DD272647A5 - Verfahren zur herstellung von 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10-Dihydro-10-desoxo-11-azaerythronolid A-Derivaten. Erfindungsgemaess werden 10-Dihydro-10-desoxo-11-azaerythronolid A-Derivate der Formel (I) hergestellt, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden voneinander sein koennen, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten sowie gegebenenfalls pharmazeutisch geeignete Salze mit Saeuren davon, beschrieben. Die Verbindungen der Formel (I) weisen eine entzuendungshemmende Wirkung auf und koennen in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Formel (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung biologisch aktiver 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A-Derivate und ihrer pharmazeutisch geeigneten Säureadditionsverbindungen·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen entzündungshemmende Wirkung auf0 Sie werden angewandt als Arzneimittel.
Es ist bekannt, daß zahlreiche Antibiotika neben ihrer grundlegenden antibiotischen Wirksamkeit auch entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen. Diese Eigenschaft wird jedoch meistens nicht ausgenutzt, wenn Entzündungen behandelt werden, die durch pathogene Mikroorganismen hervorgerufen werden, um eine zu schnelle Resistenz dieser Mikroorganismen zu verhindern und eine daraus möglicherweise resultierende Überempfindlichkeit des menschlichen Organismus. Deshalb besteht ein Bedarf an Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung und keiner gleichzeitigen antibiotischen Wirksamkeit, Die Struktur solcher Verbindungen ist oftmals der von Antibiotika nicht gleich oder sie können, ausnahmsweise, aus Antibiotika durch chemische Umsetzungen erhalten werden. So ist z, B, D-Peniclllamin bekannt, das aus Penicillin erhalten wurde (Abraham et al,. Nature, 151, 107 (1943) und Ruiz-Torres, Arzneimittel-Forsch. 24, 914 (1974)).
Nach dem Stand der Technik wurde durch die Methode der Beckmann-Umlagerung von Erythromycin A-oxim und anschließender Reduktion des se erhaltenen Erythromycin A-iminoethers das 10-Dihydro-lO-desoxy-ll-aza-erythromycin A hergestellt
(US-PS 4.328.334, S/1982, Djokic et al., ü, Chem. Soc. Perkins Trans. 1, 1986, 1881). Durch die reduktive Methylierung des so erhaltenen Amins nach der modifizierten Eschweiler-Clark-Methode mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure wurde so das N-Methyl-ll-aza-lO-desoxy-lO-dihydro-erythromycin A hergestellt (GB-PS 2.094.293, Kobrehel und Djoki6), ein neues, halbsynthetisches Makrolid-Antibiotikum eines 15-gliedrigen Azalacton-Ringes, das klinischen Tests unter der Bezeichnung Azitromycin unterworfen wurde« In der US-PS 4.464.527 (8/1984) wird das Verfahren zur Herstellung von N-Ethyl- und N-(Propyl)· Derivaten des 10-Dihydro-lO-desoxy-ll-azaerythromycin A beschrieben; bei ihnen handelt es sich auch um Verbindungen mit antibakterieller Wirkung.
Die Recherche der Anmelder in bezug auf den Stand der Technik hat ergeben, daß Derivate dos 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A und insbesondere dessen N-Alkylderivate, deren Salze sowie die O- und/oder N,O-substituierten Alkanoylderivate bisher nicht beschrieben worden sind.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit entzündungshemmender Wirkung und nicht gleichzeitig antibiotischer Aktivität.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde. Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden Derivate des lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A der Formel I
hergestellt, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere
Alkylgruppe oder eine niedere Alkanoylgruppe,
R, und
R. jeweils gleich oder verschieden voneinander sein können und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe be· deuten sowie gegebenenfalls pharmazeutisch geeignete Salze davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
A) ein lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A der Formel II
(H)
CH.
worin R1 wie oben definiert ist, RA eine Desosaminylgruppe, R' eine Cladinosylgruppe und R' ein Wasserstoffatom bedeuten, in einer Stufe oder in zwei Stufen hydrolysiert wird, oder
B) ein iO-Dihydrö»iG-desoxo~ii--azaerythronolid A der Formel
H I
CH,
(III)
OH
CH.
mit aliphatischen Aldehyden der Formel
R--CHO
(IV)
worin Rg Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise eine C.^-Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umgesetzt wird, und
C) die Produkte, die aus den Schritten A) oder B) erhalten werden, gegebenenfalls mit niederen aliphatischen Säureanhydriden, vorzugsweise C^. ,-aliphatischen Säureanhydriden acyliert werden und gegebenenfalls die Rodukte, die nach den Schritten A), B) oder C) erhalten worden sind, in pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren überführt werden«
Die Hydrolyse nach der Variante A) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einer einzigen oder in zwei Stufen durchgeführt. Bei der Durchführung nach dem Ein-Stufen-Verfahren wird die Hydrolyse dadurch herbeigeführt, daß hochkonzentrierte anorganische Säuren in Gf genwart eines inerten Lösungsmittels, z. B. von Chloroform, durch Erwärmen unter einem Rückflußkühler 16 bis 60 Stunden verwendet werden und anschließend das Produkt mittels Extraktion durch das gleiche Lösungsmittel bei einem pH-Wert von 8 bis 9 isoliert wird.
Die Hydrolyse nach dem Zwei-Stufen-Verfahren besteht darin,
i) die Verbindung der Formel (II) mit verdünnten anorganischen Säuren bei Zimmertemperatur innerhalb von 10 bis 20 Stunden hydrolysiert wird und das als Zwischenprodukt erhaltene 6-0-Desosamir.yl-lO-dihydro-lO-desoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A der Formel V
(V)
und
die Bedeutung wie oben aufweisen, in ein
Nichtlööungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Diethylether bei einem pH-Wert von 9 bis 11 extrahiert wird und
ii) anschließend das so isolierte Zwischenprodukt (V) einer Hydrolyse unterworfen wird, wie sie weiter oben für das Ein-Stufen-Verfahren beschrieben worden ist.
Das Verfahren B dieser Erfindung, das eine reduktive Alkylierung einer Verbindung der Formel (III) darstellt, kann entweder
B.) mit Formaldehyd in Gegenwart von Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel, oder
B„) mit Aldehyden der Formel (IV) in Gegenwart von Wasserstoff und einem Edelmetall-Katalysator in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden.
Nach dem Verfahren B.) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel (III) mit einem 1- bis 3-äquimolaren Überschuß an Formaldehyd in Gegenwart von wenigstens der glei-
chen Menge Ameisensäure in einem inerten Lösungsmittel "/ie Aceton, halogenieren Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Chloroform, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches innerhalb von 2 bis 8 Stunden umgesetzt, wodurch die Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R1 eine Methylgruppe und R„, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Das Verfahren B2) besteht in der reduktiven Alkylierung der Verbindung der Formel (III) mit Aldehyden der Formel (IV) mit Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetall-Katalysatoren in einem inerten Lösungsmittel, ze B0 einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol (96 % Masse/Masse), In der Praxis wird diese Umsetzung mit einem 1- bis 2fachen äquimolaren Überschuß an Aldehyd und einer 0,5 bis äquimolaren Menge des Edelmetall-Katalysators, vorzugsweise Pd/C (Palladium-auf-Kohle-Katalysator) (5 % Masse/Masse) durchgeführt0 Die reduktive Alkylierung wird bei mittleren Temperaturen durchgeführt, z. B, bei 18 bis 25 C, in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Ausgangsdruck von 10 bis 30 bar innerhalb von 2 bis 10 Stunden. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird der Katalysator abfiltriert und das Produkt auf übliche Art und Weise isoliert, am besten durch Abdampfen des Alkohols bei vermindertem Druck und Isolation des so erhaltenen Produkts der Formel I, in der R1 eine niedere Alkylgruppe und R3, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, durch Extraktion der wäßrigen Suspension mit einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff .
Die Acylierung kann durch Standard-Acylierungs-Methoden durchgeführt werden (Z0 Be Jones et al0, J. Med. Chem. 1J5, 631 (1972))c
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel (I) sind
-Q-
neue lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A-Derivate der Formel (IA)
(IA)
in der R1 wie R1 definiert ist, mit der Ausnahme eines Wasserstoff atoms , und R9, R7 und R. die Bedeutung wie oben aufweisen sowie pharmazeutisch geeignete Salze mit Söuren davon«
Die Zwischenprodukte der Formel (V) sind ebenfalls neue Verbindungen«
Bs sollte darauf hingewiesen werden, daf£ die Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, als solche nach dem Stand der Technik bekannt sind (siehe die vorher zitierte Arbeit von S. Djokic et al-, 0, Chem« Soc«, Perkins Trans» 1, 1985, 1881); durch die Anmelder wurde jedoch eine neue, wesentlich verbesserte Methode zu deren
Herstellung entdeckt, die dem oben beschriebenen Verfahren A) entspricht sowie deren Verwendung in der Medizin, die bisher nicht bekannt war« Die pharmazeutisch geeigneten Salze von
10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid Α-Derivaten (I) mit Säuren, die ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung liegen, werden durch Umsetzung von 10-Dihydro-lO-desoxo-llazaerythronolid Α-Derivaten (I) mit wenigstens einer äquimolaren Menge einer geeigneten Säure, Z0 ß« Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäuren usw., gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, hergestellt. Die Salze mit Säuren werden durch Abfiltrieren isoliert, vorausgesetzt, sie sind im angewendeten Lösungsmittel nicht löslich, oder sie werden durch Fällung isoliert, was durch die Zugabe eines Nichtlösun§smittels für das betreffende Salz erreicht wird, oder sie werden durch Verdampfen des Lösungsmittels, am häufigsten durch Lyophilisieren, isoliert» In Untersuchungen in vitro und in vivo ist festgestellt worden, daß die Verbindungen der oben genannten Formel (I) eine hohe entzündungshenmende Aktivität aufweisen. Ihre entzündungshemmenden Eigenschaften wurden in vitro durch Vergleich mit Diclofenac (DICL) und D~Penicillamin (D-PEN), die bekannte entzündungshemmende Mittel darstellen, mittels des Modells der extrazellulären Freisetzung von lysosomen Enzymen durch menschliche polymorphonucleide Leukozyten bestimmt (Weissman et al., 0. Exp. Med. 134, 149 (1971); Carevic, Agents and Actions 16,, 407 (1985)); die Ergebnisse sind in Form der Diagramme 1 und 2 angefügt,
Aus dem Diagramm 1 ist ersichtlich, daß die Hydrolyse des Azitromycins und die Darstellung des entsprechenden 6-0« Desosaminylderivates (DESAZ) ein Produkt mit guter entzün-
-5 dungshemmender Wirkung liefert. Bei Konzentrationen von 10 zeigt DESAZ etwa eine gleiche Wirksamkeit wie D-PEN bei einer
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Konzentration von 10" , Durch die Entfernung beider Zuckergruppen und durch die Synthese von 10-Dihydro-lO-desoxo-11-methyl-ll-azaerythronolid A (AZER) wird eine Verbindung erhalten, die die extrazelluläre Freisetzung von lysosomen Enzymen aus polymorphonucleiden Leukozyten mit einer ähnlichen Wirksamkeit wie D-PEN oder - bei einer Konzentration von 10" - mit einer stärkeren stark inhibiert«
Bei Untersuchungen in vitro beeinflußt DICL die extrazelluläre Freisetzung von Enzymen nicht. Die Wirksamkeit des N-Ethyl- (AE) oder N-Propyl-Derivates ist im Vergleich zu AZER etwas niedriger (siehe Diagramm 2). Die Acylierung von AZER mit Essigsäureanhydrid führt und die Darstellung von 4f6,13-Triacetyl-10-dihydro-10-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (ALA-3) führen jedoch nicht zu einer wesentlichen Änderung der Wirksamkeit in vitro.
Es wurden ebenfalls Untersuchungen in vivo an einem Modell der durch Adjuvanzien hervorgerufenen Arthritis bei Ratten durchgeführt (Perason et, al0, Arthritis Rheum, 2, 440 (1959; Carevic, Publ. Yug, Acad. of Sei. 7, 415 (1985)). Aus dem Diagramm 3 kann geschlossen werden, daß AZER die extrazelluläre Freisetzung von lyosomaten Enzymen in die synoviale Flüssigkeit von Ratten mit durch Adjuvanzien hervorgerufener Arthritis wesentlich erniedrigt und daß es ein Niveau an Wirksamkeit aufweist, das dem von D^PEN gleich und dem von DICL wesentlich überlegen ist. DESAZ zeigte eine etwa niedrigere Wirksamkeit als D-PEN und DICL,
Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich, daß die Methoden zur Untersuchung in vivo den Tests in vitro vergleichbar sind. Bei diesen Untersuchungen beeinflußten die in vitro und in vivo untersuchten Stoffe die Freisetzung des Enzyms Lactat-
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dehydrogenase (A) nicht wesentlich, was als Beweis angesehen wurde, daß ..!ie Zellmembran nicht wesentlich angegriffen worden ist.
Die Wirksamkeit als entzündungshemmende Stoffe wurde auch mittels des durch Carraginin hervorgerufenen Ödems an Rattenpfoten gemessen (Crunkhorn et al., Br. 0« Pharm. 42 (1971), 392).
Die erzielten Ergebnisse der Verbindungen I (Tabelle 1) überstiegen nicht wesentlich jene, die mit D-PEN und Azetylsalizylsäure (Acisal ) erreicht wurden« Die entzündungshemmende Wirkung der N-Etbyl (AE)- und N~(n-propyl)-Derivate (APR) liegt auf dem Niveau der Wirkung von AZER« Die 0- und/oder Ν,Ο-substituierten Derivate der Formel (I), wie 4,6f13-Triacetyl-10-dihydro-10-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (ALA-3J oder 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-11-azaerythronolid-A-hydrochlorid (AZER.HCl), wiesen eine erhöhte Wirksamkeit im Vergleich zu D-PEN und etwa die gleiche Wirkung wie Azetylsalizylsäure nuf.
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Entzündungshemmende Wirkung der neuen, erfindungsgemäßen Azaerythronolide
| Verbindung | η | durch Carraginin hervorgerufenes Pfotenödem bei Ratten | % Inhibition |
| Dosis (mg/kg) ρ,ο. | 29 | ||
| DE | 4 | 50 | 29 |
| AZER | 6 | 50 | 32 |
| AE | 4 | 50 | 25 |
| APR | If) | 50 | 34 |
| ALA-3 | 5 | 50 | 38 |
| AZER-HCl | 5 | 50 | 28 |
| D-PEN | 4 | 50 | 40 |
| Azetylsa.lizyl- säure | 22 | 50 |
η = Anzahl dr»r Gruppen (fünf Ratten in jeder Gruppe)
DE - 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A AZER - 10-Dihydro-10-desoxo-ll-n;ethyl-ll-azaerythronolid A AE - 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A APR - 10-Dihydro~10-desoxo-ll-(n-propyl)-ll-azaerythro-
nolid A ALA-3 - 4,6,13-Triacetyl-lO-dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-
11-azaerythronolid A AZER-HCl - 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid
Die Erfindung wird nachstehend durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch in keiner Hinsicht begrenzt»
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Ein Gemisch aus 100 g (136,06 mMol) 10~Dihydro-10~desoxy~ 11-azaerythromycin A', 750 ml 6 M HCl und 380 ml CHCl wurde 16 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden die Schichten getrennt und die wäßrige Phase 2mal mit je 100 nl Chloroform extrahiert. Durch Zugabe von Natronlauge (wäßriges NaOH) wurde der pH-Wert der wäßrigen Lösung auf 5,0 eingestellt, und diese Lösung wurde wieder mit je 3mal 100 ml Chloroform extrahiert. Dieser Vorgang wurde bei einem pH-Wert von 8,5 mit 3 χ 250 ml wiederholt. Die Chloroform-Extrakte mit einem pH-Wert von 8,5 wurden über K2CO, getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft, wodurch 53,77 g (94,2 %) des rohen 10-Dihydro-10-desoxy-ll-azaerythronolid A erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus 300 ml Diethylether wurden 34,45 g des homogenen Produktes erhalten (Dünnschichtchromatographie mit C6H6:CHC1 :CH3OH = 40;55:5, NH3; Rf = 0,233), daj die physiko-chemischen Konstanten aufwies, wie sie in 0, Chem. Soc, Perkins Trans. 1, 1986. 1881 beschrieben worden sind.
Beispiel 2: 10~Dihydro-10~desoxy-ll-methyl-ll-azaerythronolid
A
Bin Gemisch aus 10 g (13,35 mMol) Azitromycin (II) 75 ml 6 M HCl und 38 ml Chloroform wurde 48 Stunden unter einem Rückflußkühler am Kochen gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurden die Schichten getrennt, und die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mittels Natronlauge auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und wiederum mit Chloroform extrahiert. Dieser Vorgang wurde bei einem pH-Wert von 8,5 wiederholt* Die
Chloroform-Extrakte wurden auf einen pH-Wert von 8,5 gebracht und im Vakuum auf ein Volumen von etwa 10 ml einge-
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engt und dann zum Krietallisieren stehengelassen. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 4,7 g (81,2 %) des Produktes erhalten, das gegebenenfalls aus Chloroform umkriatallisiert wird, F = 208-210 0C.
| C | H | N | |
| C22H ,NO-,: berechnet | 60,94 | 10,00 | 3,23 |
| gefunden | 60,72 | 9,63 | 2,96 |
| Beispiel 3: 6-O-Desosaminyl-lO-dihydro-lO-desoxy-ll-methyl- | |||
| 11-azaerythromycin A | |||
Eine Lösung aus 10 g (13,35 mMol) Azithromycin in 500 ml 0,25 M HCl wurde 15 Stunden bei Zimpertemperatur stehengelassen. Nach der Extraktion mit 3 mal je 7G ml Chloroform wurden die Extrakte mit 1 M HCl und Wasser gewaschen« Die vereinigte wäßrige Phase wurde mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 gebracht und wiederum mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden über KpCO getrocknet und danach unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, Nach Waschen des Rohproduktes mit Ether wurden 6,9 g (87,8 % der theoretisch möglichen Menge) des Produktes erhalten, F = 200-205 0C).
| O9: | berechnet | 60 | C | 9 | H | 2 | N | |
| C30H58N2 | gef unu'^n | 60 | ,99 | 9 | ,90 | 4 | ,96 | |
| 4 | ,63 | ,58 | ,36 | |||||
| Beispiel | ||||||||
Nach der Methode, wie sie in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurden aus 10 g des Produktes von Beispiel 3 6,56 g (89,4 %) des Produktes von BeispieJ. 2 erhalten.
Beispiel 5; lO-pihydro-lO-desoxy-ll-methyl-ll-azaerythronolid A
In eine Lösung von 1 g (2,38 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxy-llazaerythronolid A in 20 ml Chloroform wurden 0,184 ml (2t38 mMol) Formaldehyd (36 %) und 0,183 ml Ameisensäure
(98-100 %) gegeben und das Gemisch unter Rühren 8..Stunden aij) Rückfluß gekocht. Danach wurde es abgekühlt auf Zimmertemperatur und 24 Stunden stehengelassen, wonach die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert wurden, anschließend mit Chloroform gewaschen und getrocknet wurden, wodurch 1 g (96,5 %) des rohen 10-Dihydro-lO-desoxy-ll-methyl-ll-azaerythronolid A erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Chloroform umkristallisiert (Dünnschichtchromatographiei Rf = 0,306), F = 208-210 °C, 1H-NMR (CD3OO):. 2,351 ppm (N-CH3)
In eine Lösung von b g (11,92 mMol) 10-Dihyaro-lO-desoxy-11-azaerythronolid A in 50 ml 96/oiger. Ethanol wurden 7 ml (120,5 mMol) Acetaldehyd und 2,5 g 5 %-Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben, woraufhin das Keaktionsgemisch unter Rühren 10 Stunden bei 2Γ bar hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, mit 20 ml Ethanol gewaschen und die vereinigte flüssige Phase durch Eindampfen bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 30 ml gebracht. Danach wurden zu dem Reaktionsgemisch 100 ml V/asser und 50 ml Chloroform gegeben, der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M HCl auf 4,5 eingestellt, die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wieder mit 2 mal je 50 ml Chloroform extrahiert. Nach der Einstellung des pH-Wertes auf 8,5 mit wäßriger Natron-
-ie- mew
lauge wurde der Extraktionsschritt mit 3 mal je 50 ml Chloroform wiederholt. Die vereinigten Chloroform-Extrakte wurden über K3CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 4,65 g (87,2 %J_ des rohen lO-Dihydro-lO-deaoxy-llethyl-11-azaerythronolid A erhalten wurden, üas so erhaltene Produkt wurde in 10 ml Diethylether suspendiert, eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, der Niederschlag wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, wodurch 3,2 g des chromatographisch einheitlichen Produktes erhalten wurden (Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,390), F = 204-206 0C.
Beispiel 7; iO-Dihydro-lO-desoxv-ll-propvl-ll-azaerythronolid A
In eine Lösung von 6 g (14,30 mMol) 10-Dihydro-lG-desoxy-llazaerythironolid A in 60 ml 96%igem Ethanol wurden 11,4 ml (157,31 mMol) Propionaldehyd und 3,0g 5 %-Palladium-auf-Kohle-Katalysator gegeben, woraufhin das Reaktionsgemisch unter Rühren 10 Stunden bei 22 bar hydriert wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat durch Eindampfen bei vermindertem Druck zu einem dicken Sirup eingeengt, wonach das Produkt durch pH-Gradienten-Extraktion isoliert wurde. Danach wurde in das Reaktionsgemisch 100 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid gegeben, der pH-Wert mit 2 M HCl auf 4,5 eingestellt, die Schichten getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit 2 mal je 50 ml 'lethylenchlorid extrahiert. Nachdem durch wäßrige Natronlauge alkalisch eingestellt worden ist, wurde der Extraktionbschritt mit Methylenchlorid bei einem pH-Wert von 8,5 wiedarholt (1 mal mit 150 ml, 2 χ 50 ml). Die vereinten organischen Extrakte bei einem pH-Wert von 8,5 wurden filtriert, das Filtrat wurde durch Abdampfen bei vermindertem Druck zu einer dicken Suspension auf konzentriert, die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen
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und getrocknet, wodurch das chromatographisch einheitliche Titelprodukt erhalten wurde (Dünnschichtchromatographie: Rf = 0,415), Ausbeute: 4,3 g (65,2 %), F = 212-216 0C,
Beispiel 8: 4-0-Acetyl-10
i
-dlhydro-10-desoxy-ll"methyl-llazaerythronolid A
In eine Lösung von 5 g (11,53 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxy-11-methyl-ll—azaerythronolid A in 30 ml Pyridin werden 30 ml Essigsäureanhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch zwei Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Acylierung wird durch die Zugabe von Eis gestoppt und das Produkt durch die Extraktion mit Chloroform bei einem pH von 9,0 (3 χ 50 ml) isoliert. Die vereinigtenforganischen Extrakte werden über KpOO, getrocknet und eingedampftk wodurch 3,4 g des Rohproduktes erhalten werden. Durch Suspension des Niederschlages in 10 ml Diethylether, Rühren der Suspension eine Stunde bei Zimmertemperatur und Abfiltrieren wurden 1,75 g (53,2 %) der Titelverbindung erhalten, F, = 187-189 0C, Dünnschichtchromatographie: R, =» 0#564). IR (KBr): 1725 (C=O, Lacton und Ester) und 1235 cm"1 (OAc) 1H-NMR (CD3OD): 2.343 (s, 3H, N-CH3), 2.052 (s, 3H, 4-0Ac) und 5.227 ppm (d, IH, 4-H)0
Durch Anwendung des gleichen Verfahrens, jedoch mit der Ausnahme, daß Essigsäureanhydrid durch Propionsäureanhydrid ersetzt wurde, wurde das entsprecnende 4-0-Propionyl-Derivat hergestellt.
Beispiel 9: 4^6Il3-Triacetyl-10-dihvdro-10-desoxy-ll-methyl-11-azaerythronolid A
In eine Lösung von 5 g (11,53 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxy-
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11-methyl-ll-azaerythronolid A in 50 ml Pyridin werden 50 ml Essigsäureanhydrid gegeben und das Reaktionsgemisch 7 Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von Eis gestoppt und das Produkt wie in Beispiel 8 durch Extraktion mit Chloroform isoliert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über KpCO getrocknet, zur Trockne eingedampft und an einer Kieselgelsäule mit dem System CH2Cl2:CH3OH:NH4OH = 90:9:1,5 chromatographiert. Durch Vereinigung der weniger beweglichen Stoffe, Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknung des so erhaltenen, amorphen Produktes wurde das 4p6,13~0-Triacetyl-Derivat erhalten, F = 180-182 0C, Rf = 0,337,
IR(KBr): 1740 (C=O, Ester), 1715 (C=O, Lacton) und 1240 cm"*1 (OAc); 13C-NMR (CDCl3): 43,1 (q, N-CH3), 173,5 (s, C=O, Lacton) und 170,2, 170,1 und 169,1 ppm (s, C=O, Acetate)3L«
Beispiel 10: ll-N^S-O-Triacetyl-lO-dihydro-lO-desoxo-llazaerythronolid A
Aus 5,0 g (11,9 mMol) lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A und 50 ml Essigsäureanhydrid in 50 ml Pyridin wurde nach der in Beispiel 8 beschriebenen Methode durch Acetylierung rohes ll-N-4,6-0~Triacetyl-10-dihydro-10-desoxo-ll-azaerythronolid A erhalten. Die Acetylierung wurde nach 24 Stunden gestoppt, das Produkt auf übliche Art und Wei?e durch Extraktion mit Chloroform isoliert und der so erhaltene rohe Niederschlag wurde durch Suspension in 50 ml Diethylether, Rühren der Suspension bei Zimmertemperatur (1 Stunde) und Abfiltrieren das unlöslichen Titelproduktes gereinigt« Ausbeute: 4,08 g (68,3 %), F -- 220-223 °C, Rf = 0,417. IR (KBr): 1715 (C=O1 Lacton und Ester), 1605 (NAc) und 1240 cm"1 (OAc);
1H-NMR (CD3OD): 2.115 (s, 3H, N-Ac), 2.053 (s. 3H, 4-0Ac) und
2.040 ppm (s, 3H, 6-0Ac).
- ig -
Beispiel 11; lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid
4,34 g (IO mMol) 10-Dihydro-10-desoxo-ll-me'chyl~ll-azaerythronolid A wurden in 25 ml Wasser suspendiert und unter Rühren der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von 0,25 N HCl innerhalb einer Stunde auf 5,8 eingestellte Das klare Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 4,48 g (95,5 %) an 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid
1H-NMR: (CD3OD): 3,03 ppm (s, 3H, N-CH3)
| Analyse: | Cl |
| berechnet | 7,54 |
| gefunden | 6,97 |
Auf analoge Weise wurden durch Austausch der Salzsäure gegen BromwasserstofFsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure usw. die entsprechender» Salze des 10-rihydro-lO-desoxo-ll-alkyl-ll-azaerythronoli'd A und die N- und/oder N,O-substituierten Derivate davon hergestellt.
Beispiel 12: lO-Dihydro-lO-descxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (Verfahren B)
Nach dem Verfahren von Beispiel 5, ausgehend von 1 g (2,38 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A, 0,184 ml (2,38 mMol) 36 % Formaldehydlösung und 0,183 ml (4,77 mMol) Ameisensäure (98-100 %) in 20 ml Aceton wurden 0,93 g (89,8 %± der Titelverbindung erhaltene
- so ~
Beispiel 13; lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A (Methode B)
Nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist,wurden, ausgehend von 5 g (6,55 mMol) 10-Dihydro~10-desoxo-ll-ethyl~ll~azaerythromycin A 2,45 g (83,57 %) der Titelverbindung mit den gleichen physiko-chemischen Konstanten, wie sie in Beispiel 6 beschrieben worden sind, isoliert.
Beispiel 14: lO-Dihydro-lO-desoxp-ll-propy1-11-azaerythronolid A (Methode B)
Nach dem Verfahren, wie es in Beispiel 1 beschrieben worden ist, wurden, ausgehend von 5 g (6,44 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxo-11-propyl-ll-azaerythromycln A 2,4 g (80,7 %) der Titelverbindung mit den gleichen physiko-chemischen Konstanten, wie sie in Beispiel 7 beschrieben wordon sind, isoliert«
Beispiel 15: e-O-Desosaminyl-lO-dihydro-lO-desoxo-ll-ethy.lll-azaerythromycin A
1 g (1,31 mMol) 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-ethyl-ll-azaerythromyci.n A wurden in 50 ml 0,25 M HCl gelöst und 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 3 χ 10 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 1 M HCl gewaschen, anschließend mit Wasser. Die vereinigten wäßrigen Extrakte wurden mit wäßriger Natronlauge auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und wieder mit 3 χ 20 ml Chloroform extrahierte Die Chloroform-ff^trakte wurden über KJZO getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nachdem das Rohprodukt mit Ether gewaschen worden war, wurden 0,7 g (88,4 %) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (CDCl3): 2.24 ppm (s, 6H, N(CH3J2),
- 21 - Hl ^ (ff
Durch Has gleiche Verfahren wurde mittels Hydrolyse von 6~0-Dpsosaminyl~10-dihydro-10-desoxo-ll~propy1-1l~azaerytbromycin A das entsprechende N-Propyl-Derivat hergestellt*
DIAGRAMM
Aktivität in vitro
100.
60 W 201
IK AZfR
[«I
Γ Γ
ti
ill
fl
B-PEN
ill
CONTROL
W? ίο'5 ίο"7 -ίο"5 ίο"7 ίο"5 10"7 -/er5 cohc.
Konzentration IK: Immunkomplex
AZER :10-Dihydro~10-desoxo~ll~methyl-ll-azaerythronolid A (I) DES^Z:6-0-Desosaminyl-lO-dihydΓθ-10-desoxo-ll-methy1-11-aza-
erythromycin A (III) DICL :D.iclofenac D :D-Penicillamin
A :Lactatdehydrogenase B :ß-Glucoronidase C .•ß-N-Acetyl-glucoaminidase
DIAGRAMM Aktivität in vitro
'/OO..
80-
CO.
S C
BC
'AlBlCl
/IPS
γΕ-
β C
Mc
vf 0-7
/O"
10
'*7 ΙΟ'5 <οκ>ί
Konzentration
IK : BSA/anti-BSA-Immunkomplex
DE : 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A
AE : lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A
APR : 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-propyl-ll-azaerythronolid A
AlA-3 : 4f6,13-0-Triacetyl-10-dihydro-10-d^soxo-ll-aza-
erythronolid A
A : Lactatdehydrogenase (LDH)
B : ß-Glucoronidase (ß-Gluc)
C : ß-N-Acetylglucosaminidase (ß~Glm)
UU *-s C
100
8o
20
FCA
A hC
FCA. AZER
DES4.Z
DICL
D-PEN
AZER
λ. lc
DIAGRAMM Aktivität in vivo
DESAZ
DICL
/U
D-PEN
10
Bl
CONTROL
10
5 ίο
vollständiges Freund'sches Adjuvans
lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid
A (I)
6-0-Desosaminyl-10~dihydro-10-desoxo~ll-methyl-
11-azaerythromycin A (III)
Diclofenac
D-Penicillamin
Lactatdehydrogenase (LDH)
ß-C ucoronidase(ß-Gluc)
ß-N-Acetylglucosaminidase (ß-Glm)
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von lO-Dihydro-iO-desoxo-llazaerythronolid Α-Derivaten der Formel (I)(I)worin R* ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyljruppe oder eine niedere Alkanoylgruppev Rp» R3 und R., die gleiche oder verschiedene Bedeutungen aufweisen können, ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkanoylgruppe bedeuten sowie gegebenenfalls pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren davon, dadurch gekennzeichnet, daßA) ein 10-Dihydro-lO-desoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin Α-Derivat der Formel (II)worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben aufweist, RA eine Desosaminylgruppe bedeutet und R' eine Cladinosylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom bedeuten, in einer Ein-Stufen-Reaktion oder in einer Zwei-Stufen-Reaktion hydrolysiert wird, oderB) ein lO-Dihydro-lO-desoxo-ll-azaerythronolid A~Dorivat der Formel (III)OHCH.(III)mit aliphatischen Aldehyden der FormelR5-CHO(IV)worin R,- Wasserstoff oder eine niedere A?,kylgruppe bedeutet, in Gegenwart von Ameisensäure oder Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators umgesetzt wird, undC) die Produkte, die nach den Methoden A) oder B) erhalten worden sind, gegebenenfalls mit niederen aliphatischen Säureanhydriden acyliert und gegebenenfalls die Produkte,die nach den Methoden A), B) oder C) erhalten worden sind, in pharmazeutisch geeignete Salze mit Säuren umgesetzt werden«Hü rzu S ^f c^r<xu. tu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU163187A YU44641B (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Process for preparing derivatives of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaeritronolides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD272647A5 true DD272647A5 (de) | 1989-10-18 |
Family
ID=25554936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD31470588A DD272647A5 (de) | 1987-09-03 | 1988-04-13 | Verfahren zur herstellung von 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD272647A5 (de) |
| RO (1) | RO101119B1 (de) |
| YU (1) | YU44641B (de) |
-
1987
- 1987-09-03 YU YU163187A patent/YU44641B/xx unknown
-
1988
- 1988-04-13 DD DD31470588A patent/DD272647A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-14 RO RO13306988A patent/RO101119B1/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU44641B (en) | 1990-10-31 |
| RO101119B1 (en) | 1992-05-28 |
| YU163187A (en) | 1989-02-28 |
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