DD273381A5 - Verfahren zur herstellung einer spiro-azolonverbindung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Spiro-Azolonverbindung. Es wurde eine Reihe neuer Spiro-Heteroazolone, abgeleitet von einem 2,3-Dihydropyrano&2,3-b!pyridin-ringsystem, hergestellt einschliesslich ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze. Diese Verbindungen eignen sich in der Therapie als Aldosereduktase-inhibitoren zur Steuerung bestimmter, chronischer, diabetischer Komplikationen. Typische, zu diesen gehoerende Verbindungen umfassen Spiro-Imide, Spiro-Oxazolidindione, Spiro-Thiazolidindione und Spiro-Imidazolidindione, die von dem oben genannten Ringsystem abgeleitet sind. (4S)(2R)-6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-spiro-&imidazolidin-4,4-4H-pyrano&2,3-b!-pyridin!-2,5-dion ist eine typische und bevorzugte, zu diesen gehoerende Verbindung. Zur Verfuegung gestellt werden Verfahren zur Herstellung all dieser Verbindungen aus bekannten Ausgangsmaterialien.

Description

Verfahren zur Herstellung einer Spiro-Azolonverbindung Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung betrifft neue Azolidindionderlvate, die für die Fachwelt auf dem Gebiet der medizinischen Chemie und Chemotherapie von Interesse sind» Sie bezieht sich insbesondere auf eine Reihe von Spiro-Reteroazolonverbindüngen, die von einem 2,3-Dihydropyrano/~2,3-b7pyridin-ringsystem abgeleitet sind. Diese neuen Verbindungen eignen sich in der Therapie zur Steuerung bestimmter, chronischer Komplikationen, die aus Diabetes mellitus entstehen (z. B. diabetischer Katarakt, Retinopathie und Neuropathie)·

Charakteristik des bekannten Standes der Teohnik

Versuche der Vergangenheit, neue und bessere orale Antidiabetes-Mittel zu erhalten, umfaßten meist das Bemlihen, neue Verbindungen zu synthetisieren, die den Blutzuckerspiegel senken· Neuerdings· sind verschiedene Studien bezüglich der Wirkung verschiedener, organischer Verbindungen beim Verhüten oder Aufhalten bestimmter, chronischer Komplikationen von Diabetes, wie diabetischer Katarakt, Neuropathie und Retinopathie usw., durchgeführt worden» So beschreiben z. B. K. Seetang et al in US-PS 3 821 383, daß bestimmte Aldosereduktase-inhibitoren, wie 1,3-Dioxo-1H-benz^3!,e7isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige nah-verwandte Derivate derselben, für diese Zwecke geeignet sind, obgleich sie nicht als hypoglykämisch bekannt sind. Diese Verbindungen wirken durch Inhibieren der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase, die hauptsächlich für die

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Katalyse der Reduktion von Aldosen (wie Glucose und Galactose) in die ente^rechenden Tolyole (wie Sorbit und Galactitol) im menschlichen Körper verantwortlich ist. Auf diese V/eise verden unerwünschte Akkumulierungen von Galactitol in der Linse von galactosämischen Patienten und von Sorbit in Linse, Retina, peripherem Nervensystem und Niere von Diabetos-Patienten verhindert oder verringert. Somit steuern diese Verbindungen bestimmte, chronische, diabetische Komplikationen einschließlich solcher des Auges, da es im Stand der Technik bereits bekannt ist, daß das Vorhandensein von Polyolen in der Linse des Auges zur Kataraktbildung und damit einhergehendem Verlust der Linsenklarheit führt.

Ziel der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Spiro-Heteroazolonverbindungen, di··? als Aldosereduktase-inhibitoren für die Steuerung bestimmter, chronischer, bei einem Diabetes-Patienten entstehender Komplikationen verwendbar sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen die Fähigkeit, die Sorb.^.tbildung in Linse, Retina, Niere und peripheren Nerven von Diabetes-Patienten zu verringern oder zu inhibieren·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer Spiro-Heteroazolonverbindungen bereitzustellen· Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen werden insbesondere ausgewählt aus der Gruppe der Spiro-Imide, Spiro-Oxazolidindione, Sniro-Thiazolidindione und Spiro-Imidazolidindione der Formel

und der Basensalae derselben mit pharmakologisch annehmbaren Kationen, worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, G₁-lh-Alkyl, Cj-G,-Alkoxy oder G₁-C₄-Alkylthio ist; Z ist Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder Imino j Y ist Sauerstoff oder Schwefel; und R ist Wasserstoff oder C-J-C₄ Alkyl} und -A=B D=E- bedeutet -N=GH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- oder -CH=GH-CH=N- oder ein N-Oxidderivat derselben.

Eine Gruppe der besonders interessanten, erfindungsgemäßen Verbindungen hat die allgemeine Strukturformel, worin X, Y und R -jeweils wie oben definiert sind, Z Imino ist, und -A=B-D=E- -N=CH-CH=CH- bedeutet. Bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe umfassen solche, worin X Wasserstoff, Fluor,

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Chlor oder Brom ist, Y Sauerstoff ist und R Wasserstoff oder Methyl ist. Besonders bevorzugte Mitglieder umfassen solche, worin X Chlor oder Brom ist und R Methyl ist.

Fine weitere Gruppe interessanter, erfindungsgemäßer Verbindungen hat die oben genannte Strukturformel, worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ist, Y Sauerstoff ist, Z Imino ist, R wie oben definiert ist und -A=B-D=E- das N-Oxidderivat von -N=CH-CH=CH- bedeutet. Bevorzugte Verbindungen in dieser Gruppe umfassen solche, worin X Chlor ist und R Wasserstoff oder Methyl ist.

Von besonderem Interesse sind solche typischen und bevorzugten, erfindungsgemäßnn Verbindungen, wie (+)-cis-6'-Chlor-2 ' , 3 ' -dihydro-2 -methyl-spiro-/"imidazolidin-4 , 4 ' -4 Ή-pyrano- f2, 3-b/pyridin/-2,5-dion (wobei eis bedeutet, daß sich 2'-Methyl und 4'-NH auf der gleichen Seite des Pyranringes befinden) , (+)-trans-6'-Chlor-'',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/"imidazolidin-4 , 4 ' -4 ' H-pyrano/2 , 3-b/pyridin/-2, 5-dion (wobei trans bedeutet, daß sich 2'-Methyl und 4'-NH auf entgegengesetzten Seiten des Pyranringes befinden), ( + )-cis-6 ' -Pluor-2 ' , 3 ' -dihydro-2 ' -methyl-spiro~/imidazolidin-4 ,4 ' -4 'H-j..„ .ano- /~2 , 3-b/pyridin/-2 ,5-dion, ( +) -c.s-6 ' -Brom-2 ' , 3 ' -dihydro-2 ' methyl-spiro-/imidazolidin-4 , 4 ' -4 ' H-pyrano/"2 , 3-b/pyridin/-2,5-dion, (4'S)(2¹R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4 , 4 ' -4 ' H-pyrano/"2 , 3-b/pyridin/-2, 5-dion und (4'S)(2'R)-6' -ChI or- 2' ,3' -dihydro-2 '-methyl-spiro-/"imidazolid in-4, 4 ' -4 'H-pyrano/"2 , 3-b/pyridin/-2 , 5-dion-8 ' -oxid. Diese Schlüsselverbindungen sind potente Aldosereduktase-inhibitoren; zusätzlich sind sie besonders wirksam bei der Verminderung des Sorbitspiegels in Ischiasnerv, Retina und Linse von Diabetes-Patienten.

Nach dem zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I angewendeten Verfahren, wobei Z Imino ist, wird eine entsprechend substituierte Carbonylverbindung der Formel

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II worin X, Y und R jeweils wie oben definiert sind, mit einem Alkalimetullcyanid (z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid) und Ammoniumcarbonat zur Bildung des gewünschten Spiro-ImiOazolidindion-endproduktes der oben angegebenen Strukturformel kondensiert. Diese besondere Reaktion erfolgt normalerweise in Gegenwart eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelmediums, in welchem sowohl Reaktionsteilnehmer als auch Reagenzien gegenseitig mischbar sind. Bevorzugte organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang umfassen cyclische Ether, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole, wie Ethylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare Niederalkanole, wie Methanol, Ethanol urd Isopropanol, sowie N-N-Di(niederalkyl)-niederalkanoamide, wie Ν,Ν-Dimethylacecamid, usw., sowie die entsprechenden, unsubstituierten Alkanoamide mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Formamid, Acetamid usw. Im allgemeinen erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von etwa 25 bis zu etwa 15O⁰C für eine Dauer von etwa 2 h bis etwa 4 d. Obgleich die in der Reaktion verwendete Menge an Reaktionsteilnehmern und Reagenzien in gewissem Maß variieren kann, wird vorzugsweise mindestens ein ' leichter molarer Überschuß sowohl de:s Alkalimetallcyanidals auch Ammoniumcarbonat-reagenz bezüglich der als Ausgancsmaterial verwendeten Carbonyl-ringverbindung verwendet,, um eine maximale Ausbeute zu erzielen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt normalerweise in üblicher Weise isoliert, z.B. zuerst durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Eiswasser, gefolgt vom Ansäuern zur Bildung der gewünschten Spiro-Imidazolidindionverbindung in einer Form, die aus dem Reaktionsgemisch leicht gewinnbar ist. Eine weitere Reinigung kann durch Maßnahmen, wie Siliciumdioxid-Säulenchromatographie usw., sowie Standard-Umkristallisationstechniken erfolgen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Strukturformel I, worin Z

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Methylen ist (d.h. fipiro-Imi.de) könne λ hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierte Carbonylringverbindung der Strukturformel II der von J.L.Beiletire et al in US-PS 4 307 108 beschriebenen Reihe von Reaktionen unterwirft, wodurch die Carbonylringverbindung mit einem Niederalkylcyanoacetat zum entsprechenden Cyano-ylidenacetat kondensiert wird, das dann mit Kaiiumcyanid zur Bildung der entsprechenden Dicyano-verbindung behandelt wird, gefolgt von Säurehydrolyse in üblicher Weise zur Herstellung der entsprechenden Dicarbonsäure und schließlich einer Wärmebehandlung der letztgenannten Verbindung mit konz. Ammoniak bei etwa 200 bis 300⁰C, bis mindestens das gesamte flüchtige Material aus dem Gemisch entfernt ist und das anfallende Produkt eine homogene Masse bildet, um schließlich das gewünschte Spiro-Imid-endprodukt der oben angegebenen Strukturformel zu ergeben.

Krfindungsgemäße Verbindungen der Strukturformel I, worin Z Sauerstoff ist (d.h. Spiro-Oxazolidindione) oder Schwefel ist (d.h. Spiro-Thiazolidindione), können hergestellt werden, indem man die entsprechend substituierte Carbonylringverbindung der Strukturformel II der von R.C. Schnur in US-PS 4 226 875 und 4 267 342 beschriebenen Reihe von Reaktionen unterwirft. So wird z.B. bei einem Verfahren zur Herstellung einer Verbindung, worin Z Sauerstoff ist, eine Verbindung der Strukturformel ΓΙ mit einem Trialkylsilyl-cyanid umgesetzt, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und vorzugsweise Methyl ist, um das entsprechende Cyano-trialkylsiloxy-derivat zu bilden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Lewis-Säure als Katalysator, wie Zinkhalogenid, Aluminiumhalogenid oder Bortrifluorid, wobei Zinkjodid ein bevorzugter Katalysator ist. Im allgemeinen werden Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis etwa 5O⁰C, vorzugsweise etwa 0 bis 20⁰C, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, typischerweise einem Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., oder einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, und ähnliche Lösungsmittel, angewendet. Dann wird das anfallende Cyano-trialkylsilyloxy-derivat durch Reaktion mit einer Säure in einem Alkohollösungsmittelmedium in ein Alkyl-hydroxy-carboximidat-derivat umgewandelt. Geeignete

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Säuren umfassen Halogenwasserstoffe, insbesondere Chlorwasserstoff. Der Alkohol kann entweder ein Niederalkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylalkohol oder ein substituierter Benzylalkohol sein, wobei der Substituent Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen umfaßt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -10 bis etwa 25⁰C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 1O⁰C.

Das Hydroxy-carboximidat-derivat kann dann durch zahlreiche Methoden direkt in das gewünschte Spiro-Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt werden. In allen Fällen ist ein Spiro-4-Alkoxyoxazolin-2-on eine Zwischenstufe und kann gegebenenfalls aus dem Reaktionsgemisch .isoliert werden. Es wird jedoch im allgemeinen bevorzugt, die Umwandlung direkt ohne Isolierung der Zwischenstufe durchzuführen. Das Hydroxy-carboximidat kann mit Phosgen in Gegenwart einer ßase, wie Triethylamin, oder anderen Trialkylaminen mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dioxan usw., umgesetzt werden. Das phosgen wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 1O⁰C für etwa 5 bis 15 min durch die Reaktionslösung geperlt, und die Lösung wird anschließend bei etwa 20 bis 5O⁰C, vorzugsweise bei etwa 2?°€, für etwa 12 bis 48 h gerührt, wobei vorherrschend das Spiro-Oxazolin-2-θΓι gebildet wird. Diese Zwischenstufe kann dann durch weiteres Hindurchsprudeln von Phosgen bei etwa -10 bis etwa 1O⁰C für etwa 15 bis 75 min, gefolgt vom Rühren für eine weitere Dauer von etwa 12 bis 48 h bei Raumtemperatur, in das gewünschte Spiro-Oxazolidin-2,4-dion umgewandelt werden. Alternativ kann ein Alkalimetallcarbonat, wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniumcarbonat der Lösung der Zwischenstufe, z.B. in wässrigem Tetrahydrofuran, zugesetzt und bei einer Temperatur von etwa 15 bis etwa 5O⁰C, verzugsweise etwa 25⁰C, für eine Dauer von etwa 6 bis 24 h gerührt werden, um das gewünschte Spiro-Oxazolidin-2,4-dion zu bilden.

Das gewünschte Spiro-Oxazolidin-2,4-dion kann auch aus dem Hydroxy-carboximidat-derivat durch Umsetzung mit einem Alkyl-

halogenformiat, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlanstoffatome hat, hergestellt werden; ein bevorzugtes Reagenz ist Ethylchlorformiat. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen, indem die Hydroxy-carboximidat-zwischenstufe zusammen mit dem Alkylhalogenfonniat in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur von etwa -10 bis etwa 15⁰C, vorzugsweise bei etwa O⁰C, für eine Dauer von 30 min bis etwa ? h gerührt wird, worauf die Lösung auf eine höhere Temperatur, z.B. auf etwa 50 bis etwa 15O⁰C, vorzugsweise etwa 90 bis 12Q°C, z.B. Rückflußtemperatur in Pyridin, etwa 2 bis etwa 6 h erhitzt wird. Gegebenenfalls kann die Spiro-Oxazolidin-2-on-zwischenstuie aur, dem anfänglichen Reaktionsgemisch nach Erhitzen der Lösung auf relativ kürzere Dauer, z.B. etwa 1 h, isoliert werden.

Die Spiro-Oxazolidin-2,4-dione können auch aus dem Hydroxycarboximidat-derivat durch Umsetzung mit 1,1'-Carbonyl-diimidazol hergestellt werden, wobei die Reaktion im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 50 bis 15O⁰C, vorzugsweise etwa 80 bis HO⁰C, rein oder in einem inerten, organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Diethylether usw., für eine Dauer von etwa 12 bis 36 h durchgeführt wird. Gegebenenfalls kann die Spiro-Oxazolin-2-on-zwischenstufe durch Erhitzen für eine relativ kurze Zeitdauer, z.B. etwa 30 bis etwa 90 min, erhalten werden.

Wenn Z Schwefel ist, können die Verbindungen der Strukturformel I hergestellt werden, indem man sich der Hydroxy-carboximidat-derivate bedient, wie oben diskutiert. Diese werden durch Erhitzen mit Thionylchlorid auf etwa 35⁰C bis zur Rückflußtemperatur von etwa 79⁰C für 1 bis 3 h, vorzugsweise etwa 2 h, in Chlorcarboximidat-derivate umgewandelt. Die anfallenden Chlorcarboximat-derivate werden mit Thioharnstoff in einem unter Rückfluß erhitzten Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethanol, für etwa 15 bis 90 min, vorzugsweise 30 min, umgesetzt, gefolgt von einer kurzen wässrigen Hydrolyse entweder während der Säulenchromatographie an saures Siliciur.tdioxidgel, oder in wässrigem Tetrahydrofuran oder Dioxan, das etwa 1 bis 6 η Salzsäure enthält, bei etwa 0 bis 6O⁰C, vorzugsweise etwa 25⁰C.

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,' Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Strukturformel I/ worin

X Hydroxy ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, '.•/orin X Methoxy ist, durch einfaches Dealkylieren derselben nach dem Fachmann geläufigen Standard-Techniken hergestellt werden. So wandelt z.B. die Verwendung von Bortribromid in diesem Zusammenhang eine erfindungsgemäße, 6-methoxysubstituierte Verbindung leicht in die entsprechende 6-Hydroxy-verbindung um. Weiterhin können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen mit einem Ringsubstituenten (X), der Niederalkoxy mit mehr als 1 Kohlenstoffatom ist, auch aus den entsprechenden Methoxyverbindungen hergestellt werden, indem man diese zuerst in die entsprechenden Hydroxyderivate umwandelt und letztere dann z.B. mit Ethyljodid oder Isopropylbromid in einer dem Fachmann geläufigen Weise alkyliert. Weiter können bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen mit einem Ringsubstituenten (X), der Halogen (wie oben definiert) oder Nitro ist, alternativ aus den entsprechenden, unsubstituierten Verbindungen, worin X Wasserstoff ist, durch direkte Halogenierungs- oder Nitrierungstechniken hergestellt werden, Ue dem Fachmann auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie jeweils wohlbekannt sind. Dagegen kann eine halogensubstituierte Verbindung, hergestellt nach dem prinzipiellen Verfahren der Erfindung, z.B. eine 6-Chlorverbindung, leicht durch Standard-Techniken, wie sie dem Fachmann zur Durchführung einer Hydrogenolyse bekannt sind, z.B. katalytische Hydrierung, in die entsprechende, unsubstiv tuierte (d.h. 6-Dehalogen-) Verbindung umgewandelt werden. Auf diese Weise wird (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methylspiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2 ,3-b/pyridin/-2,5-dion leicht in die entsprechende 6-Dechlorverbindung umgewandelt.

Erfindungsgemäße Verbindungen, die N-Oxidderivate der Stammverbindungen sind, können hergestellt werden, indem man letztere einfach bekannten oxidativen Verfahren unterwirft, die zur Durchführung einer solchen Umwandlung aus der Stanimverbindung notwendig sind, z.B. Oxidation über 30-%ig. Wasserstoffperoxid oder Bepzoylperoxid usw. Bei einem derartigen Verfahren erfolgt die Oxidation vorzugsweise durch Verwendung von 30-%igem wässrigem Wasserstoffperoxid in einem sauren Lösungsmittel, wie es durch Essigsäure geliefert wird, bei einer Temperatur im Bereich

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zwischen etwa O bis 10O⁰C, vorzugsweise etwa 80 bis 9O⁰C, für eine Dauer von etwa 16 h.

Die Ketonausgangsmaterialien (d.h. Carbonylringverbindungen der Strukturformel II), die zur Herstellung der gewünschten Endprodukte der Strukturformel I im erfindungsgemäßen Gesamtverfahren notwendig sind, sind größtenteils neue Verbindungen (d.h. wenn X eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat), die zweckmäßig durch eine mehrstufige Reaktionsreihe, ausgehend von leicht verfügbaren, organischen Materialien, hergestellt werden. So werden z.B. neue 2,3-Dihydro-4H-pyrano/2,3-b/-pyridin-4-on-verbindungen der Formel II, worin Y Sauerstoff ist, in eleganter Weise aus der bekannten 2-Methoxynikotinsäure nach einer mehrstufigen Reaktionsreihe hergestellt, die im experimentellen Abschnitt des vorliegenden Textes (vgl. z.B. die Herstellungen A bis Y) besjhrieben wird. In ähnlicher Weise können die entsprechenden 2,3-Dihydro-4H-thiopyrano(2,3-b) pyridin-4-one der Formel II, worin Y Schwefel ist, aus 2-Methylthionikotinsäure hergestellt werden.

Da die Spiro-Heteroazolonverbindungen der vorliegenden Erfindung alle mindestens ein Asymmetriezentrum besitzen, können sie in verschiedenen stereoisomeren Formen existieren. Erfindungsgemäße Verbindungen der Strukturformel I, worin R Wasserstoff ist, besitzen z.B. ein Asymmetriezentrum, während solche, worin R C,-C.-Alkyl ist, zwei Asymmetriezentren aufweisen. Daher können die Verbindungen in getrennten, optisch aktiven (+)- und (-)-Formen sowie in racemischen oder (+)-Gemischen derselben existieren, und im Fall solcher Verbindungen mit 2 Asymmetriezentren können sie zusätzlich als Diastereomere bezüglich der optischen Isomeren derselben existieren. Der Umfang der vorliegenden Erfindung soll alle derartigen Formen umfassen. Die Diastereomeren können z.B. nach dem Fachmann geläufigen Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation usw., getrennt werden, während die optisch aktiven Isomeren durch einfaches Aufspalten der Racemate nach Standard-Techniken erhalten werden können, wie im experimentellen Abschnitt des vorliegenden Textes im folgenden genauer beschrieben (vgl. diesbezüglich die Beispiele 10 bis 13).

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Die chemischen Basen, die als Reagenzien erfindungsgemäß zur Herstelluno der oben genannten, pharmazeutisch annehmbaren Basensalze verwendet werden, sind diejenigen, die nichttoxische Basensalze mit den hier beschriebenen Spiro-Heteroazolonverbindungen, wie z.B. (4'S)(2¹R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/-pyridin/-2 , 5-dion, bilden. Diese besonderen, nicht-toxischen Basensalze umfassen diejenigen, die von solchen pharmakologisch annehmbaren K .tionen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium usw., abgeleitet werden. Diese Salze können durch einfaches Behandeln der oben genannten Spiro-Heteroazolonverbindungen mit einer wässrigen Lösung des gewünschten, pharmakologisch annehmbaren Kations und anschließendes Einengen der anfallenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter vermindertem Druck, leicht hergestellt werden. Sie können auch hergestellt werden, indem man niederalkanolische Lösungen der sauren Verbindungen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids zusammen mischt und.die erhaltene Lösung dann in der gleichen Weise wie oben zur Trockne einengt. In jedem Fall werden vorzugsweise stöchiometrische Mengen der Reagenzien verwendet, um eine vollständige Reaktion und maximale Ausbeuten des gewünschten Endproduktes zu gewährleisten.

Wie oben angegeben, lassen sich die erfindungsgemäßen Spiro-· Heteroazolonverbindungen leicht der therapeutischen Verwendung als Aldosereduktase-inhibitoren zur Steuernung bestimmter, chronischer Diabetes-Komplikationen zuführen, und zwar im Hinblick auf ihre Fähigkeit, den Sorbitspiegel in Linse und peripheren Nerven eines Diabetes-Patienten in statistisch signifikantem Maß zu verringern. So wurde z.B. gefunden, daß (4'S)(2'R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-Zimidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion, ein typisches und bevorzugtes Mittel der vorliegenden Erfindung, den Sorbitspiegel sowohl in Ischiasnerv als auch der Linse von diabetischen Ratten in signifikant hohem Maß inhibiert, wenn es auf oralem Weg in Dosen zwischen 0,1 bis 10,0 mg/kg verabreicht wird. Weiter können die hier beschriebenen, erfindungsgemäßen Verbindungen entweder auf oralem, topischem oder parenteralem Weg verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese

Verbindungen gewöhnlich in Dosen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich notwendigerweise Änderungen in Abhängigkeit vom Gewicht und Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen, gewählten Verabreichungsweg auftreten.

Diese Verbindungen können entweder allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern auf einem der verschiedenen, oben genannten Wege verabreicht werden, und diese Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen kennen insbesondere in vielen verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d.h. sie können mit verschiedenen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Hartbonbons, Pulvern, Sprays, wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen usw. kombiniert werden. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungs- oder Füllmittel, sterile wässrige Medien und verschiedene, nicht-toxische, organische Lösungsmittel. Die erfiadungsgemäßen Verbindungen liegen in solchen Dosierungsformen im allgemeinen in Konzentrationen im Beieich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vor, um die gewünschte Einheitsdosis zu ergeben.

Zur oralen Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen, den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffeloder Tapiokastärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akaziengum, verwendet werden. Weiternin sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriurnlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierzwecke oft sehr geeignet. Feste Zusammensetzungeil ähnlicher Art können auch als Füllungen in weichen und harten, gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen auch die hochmolekularen Polyethylenglykole. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen Süßungs- oder Aromamitteln, färbendem Material oder Farbstoffen und gegebenen-

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falls Emulgatoren und/oder Suspendierungsmitteln sowie zusammen mit. Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen Kombinationen derselben, kombiniert werden.

Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen dieser Spiro-Heteroazolone in Sesam- oder Erdnußöl oder in wässrigem Propylenglykol oder Ν,Ν-Dimethylformamid sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden, wasserlöslichen, oben aufgezählten Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze eingesetzt werden. Diese wässrigen Lösungen sollten, falls notwendig, zweckmäßig gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht sein. Diese besonderen wässrigen Lösungen sind speziell geeignet zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten, sterilen, wässrigen Medien leicht nach Standard-Techniken, die dem Fachmann geläufig sind, erhältlich. Weiter ist es auch möglich, die oben genannten Spiro-Heteroazolonverbindungen topisch über eine geeignete ophthalmische Lösung (0,5 bis 2,0 %) zu verabreichen, die ins Auge getropft wird.

Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen als Mittel zur Steuerung chronischer, diabetischer Komplikationen wird durch· ihre Fähigkeit bestimmt, einen oder mehrere der folgenden biologischen oder pharmakologischen Standard-Tests erfolgreich zu bestehen, nämlich (1) Messung ihrer Fähigkeit, die Enzymaktivität von isolierter Aldosereduktase zu inhibieren; (2) Messung ihrer Fähigkeit, eine Sorbitakkumulierung in Ischiasnerv und Linse von akut streptozotocinierten (d.h. diabetischen) Ratten zu verringern oder zu inhibieren; (3) Messung ihrer Fähigkeit, bereits erhöhte Sorbitspiegel in Ischiasnerv und Linse von chronisch streptozotocin-induzierten, diabetischen Ratten zurückzuführen; (4) Messung ihrer Fähigkeit, die Galactitolbildung in der Linse von akut galactosämischen Ratten zu verhüten oder zu inhibieren; und (5) Messung ihrer Fähigkeit, die Kataraktbildung zu /erzögern und die Schwere der Linsentrübung bei chronisch galactosämischen Ratten zu verringern.

- 16 AUSFÜHRUNGSbEISPIELE

HERSTELLUNG A

Eine aus 35 g (0,22 Mol) 2-Chlornikotinsäure (erhältlich von der Firma Lonza Inc., Fair Lawn, New Jersey, USA) in 400 ml Methanol bestehende Aufschlämmung wurde unter Rühren mit 25,4 g (0,47 Mol) Natriummethylat behandelt, das portionsweise zugesetzt wurde. Dann wurde bis zur Erzielung einer klaren Lösung weitergerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das flüssige Reaktionsgemisch in einen Stahlautoklaven übergeführt und für etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf 125⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (*» 2O⁰C) abgekühlt, filtriert, und der so erhaltene Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen. Das organische Filtrat und die Methanolwaschmaterialien wurden vereinigt und dann unter Vakuum zu einem weißen, festen Material konzentriert, das anschließend in Wasser gelöst wurde. Die letztgenannte, wässrige Lösung wurde dann mit Hilfe von 6 η Salzsäure auf pH 3 eingestellt und sofort filtriert, um das ausgefallene feste Produkt zu entfernen (d.h. zu gewinnen), das anschließend für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) (auf ein konstantes Gewicht) luftgetrocknet wurde. In dieser Weise wurden schließlich 21,8 g (64 %) reine 2-Methoxynikotinsäure, F. 147-148⁰C (Literatur: F. 144-146⁰C, gemäß D.E.Kuhla . et al in US-PS 3 879 403), erhalten. Das reine Produkt wurde mittels NMR-Daten weiter gekennzeichnet. HERSTELLUNG B

In einen mit mechanischem Rührer und Trockeneiskühler versehenen Reaktionskolben wurden 25,5 g (0,166 Mol) 2-Methoxynikotinsäure (das Produkt aus Herstellung A) und 1500 ml Wasser gegeben. Dann wurde mit dem Rühren begonnen, und gasförmiges Chlor wurde in die erhaltene Aufschlämmung eingeperlt, bis diese mit das Gas vollständig gesättigt war. Diese Stufe erforderte 30 min. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (^ 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) gerührt und dann zur Entfernung von Rohprodukt filtriert. Das letztgenannte Material wurde dann mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet, bevor es in Chloroform aufgenommen wurde. Die Chioroformlösung wurde dann einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung

des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck wurden schließlich 26/2 g (84 %) reine 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure in Form eines weißen festen, bei 149-151⁰C schmelzenden Materials erhalten (Literatur: F. 149-15O⁰C gemäß D.E. Kuhla et al in US-PS 3 879 403). Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet. HERSTELLUNG C

Eine 271 g (1,42 Mol) Probe von 2-Methoxynikotinsäure (Produkt von Herstellung A) wurde portionsweise zu 2,5 1 5-%iger wässriger Natriumhypochloritlösung (Clorox) unter gründlichem Rühren bei 1O⁰C zugesetzt, wobei während des gesamten Verlaufs der Zugabestufe ausreichend gekühlt wurde, um die Temperatur des Reaktionsgemisches unter 28⁰C zu halten. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (~ 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) gerührt und dann mit konz. Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Das ausgefallene, feste Produkt wurde dann durch Abnutschen gesammelt und danach mit 2 χ 500 ml Hexanen verrieben und anschließend unter Hochvakuum getrocknet, um schließlich 201 g (75 %) reine 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure zu ergeben. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Herstellung B identisch, was insbesondere durch NMR-Daten bestätigt wurde

HERSTELLUNG D

Ein Gemisch, bestehend aus 100 g (0,533 Mol) 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure (Produkt von Herstellung C), suspendiert in 500 ml Methanol mit einem Gehalt von etwa 3,0 ml konz. Schwefelsäure, wurde gerührt und für eine Dauer von 3 h in einem 1-1-Rundkolben unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ( <~ 2O⁰C) unter Rühren abgekühlt und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur für eine Dauer von etwa 16 h gerührt. Das ausgefallene, kristalline Produkt wurde vom Reaktionsgemisch mittels Abnutschen gewonnen, und danach wurden die gesammelten Kristalle mit frischem Methanol gewaschen, um schließlich 59,5 g (55 %) reines Methyl-5-chlor-2-methoxynikotinat, F. 86-87⁰C, zu liefern. Eine zweite Ausbeute aus 18,4 g (17 %) des gleichen, reinen Produktes erhielt man aus der Mutterlauge. Die Gesamtausbeute an reinem Produkt betrug 72 % d.Th. Das reine Produkt wurde mittels NMR-Daten weiter gekennzeichnet.

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HERSTELLUNG E

In einen mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlaßschlauch versehenen Dreihals-Rundkolben wurden 63,0 g (0,312 Mol) Methyl-5-chlor-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung D) in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben, gefolgt von der Zugabe von 27,9 ml (0,373 MoL) Aceton und 20,1 g (0,373 Mol) Natriummethoxid, wobei während des Verlaufs der gesamten Zugabestufe ständig gerührt wurde. Dann wurde das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (^- 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 20 h gerührt und dann durch einen Filtertrichter mit 25 bis 50 μΐη gefrittetem Glas filtriert. Nach Waschen des filtrierten Produktes mit 100 ml Ethylacetat und Vakuumtrocknung auf ein konstantes Gewicht erhielt man 72,65 g (92 %) S-Acetonylcarbonyl-S-chlor^-methoxypyridin als Natriumsalz in Form eines gelblich-weißen, nichthygroskopischen Pulvers; F. >250°C

HERSTELLUNG F

Eine Lösung, bestehend aus 44,5 g (0,177 Mol) des Natriumsalzes von 3-Acetonylcarbonyl-b-chlor-2-methoxypyridin (Produkt von Herstellung E), gelöst in 650 ml Eisessig, wurde in einen Reaktionskolben gegeben und mittels eines 115°C-Ölbades auf 100⁰C erhitzt. An diesem Punkt wurden 65 ml 48-%ige Bromwasserstoffsäure zur heißen Lösung zugesetzt, und die Temperatur des Ölbades wurde von 115⁰C auf 13O⁰C erhöht. Dann wurde das Reaktionsgemisch für eine Dauer von 15 min gerührt, während die Höhe des Ölbades so eingestellt wurde, daß die Innentemperatur des Reaktionsgemisches während der abschließenden Erhitzungsstufe auf 100°C gehalten wurde. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch in einem Eisbad schnell auf 24⁰C abgekühlt und dann in 2 1 Eiswasser gegossen. Die erhaltene, wässrige Lösung wurde dann mit 3 χ 250 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden anschließend mit 2 χ 250 ml Wasser und dann mit 2-%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung (unter Verwendung von 250-ml-Portionen) gewaschen, bis die Wasserschichten basisch wurden. Nach Trocknen der gewaschenen, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren zur Entfernung des Trocknungsmittel wurde das Produkt aus dem klaren Filtrat durch Konzentrieren desselben unter Vakuum in einer abschließenden Ausbeute

von 19,3 g (56 %) reinem 6-Chlor-2-methyl-4H-pyrano/'2,3-b/-pyridin-4-on erhalten. Das reine Produkt wurde durch NMR-Datön gekennzeichnet

HERSTELLUNG G

Eine Mischung, bestehend aus 15,0 g (0,0767 Mol) 6-Chlor-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung F), suspendiert in 250 ml Tetrahydrofuran, wurde unter Rühren mittels eines Trockeneisbades einer Temperatur von -78⁰C auf -72⁰C abgekühlt. Zum gekühlten Gemisch wurden dann 3,06 g (0,080 Mol) Lithiumaluminiumhydrid portionsweise im Verlauf von 10 min zugefügt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Gemisch bei -78⁰C (Badtemperatur) für eine Dauer von 14 h gerührt. An diesem Punkt wurden 19,5 ml Eisessig (4,44 Äquivalente), gelöst in 25 ml Tetrahydrofuran, über eine Dauer von 1 h unter Rühren zum Gemisch zugesetzt, und zwar in solcher Weise, daß die innere Reaktionstemperatur während der Verlaufs der Zugabestufe unter -45⁰C gehalten wurde. Das verbrauchte Reaktionagemisch wurde dann erneut auf -7O⁰C abkühlen gelassen, bevor es in 1 1 kaltes Wasser gegossen und danach mit 3 χ 300 ml Diethylether extrahiert wurde. Nach sukzessivem Waschen der vereinigten, organischen Extrakte mit Wasser (500 ml), dann mit 2-%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung (200 ml) und erneut mit Wasser (2 x 200 ml) wurde die organische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Einengen des klaren Filtrates unter vermindertem Druck ergab dann 7,51 g (50 %) reines 6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano^2,3-b/pyridin-4-on; F. 84-86⁰C. Dieses reine Produkt wurde durch Massenspektroskopie- und NMR-Daten weiter gekennzeichnet

HERSTELLUNG H

In einen mit Thermometer, mechanischem Rührer und Tropftrichter versehenen, trockenen 2-1-Dreihals-Rundkolben wurden 25,13 g (0,128 Mol) 6-Chlor-2-methyl-4H-pyrano/"2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung F) gegeben. Eine aus 615 ml Methylenchlorid und 154 ml Tetrahydrofuran bestehende Lösung wurde dann mittels Tropftrichter zugefügt. Die anfallende Lösung wurde gerührt und dann in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf eine Innentemperatur von etwa -7O⁰C abgekühlt. An diesem Punkt wurden 166 ml einer 1 m Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid (0,166 Mol) in Toluol allmählich durch den Tropftrichter zur abgekühlten Reaktionslösung

27338 f

zugefügt. Diese Stufe dauerte 20 min; während dieser Zeit wurde ein leichter exothermer Temperaturansteig (etwa 5⁰C) im Reaktionsgemisch festgestellt. Nach 4-stündigem Rühren bei einer Badtemperatur von -78⁰C wurde die Reaktion durch Zugabe von 15,04 g (0,250 Mol) Eisessig, gelöst in 15 ml Tetrahydrofuran, abgeschreckt. Nachdem das verbrauchte Reaktionsgemisch sich allmählich auf Raumtemperatur (~ 2O⁰C) erwärmen konnte, wurde es in 1 1 Wasser gegossen, und die anfallende, wässrige Schicht wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Dann wurden die beiden Schichten getrennt, und die abgetrennte, wässrige Schicht wurde anschließend mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das anfallende Filtrat wurde anschließend unter Vakuum zu 23,42 g (93 %) reinem 6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano-/*2, 3-b/pyr;idin-4-on in Form eines hellbraunen Feststoffes eingeengt. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Herstellung G identisch, was insbesondere durch NMR-Daten bestätigt wurde

HERSTELLUNG I

In einen 1-1-Rundkolben, der unter gründlichem Rühren eine Suspension enthielt, die aus 4,5 g (0,0294 McI) 2-Methoxynikotinsäure (Produkt von Herstellung A) in 500 ml dest. Wasser bestand, wurden 4,7 g (0,0294 Mol) Brom in einem einzigen Anteil (d.h. auf einmal) zugefügt, und das anfallende Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur (~ 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die blaßgelbe Suspension dann filtriert, und das gewonnene, feste Produkt wurde auf dem Filtertrichter zu einer endgültigen Ausbeute von 4,64 g rohem Material in Form eines blaßgelben Feststoffes luftgetrocknet. Umkristallisation des letztgenannten Materials aus Ethylacetat ergab dann 3,47 g (51 %) reine 5-Brom-2-methoxynikotinsäure (F. 158-16O⁰C) in Form flockiger, weißer Nadeln. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet. HERSTELLUNG J

In einen mit Rührstab und Rückflußkühler versehenen 50-ml-Rundkolben wurden 1,0 g (0,0043 Mol) 5-Brom-2-methoxynikotinsäure (Produkt von Herstellung I) und 10 ml Methanol, gefolgt von 50

μΐ konz. Schwefelsäure, gegeben. Das anfallende Reaktionsgemisch wurde dann für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht)unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe würde das Gemisch auf Raumtemperatur (~ 2O⁰C) abgekühlt und filtriert, und der gewonnene Niederschlag wurde auf ein konstantes Gewicht getrocknet und ergab schließlich 695,8 mg (66 %) reines Methyl-5-brom-2-methoxynikotinat (F. 90-101⁰C) in Form eines flockigen, weißen Feststoffes. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet

HERSTELLUNG K

In einen mit Stickstoffeinlaßschlauch, Kautschukseptum und Glasstöpsel versehenen, trockenen 25-ml-Dreihals-Rundkolben wurden 2,1 g (0,00795 Mol) Methyl-5-brom-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung J), 700 μΐ (0,00954 Mol) Aceton und 15 mi trockenes Tetrahydrofuran, gefolgt von 515,3 mg (0,00954 Mol) trockenem Natriummethoxid, das auf einmal zugefügt wurde, unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben, wobei während der gesamten Zugabestufe ständig gerührt wurde. Dann wurde das anfallende Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (** 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) gerührt, gefolgt vom Filtrieren zur Entfernung des ausgefallenen Produktes. So erhielt man nach Trocknen unter Hochvakuum schließlich 1,72 g (73,5 %) 2-Acetonylcarbonyl-5-bromnikotinat als Natriumsalz in Form eines weißlichen Feststoffes

HERSTELLUNG L

In einen mit magnetischem Rührstab, Rückflußkühler, Stickstoffeinlaßschlauch, Glasstöpsel und Kautschukseptum versehenen 100-ml-Dreiha.s-Rundkolben wurden 1,72 g (0,00585 Mol) des Natriumsalzes von 2-Acetonylcarbonyl-5-bromnikotinat (Produkt von Herstellung K), gelöst in 25 ml Eisessig, (alles unter einer trokkenen Stickstoffatmosphäre) gegeben. Kolben und Inhalt wurden dann in ein auf 100⁰C vorerhitztes Ölbad eingetaucht. Nach einer Dauer von 5 min wurden 2,5 ml 48-%ige Bromwasserstoffsäure mittels einer Spritze zugefügt, und das Reaktionsgemisch wurde für eine Dauer von 30 min bei 100⁰C gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Gemisch mittels eines Eisbades schnell auf Raumtemperatur (~2ü°C) abgekühlt und dann mit 25 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene,· wässrige Lösung wurde dann drei Mal mit 20-ml-Portionen Chloroform extrahiert, und die vereinigten organischen

27.138

Schichten wurden nacheinander mit 2 χ 10-ml-Portionen 0,5 η wässrigem Natriumhydroxid, 1 χ 10 ml Wasser und 1 χ 10 ml Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen der gewaschenen, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren zur Entfernung des Trocknungsmittels wurde das Produkt aus dem klaren Filtrat durch Konzentrieren desselben unter Vakuum in einer abschließenden Ausbeute von 880 mg (63 %) reinem 6-Brom-2-methyl-4H-pyrano/'2, 3-b/pyridin-4-on in Form eines gelben Feststoffes gewonnen. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet

HERSTELLUNG M

In einen mit magnetischem Rührstab, Stickstoffeinlaßschlauch und Glasstöpsel versehenen 35-ml-Dreihals-Rundkolben wurden 116,1 mg (0,00305 Mol) Lithiumaluminiumhydrid und 3,0 ml trockenes Tetrahydrofuran unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre gegeben. Dann wurde die anfallende Suspension unter Rühren auf -78⁰C gekühlt, worauf vorsichtig 700 mg (0,00291 Mol) 6-Brom-2-methyl-4H-pyrano/'2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung L) in ml Tetrahydrofuran zugetropft wurden. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei - 78⁰C für eine Dauer von etwa 16 h gerührt. An diesem Punkt wurden 721 μΐ Eisessig vorsichtig unter Rühren zur Lösung zugesetzt, und das verbrauchte Reaktionsgemisch wurde dann bei -78⁰C für eine Dauer von 10 min weitergerührt. Nach Zugabe von 10 ml gesättigtem/ wässrigem Natriumkaliumtartrat und 10 ml Methylenchlorid zum gekühlten Gemisch wurde dieses bei Raumtemperatur (/-» 2O⁰C) für eine Dauer von 3 h gerührt und dann zur Entfernung eines gelben Feststoffes filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde aufgehoben, und die Methylenchloridschicht wurde davon abgetrennt; dann wurde mit Wasser (3 χ 10 ml) und Kochsalzlösung (1 χ 10 m¹.) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 467,3 mg Rohprodukt in Form eines gelben Feststoffes. Die weitere Reinigung erfolgte dann mittels Säulenchromatographie unter Verwendung einer Blitzsäule aus Aluminiumhydroxid (200 mm χ 175 mm) und 30 % Ethylacetat/Hexan als Eluens und Sammeln von 5-ml-Proben. So erhielt man schließlich 185,8 mg (26 %) reines 6-Brom-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/-

pyridin-4-on in Form eines blaßgelben Feststoffes. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet. HERSTELLUNG N

In einen mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinschlaßschlauch versehenen Dreihals-Rundkolben wurden 17,13 g (0,085 Mol) Methyl-5-chlor-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung D) in etwa 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, gefolgt von der Zugabe von 12,5 ml (0,1275 Mol) Ethylacetat (1,5 Äquivalente) und 6,0 g (0,1105 Mol) Natriummethoxid (1,3 Äquivalente), wobei im Verlauf der gesamten Zugabestufe ständig gerührt wurde. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann für eine Dauer von 3 h unter Rückfluß erhitzt, worauf 6 ml (0,061 Mol) Ethylacetat und 3,0 g (0,05525 Mol) Natriummethoxid zugefügt wurden. Nach Rühren des endgültigen Reaktionsgemisches bei Rückflußtemperatur für eine Dauer von 6 h und anschließendem Abkühlen auf Raumtemperatur (^2O⁰C) wurde es durch einen Filtertrichter mit 25 bis 50 pm gefrittetem Glas filtriert, und der isolierte Feststoff wurde anschließend in 100 ml Wasser gelöst und auf pH 1,0 angesäuert. Dann wurde die wässrige Schicht mit 2 χ 50 ml Diethylether extrahiert, und die vereinigten etherischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 11,73 g (57 %) reines S-Chlor-S-methoxycarbonylacetyl-2-methoxypyridin; F. 59-61,5⁰C. Has reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet. HERSTELLUNG O

Eine aus 755 mg (0,003125 Mol) S-Chlor-S-methoxycarbonylacetyl-2-methoxypyridin (Produkt von Herstellung N) in 10 ml 1 η wässriger Natriumhydroxidlösung bestehende Mischung wurde für eine Dauer von 1 h unter Rückfluß erhitzt und dann 16 h bei Raumtemperatur (^2O⁰C) gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren mit 1 η Salzsäure auf pH 1,0 angesäurt und dann mit 3 x 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden dann nacheinander mit 2-%iger, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat

getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 580 mg (71 %) reines 3-Acetyl-5-chlor-2-methoxypyridin in Form eines zurückbleibenden, gelben Öles. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet. HERSTELLUNG P

In einen mit mechanischem Rührer und Stickstoffeinlaßschlauch versehenen Dreihals-Rundkolben wurden 4,60g (0,0248 Mol) 3-Acetyl-5-chlor-2-methoxypyridin (Produkt von Herstellung O) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter einer trockenen Stickstof f atmosphäre gegeben, gefolgt von der Zugabe von 3 Äquivalenten (6,0 ml) Ethylformiat und 1,2 Äquivalenten 50-%igem Natriumhydrid (1,43 g), wobei letzteres portionsweise zugesetzt wurde; im Verlauf der gesamten Zugabestufe wurde ständig gerührt. Dann wurde das anfallende Gemisch bei Raumtemperatur (< « 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 64 h gerührt und anschließend durch einen Filtertrichter mit 25 bis 50 pm gefrittetem Glas filtriert. Nach Waschen des filtrierten Produktes mit 20 ml Ethylacetat und Vakuumtrocknen auf ein konstantes Gewicht erhielt man schließlich 5,37 g (94 %) S-Formylmethylcarbonyl-S-chlor^-methoxypyridin als Natriumsalz in Form eines hellgelben Pulvers; F. >250°C

HERSTELLUNG Q

Eine aus 5,37 g (0,233 Mol) des Natriumsalzes von 3-Formylmethylcarbonyl-5-chlor-2-methoxypyridin (Produkt von Herstellung P), gelöst in 73 ml Eisessig bei 100⁰C, bestehende Lösung wurde in einem Reaktionskolben gerührt und dann mit 7,3 ml 48-%iger Bromwasserstoff säure bei der gleichen Temperatur behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 100⁰C für eine Dauer von 15 min gerührt und schließlich mit Hilfe eines Eisbades auf Raumtemperatur (^ 2O⁰C) abgekühlt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das gekühlte Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und dann mit 3 χ 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden anschließend vereinigt und nacheinander mit 50 ml 2-%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 1,70 g (40 %) reines 6-Chlor-4H-pyrano/2,3-b/-

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pyridin-4-on als gewünschtes Endprodukt. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet

HERSTELLUNG R

Zu einer aus 1,0 g (0,0055 Mol) 6-Chlor-4H-pyrano/!2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung Q), gelöst in 18 ml Tetrahydrofuran und 36 ml Toluol bei -78⁰C, bestehenden Lösung wurden unter Rühren 6,0 ml einer 1 m Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid l.\ Toluol zugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde dann für eine Dauer von 2,5 h bei -78⁰C gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,51 ml Eisessig', gelöst in 3 ml Tetrahydrofuran, abgeschreckt. Nachdem sich das verbrauchte Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur (~ 2O⁰C) erwärmen konnte, wurde es in 100 ml Wasser gegossen, und die anfallende, wässrige Schicht wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 2,0 angesäuert. Dann wurden die beiden Schichten getrennt, und die abgetrennte, wässrige Schicht wurde danach zwei Mal mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte, organische Schicht wurde dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das anfallende Filtrat wurde anschließend unter Vakuum eingeengt und ergab 715 ml (71 %) reines 6-Chlor-2 , 3-dihydro-4H-pyrano/"2, 3-b/pyridin-4-on in Form eines festen Produktes (F. 120-123⁰C). Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet

HERSTELLUNG S

Das in Herstellung D zur Synthese von Methyl-5-chlor-2-methoxynikotinat beschriebene Verfahren wurde hier wiederholt mit der Ausnahme, daß 2-Methoxynikotinsäure (vgl. D.E.Kuhla et al in US-PS 3 879 403) als Ausgangsmaterial anstelle von 5-Chlor-2-methoxynikotinsäure verwendet wurde, wobei die gleichen molaren Verhältnisse wie oben eingesetzt wurden. In diesem besonderen Fall ist das erhaltene, entsprechende Endprodukt. Methyl-2-methoxynikotinat /"identisch mit der von Kitagawa et al in Chem. Pharm.Bull., Bd. 26, Seite 1403 (1978) beschriebenen Verbindung/. HERSTELLUNG T

Eine aus 8,6 g (0,050 Mol) Methyl-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung S), gelöst in 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid, bestehende Lösung wurde unter Rühren mit 6,0 g (0,075 Mol) Ammoniumnitrat behandelt, das portionsweise zugesetzt wurde. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Gemisch bei Raum-

temperatur (/*> 2O⁰C) für eine Dauer von 2 h gerührt und dann in 30 ml einer Eis/Wasser-Mischung gegossen. Die sich an diesem Punkt bildenden, gelben Kristalle wurden dann durch Abnutschen gesammelt und anschließend in Chloroform gelöst. Die Wasserschicht wurde dann davon abgetrennt, und die anfallende organische Lösung wurde anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man 6,5 g (60 %) reine Methyl-5-nitro-2-methoxynikotinsäure (F. 98-99,5⁰C) als zurückbleibendes Material. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet. HERSTELLUNG U

Ein aus 1,08 g (0,005 Mol) Methyl-5-nitro-2 methoxynikotinat (Produkt von Herstellung T) und 5,64 g (0,0025 Mol) Zinn-II-chlorid-dihydrat in 10 ml Ethylacetat bestehendes Gemisch wurde für eine Dauer von 20 min unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das anfallende Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat behandelt, um den pH der Lösung auf 7,0 einzustellen. Die erhaltene wässrige Lösung wurde dann mit 3 χ 50 ml Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend mit 1 χ 50 ml Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem ' Druck erhielt man 800 mg (86 %) re:nes Methyl-5-amino-2-methoxynikotinat (F. 109-110,5⁰C) als zurückbleibendes Material. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet. HERSTELLUNG V

Eine aus 1,5 g (0,00806 Mol) Mc⁴-.hyl-5-amino-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung U), gelöst in 25 ml Ethanol, bestehende Lösung wurde unter Rühren mit 12 ml 23-%iger Siliciumfluorwasserstoffsäure behandelt. Dann wurde das anfallende Reaktionsgemisch in Eis gekühlt, und das gebildete, weiße Salzprodukt wurde dann durch Abnutschen gesandelt. Dann wurde das Salzprodukt in 25 ml Eisessig suspendiert, und ausreichend Butylnitrit wurde zur Suspension zugetropft, um ein vollständiges Lösen des Salzes zu bewirken. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 40 ml Diethylether verdünnt und auf O⁰C abgekühlt. Das sich an diesem Punkt als Öl abtrennende, gewünschte Diazoniumsalz wurde anschließend

gesammelt und dann in 20 ml Ethanol suspendiert, um ein neues, weißes, festes Salz zu bilden. Dann wurde das letztgenannte, feste Material durch Abnutschen (unter einer Stickstoffdecke) gesammelt, mit 3 χ 10 ml Diethylether gewaschen und unter Hochvakuum getrocknet, um 550 mg (20 %) 3-Carbomethoxy-2-methoxypyridin-5-diazonium-hydrohexafluorsilicat, F. 124-127⁰C (Zers.), zu ergeben.

Das obige Diazoniumsalz (550 mg, 0,0016 Mol) wurde dann in 10 ml Xylol suspendiert und auf eine Ölbadtemperatur von 13O⁰C erhitzt; an diesem Punkt begann die Stickstofffreisetzung, und das Reaktionsgemisch wurde ölig in seinem Aussehen. Dann wurde die Badtemperatur auf 14O⁰C erhöht, und das Gemisch wurde an diesem Punkt für eine Dauer von 15 min weitererhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (^ 2O⁰C) abkühlen gelassen und dann durch einen Pfropf aus Glaswolle filtriert. Die Konzentration des erhaltenen Filtrates unter vermindertem Druck fast bis zur Trockne ergab dann 293 mg der gewünschten 5-Fluor-verbindung. Die weitere Reinigung des Produktes wurde dann durch Radialchromatographie an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 15 % Ethylacetat/Hexan als Eluens erreicht und ergab schließlich 210 mg (68 %) reines Methyl-5-fluor-2-methoxynikotinat. Die Gesamtausbeute an reinem Produkt, bezogen auf das Methyl-5-amino-2-methoxynikotinat-ausgangsmaterial, betrug 14 % d.Th. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet

HERSTELLUNG W

Eine Lösung, bestehend aus 2,0 g (0,0106 Mol) Methyl-5-fluor-2-methoxynikotinat (Produkt von Herstellung V), gelöst in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran, wurde unter Rühren mit 0,91 ml Aceton (1,3 Äquivalente) und 670 mg trockenem Natriummethoxid (1,3 Äquivalente), das alles auf einmal unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugesetzt wurde, behandelt. Dann wurde bei Raumtemperatur (^ 2O⁰C) für eine Dauer von etwa 16 h weitergerührt, gefolgt von der Konzentration des Gemischs unter vermindertem Druck, was ein dickes Öl ergab. Das letztgenannte Material wurde dann mit 20 ml In Salzsäure verdünnt, und die anfallende, angesäuerte, wässrige Lösung wurde danach mit 3 x ml Diethylether extrahiert. Die etherischen Extrakte wurden

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zunächst vereinigt und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 1,94 g (87 %) 3-Acetonylcarbonyl-5-fluor-2-methoxypyridin in Form eines braunen Öles. Das Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet

HERSTELLUNG X

Eine Lösung, bestehend aus 1,94 g (0,00928 Mol) 3-Acetonylcarbonyl-5-fluor-2-methoxypyridin (Produkt von Herstellung W), gelöst in 30 ml Eisessig bei 100⁰C, wurde mit 3,0 ml 48-%iger Bromwasserstoff säure behandelt und an diesem Punkt für eine Dauer von 20 min gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (^ 2O⁰C) abgekühlt und in 100 ml Wasser gegossen. Die erhaltene, wässrige Lösung wurde zunächst mit 3 χ 30 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit 1 χ 50 ml Wasser und 1 χ 50 ml 2-%iger, wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen. Nach Trocknen der gewaschenen, organischen Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtrieren zur Entfernung des Trocknungsmittels wurde das anfallende, klare Filtrat anschließend unter Vakuum konzentriert, um 645 mg 6-Fluor-2-methyl-4H-pyrano/"2,3-b/pyridin-4-on zu liefern. Radialchromatographie des letztgenannten Materials an Siliciumdioxidgel unter Verwendung von 1 % Methanol/Chloroform als Eluens ergab dann 440 mg (26 %) reines 6-Fluor-2-methyl-4H-pyrano/*2, 3-b/pyridin-4-on. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet. HERSTELLUNG Y

Zu einer Lösung, bestehend aus 440 mg (0,00246 Mol) 6-Fluor-2-methyl-4-pyrano/2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung X), gelöst in 5,0 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Toluol bei -78⁰C, wurden 3,0 ml einer 1 m Lösung aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol zugefügt. Das anfallende Gemisch wurde dann bei -78⁰C für eine Dauer von 2,5 h gerührt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die Reaktion durch Zugabe von 0,25 ml Eisessig abgeschreckt. Nachdem sich das verbrauchte Reaktionsgemisch allmählich auf Raumtemperatur (~ 20⁰C) erwärmen konnte, wurde es in 20 ml Wasser gegossen, und die erhaltene, wässrige Schicht wurde durch Zugabe von verdünnter Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert.

Die beiden Schichten wurden dann getrennt, und die abgetrennte, wässrige Schicht wurde danach mit 3 χ 20 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten, organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das erhaltene Filtrat wurde anschließend unter Vakuum konzentriert, um schließlich 110 mg (25 %) reines 6-Fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/*2,3-b/pyridin-4-on in Form eines zurückbleibendes Öles zu liefern. Das reine Produkt wurde durch NMR-Daten weiter gekennzeichnet.

3EISPIEL 1

Eine Mischung, bestehend aus 2,3 g (0,0116 Mol) 6-Chlor-2 , 3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/"2 , 3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung G), 1,5 g (0,0232 Mol) Kaliumcyanid, 6,6 g (0,0696 Mol) Ammoniumcarbonat und 1,2 g (0,0116 Mol) Natriumbisulfit in 100 ml 50-%igem, wässrigem Methanol wurde unter Rühren in einem verdrahteten, mit Stöpsel versehenen Kolben für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf 80 bis 9O⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch in eine Wasser/Ethylacetat-Mischung gegossen und mit 6 η Salzsäure angesäuert. Nach Extraktion der anfallenden, wässrigen, organischen Lösung mit Ethylacetat erhielt man mehrere, organische Extrakte, die später vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreielm Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man schließlich ein gelbes Öl als verbleibendes Material. Die zweimalige Kristallisation des letztgenannten Materials aus Chloroform, das ein wenig Methanol enthielt, ergab dann 13 mg reines (h)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano-/2,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. > 25O⁰C. Das reine Produkt wurde außer durch Elementaranalyse durch Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie weiter gekennzeichnet. Analyse für C_nH₁₀ClN₃O₃ ber. C 49,36 H 3,76 N 15,70

gef. C 49,15 H 3,78 N 15,49

27 3

BEISPIEL 2

Eine Mischung, bestehend aus 500 mg (0,0025 Mol) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/"2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung G), 325 mg (0,0050 Mol) Kaliumcyanid, 1,7 g (0,0175 Mol) Ammoniumcarbonat und 2,5 g (0,042 Mol) Acetamid, wurde unter Rühren in einem verdrahteten, mit Stöpsel versehenen Kolben für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf ft0°C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (*» 2O⁰C) abgekühlt und ergab eine feste Masse, die danach zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt und mit 6 η Salzsäure angesäuert wurde. Die angesäuerte, wässrige, organische Lösung wurde dann mit Aktivkohle behandelt und filtriert, gefolgt von der Extraktion des erhaltenen, klaren, wässrigen Filtrates mit Ethylacetat. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trocknungsmittels durch Filtration und des Lösungsmittels durch Einengen unter vermindertem Druck erhielt man ein dunkelbraunes Öl als verbleibende Flüssigkeit. Die Kristallisation des letztgenannten Materials aus Chloroform/ Methanol (95:5 Vol.) ergab dann 20 mg (3 %) reines (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4¹H-pyrano/^,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. >250°C. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch, was insbesondere durch dünnschichtchromatographische Untersuchungen bestätigt wurde. Das reine Produkt wurde weiter durch NMR-Daten gekennzeichnet.

BEISPIEL 3

Eine Mischung, bestehend aus 5,0 g (0,025 Mol) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/"2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung G), 3,25 g (0,050MoI) Kaliumcyanid, 16,8 g (0,175 Mol) Ammoniumcarbonat und 2,6 g (0,025 Mol) Natriumbisulfit in 50 ml Formamid wurde in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl gegeben und für eine Dauer von 4 d auf 4O⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (~ 20⁰C) abgekühlt, in Wasser gegossen und dann mit 6 η Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert. Das so erhaltene, ausgefallene

Produkt wurde anschließend durch Abnutschen gesammelt 'Jnd auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet, um 3,3 g Rohmaterial zu ergeben. Die Umkristallisation des letztgenannten Materials aus 125 ml Chloroform/Methanol (9:1 Vol.) ergab dann 2,26 g (34 %) reines (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. >250⁰C, Eine zweite Ausbeute an Kristallen, bestehend aus 600 mg (9 %) des gleichen, reinen Produktes, erhielt man aus der Mutterlauge. Die Gesamtausbeute an reinem Produkt betrug 43 % d.Th. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch und wurde durch NMR-Daten (auch mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch) weiter gekennzeichnet.

BEISPIEL 4

A. Eine Mischung, bestehend aus 39,3 g (0,20 Mol) 6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung H), 26 g (0,40 Mol) Kaliumcyanid, 134,4 g (0,40 Mol) Ammoniumcarbonat und 25 g (0,24 Mol) Natriumbisulf it in 400 ml Formamid, wurde in einen Autoklaven aus rostfreiem Stahl gegeben und für eine Dauer von 3 d auf 5O⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (^ 2O⁰C) abgekühlt, mit Wasser (bis zu 3500 ml) verdünnt und zur Entfernung einer kleinen Menge an unlöslichem Material filtriert. Das erhaltene Filtrat wurde dann mit konz. Salzsäure· auf pH 2,5 angesäuert und bei Raumtemperatur für eine Dauer von 30 min gerührt. Das so erhaltene, ausgefallene Produkt wurde anschließend durch Abnutschen gesammelt und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet, um 33 g Rohmaterial zu ergeben. Die Umkristal lisation des letztgenannten Materials aus 1200 ml 9:1 (Vol.) Chloroform/Methanol (durchgeführt, indem man zuerst das Gesamtvolumen auf 600 ml vermindert und die erhaltene Lösung dann bei Raumtemperatur etwa 16 h rührt) ergab dann 15,4 g (29 %) reines (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4 'H-pyrano/*2 , 3-b/pyridin/-2 ,5-dion (F. >250°C), das in jeder Hinsicht mit dem Produkt der vorhergehenden Beispiele identisch war (wie insbesondere durch NMR-Daten bestätigt). Eine zweite und dritte kristalline Ausbeute, bestehend aus 9,1 g (17 %) bzw. 2,1 g (4 %) des gleichen, reinen Produktes wurde später aus der Mutterlauge erhalten. Die Gesamtaußbeute an

27338 f

reinem Produkt (2'-CH₃, 4'-NH eis; 2¹R,4'S/2'S,4'R) betrug 50 % (26,6 g) d.Th.

B. Die Mutterlauge enthielt auch eine geringe Menge des trans-Isomers, das durch präparative Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) unter Anwendung mehrfacher Einspritzungen auf eine Zorboy Silica Prep Säule, 21,2 χ 25 cm, und Elu.iei.en mit 5 % Methanol in Chloroform isoliert wurde. Das Sammeln der stärker polaren Fraktionen ergab 40 mg rohes trans-Isomer. Die Umkristallisation des letztgenannten Materials aus Ethylacetat/Hexan lieferte dann 26,5 mg reines ( + ) -trans-6 ' -Chlor-2 ' , 3 ' -dihydro-2 ' -methyl-s pi ro-/"imida 20 lidin-4,4 ' -4 'H-pyrano/"2,3-b/pyridin/-2,5-dion (F. >250°C). Das reine Produkt (2'-CH₃, 4'-NH trans; 2'S,4'S/2 ¹R,4¹R) wurde durch NMR-Daten gekennzeichnet.

BEISPIEL 5

Eine Mischung, bestehend aus 100 mg (0,00037 Mol) (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/^,3-b/pyridin/-2,5-dion (Produkt von Beispiel 4A), 3,0 ml Eisessig und 1,0 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid wurde unter Rühren für eine Dauer von etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf 85⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (~20°C) abgekühlt, mit Wasser verdünnt und zur Entfernung des erhaltenen Niederschlages filtriert. Nach Lufttrocknen des gewonnenen Produktes auf ein konstantes Gewicht erhielt man 30 mg (28 %) reines (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2 ' -methyl-spiro-/*imidazolidin-4 , 4 ' -4 ' H-pyrano/*2 , 3-b/-pyridin/-2,5-dion-8^l-oxi<f; F. >250°C. Das reine Produkt wurde neben der Elementaranalyse durch Massenspktroskopie und Dünnschichtchromatographie weiter gekennzeichnet. Analyse für ^c _n ^H ₁₀ ^clN ₃0₄ ber.: C 46,58 H 3,55 N 14,81

gef. : C 46,42 H 3,56 N 14,67

BEISPIEL 6

Eine Mischung, bestehend aus 360 mg (0,00149 Mol) 6-Brom-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung M), 194,1 mg (0,00298 Mol) Kaliumcyanid, 1,0 g (0,0105 Mol) Ammoniumcarbonat und 154,8 mg (0,00149 Mol)

2 733 8

Natriumbisulf it in 10 ml Formamid wurde in einen mit magnetischem Rührstab versehenen, mit Draht umwickelten, mit Stöpsel versehenen 10Q-m-Rundkolben gegeben und unter Rühren für etwa 16 h (d.h. über Nacht) auf 40 bis 45⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde die bernsteinfarbene Lösung auf Raumtemperatur (~20°C) abkühlen gelassen und dann mit 10 ml Wasser verdünnt (der pH der Lösung betrug nun etwa 9 bis 10). Dann wurde der pH durch tropfenweise Zugabe von 6 η Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt, und die erhaltene Lösumi wurde bei Raumtemperatur für eine Dauer von 1,5 h gerührt. Das so erhaltene, ausgefallene Produkt (als weißer Feststoff) wurde anschließend durch Abnutschen gesammelt und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet, um 176,7 mg Rohmaterial zu ergeben. Die Umkristallisation des letztgenannten Materials aus Isopropylalkohol/ Isopropylether ergab dann 115,5 mg (25 %) reines (+)-cis-6'-Brom-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4¹H-pyrano/"2,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. >250°C. Das reine Produkt wurde zusätzlich zur Elementaranalyse durch Massenspektroskopie und NMR-Daten weiter gekennzeichnet. Analyse für ^c _u ^H ₁₀ ^BrN3⁰ ₃ ^ber-^{: c} 42,32 H 3,23 N 13,45

gef. : C 41,95 H 3,25 N 13,18

BEISPIEL 7

Eine Mischung, bestehend aus 715 mg (0,00389 Mol) 6-Chlor-2,3- · dihydro-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-on (Produkt von Herstellung R), 500 mg (0,00128 Mol) Kaliumcyanid, 2,58 g (0,027 Mol) Ammoniumcarbonat und 400 mg (0,00386 Mol) Natriumbisulf it in 7,0 ml Formamid wurde in einen verdrahteten, mit Stöpsel versehenen 65-ml-Rundkolben gegeben und unter Rühren für eine Dauer von 15 h auf 52⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ( >20°C) abgekühlt und mit 30 ml Wasser verdünnt. Die erhaltene, wässrige Lösung wurde dann mit konz. Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert, und das so erhaltene, ausgefallene Produkt wurde anschließend durch Abnutschen gesammelt. Nach Waschen mit Wasser auf dem Filtertrichter und Trocknen unter Hochvakuum auf ein konstantes Gewicht erhielt man schließlich 848 mg (84 %) Rohprodukt. Die Umkristallisation des letztgenannten

273331

Materials aus 60 ml Chloroform/Methanol (9:1 Vol.) ergab dann 752 mg (52 %) reines ( + ) -6 ~Chlor-2',3'-dihydro-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion als Chloroformsolvat; F. 265-266⁰C

Analyse für C₁₀H₈ClN₃O₃CHCl₃ ber.: C 35,42 H 2,43 N 11,2C

gef. : C 35,84 H 2,51 N 11,55

BEISPIEL 8

Eine Suspension, bestehend aus 500 mg (0,0018 Mol) (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion (Produkt von Beispiel 4A) und 50 mg 10-% Palladium-auf-Kohle a?s Katalysator in 10 ml Methanol, enthaltend 377 mg (0,0036 Mol) Triethylamin vO,5 ml), wurde hergestellt durch Vereinigen dieser Bestandteile in einem Reaktionskolben unter einer Stickstoffatmosphäre. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei Raumtemperatur (^2O⁰C) unter atmosphärischem Druck für eine Dauer von etwa 16 h {d.h. über Nacht) hydriert. An diesem Punkt konnte keine weitere Aufnahme von gasförmigem Wasserstoff festgestellt werden. Die das Endprodukt enthaltende Reaktionslösung wurde dann durch Dekantieren aus dem Kolben gewonnen und durch Super-Cel (Kieselerde) zur Entfernung des Katalysators filtriert, dann wurde das filtrierte Material mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen. Filtrat und Waschmaterialien wurden vereinigt und aufgehoben und dann unter Vakuum zu einem weißen Schaum konzentriert. Verreiben des letztgenannten Materials mit Chloroform ergab ein weißes, festes Produkt, das anschließend durch Abnutschen gesammelt und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet wurde, um schließlich 450 mg (86 %) reines (+)-cis-2',3'-Dihydro-2 -methyl-spiro-Zimidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. 15O⁰C (Zers.),zu ergeben. Das reine Produkt wurde zusätzlich zur Elementaranalyse durch Massenspektroskopie, Dünnschichtchromatographie und NMR-Daten weiter gekennzeichnet.

Analyse für C_nH_nN₃O₃ 0,4 CHCl₃ ber.: C 48,73 N 4,09 N 14,95

gef. : C 49,01 H 4,12 N 15,10

27338 f

- 35 BEISPIEL 9

Eine Mischung, bestehend aus 110 mg (0,0061 Mol) 6-Fluor-2,3-dihydro-2-methyl-4K-pyrano/2,3-b/pyridin~4-on (Produkt von Herstellung Y), 78 mg (0,00075 Mol) Kaliumcyanid, 400 mg (0,00512 Mol) pulverisiertem Ammoniumcarbonat und 62 mg (0,00061 Mol) Natriumbisulf it in 1,0 ml Formamid wurde in einen verdrahteten, mit Stöpsel versehenen 6-ml-Rundkolben gegeben und unter Rühren für eine Dauer von 24 h auf 51⁰C erhitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (^2O⁰C) abgekühlt und an diesem Punkt für eine Dauer von 5 d gerührt, bevor es mit 10 ml Wasser verdünnt wurde. Dann wurde die erhaltene, wässrige Lösung mit verdünnter Salzsäure auf pH 3,0 angesäuert und anschließend mit 3 χ 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend unter Vakuum zu einem zurückbleibenden Öl konzentriert, das dann mit 3,0 ml heißem Chloroform/Methanol (9:1 Vol.) verrieben wurde. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt man allmählich 42 mg eines gelben, kristallinen Pulvers. Die Umkristallisation des letztgenannten Materials aus etwa 7,0 ml Chloroform/Methanol (9:1 Vol.) ergab dann 28 mg (16 %) reines ( + )-cis-6'-Fluor-2',3' dihydro-2 ' -methyl-spiro-/^rimidazolidin-4 , 4 ' — 4H-pyrano/2 , 3-b/-pyridin/-2,5-dion (als 1/3-Chloroformsolvat) in Form weißer, pulveriger Flocken mit einem F. von 231-232,5⁰C. Das reine Produkt wurde zusätzlich zur Elementaranalyse durch Massenspektroskopie, NMR-Daten und IR-Absorptionsspektren weiter gekennzeichnet.

Analyse für C₁₁H₁QfN₃O₃ 0,33CHCl₃ ber.: C 48,78 H 3,58 N 14,43

gef. : C 46,98 H 3,80 N 14,33

BEISPIEL 10

A. Das cis-Isomer von (+)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methylspiro-Amidazolidin-4,4 ' —4 H-pyrano/^ , 3-b/pyridin/-2, 5-dion (965 mg, 0,0036 Mol) wurde zu einer Lösung aus 1,18 g (0,0036 Mol) Cinchonin-methohydroxid in 24 ml Wasser /hergestellt gemäß dem Verfahren von R.T.Major et al, beschrieben in J.Am. Chem.Soc, Bd., 63, Seite 1368 (1941)7 zugesetzt. Die erhaltene

27338 j

Mischung wurde dann unter Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand aus Isopropanol-Isopropylether kristallisiert wurde und 919 mg eines weißen Feststoffes ergab, der anschließend durch Abnutschen gesammelt wurde, während die Mutterlauge aufgehoben wurde. Das so erhaltene, feste Material wurde dann aus Isopropanol umkristallisiert und ergab 680 mg (65 %) des enantiomer reinen (A¹S)(2'R)-Salzes. Eine 400-mg-Probe dieses Salzes wurde dann mit 17 ml 1 η Salzsäure behandelt, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 x 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte wurde danach vereinigt, getrocknet und eingeengt und ergaben schließlich 172 mg eines weißen, festen Materials, das später aus Ethylacetat/Hexan zu 129 mg (70 %) des reinen (4¹S)(2'R)-6 ' -Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-ZimidazolidinM,4'-4¹H-pyrano/*2 , 3-b/pyridin/-2 , 5-dions umkristallisiert wurde; F. >250°C; Λ</ρ^Ο + 235,7° (c=l, Methanol).

Analyse für C₁₁H₁₀ClN₃O₃ ber.: C 49,36 H 3,76 N 15,70

gef. : C 49,00 H 3,85 N 15,34

B. Die wie oben erhaltene, aufgehobene, ursprünglicne Mutterlauge wurde zunächst unter Vakuum zu 990 mg eines weißen Feststoffes konzentriert. Eine 890-mg-Probe des letztgenannten Materials wurde dann mit 10 ml 1 η Salzsäure behandelt, und die erhaltene Lösung wurde mit 3 χ 15 ml Ethylacetat extrahiert. Danach wurden die Ethylacetatextrakte vereinigt, getrocknet und· unter Vakuum fast zur Trockne eingeengt, um schließlich einen Rückstand zu liefern, der nach Behandlung mit Ethylacetat/Hexan 120 mg einer racemischen Ausbeute abschied. Die Konzentration der Mutterlauge, gefolgt von der Kristallisation des Rückstandes aus Ethylacetat/Hexan ergab dann 142,6 mg reines (2'S)(4'R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4 '-4¹H-

?n ⁰P pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion; F. >250°C; /«/p -226,3° (c=l, Methanol).

Analyse für C^^n⁰¹^^ ^ber-^{: c} 49,36 H 3,76 N 15,70

gef.: C 49,15 H 3,84 N 15,37

BEISPIEL 11

Das cis-Isomer von ( + ) -6 ' -Chlor-2 ' , 3 ' -dihydro^'-methyl-spiro-· /imidazolidin-4,4 ' -4 'H-pyrano/*2 , 3-b/pyridin/-2 , 5-dion (2,67 g,

27338 J

0,01 Mol) wurde mit 15,8 g (0,05 Mol) Bariumhydroxid-octahydrat in 100 ml Wasser für eine Dauer von 4 d unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur (^ 2O⁰C) wurde das wässrige Gemisch mit Wasser verdünnt und dann tropfenweise mit einer Lösung aus 4,8 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat behandelt. Die ausgefallenen Feststoffe, die sich an diesem Punkt bildeten, wurden dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen, und das erhaltene FiI-trat wurde danach unter Vakuum zu einem Rückstand konzentriert. Die Kristallisation des letztgenannten Materials at'3 Methanol ergab dann als erste Ausbeute 1,4 g (58 %) reine cis-4-Amino-6-chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-carbonsäure; F. 200-203⁰C; Massenspektrum m/e 242.

Analyse für C₁₀H_nClN₂O₃ 0,75H₂O ber.: C 46,37 H 4,92 N 10,94

gef.: C 46,89 H 4,62 H 10,89

BEISPIEL 12

Eine Lösung, bestehend aus 1,0 g (0,004 Mol) cis-4-Amino-6-chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-carbonsäure (Produkt von Beispiel 11), gelöst in 220 ml Wasser, wurde mit 1 η Salzsäure auf pH 5,0 eingestellt und portionsweise mit 640 mg (0,008 Mol) Kaliumcyanat behandelt, wobei der pH der Lösung während einer Stunde mit 1 η Salzsäure ständig auf 5,0 gehalten wurde. Nach Rühren des anfallenden Gemisches über Nacht für eine Dauer von etwa 16 h wurde der pH (der sich auf einen Wert von 8,0 erhöht hatte) durch Zugabe von 1 η Salzsäure auf 3,0 eingestellt. Die ausgefallenen Feststoffe, die sich an diesem Punkt bildeten, wurden dann gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet und ergaben 570 mg (50 %) reine eis-6-ChIor-2,3-dihydro-2-methyl-4-ureido-4H-pyrano/2 ,3-b/-pyridin-4-carbonsäure; F. 209-210⁰C; Massenspektruni m/e 285.

Analyse für C₁₁H₁₂ ⁰¹¹^⁰S °'^{5 H}2° ^ber-^{: c} 44,83 H 4,44 N 14,26

gef.: C 44,54 H 4,13 N 14,23

BEISPIEL 13

Eine Aufschlämmung, bestehend aus 2,5 g (0,00875 Mol) cis-6-Chlor-2 , 3-dihydro-2-methyl-4-ureido-4H-pyrano/"2 , 3-b/pyridin-4-carbonsäure (Produkt von Beispiel 12) in 25 ml Methanol wurde mit 1,85 g (0/00875 Mol) S-(-)-N-Benzyl-^-methylbenzylamin behandelt, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur (*~20^oC)

langsam verdampfen gelassen, bis sich Kristalle bildeten. Diese wurden dann durch Abnutschen gesammelt und mit Methanol gewaschen und ergaben 2,1 g (97 %) reines (4S)(2R)-Hydantoinsäuresalz; F. 168-17O⁰C (Zers.). Die Mutterlauge (A) wurde aufgehoben. Die Umkristallisation der Feststoffe (F. 168-17O⁰C) aus Methanol ergab dann als erste Ausbeute 1,0 g (46 %) des reinen S-(-)-N-Benzyl-*-methylbenzylaminsalzes der (4S)(2R)-6-Chlor-2,3-dihydro-2-methyl-4-ureido-4H-pyrano/2,3-b/pyridin-4-carbonsäure; F. 175-177⁰C (Zers.); Z*/^⁰ +58,7° (c=l, Methanol). Analyse für ^C ₁₁ ^H ₁₂ ^C1N3°4 ^Cl5^H17^N °'^25H ₂°

ber. : C 62,27 H 5,93 N 11,17 gef. : C 62,33 H 5,87 N 11,17

Eine 500 mg (0,001 Mol) Probe des obigen reinen Salzes wurde dann in 5,0 ml Eisessig gelöst und für eine Dauer von 4 h auf 9O⁰C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur ( 2O⁰C) wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethyiacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde dann getrocknet und unter Vakuum eingeengt und ergab schließlich 260 mg (97 %) reines (4¹S)(2'R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-Zimidazolidin-4,4'-4'H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion; f«J™ + 205,4° (c=l, Methanol).

Die ursprünglich in der ersten Stufe erhaltene, aufgehobene Mutterlauge (A) wurde dann bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 d stehen gelassen und schied danach 87 mg des reinen (S)(-)-N-Benzyl-eC-methylbenzylaminsalzes der ( 4R) ( 2S)-6-Chlor-2, 3-dihydro-2-methyl-4-ureido-4H-pyrano/2,3~b/pyridin-4-carbonsäure ab; F. 164-165⁰C; /«7^° -67,6° (c=l, Methanol). Die Röntgen-Analyse bestätigte die 4R,2S-Konfiguration dieser Verbindung. Analyse für C_nH₁^ClN₃O₄ C₁₅H₁₇N CH₃OH

ber. : C 61,30 H 6,29 N 10,59 gef. : C 61,04 H 6,24 N 10,57

BEISPIEL 14

Eine Mischung, bestehend aus 100 mg (0,00037 Mol) (4¹S)(2¹R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4'-4¹H-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion /das (4'S)(2¹R)-Produkt von Beispiel IQhJ, 3,0 ml Eisessig und 1,0 ml 30-%igem Wasserstoffperoxid, wurde unter Rühren für eine Dauer von etwa 16 h (d.h.

über Nacht) auf 80 bis 9O⁰C ernitzt. Nach Beendigung dieser Stufe wurde das Reaktionsge:nisch auf Raumtemperatur («> 2O⁰C) abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht luftgetrocknet, gefolgt von weiterer Trocknung unter Vakuum über Nacht. In dieser Weise erhielt man 40 mg (40 %) reines (4'S)(2'R)-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methylspiro-/"imidazolidin-4,4 ' -4 'H-pyrano/2, 3-b/pyridin/-2, 5-dion-8 '-oxid; F. >250°C. Das reine Produkt wurde zusätzlich zur Elementaranalyse durch Massenspektroskopie und Dünnschichtchromatographie weiter gekennzeichnet.

Analyse für ^c _u ^H ₁₀ ^ClN3°4 ber. : C 46,58 H 3,55 N 14,81

gef.: C 46,37 H 3,52 N 14,71

BEISPIEL 15

Die folgenden Spiro-3-Heteroazolon-verbindungen der Beispiele 4A, 4B, 6 bis 9, 1OA, 1OB bzw. 14 wurden auf ihre Fähigkeit getestet, die Aldosereduktase-enzymaktivität nach dem Verfahren von S.Hayman et al, beschrieben in J.Biol.Chem., Bd. 240, Seite 877 (1965) und modifiziert von K.Sestanj et al in US-PS 3 821 383, zu verringern oder zu inhibieren. In jedem Fall war das verwendete Substrat ein aus der menschlichen Placenta erhaltenes, teilweise gereinigtes Aldosereduktase-enzym. Die mit jeder Verbindung erzielten Ergebnisse sind im folgenden als prozentuale Inhibierung der Enzymaktivität. (%), bezogen auf die besondere, gewählte Konzentration (10 M) ausgedrückt:

Verbindung; Produkt von % Inhibierung bei 10 M Beispiel

4A 83

AE 77

6 80

7 60

8 57

9 77 1OA 100 iOB 100 14 79

BEISPIEL 16

Die folgenden Spiro-3-Heteroazolon-verbindungen der Beispiele 4A, 4B, 6 bzw. 1OA wurden auf ihre Fähigkeit getestet, eine Sorbitakkumulierung in Ischiasnerv und Linse von streptozoticinierten (d.h. diabetischen) Ratten nach dem - im wesentlichen in US-PS 3 821 383 beschriebenen - Verfahren zu verringern oder zu inhibieren. In der vorliegenden Studie wurde die Menge der Sorbitakkumulierung in Ischiasnerv und Linse jedes Versuchstieres 27 h nach Induzierung des Diabetes gemessen. Dann wurden die Verbindungen oral in den angegebenen Dosen 4, 8 und 24 h nach Verabreichung von Streptozotocin verabreicht. Die so erhaltenen Ergebnisse sind im folgenden als prozentuale Inhibierung (%) durch die Testverbindung im Vergleich zu dem Fall ohne Verabreichung von Verbindung (d.h. verglichen mit dem unbehandelten Tier, bei dem sich die Sorbitspiegel normalerweise von etwa 50-100 mM/g Gewebe bis zu 400 mM/g Gewebe in der 27-stündigen Testdauer erhöhen) angegeben: Verbindung; Produkt Dosis % Inhibierung

von Beispiel	(mg/kg)	Ischiasnerv	Linse
4A	5,0	98	89
4 A	0,25	34	22
4B	0,25	13	32
6	1,0	73	67
1OA	1,0	78	73
1OA	0,1	43	33

Claims (10)

PATENTANSPRÜCHE

1.- Verfahren zur Herstellung einer Spiro-Azolonverbindung der Formel

oder eines Basensalzes derselben mit einem pharmakologisch annehmbaren Kation, worin X Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, C₁-C₄-Al)CyI, C₁-C₄-AIkOXy oder C₁-C₄-Alkylthio ist; Z ist Methylen, Sauerstoff, Schwefel oder
Imino; Y ist Sauerstoff oder Schwefel; und R ist Wasserstoff oder C₁-C₄-A^yI; und -A=B-D=E- bedeutet -N=CH-CH=CH-,
-CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- oder -CH=CH-CH=N- oder ein
N-Oxidderivat derselben, gekennzeichnet dadurch, daß man (a) eine entsprechend substituierte Carbonyl-ringverbindung

II

worin X, Y und R und -A=B-D=E- jeweils wie oben definiert
sind, mit einem Alkalimetallcyanid und Ammoniumcarbonat zur Bildung des gewünschten Spiro-Imidazolidindion-endproduktes der oben angegebenen Strukturformel (I), worin Z Imino ist, kondensiert; oder

(b) eine entsprechend substituierte Carbonyl-ringverbindung der Formel II gemäß obiger Definition mit einem Niederalkylcyanoacetat zur Bildung des entsprechenden Cyano-ylidenacetates kondensiert, den letztgenannten Ester dann mit Kaliumcyanid zur Bildung der entsprechenden Dicyanoverbindung behandelt und anschließend die Dicyanoverbindung einer Säure-

27338 f

hydrolyse zur Erzielung der entsprechenden Dicarbonsäure unterwirft und anschließend die letztgenannte Verbindung mit Ammoniak bei etwa 200 bis 300⁰C erhitzt, um das gewünschte Spiro-Imid-endprodukt der Strukturformel I zu liefern, worin Z Methylen ist; oder

(c) eine entsprechend substituierte Carbonyl-ringverbindung der Formel II gemäß obiger Definition mit einem Trialkylsilylcyanid, v/orin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome aufweist, in Gegenwart einer Lewis-Säure zur Bildung des entsprechenden Cyano-trialkyl-siloxyderivates umsetzt, das Cyanotrialkyl-siloxyderivat dann mit einer Säure umsetzt, um so das Trialkyl-siloxyderivat in ein Alkyl-hydroxycarboximidatderivat umzuwandeln und schließlich das Hydroxycarboximidatderivat in eine Spiro-Thiazolidindionverbindung der Strukturformel I umwandelt, worin Z Schwefel ist; und

(d) erforderlichenfalls eine halogensubstituierte Verbindung der Strukturformel I gemäß ursprünglicher Definition in die entsprechende, unsubstituierte Ring-dehalogenverbindung, worin X Wasserstoff ist, umwandelt; und

(e) erforderlichenfalls eine Verbindung der Strukturformel I gemäß ursprünglicher Definition zur Bildung des entsprechenden N-Oxidderivates derselben oxidiert;

und anschließend gegebenenfalls eine Spiro-Azolonverbindung der Strukturformel I gemäß ursprünglicher Definition in ein Basensalz derselben mit einem pharmakologisch annehmbaren Kation umwandelt.

2,- Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß mindestens ein leichter molarer Überschuß sowohl des Alkalimetallcyanid- als auch Ammoniumcarbonatreagenz bezüglich der als Ausgangsmaterial eingesetzten Carbonyl-ringverbindung verwendet wird.

3.- Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Kondensationsreaktion in Gegenwart eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittelmediums bei einer Temperatur im B^veich von etwa 25 bis zu etwa 15O⁰C durchgeführt wird.

4.- Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß das verwendete, organische Lösungsmittel ein unsubstituiertes Niederalkanoamid mit von 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

5.- Verfahren nach Teil (d) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Ring-dehalogenierungsstufe durchgeführt wird, indem man eine halogenierte Verbindung der Strukturformel I, worin X Fluor, Chlor oder Brom ist. einer Hydrogenolysereaktion unter Anwendung einer katalytischen Hydrierung unterwirft, um so die entsprechende dehalogenierte Verbindung ,zu bilden, worin X Wasserstoff ist.

6.- Verfahren nach Teil (e) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Oxidationsreaktion mit 30-%igem wässrigem Wasserstoffperoxid in einem sauren Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis zu etwa 100⁰C durchgeführt wird.

7.- Das Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Verbindung die Formel I hat, worin Z Imino ist, Y Sauerstoff ist und -A=B-D=E- -N=CH-CH=CH- ist.

7 3 3 8

8.- Das Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, ' daß X Fluor, Chlor oder Brom ist und R C,-C₄-Alkyl ist.

9.- ⁿas Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet, dadurch, daß die hergestellte Spiro-Imidazolidindionverbindung (+)-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/imidazolidin-4,4 ' -4 ' H--pyrano/"2 , 3-b/pyridin/-2, 5-dion ist.

10.- Das Verfahren nach Teil (a) von Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die hergestellte Spiro-Imidazolidindionverbindung (+)-cis-6'-Brom-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-/lmidazolidin-4,4'-4 Ή-pyrano/2,3-b/pyridin/-2,5-dion ist.