DD273634A5 - Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines kristallinen monohydrats eines 1-carbacephalosporins Download PDF

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DD273634A5 DD88320417A DD32041788A DD273634A5 DD 273634 A5 DD273634 A5 DD 273634A5 DD 88320417 A DD88320417 A DD 88320417A DD 32041788 A DD32041788 A DD 32041788A DD 273634 A5 DD273634 A5 DD 273634A5
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen Monohydrats eines 1-Carbacephalosporins durch Einstellung des p H-Wertes einer waessrigen Loesung einer solchen Verbindung auf etwa 2 bis 6.

Description

X-7192
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Monohydrat eines ß-Lactamantibiotikums, und insbesondere auf ein neues kristallines Monohydrat eines 1-Carbacephalosporins.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik:
Das ß-Lactamantibiotikum der Formel (I)
NHa
worin das Sternchen die absolute stereochemische Konfiguration R bezeichnet, ist ein starkes oral wirksames Antibiotikum. Dieses Antibiotikum wird beispielsweise in US-A 4 335 211 beschrieben.Der Kürze halber wird die wasserfreie Form der Verbindung der obigen Formel durch die interne Nummer der Eli Lilly and Company, nämlich durch LY 163 892, bezeichnet.
X-7192
Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung ist auf das kristalline Monohydrat b
von LY 163 89 2 gerichtet. Dieses kristalline Monohydrat von LY 163 892 ist ein pharmazeutisch elegantes Hydrat der Stammverbindung. Das kristalline Monohydrat ist über einen breiten relativen Feuchtigkeitsb3reich, nämlich einen Feuchtigkeitsbereich von etwa 10 bis etwa 70%, sbabil, und dies gilt insbesondere für den Feuchtigkeitsbereich, mit dem man es bei der Herstellung und anschließenden Lagerung (relative Feuchtigkeit von etwa 30%) der fertigen (handelsüblichen) Form zu tun hat, die diese Verbindungen enthält. Im Gegensatz dazu kommt es bei den Dihydraten, Trihydraten und Tetrahydraten in diesem Feuchtigkeitsbereich entweder zu einem Wasserverlust oder zu einer Wasseraufnähme, so daß diese Hydratformen für pharmazeutische Formulierungen nicht sonderlich geeignet sind. Das kristalline Monohydrat weist
gegenüber den anderen Hydraten, wie dem Trihydrat und dem Λ U
Tetrahydrat, auch ein günstigeres Schüttgewicht auf und ist daher zur Herstellung von Kapseln besser geeignet, was einen wichtigen Vorteil gegenüber c'en anderen Hydratformen darstellt.
Das erfindungsgemäße kristalline Monohydrat von LY 163 892 hat in Pulverform das in der folgenden Tabelle angegebene Rontgenbeugungsspektrum:
TABELLE 1/I1
d 0,75 0,40 0,80 0,05 0,50
18,79 12,89 9,30 8,42 7,75
— 3 —
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7,37 0,15
6,46 0,32
6,10 0,03
5,86 0,03
ö 5,66 0,10
5,15 0,25
4.84 0,45 4,70 0,40 4,29 1,00 4,06 0,35
3,89 0,20
3,77 0,28
3,69 0,37
3,53 0,13
3,49 0,13
3,39 0,11
3,24 0,10
3,13 0,05
3,05 0,16
2,95 0,03
2,90 0,04
2.85 0,06 2,77 0,03
Das obige Röntgenbeugungsspektrum wurde unter Anwendung
einer mit Nickel gefilterten Kupferstrahlung (Cu:Mi) mit einer Wellenlänge λ =0,15418 nm erhalten. Die Interplanarabstände sind in der linken Spalte durch d bezeichnet, während in der rechten Spalte die relativen Intensitäten durch 25
1/I1 angegeben sind.
Die Verbindung der Formel (I) kann auch in Form eines Zwitterions vorkommen, und ein solches Zwitterion fällt natürlich ebenfalls unter die vorliegende Erfindung.
Das kristalline Monohydrat ist ein weißer mikrokristalliner Feststoff.
Wie bereits oben erwähnt wurde und auch durch Figur 1 der 35
Zeichnung weiter belegt wird, weist das kristalline Monohy-
736 3 4
-A- χ Χ-7192
drat im Vergleich zu den Formen des Dihydrats, Trihydrats und Tetrahydrats eine überlegene Stabilität auf. Die diesbe-
c züglich in der Figur 1 angegebenen Werte beruhen darauf, daß ο
frisch hergestellte und abgewogene Proben (der Feuchtigkeitsgehalt einer jeden Form wird durch übliche Wasseranalyse nach Karl Fischer ermittelt) unter Raumtemperatur während einer so langen Zeitdauer in unter gesteuerten Feuchtigkeitsbedingungen gehaltene Schälchen gegeben werden, daß es hierdurch zu einer Äquilibrierung kommt (2 bis 4 Tage). Nach der jeweiligen Zeitoauer werden die Proben aus den Schälchen entnommen und erneut ausgewogen. Jede Gewichtsabnahme oder Gewichtszunahme bei den erneut ausgewogenen Proben wird einem
,,. Verlust oder einer Aufnahme an Wasser zugeschrieben. Die ο
prozentuale Wassermenge in der Probe gegenüber der relativen Feuchtigkeit des Schälchens, in welchem die Probe aufbewahrt worden ist, wird für jede Hydratform aufgezeichnet, wodurch sich die Figur 1 ergibt.
Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung des kristallinen Monohydrats der Verbindung der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß der pH-Wert einer eine Verbindung der Formel (I) enthaltenden wäßrigen Lösung auf etwa
2 bis 6 eingestellt wird
25
Das kristalline Monohydrat kann aus dem Anhydrat, verschiedenen Ethanolsolvaten, den verschiedenen DMF-Solvaten (oder den verschiedenen Kombinationen von DMF-Solvaten und DMF-
Hydraten) oder dem Dihydrat von LY 163 892 hergestellt wer-30
den. (Die Synthese mehrerer derartiger Ausgangsmaterialien wird im später folgenden experimentellen Abschnitt weiter beschrieben.) Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist entweder das Anhydrat oder das Ethanolsolvat von LY 163 892.
Die obigen Ausgangsmaterialien werden zuerst in Wasser sus-
-5-
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pendiert. Hierauf w\rd das jeweilige Ausgangsmaterial in Lösung gebracht, was gewöhnlich durch Zusatz einer minimalen Säuremenge erfolgt, und zwar im allgemeinen von 6n (oder noch stärker verdünnter) Chlorwasserstoffsäure. Wahlweise kann das Ausgangsmaterial auch durch Zugabe der minimal erforderlichen Menge einer Base in Lösung gebracht werden, wie beispielsweise der minimal erforderlichen Menge an 2n Natriumhydroxid, wodurch sich ein pH-Wert von etwa 7,6 ergibt.
Unabhängig von der Bildung der jeweiligen Lösung erfolgt dann die Einleitung der Kristallisation durch langsame Einstellung des pH-Werts der Lösung des Ausgangsmaterials auf den gewünschten Bereich, und zwar vorzugsweise auf einen pH-Bereich von etwa 4 bis 5 und insbesondere auf einen pH-Wert von etwa 4,8. Ist das Ausgangsmaterial durch Zusatz einer Säure in Lösung gebracht worden, dann erfolgt die Kristallisation vorzugsweise durch Erhöhung der Temperatur der Lösung auf etwa 500C und langsamen Zusatz von Triethylamin 20
(oder wahlweise von Natriumhydroxid) zur Lösung, bis ein
pH-Wert von etwa 4,8 erreicht ist. Während der Zugabe der Base wird die sich allmählich entwickelnde Suspension gerührt und auf etwa 5O0C gehalten. Vorzugsweise wird die Lösung verhältnismäßig frühzeitig während der Zugabe der Base 25
durch Zusatz einer geringen Menge an kristallinem Monohydrat angeimpft. Diese Animpfung wird beispielsweise häufig bereits vorgenommen,sobald die Lösung einen pH-Wert von etwa 1,8 aufweist. Ist das Ausgangsmaterial durch Zusatz einer
Base in Lösung gebracht worden, dann wird der pH-Wert darch 30
Zugabe einer Säure, vorzugsweise von 2n Chlorwasserstoffsäure, langsam auf etwa 4 eingestellt. Eine Auflösung des Ausgangsmaterials mittels Chlorwasserstoffsäure and eine Einleitung der Kristal!isation durch Einstellung des pH-Werts
der Lösung auf etwa 4,8 mittels Triethylamin ist bevorzugt. 35
Die durch Einstellung des pH-Werts der Lösung des Ausgangs-
73*34 '
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materials auf etwa 2 bis 6 erhaltene Suspension wird unter Anwendung üblicher Filtrationstechniken isoliert, wie beipspielsweise durch Vakuumfiltration mittels einer Büchner-Nutsche. Hierauf wäscht man die gesammelten Kristalle und läßt sie bei Umgebungstemperatur an der Luft trocknen. Wahlweist kann man die warmen und auf den jeweiligen pH-Wert eingestellten Suspensionen (5O0C) auch auf etwa 2O0C abkühlen, rühren und filtrieren (beispielsweise mittels einer ü
Büchner-Nutsche) und den gesammelten Feststoff dann in üblicher Weise, beispielsweise in einem Umluftofen, während 24 bis 48 Stunden bei 3O0C trocknen.
Zur Erfindung gehört auch eine pharmazeutische Formulierung, 15
die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein kristallines Monohydrat der Verbindung der Formel (I) als Wirkstoff in Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Schleppmitteln oder Hilfsstoffen hierfür enthält. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich vor allem zur Bekämpfung grampositiver und gramnegativer Bakterieninfektionen bei warmblütigen Tieren.
Bei Zusammensetzungen für eine orale Verabreichung, wie bei
Tabletten oder Kapseln, werden unter geeigneten Trägern, 25
Schleppmitteln oder Hilfsstoffen herkömmliche Hilfsstoffe verstanden, beispielsweise Bindemittel, wie Sirup, Akazie, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Polyvinylpyrrolidin (Povidon), Methylcellulose, Ethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellu-
lose, Hydroxypropylmethylcellulose, Saccharose und Stärke, 30
Füllstoffe und Träger, wie Maisstärke, Gelatine, Lactose, Saccharose, mikrokristalline Cellulose, Kaolin, Mannit, Dicalciumphosphat, Natriumchlorid und Alginsäure, Zerfallhilfsmittel, wie Croscarmellosenatrium, mikrokristalline Cellulose,
Maisstärke, Natriumstärkeglycolat, Alginsäure und Benetzungs-35
mittel, wie Natriumlaurylsulfat, sowie Gleitmittel, wie
2736
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Magnesiumstearat und andere Metallstearate, Stearinsäure, flüssige Silikone, Talkum, Wachse, öle und kolloidales Siliciumdioxid. Es können auch Aromastoffe verwendet werden, wie Pfefferminz, Wintergrünöl, Kirscharoma und dergleichen. Ferner kann ein Zusatz eines Farbstoffes erwünscht sein, um die jeweilige Dosierungsform gefälliger aussehend zu machen oder eine Identifizierung des Produkts zu erleichtern. Weiter können die Tabletten auch in üblicher Weise beschichtet sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch die Form oraler flüssiger Zubereitungen haben, bei denen es sich entweder um (a) wäßrige oder ölige Suspensionen,
Lösungen, Emulsionen oder Sirupe oder um (b) trockene Pulver 15
handeln kann, die vor ihrer Anwendung mit Wasser oder einem sonstigen geeigneten Schleppmittel rekonstituiert werden. Bei Verwendung in Verbindung mit solchen oralen flüssigen Zubereitungen werden unter geeigneten Trägern, Schleppmitteln
oder Hilfsstoffen herkömmliche Zusätze verstanden, beispiels-20
weise Suspendierungsmittel, wie Akazie, Methy!cellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose (Avicel), Xanthangummi oder Stärke, süßmachende Mittel, wie Saccharose, Sirup, Glucose, Saccharin, Sorbit
oder Aspartam, Netzmittel, wie Natriumlaurylsulfat, Silikon-25
öl, die verschiedenen und unter der Bezeichnung Pluromics bekannten oberflächenaktiven Mittel oder Glycerin, Konservierungsmittel, wie Methy1-p-hydroxybenzoat, Propyl-phydroxybenzoat, Butyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure,
Farbstoffe, Aromen und Salze, wie Natriumchlorid, Citronen-30
säure, Wintergrünöl oder Natriumcitrat, und Wasser, öle sowie Ester, wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, hydriertes Rizinusöl, Lecithin, Aluminiumstearat und dergleichen.
Topisch anwendbare Zusammensetzungen können mittels geeigne-35
ter Träger, Schleppmittel oder Hilfsstoffe formuliert sein,
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wie mit hydrophoben oder hydrophilen Grundlagen. Zu solchen Grundlagen gehören Salben, Cremes oder Lotionen.
Veterinäre pharmazeutische Zusammensetzungen der antibiotischen Verbindungen können landwirtschaftlichen Nutztieren zusammen mit dem Futter oder dem Trinkwasser verabreicht werden. Wahlweise können die Verbindungen auch als Intramammazubereitungen mit geeigneten Trägern, Schleppmitteln oder Hilfsstoffen formuliert werden, wie mit Grundlagen, die eine langanhaltende oder rasche Freisetzung des Wirkstoffs ergeben.
Das kristalline Monohydrat von LY 163 892 kann auch in Einheitsdosierungsform in sterilen Fläschchen, sterilen Kunststoffbeuteln, die einen Auslaß mit einem Septum enthalten, oder sterilen und hermetisch verschlossenen Ampullen formuliert sein. Die Menge an kristallinem Monohydrat pro Einheitsdosierungsform kann zwischen etwa I00 mg und etwa 10g schwanken und beträgt vorzugsweise etwa 200 bis 500 mg pro EinheitsdosierungSi.orm.
Eine therapeutisch wirksame Menge des kristallinen Monchydrats der Formel (I) reicht von etwa 2,5 bis etwa 70 mg der
Verbindung pro kg Körpergewicht und Dosis. Diese Menge er-25
gibt im allgemeinen etwa 200 mg bis etwa 7 g pro Tag bei einem erwachsenen Menschen.
Im Verlaufe einer Behandlung mit dem vorliegenden, antibio-
tisch wirksamen kristallinen Monohydrat kann die antibioti-30
sehe Verbindung in einer einzelnen Dosis oder in mehreren unterteilten Dosen pro Tag verabreicht werden. Die Behandlungsvorschrift kann eine Verabreichung über eine längere Zeitdauer erfordern, beispielsweise während mehrerer Tage
oder sogar während 2 bis 3 Wochen. Die pro Dosis verabreich-35
te Menge oder die verabfolgte Gesamtmenge ist abhängig von
273*34
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Faktoren, wie der Art und Stärke der Infektion., dem Alter und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten oder der Verträglichkeit der kristallinen antJ'^iotisch wirksamen Monohydratverbindung der Formel (I) sowohl für den Patienten als auch dem bei der Infektion involvierten Mikroorganismus oder die jeweiligen Mikroorganismen.
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Ausführungsbeispiele;
Die in den folgenden Beispielen verwendeten Abkürzungen hao
ben folgende Bedeutungen:
IR = Infrarotspektrum
DMF = Dimethylformamid
NMR - magnetisches Kernresonanzspektrum
s = Singulett
d = Dublett
dd = Dublett von Dubletts
t = Triplett
q = Quartett
m = Multiplett *
Die NMR-Spektren wurden mit dem Gerät der Typenbezeichnung QE-300, 300 MHz, von General Electric ermittelt. Die chemischen Verschiebungen sind in 6-Werten (Teile pro Million (ppm) nach dem Tetramethylsilan) angegeben.
Experimenteller Abschnitt Beispiel 1
r τ
7ß-[2'- (R)-2'-Phenyl-2'-aminoacetamidoj-3-ChIOr-S-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäuremonohydrat ausgehend vom entsprechenden Anhydrat von LY 163 892
Beispiel 1 zeigt die Herstllung der Titelverbinduna aus dem 30
entsprechenden Anhydrat. Die verschiedenen Maßnahmen unter
der Stufe 1 zeigen daher die Herstellung der amorphen Anhydratverbindung, während den verschiedenen Maßnahmen der Stufe 2 die Umwandlung des amorphen Anhydrats in das kristalline Monohydrat zu entnehmen ist. Ferner wird dabei auch auf 35
als Zwischenprodukte auftretende andere Solvate und Hydrate
273*34
-11-
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hingewiesen, die im Verlaufe dieser Maßnahmen gebildet werden.
Stufe 1
Anhydrat von LY 163 89 2 Verfahren A von Stufe 1
Unter einer Stickstoffatmosphäre wird DMF (10,5 1) auf 45°C erwärmt und mit 7ß-Amino-3-chlor-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäure als Zwitterion (583,5 g) und N1N1-Bis(trimethylsilyl)harnstoff (1259,3 q, 6,16 Mol) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1
Stunde bei 45°C gerührt und dann auf -500C abgekühlt. Während einer Zeitdauer von 2 bis 3 Minuten wird Pyridin (397 ml, 4,90 Mol) und anschließend 2-(R)-2-Phenyl-2-aminoacetylchlorid-Hydrochlorid (550,2 g, 2,46 Mol) zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird 2 Stunden zwischen -4 5 und
-350C gerührt. Das Gemisch wird auf -45°C gekühlt und über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 5n Chlorwasserstoffsäure (49,16 ml) und dann mit Wasser (1,05 1) versetzt, wobei die · Temperatur des Gemisches von -450C auf -250C ansteigt. Pas Gemisch wird während 30 Minuten gerührt und auf 2O0C erwärmt, wodurch sich ein Gemisch mit einem pH-Wert von 3,5 ergibt. Das Gemisch wird über eine Filterhilfe (Hyflo) filtriert. An diesem Punkt enthält das Filtrat 7ß-£2'- (R)-2'-Phenyl-2'-aminoacetamido]J-3-chlor-3-(1 -carba-1 -dethiacephem) -4-carbonsäuremono(dimethylformamid)dihydrat. Der Filter wird mit
einer minimalen Menge eines 9:1 Gemisches von D.MF und Wasser gespült. Das Filtrat (und die vereinigte Waschflüssigkeit) wird auf 500C erwärmt, und der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von Triethylamin ί400 ml) auf 4,6 eingestellt. Das Gemisch wird mit etwas Mom (DMF) dihydrat von LY 163 892 angeimpft, und der pH-Wert der Lösung wird dann durch Zusatz von Triethylamin auf 4,8 gebracht. Die Lösung wird 30 Minu-
27U3 4
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ten bis zum Beginn einer Kristallisation gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von Triethylamin (200 ml) auf 6,1 angehoben. Die Lösung wird zur Stabilisierung des pH-Wirts weitere 30 Minuten bei 5O0C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird mittels zweier (gereinigter) Büchner-Filter über Polypropylen filtriert. Jeder Filter wird zunächst mit einem 9:1 Gemisch aus DMF und Wasser (500C, 1,5 1) und dann mit Acetonitril (2x, 1 1) gewaschen. Die Filterkuchen werden auf den Büchner-Filtern getrocknet und dann während 3 0 Minuten in 3A Ethanol ( 6 1) aufgeschlämmt. Die Aufschlämmung wird auf einem 32 cm Büchner-Filter filtriert und diese Filtration dauert 3 Stunden. Der gesammelte Feststoff wird
mit 3A Ethanol (2x, 1 1) gewaschen, worauf der Filter mit 15
einem Kautbchukdcckel verschlossen und an den Filter über Nacht
Vakuum angelegt wird. Der erhaltene Feststoff wird 2 Tage in einem Lufttrockner von 300C getrocknet, wodurch man 745 g (Ausbeute 73,7%) 7ß-[2'- (R)-2'-Phenyl-2'-aminoacetamidoü-3-chlor-3-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäureanhydrat (Anhydrat von LY 163 892) erhält.
Verfahren B von Stufe 1
Man erwärmt DMF (1 1) auf 45°C und suspendiert darin 7ß-25
Amino-3-chlor-3-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäure als Zwitterion (60,0 g, 0,267 Mol). Hierauf wäscht man in die Suspension N,N'-Bis(trimethylsilyi)harnstoff (136,9 g, 0,670 Mol) mit weiterem DMF (140 ml) ein. Die Suspension
wird auf 450C erwärmt, wodurch eine goldfarbene Lösung ent-30
steht. Die Lösung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann auf -500C abgekühlt. Die Lösung wird während einer Zeitspanne von 10 Minuten mit Pjridin (43,15 ml, 0,533 Mol) und 2- (R) ^-Phenyl-^-aminoacetylchloridhydro-
chlorid (59,80 g, 0,267 Mol) versetzt, während die Tempera-35
tür der Lösung auf -48°C gehaltei wird. Die Lösung wird
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85 Minuten zwischen -46°C und -44°C gerührt, wodurch eine homogene Lösung gebildet wird. Die Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt, und dann mit 5n Chlorwasserstoffsäure (5,33 ml, 0,026 Mol) und Wasser (110 ml) abgeschreckt. Während dieses Abschreckens steigt die Temperatur der Lösung nicht auf über -300C. Die Lösung wird auf 9°C erwärmt und filtriert. Die filtrierte Lösung wird auf 500C erwärmt, und der pH-Wert der Lösung wird während 34 Minuten unter Verwendung einer unter der Oberfläche angeordneten Triethylaminpumpe auf 4,2 erhöht. Die Lösung wird mit Anhydrat von LY 163 892 angeimpft, und der pH-Wert der Lösung wird durch Zusatz von Triethylamin während 1,5 Minuten auf 4,33 erhöht.
Die Lösung wird weitere 30 Minuten gerührt, wodurch eine dicke Aufschlämmung gebildet wird. Der pH-Wert der Aufschlämmung wird während 24 Minuten durch Zusatz von Triethylamin auf 6,2 angehoben. Die Aufschlämmung wird zur Einstellung des pH-Wertes auf 6,06 mit 1n Chlorwasserstoffsäure versetzt, und die erhaltene Aufschlämmung wird während 10 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem 9:1 Gemisch aus DMF und Wasser (500 ml) gewaschen und dann über Nacht auf dem Büchner-Filter getrocknet. Der · Filterkuchen wird in 3A Ethanol (1150 ml) aufgeschlämmt, worauf die Aufschlämmung filtriert und der Filterrückstand 18 Stunden bei 450C getrocknet wird, wodurch man 70,11 g des Anhydrats von LY 163 892 erhält, das geringfügig durch Ethanol verunreinigt ist.
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Stufe 2
Monohydrat von LY 163 892 Verfahren A von Stufe 2
Man vereinigt Wasser (filtriert, gereinigt, 8 1) und ?ß-[2'- (R)-2'-Phenyl-2'-aminoacetamidüj-J-chlor-B-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäureanhydrat (1447,5 g) und rührt das Ganze 30 Minuten bei 150C. Die erhaltene Aufschlämmung wird mit Chlorwasserstoffsäure (6n, 333 ml in 1 1 Wasser) versetzt. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten gerührt und dann
lfc) mit weiterer Chlorwasserstoffsäure (20 ml) versetzt, um alles vollständig in Lösung zu bringen. Die Lösung wird nach der letzten Zugabe von Chlorwasserstoff säure 20 Minuten gerührt.. Man gibt Aktivkohle (Darco G60) (750 ml) sowie (Tetranatrium)-(ethylendiamintetraacetat) (32 g) zu und rührt die Suspension
2Q während 30 Minuten. Die Suspension wird über einem Bauschen einer Filterhilfe(Hyflo) filtriert, und der Filterbausch wird dann mit Wasser (750 ml) gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeiten werden vereinigt und während 15 Minuten unter Rührer. · auf 500C erwärmt. Der pH-Wert des Filtrats wird mit Triethylamin auf 1,65 eingestellt, während die Temperatur des Filtrats zwischen 48 und 49°C gehalten wird. Die entstandene Lösung wird mit 100 mg Monohydrat von LY 163 892 angeimpft. Der pH-Wert des angeimpften Gemisches wird während der nächsten 8 Minuten durch Zusatz von Triethylamin auf 1,8
g0 eingestellt. Das Gemisch wird 1 Stunde langsam gerührt, wodurch es zu einer Kristallisation kommt. Der pH-Wert der Aufschlämmung wird durch Zusatz von Triethylamin auf 4,80 eingestellt, wobei die Temperatur der Suspension zwischen 50 und 52°C gehalten wird. Die Suspension wird 25 Minuten ge-
oc rührt und dann während 1 Stunde auf 200C gekühlt. Die Suspension wird auf einem 32 cm Büchner-Filter über Polypropylen
273034
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filtriert.Der Filter wird mit einer Kappe verschlossen und der Filterkuchen über Nacht unter Vakuum gehalten. Der Filterkuchen wird vom Filter genommen und während 1 Stunde in Was-5
ser (4 1) von 5°C gerührt. Die Suspension wird filtriert und der Filter wird mit filtriertem gereinigtem Wasser von 5°C (2x, 1 1) gewaschen, worauf der Filterkuchen abgedeckt und 2 Stunden unter Vakuum gehalten wird. Der Filterkuchen wird vom Filter genommen und in einem Umluftofen (gereinigte Luft) während 48 Stunden bei 300C getrocknet. Hierdurch erhält man 958,1 g des Monohydrats von LY 163 892.
Verfahren B von Stufe 2
Man suspendiert 7ß-[2'- (R)-2 -Phenyl-2'-aminoacetamidoJ-3-chlor-3-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäureanhydrat (206,27 g) unter Rühren in Wasser (150C, 1,07 1). Die Suspension wird mit Chlorwasserstoffsäure (45 ml, 12 η Chlorwasserstoff säure in 135 ml Wasser) versetzt und dann 30 Minuten gerührt, um alles in Lösung zu bringen, was einen Zusatz von v/eiteren 2 ml Chlorwasserstoff säure erforderlich macht. Die Lösung wird durch ein Glasfaserfilterpapier filtriert, und das Filterpapier wird mit Wasser (50 ml ) gewaschen. Das Filtrat
wird auf 500C erwärmt. Das auf etwa 500C gehaltene Filtrat 25
wird während 80 Minuten mit Triethylamin versetzt, wodurch der pH-Wert der Lösung auf 4,8 ansteigt. Die Lösung wird weitere 30 Minuten bei 500C gerührt, worauf man sie auf 200C abkühlt und weitere 4 5 Minuten rührt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration auf einem 24 cm Büchner-Filter
gesammelt. Der Filterkuchen wird mit Wasser (100 ml) gewaschen und dann vom Filter entnommen. Der Filterkuchen wird zu kaltem (5°C) Wasser (600 ml) gegeben. Die Aufschlämmung wird 30 Minuten bei 5°C gerührt. Die Aufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen mit kaltem (50C) Wasser (2x,
100 ml) gewaschen, worauf der Filterkuchen auf dem Filter
273*34
X-7192
über Nacht unter Vakuum getrocknet wird. Der Filterkuchen wird dann 24 Stunden bei 300C in einem Umluftofen (gereinigte Luft) getrocknet, wodurch man 131,44 g (Ausbeute 74%) des Monohydrats von LY 163 892 erhält.
Verfahren C von Stufe 2
Wasser (9 1) und Chlorwasserstoffsäure (410 ml 12n Chlorwasserstoff säure in 1 1 Wasser) werden vereinigt. Die nach Zusatz des Anhydrats von LY 163 892 erhaltene Suspension wird 15 Minuten gerührt. Hierauf wird weitere Chlorwassers'-offsäure (10 ml) zugegeben und dann 1 Stunde bei 160C gerührt,
um alles in Lösung zu bringen. Die Lösung wird durch einen 15
Glasfaserbausch auf einem 24 cm Filter filtriert, worauf der Filter mit Wasser (500 ml) gewaschen und das Filtrat durch Spülen des Filters mit doppelt filtriertem Wasser in einen gereinigten Kolben übertragen wird. Das Filtrat wird während 1,25 Stunden auf 500C erwärmt. Das erwärmte Filtrat 20
wird während 10 Minuten mit Triethylamin versetzt, um hierdurch den pH-Wert der Lösung auf 1,55 anzuheben. Die Lösung wird mit dem Monohydrat von LY 163 892 angeimpft, und der pH-Wert der Lösung wird während 40 Minuten durch Zusatz von Triethylamin auf 1,85 angehoben. Die erhaltene Aufschlämmung wird 40 Minuten bei 500C gerührt und dann durch Zusatz von Triethylamin während 45 Minuten auf einen pH-Wert von 4,8 gebracht. Die Suspension wird 25 Minuten bei 50°C gerührt und dann während 1 Stunde auf 22°C gekühlt. Die Suspension wird auf einem gereinigten 32 cm Büchner-Filter und einem gereinigten 24 cm Büchner-Filter filtriert. Die Filter werden mit Wasser (Raumtemperatur, insgesamt 1 1) gewaschen. Der Filterkuchen auf beiden Filtern wird 15 Minuten unter Vakuum getrocknet. Der Filterkuchen wird von beiden Filtern genommen und
mit Wasser (5,0 1) vereinigt. Die erhaltene Suspension wird 35
30 Minuten bei 5°C gerührt und dann auf einem 32 cm Büchner-
-Μ Ι Χ-7192
Filter über Polypropylen filtriert. Der Filter wird zugedeckt und der Filterkuchen über Nacht evakuiert. Der Filterkuchen wird mit kaltem (5°C) Wasser (2x, 1 1) gewaschen. Der Filterkuchen wird unter Vakuum getrocknet (1,5 Stunden), worauf man ihn vom Filter entnimmt und während 2 Tagen bei 25 bis 300C in einem Umluftofen (gereinigte Luft) trocknet, wodurch man 1088,8 g des Monohydrats von LY 163 892 erhält.
NMR-Spektrum (300 MHz, D2O-DCl) Ä: 1,33 (m), 1,62 (m), 2,60 (m), 3,95 (q), 5,03 (s), 5,25 (s), 5,45 (d) und 7,57 (s)
IR-Spektrum (KBr) (ß-Lactambereich): 1790, 1750, 1680, 1600
Beispiel 2
Monohydrat von LY 163 892 aus dem entsprechenden Mono(dimethylformamid)dihydrat
Man filtriert Wasser (9,75 I) in einen Kolben, gibt dann Chlorwasserstoffsäure (275 ml, 12m, 1 Äquivalent) zu und ri.hrt die Lösung während 10 Minuten bei 200C. Die Lösung wird mit 7ß-[2·- (R)-2·-Phenyl-2'-aminoacetamidoJ-a-chlor-S-(1-carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäuremono(dimethylformamid) dihydrat (1465,0 g) versetzt, und die erhaltene Suspension wird während 15 Minuten gerührt. Die Suspension wird mit weiterer Chlorwasserstoffsäure (27,5 ml, 0,1 Äquivalent, 12m) versetzt und 20 Minuten gerührt, um alles in Lösung zu brin-
gQ gen. Die Lösung wird mit Aktivkohle (Darco G60, 750 ml, etwa 250 g) versetzt, und die Suspension wird 30 Minuten bei 24°C gerührt. Die Suspension wird auf einem 18,5 cm Büchner-Filter filtriert, der Glasfaserpapier und eine Filterhilfe (Hyflo) enthält (18,5 cm). Die filtrierte Lösung wird ein weiteres Mal über die Filterhilfe (Hyflo) geführt, und die Filterhilfe (Hyflo) wird mit Wasser (600 ml) gespült. Die
273C 34
-18-χ Χ-7192
Lösung wird erneut, auf einem Büchner-Filter (11 cm) filtriert, der mit einem Glasfaserpapier ausgekleidet ist. Die filtrierte Lösung wird durch eine Filterhilfe (Hyfio) geführt und
dann während 55 Minuten auf 47°C erwärmt. Der pH-Wert der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von Triethylamin während einer Zeitspanne von 35 Minuten langsam auf 1,55 erhöht. Die Lösung wird mit 100 mg Monohydrat von LY 163 892 angeimpft. Der pH-Wert der angeimpften Lösung wird durch langsame Zugabe von Triethylamin auf 1,8 angehoben,worauf die Lösung langsam 1,25 Stunden gerührt wird. Der pH-Wert der Lösung wird erneut unter Rühren langsam auf 4,8 erhöht, während die Temperatur auf etwa 500C gehalten wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird
v/eitere 15 Minuten gerührt und dann auf 2O0C abgekühlt. Die 15
Aufschlämmung wird während einer Zeitdauer von 30 Minuten auf zwei 32 cm Büchner-Filtern filtriert, die Polypropylenbauschen enthalten. Die Filter in jedem der beiden Büchner-Filter werden mit filtriertem gereinigtem Wasser (500 ml) gewaschen, indem man zuerst das Vakuum zu den Filtern abstellt,
die Waschflüssigkeit dann 10 Minuten stehen läßt und dann die Waschflüssigkeit durch erneutes Anlegen von Vakuum absaugt. Jeder Filter wird zwei Waschvorgängen unterzogen. Die Filter werden abgedeckt und 12 Stunden unter Vakuum gehalten. Die
getrockneten Filterkuchen werden in einen Umluftofen (ge-25
reinigte Luft) gegeben und während 48 Stunden bei 300C getrocknet, wodurch man 894,5 g (Ausbeute 74,3%) kristallines Monohydrat von LY 163 89 2 erhält.
Beispiel 3 K
Monohydrat von LY 163 892 aus dem entsprechenden Trihydrat
Das als Ausgangsmaterial benötigte Trihydrat kann beispielsweise hergestellt werden, inde'.n die Mutterlaugen und Wasch·- flüssigkeiten (1,5 1), bei denen das Monohydrat beim Verfah-
734 3 4
-19-χ Χ-7192
ren B der Stufe 2 anfällt, auf Kühlschranktemperatur abgekühlt werden und die abgekühlte Lösung mit Acetonitril (6 1) f. vereinigt wird. Die erhaltene Lösung wird dann während 1 Stunde auf 00C geKühlt. Die entstandene Suspension wird über Glasfaserpapier filtriert, und der Filterkuchen wird mit weiterem Acetonitril (500 ml) gewaschen. Das Material des Filterkuchens besteht aus dem Trihydrat von LY 163 892, das sich ohne weitere Reinigung verwenden läßt.
Verfahren
Wasser (1,62 1) und Chlorwasserstoffsäure (12m, 43,0 ml) werden vereinigt und bei 2O0C gerührt. Die Lösung wird mit 7ß-[2 ' - (R) --2 ' -Phenyl-2 ' -aminoacetamido] -3-chlor-3- (1 -carba-1-dethiacephem)-4-carbonsäuretrihydrat (200,0 g) versetzt, und die erhaltene Suspension wird 30 Minuten gerührt. Die Suspension wird mit weiterer Chlorwasserstoffsäure (10 ml) versetzt und 20 Minuten gerührt, um alles in Lösung zu bringen. Die Lösung wird mit Aktivkohle (8,0 g) versetzt, und die erhaltene Suspension wird 30 Minuten gerührt. Die Suspension wird durch einen Filterhilfebausch (Hyflo) auf einem Glasfaserpapier filtriert, und der Filter wird dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird während 25 Minuten auf 45°C erwärmt. Das Filtrat wird langsam mit Triethylamin versetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 1,8 anzuheben, wobei die Temperatur des Filtrats während dieser Zugabe auf 45 bis500C gehalten wird. Die Lösung wird mit 100 mg Monohydrat von LY 163 892 angeimpft, wodurch eine Suspension gebildet wird. Die Suspension wird 1 Stunde bei 500C gerührt. Der pH-Wert der Suspension wird durch langsamen Zusatz von Triethylamin auf 4,8 erhöht. Die Suspension wird weitere 15 Minuten bei 500C gerührt, worauf sie auf 25°C abgekühlt und 1 Stunde weitergerührt wird. Die Suspension wird auf einem 24 cm Büchner-Filter filtriert, der mit einem Polypropylenbausch ver-
7 U
X-7192
sehen ist. Der Filterkuchen wird mit Wasser (2x, 250 ml) gewaschen, worauf der Filter abgedeckt und der Filterkuchen
über Nacht unter Vakuum gehalten wird. Der Filterkuchen wird 5
24 Stunden bei 300C in einem Umlufttrockner (gereinigte Luft) behandelt, wodurch man 119,90 g (Ausbeute 65,9%) kristallines Monohydrat von LY 163 892 erhält.
Beispiel 4 K
Ausgehend von folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen werden Hartgelatinekapseln hergestellt:
Bestandteile Mengen (mg/Kapsel)
Kristallines Monohydrat von
LY 163 892 200
Fließfähiges Stärkepulver 186
Fließfähiges Stärkepulver mit.
5% Silikon 50
Magnesiumstearat 2,5
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von jeweils 4 38,5 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Beispiel 5
Ausgehend von folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen werden Tabletten hergestellt:
Bestandteile Mengen (mg/Tablette)
Kristallines Monohydrat von
LY 163 892 200
Mikrokristalline Cellulose 200
Pyrogen erzeugtes Siliciumdioxid 10
Stearinsäure 5
-21-
X-7192
Die Bestandteile werden miteinander vermischt und dann zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 415 mg verpreßt.
Beispiel 6
Ausgehend von folgender. Bestandteilen in den angegebenen Mengen werden Suppositorien hergestellt, die jeweils 200 mg Wirkstoff enthalten:
Bestandteile Mengen
Kristallines Monohydrat von
LY 163 892 200 mg
Gesättigte Fettsäuregiyceride auf 2000 mg 15
Der Wirkstoff wird durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von. 0,25 mm geschickt und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher unter Anwendung der minimal erforderlichen Wärmemenge geschmolzen worden sind. Hierauf gie^t man das Gemisch in eine Suppositorienform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2 g und läßt das Ganze abkühlen.
Beispiel 7 Gebrauchsfertige wäßrige Suspension 200 mg/5 ml
Bestandteile Mengen
Kristallines Monohydrat von
LY 163 892 210 mg
oQ Cellulose mit Natriumcarboxy-
methylcellulüse 95 mg
Saccharose 1,85 g
Parafene 3 mg
Silikonemulsion 2,5 mg
Pluronic 5 mg
Aroma 2 mg
Farbstoff 0,5 mg
Gereinigtes Wasser q.s. auf 5 ml
273^34
x X-7192
Die Bestandteile werden gesiebt. Die Parafene werden in heißem gereinigtem Wasser gelöst und nach Abkühlen der Löc sung werden die anderen Bestandteile zugesetzt. Es wird so viel gereinigtes Wasser zugegeben, daß sich das erforderliche Volumen ergibt. Zur Bildung einer eleganteren Dispersion kann die Lösung dann noch durch eine Kolloidmühle oder einen Homogenisator geführt werden.
Beispiel 8
Suspension zur Rekonstitution
Bestandteile Mengen
.R Kristallines Monohydrat von LY 163 892 Saccharose Xanthangummi Modifizierte Stärke Silikonemulsion
Natriumlaurylsulfat Methylcellulose Aroma Farbstoff
Die Bestandteile werden gesiebt und in einem geeigneten
Mischer, wie einem Zwillingstrommelmischer oder einem Doppelschneckenmischer vom Typ Nauta oder einem Bandmischer vermischt. Zur Rekonstitution wird ein solches Volumen an gereinigtem Wasser zugesetzt, daß sich das erforderliche Ge-
samtvolumen ergibt.
21 0 mg
3 g
5 mg
1 0 mg
5 mg
0, 5 mg
2 mg
o, 5 mg

Claims (2)

  1. -23-
    X-7192
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung des kristallinen Monohydrats der Verbindung der Formel (1)
    NHs
    --Cl
    (D
    :00H
    dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert einer eine Verbindung der Formel (I) enthaltenden wäßrigen Lösung auf etwa 2 bis 6 eingestellt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf etwa 4 bis 5 eingestellt wird.
    Hiev? u
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Expiry date: 20081004