JPH0717592B2 - α−（１−メチルエチル）−３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリルの製造方法、およびそれに使用される中間体化合物 - Google Patents
α−（１−メチルエチル）−３，４−ジメトキシベンゼンアセトニトリルの製造方法、およびそれに使用される中間体化合物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトニトリルは、米国特許第3261859号明細書に記載
され、ベラパミル（verapamil）（INN）として国際的に
知られている冠状拡張活性を有する薬剤の製造に有用な
中間体である。
アセトニトリルは、米国特許第3261859号明細書に記載
され、ベラパミル（verapamil）（INN）として国際的に
知られている冠状拡張活性を有する薬剤の製造に有用な
中間体である。
α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ−ベンゼ
ンアセトニトリルの合成は、米国特許第3415866号、同
第3997608号および同第4593042号明細書、カナダ特許第
986946号明細書、特開昭53−92732号明細書、欧州特許
公告第0165322号明細書およびハンガリー特許HUT第0320
64号明細書のような多数の特許明細書に記載されてい
る。
ンアセトニトリルの合成は、米国特許第3415866号、同
第3997608号および同第4593042号明細書、カナダ特許第
986946号明細書、特開昭53−92732号明細書、欧州特許
公告第0165322号明細書およびハンガリー特許HUT第0320
64号明細書のような多数の特許明細書に記載されてい
る。
カナダ特許明細書およびハンガリー特許明細書米国特許
第4593042号明細書および特開昭公報において記載され
た方法に一層従つた方法は、多種類のアルカリ剤の存在
下、かつ種々の溶媒中においてハロゲン化イソプロピル
によるホモ−ベラトロニトリルのアルキル化にある。米
国特許第3415866号および同第3997608号明細書におい
て、ホモベラトロニトリルとアセトンを、ナトリウムエ
トキシドの存在下に反応させ、次いで得られたイソプロ
ピリデン誘導体を接触水素化する。最後に、前記欧州特
許公告においては、ニトリルは、塩化α−（１−メチル
エチル）−ベンジルをシアン化ナトリウムと反応させる
ことによつて得られる。
第4593042号明細書および特開昭公報において記載され
た方法に一層従つた方法は、多種類のアルカリ剤の存在
下、かつ種々の溶媒中においてハロゲン化イソプロピル
によるホモ−ベラトロニトリルのアルキル化にある。米
国特許第3415866号および同第3997608号明細書におい
て、ホモベラトロニトリルとアセトンを、ナトリウムエ
トキシドの存在下に反応させ、次いで得られたイソプロ
ピリデン誘導体を接触水素化する。最後に、前記欧州特
許公告においては、ニトリルは、塩化α−（１−メチル
エチル）−ベンジルをシアン化ナトリウムと反応させる
ことによつて得られる。
発明の記載 本発明の目的は、式 のイソブチリル−3,4−ジメトキシベンゼンから出発し
て、アルカリ金属のアルコキシドまたはナトリウムアミ
ドあるいは水素化ナトリウムの存在下にα−ハロ酢酸の
アルキルエステルとのダルツエン縮合を行い、式 （式中、Ｒは１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖また
は分枝アルキル基を表わす） のα，β−エポキシエステルを得、このα，β−エポキ
シエステルをアルカリ加水分解することによつて式 （式中、Me+はアルカリ金属、好ましくはナトリウムま
たはカリウムのカチオンに相当する） のエポキシ酸のアルカリ塩を得、このアルカリ塩を脱カ
ルボキシル化することによつて、式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトアルデヒドを得、これをヒドロキシルアミンで
処理して、式 の相当するオキシムを得、このオキシムを例えば無水酢
酸および任意に酢酸カリウムの存在下に脱水して、式Ｉ
の所望のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ
ベンゼンアセトニトリルを得ることを特徴とする式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトニトリルの新しい合成方法である。
て、アルカリ金属のアルコキシドまたはナトリウムアミ
ドあるいは水素化ナトリウムの存在下にα−ハロ酢酸の
アルキルエステルとのダルツエン縮合を行い、式 （式中、Ｒは１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖また
は分枝アルキル基を表わす） のα，β−エポキシエステルを得、このα，β−エポキ
シエステルをアルカリ加水分解することによつて式 （式中、Me+はアルカリ金属、好ましくはナトリウムま
たはカリウムのカチオンに相当する） のエポキシ酸のアルカリ塩を得、このアルカリ塩を脱カ
ルボキシル化することによつて、式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトアルデヒドを得、これをヒドロキシルアミンで
処理して、式 の相当するオキシムを得、このオキシムを例えば無水酢
酸および任意に酢酸カリウムの存在下に脱水して、式Ｉ
の所望のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ
ベンゼンアセトニトリルを得ることを特徴とする式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトニトリルの新しい合成方法である。
本発明の方法の目的は、前記の式の種々の中間体を単離
および確認することなく行うことができるが、しかしな
がら、望むならばこのプロセスの種々の工程はまた関連
ある中間体を単離および確認することによつて別途行う
こともできる。
および確認することなく行うことができるが、しかしな
がら、望むならばこのプロセスの種々の工程はまた関連
ある中間体を単離および確認することによつて別途行う
こともできる。
式III、ＶおよびVIの中間体は新規なことになり、従つ
てこの中間体は本発明のこれ以上の目的を構成する。
てこの中間体は本発明のこれ以上の目的を構成する。
本発明の方法の目的は、式 R1O-Me+ VIII （式中、Me+はアルカリ金属のカチオン、好ましくはナ
トリウムまたはカリウムを表わし、かつR1は１個〜６個
の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表わ
す）、 のアルカリ金属のアルコキシド、ナトリウムアミドまた
は水素化ナトリウムから選ばれた塩基約0.5モル当量〜
約５モル当量の存在下に式 のイソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン１モル当
量を、式 Ｘ−CH2−COOR VII （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わ
し、かつＲは１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖また
は分枝アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたは２
−ブチルを表わす） のα−ハロエステル約0.5モル当量〜約５モル当量と、
反応させることにある。好ましく用いられる塩基はナト
リウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリ
ウム２−ブトキシドおよびカリウム２−ブトキシドであ
る。反応は、−25℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温
度で約１時間〜約24時間からなる時間において起こる。
反応は、溶媒を用いるかまたは用いずに行うことができ
るが、適当な溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはトルエ
ンおよび１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分
枝アルコールまたはそれらの混合物である。
トリウムまたはカリウムを表わし、かつR1は１個〜６個
の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル基を表わ
す）、 のアルカリ金属のアルコキシド、ナトリウムアミドまた
は水素化ナトリウムから選ばれた塩基約0.5モル当量〜
約５モル当量の存在下に式 のイソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン１モル当
量を、式 Ｘ−CH2−COOR VII （式中、Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表わ
し、かつＲは１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖また
は分枝アルキル基、好ましくはメチル、エチルまたは２
−ブチルを表わす） のα−ハロエステル約0.5モル当量〜約５モル当量と、
反応させることにある。好ましく用いられる塩基はナト
リウムメトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ナトリ
ウム２−ブトキシドおよびカリウム２−ブトキシドであ
る。反応は、−25℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温
度で約１時間〜約24時間からなる時間において起こる。
反応は、溶媒を用いるかまたは用いずに行うことができ
るが、適当な溶媒は芳香族炭化水素、好ましくはトルエ
ンおよび１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分
枝アルコールまたはそれらの混合物である。
反応の間に形成される、式 （式中、Ｒは前記に示す意味を有する） のグリシド酸エステルは、一般に単離されないが、この
グリシド酸エステルは、約０℃〜反応混合物の沸騰温度
からなる温度で約１時間〜約12時間からなる時間におい
て式IIIのエポキシエステルを含有する溶液をアルカリ
またはアルカリ土類塩基、好ましくは水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムで処理することによつて、アルカ
リ加水分解により式 （式中、Me+はアルカリ金属、好ましくはナトリウムま
たはカリウムのカチオンに相当する） のエポキシ酸のアルカリ塩に変換される。
グリシド酸エステルは、約０℃〜反応混合物の沸騰温度
からなる温度で約１時間〜約12時間からなる時間におい
て式IIIのエポキシエステルを含有する溶液をアルカリ
またはアルカリ土類塩基、好ましくは水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムで処理することによつて、アルカ
リ加水分解により式 （式中、Me+はアルカリ金属、好ましくはナトリウムま
たはカリウムのカチオンに相当する） のエポキシ酸のアルカリ塩に変換される。
次いで式IVのエポキシ酸の塩は、約20℃〜反応混合物の
沸騰温度からなる温度において、約１時間〜約16時間か
らなる時間脱カルボキシル化される。このようにして、
式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトアルデヒドが得られる。式Ｖのアルデヒドを、
ヒドロキシルアミン塩酸塩のモル当量で、約０℃〜反応
混合物の沸騰温度からなる温度において約0.5時間〜約1
6時間からなる時間処理することによつて、式 の相当するオキシムが得られる。
沸騰温度からなる温度において、約１時間〜約16時間か
らなる時間脱カルボキシル化される。このようにして、
式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトアルデヒドが得られる。式Ｖのアルデヒドを、
ヒドロキシルアミン塩酸塩のモル当量で、約０℃〜反応
混合物の沸騰温度からなる温度において約0.5時間〜約1
6時間からなる時間処理することによつて、式 の相当するオキシムが得られる。
式Ｉの所望のニトリルは、式VIのオキシムを脱水するこ
とによつて得られる。
とによつて得られる。
好ましい方法によれば、任意に酢酸ナトリウム約0.1モ
ル当量〜約２モル当量の存在下に約20℃〜反応混合物の
沸騰温度からなる温度において約１時間〜約48時間から
なる時間、任意に酢酸、トルエン、２−ブタノール、ア
セトニトリルおよびジメチルホルムアミドの中から選ば
れた溶媒、好ましくは酢酸に溶解された式VIのオキシム
１モル当量を、無水酢酸約１モル当量〜約４モル当量と
反応させて、ベラパミルの合成に、何らこれ以上の精製
なしに使用できるに十分純粋な式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトニトリルを得る。しかしながら、そのニトリル
は、真空下の蒸留または晶出によつてさらに精製でき
る。
ル当量〜約２モル当量の存在下に約20℃〜反応混合物の
沸騰温度からなる温度において約１時間〜約48時間から
なる時間、任意に酢酸、トルエン、２−ブタノール、ア
セトニトリルおよびジメチルホルムアミドの中から選ば
れた溶媒、好ましくは酢酸に溶解された式VIのオキシム
１モル当量を、無水酢酸約１モル当量〜約４モル当量と
反応させて、ベラパミルの合成に、何らこれ以上の精製
なしに使用できるに十分純粋な式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトニトリルを得る。しかしながら、そのニトリル
は、真空下の蒸留または晶出によつてさらに精製でき
る。
本発明の好ましい面において、式Ｖのα−（１−メチル
エチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセトアルデヒド
は反応媒質から単離されない。なぜならば、このα−
（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセ
トアルデヒドが式IVのエポキシ酸の塩の脱カルボキシル
化によつて形成すると、これはヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応して、直ちにそれ自体式VIのオキシムに変換
し、このオキシムを、有機溶媒、好ましくはトルエンに
よつて反応媒質から抽出されるからである。
エチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセトアルデヒド
は反応媒質から単離されない。なぜならば、このα−
（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼンアセ
トアルデヒドが式IVのエポキシ酸の塩の脱カルボキシル
化によつて形成すると、これはヒドロキシルアミン塩酸
塩と反応して、直ちにそれ自体式VIのオキシムに変換
し、このオキシムを、有機溶媒、好ましくはトルエンに
よつて反応媒質から抽出されるからである。
新規な結果を生じ、従つて本発明の別の目的を構成する
式III、ＶおよびVIの生成物の1H−NMRスペクトルは、標
準物質としてテトラメチルシランを用いてBruker CXP30
0分光計によつてCDCl3中で行われた。使用した記号は、
下記の意味を有する。
式III、ＶおよびVIの生成物の1H−NMRスペクトルは、標
準物質としてテトラメチルシランを用いてBruker CXP30
0分光計によつてCDCl3中で行われた。使用した記号は、
下記の意味を有する。
ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、ｓ＝一重線、ｔ
＝三重線 下記の例は、本発明の説明を構成するが、その制限とし
ては考えられるべきでない。
＝三重線 下記の例は、本発明の説明を構成するが、その制限とし
ては考えられるべきでない。
例 １ ３−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−（１−メチル
エチル）−オキシランカルボン酸２−ブチルエステル イソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン31.2g（0.15
モル）をトルエン150mlで希釈する。この溶液を＋５℃
に冷却し、次いでカリウムtert−ブトキシド42g（0.375
モル）を加える。クロロ酢酸２−ブチル53ml（0.375モ
ル）を１時間で反応混合物に加え、一方では反応混合物
を温度＋10℃においてさらに30分撹拌下に保つ。次いで
反応混合物に水200mlを加え、次に２層を分離する。水
相をトルエン50mlで抽出し、次いで廃棄し、一方、有機
相を一緒に集め、水100mlで３回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で脱水し、最後に脱色用土上でろ過する。ろ液
を真空下に蒸発乾固して、溶媒を完全に除く。得られた
油状残留物をヘキサン110mlに溶解し、次いで低温にお
いて晶出させる。得られた沈殿物をろ過し、次いでろ過
器上で冷ヘキサンで洗浄する。生成物を再びヘキサンか
ら晶出して、３−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−
（１−メチルエチル）オキシランカルボン酸の２−ブチ
ルエステル24gを比率49.6％で得る。
エチル）−オキシランカルボン酸２−ブチルエステル イソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン31.2g（0.15
モル）をトルエン150mlで希釈する。この溶液を＋５℃
に冷却し、次いでカリウムtert−ブトキシド42g（0.375
モル）を加える。クロロ酢酸２−ブチル53ml（0.375モ
ル）を１時間で反応混合物に加え、一方では反応混合物
を温度＋10℃においてさらに30分撹拌下に保つ。次いで
反応混合物に水200mlを加え、次に２層を分離する。水
相をトルエン50mlで抽出し、次いで廃棄し、一方、有機
相を一緒に集め、水100mlで３回洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で脱水し、最後に脱色用土上でろ過する。ろ液
を真空下に蒸発乾固して、溶媒を完全に除く。得られた
油状残留物をヘキサン110mlに溶解し、次いで低温にお
いて晶出させる。得られた沈殿物をろ過し、次いでろ過
器上で冷ヘキサンで洗浄する。生成物を再びヘキサンか
ら晶出して、３−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−
（１−メチルエチル）オキシランカルボン酸の２−ブチ
ルエステル24gを比率49.6％で得る。
この生成物は、融点＝36℃〜38℃を有し、その1H−NMR
スペクトルは下記δ（p.p.m.で示す）に特性共鳴ピーク
を与える。0.6〜0.76（m,4H）、１（m,7H）、1.24〜1.4
0（m,3H）、1.97（m,1H）、3.66（s,1H）、3.86（d,6
H）、4.63（m,1H）、6.82（m,3H）。
スペクトルは下記δ（p.p.m.で示す）に特性共鳴ピーク
を与える。0.6〜0.76（m,4H）、１（m,7H）、1.24〜1.4
0（m,3H）、1.97（m,1H）、3.66（s,1H）、3.86（d,6
H）、4.63（m,1H）、6.82（m,3H）。
例 ２ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトアルデヒド イソブチル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン62.46g（0.30
モル）をトルエン300mlに溶解し、次いで溶液を＋５℃
に冷却し、次に窒素雰囲気下にカリウムtert−ブトキシ
ド84g（0.75モル）を加える。温度を＋５℃〜＋10℃に
保ちながら、クロロ酢酸２−ブチル104.6ml（0.75モ
ル）を１時間の間に反応混合物に加える。室温において
撹拌しながら４時間後に水200mlを加え、水相を廃棄
し、一方では有機相を水100mlで４回洗浄する。次いで
有機層に、約１時間で、メタノール210ml中に90％水酸
化カリウム51.3g（0.80モル）を含有する溶液を加え、
次に全体を温度約30℃において３時間撹拌下に保つ。水
210mlを加えた後、相を分離させ、次いで有機層を再び
水50mlをもつて抽出し、次に廃棄する。水相を一緒に集
め、次いで32％（w/w）塩酸水溶液によつてpH4に酸性化
し、次に反応混合物を撹拌下に約65℃に２時間加熱す
る。室温に冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウムの30
％（w/w）水溶液によつてpH9にし、そしてまずトルエン
200ml、次いでトルエン50mlをもつて抽出する。有機相
を一緒に集め、水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過し、次に真空下に蒸発乾固する。
アセトアルデヒド イソブチル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン62.46g（0.30
モル）をトルエン300mlに溶解し、次いで溶液を＋５℃
に冷却し、次に窒素雰囲気下にカリウムtert−ブトキシ
ド84g（0.75モル）を加える。温度を＋５℃〜＋10℃に
保ちながら、クロロ酢酸２−ブチル104.6ml（0.75モ
ル）を１時間の間に反応混合物に加える。室温において
撹拌しながら４時間後に水200mlを加え、水相を廃棄
し、一方では有機相を水100mlで４回洗浄する。次いで
有機層に、約１時間で、メタノール210ml中に90％水酸
化カリウム51.3g（0.80モル）を含有する溶液を加え、
次に全体を温度約30℃において３時間撹拌下に保つ。水
210mlを加えた後、相を分離させ、次いで有機層を再び
水50mlをもつて抽出し、次に廃棄する。水相を一緒に集
め、次いで32％（w/w）塩酸水溶液によつてpH4に酸性化
し、次に反応混合物を撹拌下に約65℃に２時間加熱す
る。室温に冷却後、反応混合物を水酸化ナトリウムの30
％（w/w）水溶液によつてpH9にし、そしてまずトルエン
200ml、次いでトルエン50mlをもつて抽出する。有機相
を一緒に集め、水100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、ろ過し、次に真空下に蒸発乾固する。
得られた油状残留物を、ｎ−ヘキサンで処理することに
よつて、精製し、融点52℃〜54℃を有する純アルデヒド
51gを理論量に対して収率76.5％で得る。1 H−NMRスペクトル：下記δ（p.p.m.として示す）に特
性共鳴ピークが認められる。0.8（d,3H）、1.0（d,3
H）、2.4（m,1H）、3.1（q,1H）、3.9（s,6H）、6.6
（d,1H）、6.7（q,1H）、6.9（d,1H）、9.7（d,1H）。
よつて、精製し、融点52℃〜54℃を有する純アルデヒド
51gを理論量に対して収率76.5％で得る。1 H−NMRスペクトル：下記δ（p.p.m.として示す）に特
性共鳴ピークが認められる。0.8（d,3H）、1.0（d,3
H）、2.4（m,1H）、3.1（q,1H）、3.9（s,6H）、6.6
（d,1H）、6.7（q,1H）、6.9（d,1H）、9.7（d,1H）。
例 ３ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトアルドキシム 例２において製造されたα−（１−メチルエチル）−3,
4−ジメチトキシベンゼンアセトアルデヒド44.44g（0.2
0モル）をメタノール180mlに溶解し、次いで重炭酸ナト
リウム17.64g（0.21モル）を加え、最後にヒドロキシル
アミン塩酸塩14.60g（0.21モル）を30分で少量ずつ加え
る。さらに30分撹拌後、トルエン150mlおよび水150mlを
加え、次に層分離する。水相を廃棄する。トルエン相を
一緒に集め、水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し次いで真空下に蒸発乾燥する。油状残留
物を、ヘプタンによつて処理することにより、オキシム
43.40gを収率91.4％で得る。テトラクロロエチレンから
３回晶出したオキシム試料は、融点＝89℃〜91℃を示し
そして1H−NMRスペクトルは下記（p.p.m.として示す）
に特性共鳴ピークを示す。0.8（d,3H）、1.01（d,3
H）、2.07（m,1H）、3.04（t,1H）、3.87（2s,6H）、6.
76（m,3H）、7.54（d,1H）。
アセトアルドキシム 例２において製造されたα−（１−メチルエチル）−3,
4−ジメチトキシベンゼンアセトアルデヒド44.44g（0.2
0モル）をメタノール180mlに溶解し、次いで重炭酸ナト
リウム17.64g（0.21モル）を加え、最後にヒドロキシル
アミン塩酸塩14.60g（0.21モル）を30分で少量ずつ加え
る。さらに30分撹拌後、トルエン150mlおよび水150mlを
加え、次に層分離する。水相を廃棄する。トルエン相を
一緒に集め、水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、ろ過し次いで真空下に蒸発乾燥する。油状残留
物を、ヘプタンによつて処理することにより、オキシム
43.40gを収率91.4％で得る。テトラクロロエチレンから
３回晶出したオキシム試料は、融点＝89℃〜91℃を示し
そして1H−NMRスペクトルは下記（p.p.m.として示す）
に特性共鳴ピークを示す。0.8（d,3H）、1.01（d,3
H）、2.07（m,1H）、3.04（t,1H）、3.87（2s,6H）、6.
76（m,3H）、7.54（d,1H）。
例 ４ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトアルドキシム トルエン50ml中のカリウム２−ブトキシド37.4g（0.33
モル）を含有する懸濁液に、イソブチリル−3,4−ジメ
トキシベンゼン20.8g（0.10モル）を加え、次に温度を2
0℃〜30℃に保ちながらクロロ酢酸２−ブチル51ml（0.3
6モル）を約１時間で加える。
アセトアルドキシム トルエン50ml中のカリウム２−ブトキシド37.4g（0.33
モル）を含有する懸濁液に、イソブチリル−3,4−ジメ
トキシベンゼン20.8g（0.10モル）を加え、次に温度を2
0℃〜30℃に保ちながらクロロ酢酸２−ブチル51ml（0.3
6モル）を約１時間で加える。
室温においてさらに１時間撹拌後、メタノール105ml中
の90％水酸化カリウム25.5g（0.41モル）の溶液を加
え、次いで反応混合物を室温において撹拌下に３時間保
つ。次いで反応混合物に水150mlを加え、次に２層を分
離する。水相を、トルエン50mlで２回洗浄し、一方では
有機相を一緒に集め、水50mlをもつて抽出し、最後に廃
棄する。水相を一緒に集め、酢酸15mlを加え、65℃に加
熱し、次いで水20mlに溶解したヒドロキシルアミン塩酸
塩6.95g（0.10モル）を30分で加える。65℃において１
時間後、濃厚塩酸水溶液によつてpHを４にし、次いで反
応混合物をさらに１時間撹拌下に保つ。室温に冷却後、
水酸化ナトリウムの30％（w/w）水溶液によつて反応混
合物をpH9にし、次いで毎回トルエン50mlをもつて３回
抽出する。オキシムを含有するトルエン抽出物を一緒に
集め、水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、次いで真空下に蒸発乾燥する。油状残留物
をヘプタンで処理することによつて、オキシム21.6g
を、理論量に対して収率91％で得る。
の90％水酸化カリウム25.5g（0.41モル）の溶液を加
え、次いで反応混合物を室温において撹拌下に３時間保
つ。次いで反応混合物に水150mlを加え、次に２層を分
離する。水相を、トルエン50mlで２回洗浄し、一方では
有機相を一緒に集め、水50mlをもつて抽出し、最後に廃
棄する。水相を一緒に集め、酢酸15mlを加え、65℃に加
熱し、次いで水20mlに溶解したヒドロキシルアミン塩酸
塩6.95g（0.10モル）を30分で加える。65℃において１
時間後、濃厚塩酸水溶液によつてpHを４にし、次いで反
応混合物をさらに１時間撹拌下に保つ。室温に冷却後、
水酸化ナトリウムの30％（w/w）水溶液によつて反応混
合物をpH9にし、次いで毎回トルエン50mlをもつて３回
抽出する。オキシムを含有するトルエン抽出物を一緒に
集め、水50mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、ろ過し、次いで真空下に蒸発乾燥する。油状残留物
をヘプタンで処理することによつて、オキシム21.6g
を、理論量に対して収率91％で得る。
例 ５ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトニトリル α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトアルドキシム69.2g（0.29モル）を氷酢酸150mlに
溶解し、次いで無水酢酸38.8ml（0.41モル）を加える。
アセトニトリル α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトアルドキシム69.2g（0.29モル）を氷酢酸150mlに
溶解し、次いで無水酢酸38.8ml（0.41モル）を加える。
発熱反応が起こり、そして温度が室温に低下した後、無
水酢酸ニトリウム24g（0.29モル）を加え、次いで反応
混合物を80℃〜85℃からなる温度に５時間加熱する。次
いでこの反応混合物を真空下に蒸発し、残留物をトルエ
ン200mlおよび水150mlで処理し、次いで水酸化ナトリウ
ムの30％（w/w）水溶液により、得られた混合物をpH9に
する。層分離させ、水相をトルエン50mlで２回抽出し、
次いで廃棄し、トルエン相を一緒に集め、水50mlで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで真空下に蒸
発乾燥して、油状残留物を得、これを真空下に蒸留によ
つて精製する。沸点2mmHg147℃〜148℃。
水酢酸ニトリウム24g（0.29モル）を加え、次いで反応
混合物を80℃〜85℃からなる温度に５時間加熱する。次
いでこの反応混合物を真空下に蒸発し、残留物をトルエ
ン200mlおよび水150mlで処理し、次いで水酸化ナトリウ
ムの30％（w/w）水溶液により、得られた混合物をpH9に
する。層分離させ、水相をトルエン50mlで２回抽出し、
次いで廃棄し、トルエン相を一緒に集め、水50mlで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、次いで真空下に蒸
発乾燥して、油状残留物を得、これを真空下に蒸留によ
つて精製する。沸点2mmHg147℃〜148℃。
融点＝53℃〜55℃を有する純ニトリル57.2gを理論量に
対して収率90％で得る。
対して収率90％で得る。
例 ６ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトニトリル イソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン26g（0.125
モル）をトルエン100mlに入れ、次いでカリウムtert−
ブトキシド35g（0.31モル）を加える。−10℃に冷却
後、反応混合物に、約２時間でクロロ酢酸エチル33.3ml
（0.31モル）を加える。続いて温度を室温の値に上昇さ
せ、そしてさらに２時間後、反応混合物にメタノール10
0ml中の90％水酸化カリウム22g（0.35モル）を含有する
溶液を加え、次いで６時間撹拌下に保つ。次いで反応混
合物に、酢酸10mlを加え、次に水20mlに溶解したヒドロ
キシルアミン塩酸塩8.68g（0.125モル）を加える。反応
混合物を60℃に１時間加熱し、次いで濃厚塩酸水溶液に
よつて反応混合物をpH4に酸性化し、さらに１時間60℃
に保ち、そして最後に、未溶解塩の完全溶解まで水を加
える。層分離させ、水相を、トルエン50mlで３回抽出
し、次いで廃棄する。有機相をトルエン抽出物と共に水
洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾燥
する。油状残留物を氷酢酸80mlに溶解し、次いで窒素雰
囲気下に無水酢酸19.5ml（0.20モル）を加える。約30分
後に、反応混合物に、無水酢酸ナトリウム10g（0.122モ
ル）を加え、次いで75℃に６時間加熱する。酢酸を真空
下に蒸発させ、次いで残留物を水100mlとトルエン100ml
との混合物で処理する。水酸化ナトリウムの30％（w/
w）水溶液によつて、この混合物をpH9にし、次いで層分
離させ、次に水相をトルエン75mlで２回抽出し、次いで
廃棄する。
アセトニトリル イソブチリル−3,4−ジメトキシ−ベンゼン26g（0.125
モル）をトルエン100mlに入れ、次いでカリウムtert−
ブトキシド35g（0.31モル）を加える。−10℃に冷却
後、反応混合物に、約２時間でクロロ酢酸エチル33.3ml
（0.31モル）を加える。続いて温度を室温の値に上昇さ
せ、そしてさらに２時間後、反応混合物にメタノール10
0ml中の90％水酸化カリウム22g（0.35モル）を含有する
溶液を加え、次いで６時間撹拌下に保つ。次いで反応混
合物に、酢酸10mlを加え、次に水20mlに溶解したヒドロ
キシルアミン塩酸塩8.68g（0.125モル）を加える。反応
混合物を60℃に１時間加熱し、次いで濃厚塩酸水溶液に
よつて反応混合物をpH4に酸性化し、さらに１時間60℃
に保ち、そして最後に、未溶解塩の完全溶解まで水を加
える。層分離させ、水相を、トルエン50mlで３回抽出
し、次いで廃棄する。有機相をトルエン抽出物と共に水
洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾燥
する。油状残留物を氷酢酸80mlに溶解し、次いで窒素雰
囲気下に無水酢酸19.5ml（0.20モル）を加える。約30分
後に、反応混合物に、無水酢酸ナトリウム10g（0.122モ
ル）を加え、次いで75℃に６時間加熱する。酢酸を真空
下に蒸発させ、次いで残留物を水100mlとトルエン100ml
との混合物で処理する。水酸化ナトリウムの30％（w/
w）水溶液によつて、この混合物をpH9にし、次いで層分
離させ、次に水相をトルエン75mlで２回抽出し、次いで
廃棄する。
有機相に、トルエン抽出物を加え、次いで水100mlで２
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次
いで真空下に蒸発乾燥する。得られた油状残留物を、真
空下に蒸留して、純ニトリル22.3gを、理論量に対して
収率81.4％で得る。
回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次
いで真空下に蒸発乾燥する。得られた油状残留物を、真
空下に蒸留して、純ニトリル22.3gを、理論量に対して
収率81.4％で得る。
例 ７ α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼン
アセトニトリル 温度を約65℃に保ちながら、ナトリウムメトキシド24.3
g（0.45モル）を少量ずつ１時間で、イソブチリル−3,4
−ジメトキシベンゼン20.82g（0.10モル）とクロロ酢酸
エチル48ml（0.45モル）との混合物に加える。反応混合
物をこの温度にさらに２時間保ち、次いでこの反応混合
物を室温に冷却し、次にトルエン50mlおよび水100mlで
希釈する。層分離させ、水相を廃棄し、一方では有機相
を水50mlで洗浄し、次いでメタノール150ml中の90％水
酸化カリウム30.8g（0.49モル）を含有する溶液を加え
る。30℃において３時間撹拌跡、反応混合物を10℃に冷
却し、次いで水50mlで希釈する。層分離させ、有機相を
廃棄し、一方では水相に酢酸5mlを加え、60℃に加熱
し、次いで水15mlに溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩
6.25g（0.09モル）を30分で加え、次にpHが6.5になるま
で濃厚塩酸水溶液を加える。65℃において１時間後、pH
を濃厚塩酸水溶液で４にし、次いで反応混合物をさらに
２時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をトルエン
50mlで希釈し、層分離させ、次いで水相をトルエン20ml
で３回抽出し、次いで廃棄する。有機相を３個のトルエ
ン抽出物と一緒に集め、次いでこの有機相を水50mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次に真
空下に蒸発する。油状残留物を氷酢酸40mlに溶解し、次
いでこの溶液に無水酢酸9.75ml（0.10モル）を少量ずつ
加え、そして30分後無水酢酸ナトリウム6.5g（0.08モ
ル）を加える。反応混合物を80℃に６時間加熱し、次い
で溶媒を真空下に除く。油状残留物を、水75mlおよびト
ルエン75mlで処理し、次いで水酸化ナトリウムの30％
（w/w）水溶液によつて混合物をpH9.0にする。層分離さ
せ、水相をトルエン25mlで２回抽出し、次いで廃棄す
る。有機相をトルエン抽出物と共に集め、水50mlで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真
空下に蒸発する。
アセトニトリル 温度を約65℃に保ちながら、ナトリウムメトキシド24.3
g（0.45モル）を少量ずつ１時間で、イソブチリル−3,4
−ジメトキシベンゼン20.82g（0.10モル）とクロロ酢酸
エチル48ml（0.45モル）との混合物に加える。反応混合
物をこの温度にさらに２時間保ち、次いでこの反応混合
物を室温に冷却し、次にトルエン50mlおよび水100mlで
希釈する。層分離させ、水相を廃棄し、一方では有機相
を水50mlで洗浄し、次いでメタノール150ml中の90％水
酸化カリウム30.8g（0.49モル）を含有する溶液を加え
る。30℃において３時間撹拌跡、反応混合物を10℃に冷
却し、次いで水50mlで希釈する。層分離させ、有機相を
廃棄し、一方では水相に酢酸5mlを加え、60℃に加熱
し、次いで水15mlに溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩
6.25g（0.09モル）を30分で加え、次にpHが6.5になるま
で濃厚塩酸水溶液を加える。65℃において１時間後、pH
を濃厚塩酸水溶液で４にし、次いで反応混合物をさらに
２時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物をトルエン
50mlで希釈し、層分離させ、次いで水相をトルエン20ml
で３回抽出し、次いで廃棄する。有機相を３個のトルエ
ン抽出物と一緒に集め、次いでこの有機相を水50mlで洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次に真
空下に蒸発する。油状残留物を氷酢酸40mlに溶解し、次
いでこの溶液に無水酢酸9.75ml（0.10モル）を少量ずつ
加え、そして30分後無水酢酸ナトリウム6.5g（0.08モ
ル）を加える。反応混合物を80℃に６時間加熱し、次い
で溶媒を真空下に除く。油状残留物を、水75mlおよびト
ルエン75mlで処理し、次いで水酸化ナトリウムの30％
（w/w）水溶液によつて混合物をpH9.0にする。層分離さ
せ、水相をトルエン25mlで２回抽出し、次いで廃棄す
る。有機相をトルエン抽出物と共に集め、水50mlで洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、次いで真
空下に蒸発する。
得られた油状残留物を水銀2mmにおいて真空下に蒸留し
て、純ニトリル14.4gを、理論量に対して収率65.6％で
得る。
て、純ニトリル14.4gを、理論量に対して収率65.6％で
得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 253/00 Ｃ０７Ｄ 301/02 303/48
Claims (12)
- 【請求項１】ａ）式 R1OMe+ VIII （式中、Me+はアルカリ金属のカチオンを表わし、かつR
1は１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝ア
ルキル基である）のアルカリ金属のアルコキシド、ナト
リウムアミドまたは水素化ナトリウムから選ばれたアル
カリ剤の存在下、任意に芳香族炭化水素あるいは１個〜
６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルコールま
たはこれらの混合物から選ばれた溶媒の存在下に、−25
℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温度において約１時
間〜約24時間からなる時間、 式 のイソブチル−3,4−ジメトキシベンゼンを式 Ｘ−CH2−COOR VII （式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、かつＲは１個〜６
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝のアルキル基を
表わす）、のα−ハロエステルと、反応させ、 ｂ）式 （式中、Ｒは前記に示す意味を有する）の得られたグリ
シド酸エステルを約０℃〜反応混合物の沸騰温度からな
る温度において約１時間〜約12時間からなる時間アルカ
リ加水分解に供して、式 （式中、Me+は前記に示す意味を有する）のエポキシ酸
のアルカリ塩を得、 ｃ）式IVの化合物を、約20℃〜反応混合物の沸騰温度か
らなる温度において約１時間〜約16時間からなる時間脱
カルボキシル化して、式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ン−アセトアルデヒドを得、 ｄ）約０℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温度におい
て約0.5時間〜約16時間からなる時間式Ｖの前記アルデ
ヒドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシ−ベン
ゼンアセトアルドキシムを得、 ｅ）式VIの前記オキシムを脱水して、式Ｉの所望のニト
リルを得ることを特徴とする、式 のα−（１−メチルエチル）−3,4−ジメトキシベンゼ
ンアセトニトリルの新規な化学的製造方法。 - 【請求項２】式IIのイソブチリル−3,4−ジメトキシベ
ンゼン各１モルについて、式VIIのα−ハロエステル約
0.5モル当量〜約５モル当量および式VIIIのアルカリア
ルコキシド、ナトリウムアミドまたは水素化ナトリウム
から選ばれた塩基約0.5モル当量〜約５モル当量を用い
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項３】式VIIのα−ハロエステルがクロロ酢酸メ
チル、クロロ酢酸エチルおよびクロロ酢酸２−ブチルか
ら選ばれる、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】式VIIIのアルコキシドが、ナトリウムメト
キシド、カリウム２−ブトキシド、ナトリウム２−ブト
キシドおよびカリウムtert−ブトキシドから選ばれる、
特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項５】式IIIのグリシド酸エステルを得るのに用
いられる溶媒がトルエンである、特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 - 【請求項６】脱水が、任意に酢酸ナトリウムの存在下そ
して酢酸、トルエン、２−ブタノール、アセトニトリル
およびジメチルホルミアミドから選ばれた溶媒の存在下
に約20℃〜反応混合物の沸騰温度からなる温度において
約１時間〜約48時間からなる時間無水酢酸を用いて起こ
る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項７】式VIのオキシムの脱水に用いられる溶媒が
酢酸である、特許請求の範囲第６項に記載の方法。 - 【請求項８】式VIのオキシム各１モル当量に対して、無
水酢酸約１モル当量〜約４モル当量を用いる、特許請求
の範囲第６項に記載の方法。 - 【請求項９】式 （式中、Ｒは１個〜６個の炭素原子を含有する直鎖また
は分枝アルキル基を表わす） の化合物。 - 【請求項１０】３−（3,4−ジメトキシフエニル）−３
−（１−メチルエチル）オキシランカルボン酸の２−ブ
チルエステルである、特許請求の範囲第９項に記載の化
合物。 - 【請求項１１】α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメ
トキシ−ベンゼンアセトアルデヒドである、化合物。 - 【請求項１２】α−（１−メチルエチル）−3,4−ジメ
トキシ−ベンゼンアセトアルドキシムである、化合物。
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-
1992
- 1992-11-30 GR GR920402453T patent/GR3006382T3/el unknown
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