DD280110A1 - Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridin-8-carbonitrilen, die aufgrund ihrer positiv-inotropen Wirksamkeit prinzipiell in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt werden koennen. Erfindungsgemaess werden 2-Imino-2H-pyridin-1-amine mit Carbonsaeuren, Carbonsaeureestern oder Nitrilen zu 1.2.4-Triazolo&1.5-a!pyridin-8-carbonitrilen der allgemeinen Formel I umgesetzt. Die Erfindung ist in der chemischen und pharmazeutischen Industrie einsetzbar. Formel I
Description
CN
mit der für R und R1 beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel III
R2-COOR3 III
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R3 Alkyl oder Ary! bedeutet, oder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
R2-COOH IV
mit der für R2 angegebenen Bedeutung oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel V
R2-CN V
mit der für R2 angegebenen Bedeutung in einem organischen Lösungsmittel oder in einom Überschuß des Carbonsäureesters der allgemeinen Formel III oder der Carbonsäure der aligemeinen Formel IV umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazolo|1.5-a]pyridin-8-carbonitrilon. Derartige Verbindungen besitzen eine positiv-inotrope Wirksamkeit und eignen sich somit prinzipiell für den Einsatz in der Therapie von Herz-Kreislau'-Erkrankungen.
Es ist bekannt, daß sich 1.2.4-Triazolo[1 .B-alpyridin-e-carbonitrile durch Umsetzung von 8-Cyanoadiazolo(3.2-ajpyridiniumsalzen mit Cyanamid (G. V. Bo.'d, S.R.Dando: J. Chem. Soc. C 3873 (1971)) oder von 1-Amino-3-cyanpyrid-2-onen mit Carbonsäureamiden (R.C.Phadke, D.W.Rangnekar: Synthesis 860 (1986|) herstellen lassen. Beide Verfahren liefern keine in 5-Position unsubstituierten I^.A-Triazololi.ö-alpyridin-e-carbonitrile und gestatten es auch nicht, 2-Carbalkoxy-,
2-Cyanmethyl- beziehungsweise 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile zu synthetisieren. Das erstgenannte Verfahren besitzt weiterhin den Nachteil, daß schwer zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden müssen. Weiterhin ist bekannt, daß sich 1-Aminopyridiniumiodid mit Trifluoracetonitril (R. E. Banks, S. M. Hitchen: J. Fluorine Chem. 15, 179[198O), Chein.Abstr. 93,95180r [198O)) beziehungsweise 1.2-Diaminopyridiniumiodid mitTrifluoracetanhydrid (R.E.Banks, S. M. Hitchen: J. Fluorine Chem. 20,373 [19821, Chem. Abstr. 97,109934m [1982)) zu 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a|pyridin umsetzen lassen. Neben der Tatsache, daß sehr teure Reagenzien erforderlich sind, können mit Hilfe beider Verfahren keine 2-Trifluormethyl-1.2.4-triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile hergestellt werden. Besonders nachteilig erweist sich das erstgenannte Verfahren, welches nur schwer auftrennbare Produktgemische liefert.
Es ist weiterhin bekannt, daß Verbindungen, die eine 1.2-Diaminopyridin-Struktur besitzen, mit Carbonsäurederivaten zu 1.2.4-Triazolo[1.5-3)pyridinen reagieren (K.T.Potts, H.R.Burton, J.Bhattacharyya: J. Org. Chem. 31,260 [1966); T.Okamoto, M.Hirobe, Y.Tamai, E.Yabe: Chem. Pharm. Bull. 14,506[1966);C.Casagrande, A.lnvernizzi: Farmaco, Ed, Sei. 27,101 [1972J, Chem. Abstr. 76,126873 [1972); K.Kubo, N.Itoh, I.Sohzu, Y.Isomura, H.Honma: Jap. Pat. 79.05.996, Chem. Abstr. 91,57007 [19791; S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [1979); T.lrikura, S.Suzue: U. S. Pat. 4.202.977, Chem. Abstr. 94, 4021 w [1981]; T.lrikura, S.Suzue· DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr. 94,121541 b [1981]; Kanebo Ltd.: Jap. Pat. 81.63.983, Chem. Abstr. 95,203964b [1981]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; A.McKillop, A.Henderson, P.S.Ray, C. Avendano, E.G.Molinero: Tetrahedron Letters 23,3357 (1982); Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98,160725s [1983)).
Darüber hinaus ist bekannt, daß 1.2.4-Triazolo[1.5-a|pyridine sowohl antivirole (H. Berner, H. Reinshagen: Monatsh. Chem. 106, 1059 [1975]), als auch analgetische, antipyretische, antiphlogistische (K. Kubo, N. Itoh, I.Sohzu, Y. Isomura, H. Honma: Jap. Pat. 79.05.996, Chem. Abstr. 91,57007 [1979]) und insbesondere antihypertensive (S.Suzue: Jap. Pat. 79.39.094, Chem. Abstr. 91,91646 [19791; T.Irikura, S.Suzue: U. S. Pat. 4.202.977, Chem. Abstr. 94,4021 w [1981 ]; 1.Irikura, S.Suzue: DE-OS 2.905.823, Chem. Abstr. 94,121541 b [1981); Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Franz. Pat. 2.450.259, Chem. Abstr. 97,72373z [1982]; Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.: Jap. Pat. 82.206.684, Chem. Abstr. 98,160725s [1983]) Wirksamkeit besitzen.
Ziel der Erfindung ist es, eine ökonomisch vorteilhafte, präparativ einfache und auf leicht zugänglichen Ausgangsverbindunqen basierende Methode zur Synthese 5-unsubstituierter 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile anzugeben, die zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen geeignet erscheinen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von in 5-Position unsubstituierten 1.2.4-Triazolo(1.5-a]pyridin-8-carbonitrilen zu entwickeln, das von leicht zugänglichen Ausgangsverbinduigen ausgeht, möglichst kurze Reaktionszeiten und nur eine Verfahrensstufe erfordert und es gestattet, die Endprodukte ohne aufwendige Trennoperationen zu isolieren.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 1.2.4-Triazolo[1 .S-alpyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I,
CN
in der R und R1 gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder RR' zusammen eine Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Dekamethylenbrücke oder eine benzokondensierte Alkenylenbrücke und R2 Carbalkoxy, Cyanmethyl oder Trifluormethvl bedeuten, hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-lmino-2H-pyridin-1-amins der allgemeinen Formel Il
CN mit der für R und R1 beziehungsweise RR1 angegebenen Bedeutung mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel III
R2-COOR3 III
mit der für R2 angegebenen Erklärung und in der R3 Alkyl odur Aryl bedeutet, cder mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel IV
R2-COOH IV
mit der für R2 angegebenen Bedeutung oder mit einem Nitril der allgemeinen Formel V
R*-CN V
mit der für R2 angegebenen Bedeutung in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Überschuß des Carbonsäureesters der allgemeinen Formel III oder der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV. Als Lösungsmittel wird ein aliphatischer Alkohol, wie zum Beispiel Ethanol, iso-Propanol oder n-Butanol, oder Acetonitril oder Dimethylformamid verwendet.
Die erfindungsgemäße Lehre gestattet es, die 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I auf einfache Weise, in kurzen Reaktionszeiten bei nur einem Verfahrensschritt und ohne aufwendige Trennoperationen zugänglich zu machen, wobei leicht her stellbare Ausgangsverbindungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte der allgemeinen Formel I sind neu. Überraschenderweise besitzen sie eine positiv-inotrope Wirksamkeit, wobei der periphere Blutdruck praktisch nicht beeinflußt wird, was nach dem bekannten Stand der Technik nicht zu erwarten war. Danach ist von 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridinen bezüglich des Herz-Kreislauf-Systems nur deren ausgeprägt antihypertensive Wirkung bekannt.
Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 1.2.4-Triazolo[1 .B-alpyridin-S-carbonitrile der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Variante A
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II, 20mmol Cyanessigsäureethylester und 20ml Ethanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CH2CN) abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.
Variante B
Analog zu A, jedoch werden statt Ethanol 20ml n-Butanol als Lösungsmittel eingesetzt.
Variante C
Analog zu A, jedoch werden statt Ethanol 20ml Acetonitril als Lösungsmittel eingesetzt.
Variante D
Analog zu A, jedoch werden statt Cyanessigsäureethylester 20mmol Cyanessigsäurephenylester eingesetzt.
Variante E
Analog zu A, jedocn werden statt Cyanessigsäureethylester 20mmol Malononitril eingesetzt.
Variante F
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il und 10ml Diethyloxalat wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2Hs), wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante G
Ein Gemisch aus lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II, 20mmol Diethyloxalat und 20ml iso-Propanol wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2H5), wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante H
Analog zu G, jedoch werden statt iso-Propanol 10 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel eingesetzt und die Reaktionsdauer auf 30 Minuten verringert. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 25ml Ethanol verdünnt. Das Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = COOC2H5) wird nach beendeter Kristallisation, wie für A beschrieben, isoliert und gereinigt.
Variante I
Zu einer Suspension von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel Il in 25ml n-Butanol läßt man unter Rühren bei Raumtemperatur 15mmol Trifluoressigsäureethylester tropfen. Nach insgesamt zweistündigem Rühren verdünnt man die Reaktionsmischung mit 25 ml Cyclohexan und vervollständigt die Kristallisation durch mehrstündiges Aufbewahren der Mischung im Kühlschrank. Das ausgefallene Endprodukt der allgemeinen Formel I (R2 = CF3) wird abgesaugt, mit n-Buumul gewaschen, an der Luft getrocknei und umkristallisiert.
Variante J
Eine Lösung von lOmmol 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemeinen Formel II in 10ml Trifluoresjigsäure wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen verdünnt man die Reaktionslösung mit 50ml Wasser. Das ausgefallene Endproduk' der allgemeinen Formel I (R2 = CF3) wird abgesaugt, mit 50%igem wäßrigen Ethanol gewaschen, an der Luft getrocknet und umkristallisiert.
Die Testung der 1.2.4-Triazolo(1.5-aJpyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I auf positiv-inotrope Wirksamkeit wurde nach folgender Methode durchgeführt:
Die Versuche erfolgten an narkotisierten Beagle-Hunden (2mg/kg Morphin i.m.als Prämedikation, 30mg/kg Pentobarbital i.V., 0,02mg/kg/min Phenobarbital-Natrium i. v. als Dauerinfusion) beiderlei Geschlechts der Zucht des VEB Jenapharm.
Die Prüfsubstanzen sind in Propylenglykol gelöst und in einem Volumen von 0,1 ml/kg in steigenden Dosierungen im Abstand von 10 Minuten mittels einer Flexüle in die Vena saphena dextra appliziert worden. Über die Arteria femoralis dextra wurde ein Tipkatheter (W 121, VEB Meßgerätewerk Zwönitz) in den linken Ventrikel fürdieintraventrikuläre Druckmessung eingeführt. Als Maß der positiv-inotropen Wirkung diente die prozentuale Erhöhung der maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit im linken VentriKel (dp/dtma, in Torr/s). Der periphere Blutdruck wurde in der Arteria femoralis sinistra über einen Plastekatheter (Charriere 7) mit einem externen elektromechanischen Druckaufnehmer (W 102) erfaßt. Das EKG (Standardableitungen) wurde
mit Nadelelektroden von den Extremitäten abgenommen und synchron zur Ventrikeldruckkurve, dem peripheren Blutdruck und der elektronisch differenzierten Ventrikeldruckkurve auf einem Elektrokardiographen 6 NEK-4 registriert. Die Meßwerte für zwei Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in de.i Tabellen 2,3 und 4 zusammengefaßt und Amrinon als Bezugssubstanz gegenübergestellt worden.
Tabelle 1 Hergestellte 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrile der allgemeinen Formel I
| R | -(CHj)3- | R1 | R2 | Ausb./% | F./"C | |
| Nr. | CH3 | H | CH2CN | Variante | Umkrist. | |
| la | -(CH2I3- | 80/A | 215-216,5 | |||
| 71/B | n-Butanol | |||||
| -(CH2I3- | 74/C | |||||
| 66/D | ||||||
| , CH3 | -(CH2I4- | H | COOC2H5 | 69/E | ||
| Ib | 68/F | 224-226 | ||||
| -(CH2I5- | 48/G | Essigsäure | ||||
| CH3 | H | CF3 | 51/H | |||
| Ic | -C=CH-CH=CH-CH=C-(CH2I2 | 99/I | 110-112 | |||
| (CH3I2CHCH2 | H | CH2CN | 73/J | n-Butanol | ||
| Id | 4-CH3O-C6H4 | 77/A | 204,5-206,5 | |||
| 4-CH3O-C6H4-CH2 | H | CH2CN | n-Butanol | |||
| Ie | Thien-2-yl | 77/A | 215-217 | |||
| C2H5 | CH3 | CH2CN | Essigsäure | |||
| If | 66/A | 124-126 | ||||
| CH2CN | Wasser | |||||
| ig | 91/A | 170-171 | ||||
| COOC2H5 | n-Butanol | |||||
| lh | 58/F | 238-240 (Zers.) | ||||
| CF3 | Essigsäure | |||||
| Ii | 83/I | 125-126 | ||||
| CH2CN | n-Butanol | |||||
| Ii | 88/A | 172-174,5 | ||||
| CH2CN | n-Butanol | |||||
| Ik | 89/A | 171-172 | ||||
| CH2CN | n-Butanol | |||||
| Il | 94/A | 228-229 | ||||
| H | CH2CN | n-Butanol | ||||
| Im | 86/A | 277-280 (Zers.) | ||||
| H | CH2CN | Essigsäure | ||||
| Ir, | 87/A | ab 270 Zers. | ||||
| Essigsäure | ||||||
Tabelle 2 Prozentuale Änderung der Herzkontraktilität (dp/dtm„) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bolusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu Amrinon
| Amrinon | Verbindung I a | Verbindung Ij | |
| x±s | χ ±s | x±s | |
| Ausgangswerte | 2 600±1100 | 4000 ±1200 | 5 260 ± 1 630 |
| (Torr/s) | |||
| Dosis (mg/kg) | x%±s | x%±s | x%±s |
| 0,2 | 18±7 | ||
| 0,5 | 27 ±13 | 11 ±4 | |
| 0,6 | 27 ±6 | ||
| 1,0 | 45 + 21 | 11 ±4 | |
| 2,0 | 66 ±25 | 48 ±20 | 13± I |
| 5,0 | 84 ±42 | 29 ±11 | |
| 6,0 | 75 ±28 | ||
| ED5o(mol/kg) | 6,1-10"6 | 8,8· 10"6 | 4,3· 10"5 |
| relative | |||
| Wirksamkeit | 1,0 | 0,7 | 0,2 |
η = Tierzahl
x±s = Mittelwert mit Standardabweichung
x% ± s = prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichur.g
Tabelle 3 Pr ozentuale Änderung des systolischen peripheren Blutdruckes (P1) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bclusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu Amrinon
| Amrinon | Verbindung I a | Verbindung I] | |
| x±s | x±s | x±s | |
| Ausgangswerte | 153 ±24 | 195 ±26 | 152 ±33 |
| (Torr) | |||
| Dosis (mg/kg) | x%±s | x%±s | x%±s |
| 0,2 | -2±3 | ||
| 0,5 | 5±8 | ||
| 0,6 | -4 ±6 | ||
| 1,0 | 0±3 | 6±2 | |
| 2,0 | — 1 ± 18 | -4 ±6 | 6±6 |
| 5,0 | -30 ±25 | 7±7 | |
| 6,0 | -4 + 2 |
η = Tierzahl
x±s = Mittelwert mit Standardabweichung
χ % ± s = prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit Standardabweichung
Tabelle 4 Prozentuale Änderung des diastolischen peripheren Blutdruckes (Pd) an Beagle-Hunden (n = 3) nach i. v. Bolusapplikation von Verbindungen der allgemeinen Formel I im Vergleich zu Amrinon
| Amrinon | Verbindung I a | Verbindung Ij | |
| x + s | x±s | x±s | |
| Ausgangswerte | 86 ±19 | 128 ±25 | 113 + 26 |
| (Torr) | |||
| Dosis (mg/kg) | x%±s | ~+~)±s | x% + s |
| 0,2 | -i±2 | ||
| 0,5 | -2 ± 15 | ||
| 0,6 | -2±6 | ||
| 1,0 | -20 ±7 | 1 ±2 | |
| 2,0 | -12 ± 21 | — 2 ±11 | 3 + 2 |
| 5,0 | -38 ±21 | 1 ±2 | |
| 6,0 | -9 + 1 |
η = Tierzahl
x±s = Mittelwert mit Standardabweichung
x% + s = Prozentuale Änderung zum Ausgangswert mit S'.jndardabweichung
Claims (1)
- Ί. Verfahren zur Herstellung von 1.2.4-Triazolo[1.5-a]pyridin-8-carbonitrilen der allgemeinen Formel I,in der R und R1 gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder RR1 zusammen eine Tri-, Tetra-, Penta-, Hexa- oder Dekamethylenbrücke oder eine benzokondensierte Alkenylenbrücke und R2 Carbalkcxy, Cyanmethyl oder Trifluormethyl bedeuten,dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-lmino-2H-pyridin-1-amin der allgemein 3n Formel Il
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32595189A DD280110A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen |
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|---|---|---|---|
| DD32595189A DD280110A1 (de) | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Verfahren zur herstellung von 1.2.4-triazolo/1.5-a/-pyridin-8-carbonitrilen |
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|---|---|
| DD280110A1 true DD280110A1 (de) | 1990-06-27 |
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| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD280110A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
-
1989
- 1989-02-22 DD DD32595189A patent/DD280110A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003053968A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Sanofi-Synthelabo | Triazolo-quinolin derivatives useful as adenosine receptor ligands |
| CN1307175C (zh) * | 2001-12-21 | 2007-03-28 | 赛诺菲-安万特公司 | 用作腺苷受体配体的三唑并喹啉衍生物 |
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