JPH01313482A - ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、３−クロロメチル−３−セフェム中間体を提
供することと、ビス（ジベンジリデンアセ、トニル）−
パラジウム及びホスフィン及び金属ハロゲン化物の存在
下に於て該中間体を適当なヒドロカルピルトリブチルス
タナンと反応させることによって３−アリル−及び３−
ブテニル−３−セフェム並びに３−炭素環式−及び３−
複素環式メチル−３−セフェム誘導体の群の１つの製造
方法に関する。得られた３−アリル−及び３−ブテニル
−並びに３−炭素環式メチル−及び３−複素環式メチル
−３−セフェムは広いスペクトルの抗菌剤として有用で
ある。

背景技術 共に本発明の特許権者が所有しているホシ（ｆｌｏｓｈ
ｉ）　　らの米国特許第４，５９１，６４１号（５／８
６）及び第４，５２０，０２２号（５／８５）は、構造
式Ａ 〔上記式Ａ中、３−プロペニル基は（Ｚ）−配置を有す
る〕 で示される３−（（Ｚ）−１−プロペニル）及ヒフーフ
ェニルグリシルアミン基を有するビニル置換セファロス
ポリンを記載している。これらの特許化合物は３−ハロ
メチルセファロスポリン又はハロゲン化アルキル（例え
ばハロゲン化メチル）をトリアリールホスフィンと反応
させ、次にそれぞれアルキル水素カルボニル試薬又は３
−水素力ルボニルセファロスポリンで処理することによ
ってセファロスポリン核の３−位に置換ビニル基ヲ形成
することによって製造された。前記化合物は米国特許第
３，７６９，２７７号（１０／７３）、第３、９９４．
８８４号（１１／７６）、及び第４．１０７．４３１号
（８／７８）に記載されている合成ルートの適用によっ
て製造された。

ロング（Ｌｏｎｇ　）らの米国特許第３，７６９，２７
７号（１０／７３）は、３−ホルミル（すなわち３−水
素カルボニル）−セファロスポリンヲ式Ｒ３Ｐ＝ＣＲ３
Ｒ’のホスホランと反応させることによる弐Ｂ のΔ３−４−カルボキシセファロスポリンを記載してい
る。

ウィアー（Ｗｅｉｒ）の米国特許第３．９９４，８８４
号（１１／７６）は、対応する３−ハロメチルセファロ
スポリン化合物をホスフィンと反応させてホスホニウム
中間体を得、該ホスホニウム中間体を対応するホスホラ
ニリデン中間体へ転化し、かつ該ホスホラニリデン中間
体をホルムアルデヒドとカップリングさせることによる
３−ビニル基を有するΔ３−４−カルボキシセファ０ス
ポリンの製造を記載している。

クラーク（Ｃ１ａｒｋ）らの米国特許第４．１０７．４
３１号（８／７８）（ＣＢ１３４２２４１号）は、３−
ホスホラニリデンセファロスポリンヲ式Ｒ３Ｃ０Ｒ４の
カルボニル化合物と反応させることによるかあるいは３
−ホルミルセファロスポリンを式Ｒ３Ｐ−Ｃ，Ｒ３Ｒ’
のホスホランと反応させることによるΔ３−ビニル又は
置換ビニル−４−カルボキシセファロスポリンの製造を
記載している。

オカラガフ　（０’Ｃａ］１ａｇｈａｎ）らの米国特許
第３．８３０，７００号（８／７４）は、β−ラクタマ
ーゼ活性の検出用発色剤（＋：ｈｒｏｍａｔｏｇｅｎｉ
ｃ’　ａｇｅｎｔｓ）として有用なある種の３−アリー
ルビニルセファロスポリンを記載している。該特許の方
法に有用な化合物は３−ホスホラニリデンセファロスポ
リンを水素カルボニルアリール（アリールアルデヒド）
化合物と反応させることによるかあるいは３−水素力ル
ポニルセファロスポリンヲ式（Ｒ）３Ｐ−ＣＨＡｒのホ
スホランと反応させることによって製造された。

ビービイ（Ｂｅｅｂｙ）の米国特許第３，９８３，１１
３号（９／７６）、第４，０４９，８０６号（９／７７
　）、及び第４．’１３９．６１８号（２／’７９）は
、出発３−ホルミルセファロスポリンを適当などニルグ
リニヤー試薬と反応させて対応する３−（ｌ−ヒドロキ
シプロプ−２−エニル）セファロスポリンのα−および
β−ヒドロキシ異性体の混合物を得、次いで該中間体を
少量の強酸の存在下に於てＳＲ’置換基に相当するメル
カプト置換複素環で処理することによって製造される、
式 で示される３−（複素環式チオ）プロペニルセファロス
ポリンを記載している。ビービー（Ｂｅｅｂｙ）の米国
特許第４．１１２，０８７号（９／７８）は”Ｓ−Ｒ”
’を○Ｒ”で置換する以外は上で示した式を有する化合
物を記載している。

ウニツバ−（Ｗｅｂｂｅｒ　）の米国特許第４．０６５
．６２０号（１２／７７）は、通常のウィッチヒ反応条
件下で３−ホルミルセファロスポリン化合物を式Ｒ，Ｒ
２Ｒ３Ｐ＝ＣＨ−Ｙのホスホランと反応させることによ
って製造される３−（置換）ビニルセファロスポリンを
記載している。

タカヤ（Ｔａｋａｙａ　）らのヨーロッパ特許出願公告
第０．０３０，６３０号（６／８１）は、３−ホルミル
セファロスポリン化合物を適当なホスホランと反応させ
ることによって製造される７−アシルアミノ−３−ビニ
ルセファロスポリン酸誘導体を記載している。

宮寺（Ｍｉｙａｄｅｒａ　）らの米国特許第４．１４７
．８６３号（４／７９）は、セフェム核の３−位に（１
−アルキル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビニル基
を有するセファロスポリン誘導体を記載している。該特
許は、既知の３−ホルミルセファロスポリンをウィッチ
ヒ試薬（ホスホラン）と反応させることにより得られた
３−ビニル置換基を有する中間体の製造を記載している
。

ビー−ｒ　イー　（Ｂｅｅｔｉｅ）らの米国特許第４．
２５５．４２３号（３／８１）は、ホスホラニリデン化
合物をカルボニル基含有化合物と反応させることによっ
て製造されるセファロスポリン核の３−位に置換又は未
置換ビニル基を有するセファロスポリン化合物を記載し
ている。さらに特別には、式りの化合物を式Ｒ２−ｃｏ
−Ｒ，のカルボニル化合物と反応させてセフェム核の３
−位に−ＣＨ＝ＣＲ２Ｒ３置換基を得ることができる。

該発明及びそれによって製造される化合物に関する技術
に於ては、新規抗生物質を発見しようとする努力に於て
３−セフェム核のＣ（３）−位及びＣ（３）−位側鎖に
於ける化学反応を行うことによる天然産セファロスポリ
ンの化学修飾が可能であることは公知である。“β−ラ
クタム抗生物質の化学及び生物学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　ｏｆ　　β−Ｌａｃｔａｍ
　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）第１巻、ペニシリン及びセ
ファロスポリン°’、Ｒ，Ｂ、モリン及びＭ、ゴーマン
（Ｒ，ＢｏＭｏｒｉｎ　ａｎｃｌ　Ｍ、　Ｇｏｒｍａｎ
　）　ｌｐｌ著、アカデミツクプレス（＾ｃａｄｅｍｉ
ｃ　Ｐｒｅｓｓ）　、ニューヨーク、１９８２を参照さ
れたい。

セファロスポリン化学の分野に於ては、３−セフェム核
のＣ（３’）−位に於ける炭素−炭素結合生成による３
−セフェム誘導体の一般的製造法は特にない。

ヘッダ（Ｈｅｃｋ）　、　Ｒ，Ｂ、は、“有機合成に於
けるパラジウム試薬（Ｐａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅａｇｅ
ｎｔｓ　Ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）　
’″、アカデミツクプレス、オルランド、フロリダ、１
９８５中で、種々の合成操作に於ける種々のＰｄ試薬の
使用を記載している。

スコツト、クリスプ及びスチμ（Ｓｃｏｔｔ、　Ｃｒ１
ｓｐａ’ｎｄ　５ｔｉｆｌｅ）、　　Ｊ、Ａｍｅｒ、　
［：ｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　１０６、４６３０　（１９
８４）は、塩化亜鉛の添加によって容易になる有機錫化
合物と求電子化合物とのパラジウム触媒によるカップリ
ングを記載している。

スコツト及びスチμ（Ｓｃｏｔｔ　ａｎｄ　５ｔｉｆｌ
ｅ）　、Ｊ。

八ｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓ、ｏｃ、　　、　　、１　０　８　
、３０３３’（１９８６）　　は、トリフレート基によ
って空位になっている炭素原子に結合したビニル基を有
する生成物を得るため数種のビニルトリフ　Ｌ／−）　
（Ｖｉｎｙｌ　ｔｒｉｆｌａｔｅｓ）の例えばビニルト
リブチルスタナンのような有機スタナンとのパラジウム
で触媒されるカップリング反応を記載している。

新規の広いスペクトルの半合成セフェム抗生物質の開発
に関する研究に関連して、本発明者らはアリル位に潜在
的脱離基を担持する天然セファロスポリンは原理的にパ
ラジウム（０）で促進される置換を受けやすいはずだと
考えた。

しかし、弐Ｅを有する化合物をＰｄ触媒の存在下でビニ
ルトリブチルスタナンとカップリングさせようとした本
発明者らの初期の試みは不成功であった。

Ｒ，＝ＰｈＣＨ＋ＣＯＲ２＝ＣＨＰｈ２式Ｅ 本発明者らは、Ｆ、　Ｋ、シェッフィ、Ｊ、Ｐ、ゴール
ドシャルクス及びＪ、　Ｋ、メチル（Ｆ、に、　５ｈｅ
ｆｆｙ、　　Ｊ、Ｐ。

Ｇｏｌｄｓｈａｌｘ　ａｎｄ　Ｊ、に、５ｔｉｌｌｅ、
’　Ｊ、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、。

１０６．４８３３　（１９８４）が報告している条件下
で、Ｐｄ　（０Ａｃ）　２の存在下に於て、還流ＴＨＦ
中で、入手容易なりロロメチルセフェム〔例えばオツ力
社（Ｏｔｓｕｋａ　Ｃｏ、　）　〕が、極めて緩徐では
あるが、有機スタナンと反応することを発見した。

より極性でより高沸点の溶媒を用いると多大な分解を生
じた。

しかし、ビス（ジベンジリデンアセトニル）パラジウム
（０）のＴＨＦＨＦ溶液ジトリ−−フリル）ホスフィン
を添加することによって製造した触媒系を用いることに
より、反応は都合のよい速度で進行し、かつ種々のスタ
ナンとのカップリング（反応式１）が好収率で起こった
。

ゼ 愉 回 発明の要約 ３−クロロ−３−セフェムとある種のヒドロカルピルト
リアルキルスタナンとの間のカップリングによってセフ
ェム核の３′−位に於ける炭素−炭素結合を満足な収率
で生成させることができることが発見された。このこと
は、比較的極性の中■ 性溶媒、Ｐｄ’又はＰｄ　　化合物及びホスフィン試薬
、最も好ましくはトリ−（２−フリル）ホスフィンの存
在下に於て還流下でカップリング反応を行うことによっ
て達成される。

発明の詳細な説明 本発明は、（Ａ）３−クロロメチル−３−セフェム出発
化合物を比較的極性の中性溶媒中に用意する工程と、 （Ｂ　’）上記工程（Ａ）から出発化合物を、未置換及
び置換ビニル−、アリル−並びに炭素環式子り−ル及び
複素環式アリールトリアルキルスタナンから選ばれるヒ
ドロカルピルトリアルキルスタナンの少なくとも等モル
量と、約１−１０モル％のパラジウム化合物及び約３−
３０モル％のホスフィン試薬の存在下に於て、化学反応
性を誘起させるために有効な条件下で接触させる工程と
、（Ｃ）工程（Ｂ）からの反応混合物から３−ヒドロカ
ルビル−３−セフェム生成物を回収する工程 とからなる、弐■ ■ 〔上記式■中、Ｒ１は未置換及び置換ビニル（エチレニ
ル）、アリル（プロペン−３−イル）並ヒに炭素環式及
び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカルビル基を
示し、ＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ−１（ここでＲは１
−２０個の炭素原子を有する有機基でありかつ（ａ）未
置換及び置換炭素環式及び複素環式アリール、（ｂ）未
置換及び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、（Ｃ）未置
換及び置換炭素環式及び複素環式アルアルキル、（ｄ）
未置換及び置換炭素環式及び複素環式シクロアルキル、
（ｅ）未置換及び置換アルケニル、（ｆ）未置換及び置
換シクロアルケニル、及び（（至）未置換及び置換アル
キニルから選ばれる）；未置換及び置換トリアルキルシ
リルオキシカルボニル及びトリアリールシリルオキシカ
ルボニル；及びトリアルキルシリル及びトリアリールシ
リル基から選ばれる基を示し；かつ置換されるときには
、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアル
ケニル及びアルキニル基はハロ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カ
ルボキシル、アルコキシ力ルポニノペオキシミノ及びシ
アノ基から選ばれる１−３個の置換基で置換されること
ができ、かつアリール基は１−３個のアルキル、ヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシノペアルコキシカルボニ
ル、及びシアノ基で置換されることができる〕 で示される３−アリル−及び３−ブテニル−３−セフェ
ム並びに３＝炭素環式アリールーメチルー及び３−複素
環式アリール−メチル−３−セフェム誘導体の群の１つ
の製造方法である。

例として、但しそれに限定されるものではないが、上記
式■中のＱはフェナシル（φＣｏ）のような未置換又は
置換ヒドロカルビル；フェナセチル（φＣＨ２Ｃ０）；
　ｔ−ブチルオキシカルボニル（ｔ−ＢｕＣＯ）；式Ｇ
−ＣＨ−（ここでＧは２Ｇ′ −又は３−チエニルあるいは未置換又は置換フェニルで
ありかつＧ′はヒドロキシ、ホルミルオキシ、アセトキ
シ、カルボキシ、スルホ又はアミノ及び置換了ミノであ
る）で示される基；式有し、ＹはＨ、メチル又はアセチ
ルである）で示される基；式Ｇ−（Ｚ）。ＣＨ２（ここ
でＧは上で与えた意味を有し、ｍは０（零）又は１であ
り、ＺはＯ（酸素）又はＳ（硫黄）である）で示される
基；式Ｇ、−（Ｚ）ｆｆｌＣＨ２−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−
（こＮＨ こでＧ、Ｚ及びｍは上で与えた意味を有する）で示され
る基；及びＧ−ＣＨ−ＣＯ−（ここでＧは■ ＨＰ 上で与えた意味を有し、Ｐは例えばベンジル、ジフェニ
ルメチルなどのような、アミノ、ヒドロキシ及びカルボ
キシル基についてセファロスポリン化学に於て通常用い
られる公知の保護基のいずれか１つである）であること
ができる。

出発３−クロロメチル−３−セフェムは、例えハ既知の
３−ヒドロキシメチルセフェムから出発するような公知
の方法で容易に得られる。出発３−クロロメチル−３−
セフェムは、本発明カ関スる技術に於ける当業者には公
知のように、３−セフェム核上に種々の置換基を担持す
ることができる。４−位のカルボキシル基はそのエステ
ル又は塩誘導体の形であることができる。３−セフェム
核の７−位は未置換又は置換アミノ基を担持することが
できかつ置換基は公知の又は文献中に報告されている任
意の置換基から選ぶことができる。

例として、それに限定されないが、４−カルボキシル基
はカルボン酸ジフェニルメチルエステルとして存在する
ことができかつ７−位置換基はフェニルアセトアミド又
はｔ−プチルロキシ力ルポニルアミノ基であることがで
きる。

本発明の方法に用いられる中性溶媒は比較的に極性でな
ければならない。かくして、溶媒は、１−メチル−２−
ピロリジノン（Ｎ−メチルピロリドン）、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、アセトニトリルのようなニトリノペ
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）　、ジメチルホルム
アミド（［］ＭＦ）、グライム及びジオキサンのような
エーテル、ヘキサメチル燐酸アミド（ＨＭＰΔ）、アセ
トン、ニトロメタン及びニトロベンゼンから選ぶことが
できる。好ましくは、溶媒は１−メチル−２−ピロリジ
ノン、Ｔ　ＨＦ　、アセトニトリル及びＤＭＦから選ば
れる。より好ましくは、溶媒はＮ−メチルピロリジノン
、ＴＨＦ及びアセトニトリルから選ばれる。最も好まし
くは、溶媒はＴＨＦ及び１−メチル−２−ピロリジノン
から選ばれる。

ヒドロカルビルトリアルキルスタナンから誘導されるセ
フェム核上の３−ヒドロカルビル置換基に関して゛ヒド
ロカルビル”という表現は、未置換及び置換ビニル（エ
チニル）、アリル（プロペン−３−イル）並びに炭素環
式及び複素環式アリールトリアルキルスタナンを意味す
る。置換されるとき、ビニノベアリル並びに炭素環式及
び複素環式アリール基は、アルキノペハロ、ヒドロキシ
、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、
ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、及びシ
アノ基から選ばれる１−３個の置換基で置換されること
ができる。アルキル置換基中で好ましいものは低級（Ｃ
，−Ｃ４）アルキル、最も好ましくはメチル（ＣＨ３）
である。アルコキシ置換基中で好ましいものは低級アル
コキシ、最も好ましくはメトキシ及びエトキシである。

ハロ置換基はＦＳ　Ｃβ、Ｂｒ及びＩから選ばれ、好ま
しくはＦ、　　Ｃｊ！及びＳｒ、より好ましくはＦ及び
Ｃβ、最も好ましくはＦから選ばれる。゛ヒドロカルビ
ルフ ル″基としての炭素環式アリール及び複素環式アリール
に関しては、゛ヒドロカルビル”という表現は２−１３
−又は４−ピリジル、イミダゾリル、２−チアゾリル、
２−又は３−フリル、２−ピリルメチル及び２−チエニ
ル並びにこれらの塩を意味する。より好ましくは、本発
明の方法はビニル及びアリルセフェム誘導体の製造に有
用である。

より好ましくは、本発明の方法は３−アリル−、スナわ
ち３−　（２−プロペニル）−１３−セフェム、３−（
３−ブテニル）−３−セフェム、並びに３−（シスーＺ
−ブテニル）−３−セフェム、３−（２，３，３−）リ
フルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム、３−（２
−エトキシ−２−プロペニル）−３−セフェムｌび３−
（４−メトキシベンジル）−３−セフェム誘導体の製造
に特に有用である。

３−ヒドロカルビル−３−セフェムの製ａ方法は、例え
ばトリフェニルホスフィン、ト’１Ｊ−（３−フルオロ
フェニル）ホスフィン、トリ−（４−クロロフェニル）
ホスフィン、トリ−（３−メトキシフェニル）ホスフィ
ン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホ
スフィン、トリブチルホスフィン、トリ−（２−チエニ
ル）ホスフィン、及ヒドリ−（２−フリル）ホスフィン
のような種々のホスフィン化合物から選ばれるホスフィ
ン試薬を用いることができる。

上記ホスフィン化合物の代わりに、例えばトリメチル及
びトリエチル及びトリフェニル及びトリイソプロピル亜
燐酸エステルのような亜燐酸エステル化合物を用いるこ
とができる。又、例えばビス−ジフェニルホスフィンエ
タン及びビス−ジフェニルホスフィノプロパンのような
キレートホス７４７　（ｃｈｅｌａｔｉｎｇ　ｐｈｏｓ
ｐｈｉｎｅ）を上記ホスフィンの代わりに用いることも
できる。しかし、本発明の最大の利益を得るためには、
ホスフィンは最も好ましくはトリ−（２−フリル）ホス
フィンである。

本発明の方法に於ては任意のＰｄ化合物を用いることが
できるが、好ましくは、Ｐｄ化合物はビス（シヘンジリ
デンアセトニル）パラジウム「（Ｐｄ　（ｄｂａ）　２
　ＪのようなＰｄ’化合物並びにＰｄ（○Ａｃ）２■ 及びＰｄＣＡ　２のようなＰｄ　　化合物から選ばれる
。最初に挙げたＰｄ試薬［Ｐｄ　（ｄｂａ）　２　〕は
本発明の方法に特に有利である。

最終生成物は、シリカゲルカラム上でのカラムクロマト
グラフィー、あるいはＳｉＣ２上でのフラッシュクロマ
トグラフィーによるなどのセファロスポリン化学の分野
に於て通常である技術によって単離しかつ回収すること
ができ、かつ元素分析、’）ＩＮＭＲ及び質量分析によ
って特徴付けることができる。

数表（第１表）はほんの僅かの代表的な３−アリル−１
３−ブテニル−１及び３−炭素環式アリールメチルトリ
ブチルスタナン、上で示した３−クロロメチル−３−セ
フェムとの反応から得られる生成物、■、本発明の方法
の反応時間及び収率（％）を示す。

下記実施例は本発明の方法のほんの僅かの代表的実施方
法を示すが、これらの実施例は本発明の範囲を限定する
ものと考えるべきではない。実施例Ａは代表的な出発物
質の製造を示す。部及び％はすべて重量により、かつ温
度は特に断らない限り℃である。

実施例中で示したように、得られた結果から見て、本発
明の方法の工程（Ｂ）の反応の時間及び温度は重要では
ないと考えられ、約１＝約７５時間、約２０℃−約７５
℃の範囲であることができ、好ましくは、特別な反応成
分及び触媒系の選択及び反応性によって約１−７２時間
、約２５−７０℃の範囲であることができる。又、工程
（Ｂ）は、例えばアルゴン雰囲気下のような不活性雰囲
気中で一般に行われる。

実施例Ａ Ａ、混合無水物 １５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１０．２６ｇ（０
，０３８４モル）のＤ　（−）−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２−（４−ヒドロキシフェニル）クリシンの溶
液をドライアイス−アセトン浴中で一２５℃に冷却し、
クロロ蟻酸イソブチル（５，３７ｇ、０．０３９３モル
）を添加し、次いで３．９４　ｇ（０，０３９０モル）
のｎ−メチルモルホリンを添加し、混合物を一２５℃で
３０分攪拌した。ｎ−メチルモルホリン塩酸塩の沈殿が
直ちに分離した。

Ｂ、カップリング ２００　ｍｌのテトラヒドロフラン中に懸濁された７−
アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル（１４，５ｇ。

０、０３４９モル）を該混合無水物溶液へ一２５℃で添
加した。冷却浴を取り去り、混合物を２時間攪拌した。

テトラヒドロフランを減圧下に除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解した。この有機溶液を水で１回、０．５Ｎ塩
酸で１回、希炭酸水素す）　ＩＪウムで２回、そして最
後に水で２回洗浄した。次に減圧下で溶媒を除去した。

残留物を５９ｍｊ！の酢酸エチルに溶解し、この溶液に
ヘキサン（４０ｍｊ２）を添加して結晶化を起こさせた
。結晶化が完了した後、生成物を濾過し、冷４：１ヘキ
サンー酢酸エチルで洗浄し、真空中、五酸化焼土で乾燥
シて、？−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニル
メチル１７．８６ｇ（７７％）を得た。核磁気共鳴スペ
クトルは所望の化合物と一致した。

実施例１ ボン酸ジフェニルメチル カップリング ４０ｍＡのテトラヒドロフラン（乾燥）中の５．０ｇ　
（０，００７５３モル）の７−［：Ｄ−２−を−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル、２．８６ｇ（０，００９０
モル）のビニルトリ−ｎ−ブチルスタナン及び０．０７
０ｇ（０，０００３モル）のトリ（２−フリル）ホスフ
ィンの混合物をアルゴン雰囲気下で３０秒間脱気した。

次に０．０８６ｇ（０，０００１５モル）のパラジウム
（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）を全部−度に添
加した。この反応混合物を７０℃に於て５．５時間攪拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル
に溶解した。この有機溶液をｎ−へブタンで２回洗浄し
、減圧下で溶媒を除去した。残留物を２００ｇのシリカ
ゲル上でクロマトグラブイ−を行って、７−ＣＤ−２−
ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド）−３−　（２−プロペニル）−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル４．　
２　４　ｇ（８２％）を得た。核磁気共鳴スペクトルは
所望の構造と一致した。

分析Ｃ３６Ｈ３７Ｎ３０７Ｓとしての計算値：Ｃ，６５
。９３；　Ｈ，５．６９；　Ｎ，６．４１；　Ｓ，４．
８９実測値：　Ｃ，６５．８９；　Ｈ，５．７５；　Ｎ
，６．１５；　Ｓ，４．６６０、　７　５　ｇの７−［
：Ｄ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミドＥ−３−（２−プロペニル
）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルに
２ｍｊ２のアニソールを添加し、次いで１０ｍｌのトリ
フルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を４℃に於て
４０分間攪拌した。減圧下でトリフルオロ酢酸を除去し
、残留物を無水ジエチルエーテルで処理して濾過可能な
固体を生成させた。この生成物のトリフルオロ酢酸塩を
濾過し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中
で五酸化焼土で乾燥して０．３８　ｇの物質を得た。こ
の塩を水ＩＱｍｊ！に溶解し、希炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ４，８に調節した。結晶性生成物を濾過によって集
め、冷水で洗浄し、真空中、五酸化焼土で乾燥して７−
（Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド）−３−（２−プロペニル）−３−セフェム−４
−カルボン酸０．’２９ｇ（６２，２％）を得た。核磁
気共鳴スペクトル及び質量スペクトルは所望の生成物と
一致した。

分析Ｃ，８Ｈ，９Ｎ３０５３２Ｈ２０としての計算値：
Ｃ，５０，８１；　Ｈ，’５．４５；　Ｎ、９．８８；
　Ｓ、７．５４実測値：　Ｃ，５０，３９，Ｈ，５，１
２；　Ｎ、９．６６；　Ｓ、７．４０実施例２ １０＋ｎｊ！のテトラヒドロフラン（乾燥）中の７−Ｃ
Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロ
キシフェニル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル１．０　
ｇ　＜０．００１５モル）、シス−１−プロペニルトリ
−ｎ−ブチルスタナン０．５９５ｇ（０，００１８モル
）及びトリ−（２−フリル）ホスフィン０．０１３’９
ｇ　（０，００００６モル）の混合物をアルゴン雰囲気
下で、減圧下で３０秒間脱気した。次に、０．０１７２
ｇ（０，００００３モル）のパラジウム（０）ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）を全部−度に添加し、反応混合
物を７０℃に於て１９時間攪拌した。減圧下で溶媒を除
去し、残留物を４０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行って、７−［：Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド］
−３−（シス−２−ブテニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル０．７９ｇ（７８’、６％）
を得た。

核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。

分析Ｃ３Ｊ３ｓＮ３０□Ｓとしての計算値：Ｃ，６６，
３５；　Ｈ，５，８７；　Ｎ、６．２３実測値：　Ｃ，
６５，１４，６５，２，１；　Ｈ，５，８５，５，８０
；Ｎ、　６．０７．６．０？。

７−ＣＤ−’２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（シス−
２−ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェ
ニルメチル０．３ｇに０．２＋ｙ＋ｊ！のアニソールを
添加し、次いで１．５＋ｎｊ２のトリフルオロ酢酸を添
加した。この溶液を４℃に於て４０分間攪拌した。減圧
下で溶媒を除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処
理してトリフルオロ酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾別
し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真空中、五
酸化焼土で乾燥して０．１７３　ｇの塩を得た。このト
リフルオロ酢酸塩を２ｍｌの水に溶解し、溶液のｐＨを
希炭酸水素ナトリウムで４．２５に調節した。生成物は
結晶化した。この固体を濾別し、冷水で控えめに洗浄し
、真空中、五酸化焼土で乾燥して０．１０２５ｇ（５６
，７％）の７−ＣＤ−２−アミノ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミド〕−３−（シス−２−ブテニル）
−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴ス
ペクトル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。

分析Ｃｌ９Ｈ２’１Ｎ３０’５Ｈ２０としての計算値：
Ｃ１５５，３３；　Ｈ，５，３８；　Ｎ、１０．１９実
測値：　Ｃ，５５，５２；”Ｈ，５，４２；Ｎ、　９．
旧実施例４ ル カップリング ３０ｍｊｌ！のテトラヒドロフラン（乾燥）中の１．２
５ｇ　（０，００１８９モル）の７−ＣＤ−２−ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）
アセトアミドヨー３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ジフェニルメチル１．０４ｇ（０，００２
８モル）の１．２．２−）ＩＪ　フルオロビニルトＩＪ
　　Ｈ−ブチルスタナン及び０．０２２２ｇ　（０，０
０００９４７モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィン
の混合物をアルゴン雰囲気下で、減圧下で３０秒間脱気
した。次に、０．０２７ｇ　（０，００００４６９モル
）のパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
を全部−度に添加した。反応混合物を７０℃に於て７２
時間攪拌した。減圧下に溶媒を除去し、残留物をアセト
ニトリルに溶解した。この有機溶液をｎ−へブタンで３
回洗浄し、減圧下で溶媒を除去した。

残留物を４０．ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィー
を行い、０．８７ｇ（６４，８％）の７−ＣＤ−２−４
−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド）−３−（２，３゜３−）！Ｉフルオ
ロー２−プロペニル１３−セフェム−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルヲ得り。

核磁気共鳴スペクトル及び質量スペクトルは所望の構造
と一致した。

分析Ｃ３６Ｈ３，Ｎ３０７ＳＦ３としての計算値：Ｃ，
６０，９２；　）１，４．８３；　Ｎ、５．９２；　Ｓ
、４．５２実測値：　Ｃ，６０，６３；　Ｈ，４，８７
；　Ｎ、５．７７；　Ｓ、４．３２゜カルボン酸 ７−ＣＤ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２，３，
３−）リフルオロ−２−プロペニル）−３−セフェム−
４−カルボン酸ジフェニルメチル０．０７６　ｇに１．
０ｍｌのアニソールを添加し、次いで５．０＋＋＋ｊ！
のトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を４℃に於て
４０分間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を無
水ジエチルエーテルで処理してトリフルオロ酢酸塩を沈
殿させた。

この塩を濾別し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し
、真空中、五酸化焼土で乾燥して０．５ｇの塩を得た。

このトリフルオロ酢酸塩を３ｍｌの水に溶解し、混合物
のｐＨを希炭酸水素す）　ＩＪウムで４．９３に調節し
た。生成物は結晶化した。この固体を濾過によって除き
、冷水で控えめに洗い、真空中、五酸化焼土で乾燥して
０．：３９３ｇ（８２，８％）の７−ＣＤ−２−アミノ
−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）−３，−
（２，３，３−トリフルオロ−２−７’ロペニル）＝３
−セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気共鳴スペク
トル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した。

分析Ｃ，ａ）１．６Ｎ３０５８Ｆ、Ｎ２０としての計算
値：Ｃ，４６，８６；　１１．３，９３；　Ｎ、９．１
１実測値：　Ｃ，４６，７０；　）１，３．９６；、　
Ｎ、８．８１゜実施例５ １．０７ｇ　（０，００１６１モル）の７−ＣＤ−２＝
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）アセトアミドヨー３−クロロメチル＝３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチル、０．７０ｇ　（
０，００１９４モル）の（１−エトキシビニル）、−ト
！１−ｎ−プチルスクナン及ヒ０．０１５　ｇ、（，０
，００５０６モル）のトリ−（２−フリル）ホスフィン
の混合物を、アルゴン雰囲気下で、減圧下で３０秒間脱
気した。次に、０．０１８ｇ（０，００００３モル）の
パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）を全
部−度に添加した。反応混合物を７０℃に於て２時間攪
拌した。

減圧下で溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルに溶解
した。この有機溶液をｎ−へブタンで２回洗浄し、溶媒
を減圧下で除去した。残留物を３５ｇのシリカゲル上で
クロマトグラフィーを行って、０．５９ｇ（５２，４％
）の７−ＣＤ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド）、−３−（２
−エトキシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸シ′フェニルメチルを得た。核磁気共鳴スペク
トルは所望の構造と一致した。

分析Ｃ３１１８４１Ｎ３０ＢＳとしての計算値：Ｃ，６
５，２２；　　Ｈ，５，９１；　　Ｎ、６．００実測値
：　Ｃ，６４，３９；　　Ｈ，５，３６；　　Ｎ、５．
’９３実施例６ エニルメチル ３ｍｊ！のテトラヒドロフラン（乾燥）中の０．６３８
ｇ（０，００１１９７モル）の７−フェニルアセトアミ
ド−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチルに、０．５２３ｇ（０，００１２モル
）のｐ−メトキシフェニルトリブチルスタナン、０．０
１３８ｇ　（０，００００２４モル）のパラジウム（０
）ビス（ジベンジリデンアセトン）及びＯ’、０１１ｇ
　（０，００００４８モル）のトリ−（２−フリル）ホ
スフィンを添加し、かつ当該溶液をアルゴンで脱気した
。２４時間の還流加熱後、溶媒を蒸発しかつ３０ｍｊ！
をアセトニトリルで置き換えた。

これをペンタンで３回洗浄し、蒸発し、かつシリカゲル
上で、エチルアセテートとヘキサンを溶離液としタラマ
ドグラフィーを行った。

収量；０．５８６ｇ（８１％）の結晶７−フェニルアセ
トアミド−３−（４−メトキシペンチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ジフェニルメチルが得られ、そのｌ
Ｈ−核磁気共鳴スペクトルは所　　　　□望の構造と一
致した。

実施例７ １Ｑｍｊｉ！のテトラヒドロフラン（乾燥）中の１．０
ｇ　（０，００１５モル）の７−　〔Ｄ−２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）ア
セトアミド〕−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ジフェニルメチル、０．７４５ｇ　（０，０
０２２５モル）のアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン及び
０．０１３９　ｇ　（０，００００６モル）のトリ（２
−フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雲囲気下で
、減圧下で３０秒間脱気した。次に、０．０’１７２ｇ
　（０，００００３モル）のパラジウム（０）ビス（ジ
ベンジリデンアセトン）を全部−度に添加した。反応混
合物を７０℃に於て１９時間攪拌した。減圧下で溶媒を
除去し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この有機
溶液をｎ−へブタンで２回洗浄し、減圧下で再び溶媒を
除去した。残留物を１００ｇのシリカゲル上でクロマト
グラフィーを行って、０．４４　ｇの帯黄白色固体を得
た。この固体は、生成物と７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミドツー３−エクソメチレン−４−（’２−プロペニ
ル）−４−カルボン酸ジフェニルメチルとの約１／４比
の混合物であることが示された。

この混合物の試料０．　ｌ　ＯＯｇを２５ｍ１のトルエ
ン中で１９時間還流させた、減圧下で溶媒を除去した。

残留物は、クロマトグラフィーを行った後、７−　ＣＤ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド〕−３−（３−ブテニル）−
３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル０．０
７９８　ｇを与えた。

核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。

７−〔Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４−
ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕＝３−（３−ブテ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ル０．０７９８ｇへ、０．１ｍｌのアニソールを添加し
、次いで０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。得
られた溶液を４℃に於て４０分間攪拌した。次に溶媒を
減圧下で除去し、残留物を無水ジエチルエーテルで処理
してトリフルオロ酢酸塩を沈殿させた。この塩を濾過に
よって集め、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、真
空中、五酸化焼土で乾燥して０．０５８４　ｇの塩を得
た。このトリフルオロ酢酸塩を１ｍｊ２の水に溶解し、
溶液のｐＨを粗炭酸水素す）　ＩＪウムで５．７に調節
した。生成物は結晶化した。この固体を濾別し、冷水で
控えめに洗い、真空中、五酸化焼土で乾燥して０．０２
’７９ｇ　（５１，３％）の７−〔Ｄ−２−アミノ−（
４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドｆ−３−（３−
ブテニル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。核
磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。

分析Ｃ，９Ｈ２，Ｎ３０，３３）＋２０としての計算値
：Ｃ，４９，８８；　　Ｈ，５，９５；　　Ｎ、９．１
８実測値：　Ｃ，４９，９３；　　Ｈ，６，０２；　　
Ｎ、８．８１゜実施例８ ？−ＣＤ−２．−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ＝（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−（２−エ
トキシ−２−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル０．５７ｇへ、ｌ、［３＋ｎｊ！
のアニソールを添加し、次いで８．０ｍｌのトリフルオ
ロ酢酸を添加した。この溶液を４℃に於て４０分間攪拌
した。反応混合物を３０−３０−５Ｏの無水ジエチルエ
ーテルで希釈してトリフルオロ酢酸塩を沈殿させた。こ
の塩を濾別し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄し、
真空中、五酸化焼土で乾燥して０．３３　ｇの塩を得た
。

この塩を水２ｍｌに溶解し、粗炭酸水素ナトリウムで溶
液のｐＨを４．３に調節した。この水溶液へ２ｍ矛のア
セトンを添加すると生成物は結晶化した。

この固体を濾過によって集め、アセトンで控えめに洗い
、真空中、五酸化焼土で乾燥して０．０　’８０ｇ（２
４，２％）の７−［：Ｄ−２−アミノ−（４−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド）−３−（２＝オキサ−プロ
ピル）−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。核磁気
共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。

分析Ｃ，Ｈ，，Ｎ３０６３０．５８２０としての計算値
：Ｃ，５２，１６；　　Ｈ，４，８７；　　Ｎ、１０．
１４実測値：　Ｃ，５１，８１；　　Ｈ，４，７５；　
　Ｎ、　９．７４゜実施例９ １Ｑｍｊ！のテトラヒドロフラン（乾燥）中の１．０ｇ
　（０，００１５１モル）の７−［Ｄ−２−を−ブトキ
シカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニル）アセ
トアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル、０、．７４５ｇ　（０，０
０２２５モル）のアリルトリ−ｎ−ブチルスタナン及び
Ｏ，Ｏｌ　３９　ｇ　（０，００００６１モル）のトリ
−（２−フリル）ホスフィンの混合物を、アルゴン雲囲
気下で、減圧下で３０秒間脱気した。次に、０．０１７
２ｇ　（０，００００３モル）のパラジウム（０）ビス
（ジベンジリデンアセトン）を全部−度に添加した。反
応混合物を７０℃に於て１９時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物をアセトニトリルに溶解した。この
有機溶液をｎ−へブタンで２回洗浄し、溶媒を再び減圧
下で除去し、残留物を１００ｇのシリカゲル上でクロマ
トグラフィーを行って、０．４４ｇの７−ＣＤ−２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−（４−ヒドロキシフェニ
ル）アセトアミド）−３−エキソメチレン−４−（２−
プロペニル）−４−カルボン酸ジフェニルメチルを得た
。核磁気共鳴スペクトルは所望の構造と一致した。

？−、ＣＤ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（４
−ヒドロキシフェニル）アセトアミドクー３−エキソメ
チレン−３−セフェム−４−（２−プロペニル）−４−
カルボン酸ジフェニルメチル０．０７７ｇへ、０．９５
ｍＡのアニソールを添加し、次いで４．５ｍｊ２のトリ
フルオロ酢酸を添加した。

反応混合物を４℃に於て４０分間攪拌した。４ｍ！の無
水ジエチルエーテルを添加して固体を生成させた。この
固体を濾別し、無水ジエチルエーテルで十分に洗浄して
０．１９６ｇ（３４，１％）の７−ＣＤ−２−アミノ−
（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド〕−３−エキ
ソメチレン−３−セフェム−４−（２−プロペニル１４
−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩を得た。核磁気共鳴
スペクトル及び質量スペクトルは所望の構造と一致した
。

分析Ｃ＋ｓＨ２＋Ｎ３０ｓＳＣＦ＋Ｃ０２Ｈとしての計
算値：Ｃ，４８，７４；　　Ｈ，４，２９；　　Ｎ、８
．１２実測値：　Ｃ，４９，６５；　　Ｈ，４，３７；
　　Ｎ、７．７１゜実施例１０ 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ”）中の７−ペンジリジンアミ
ノー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（３，００ｇ１５．９２ミリモル）の溶
液へ、ビニル）ＩＪジブチル錫アルドリッチ（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）、２．２５ｇ、７．０ミリモル〕をＴＨＦ　（
５ｍＡ’）溶液として添加し、次いでトリ−（２−フリ
ル）ホスフィン（０，０５５ｇ、０．２３５ミリモル）
及びパラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
　　［：Ｐｄ（ｄｂａ）ｚ〕Ｃアルドリッチ（Ａｌｄｒ
ｉｃｈ）、０．０６８ｇ、０．１１７ミリモル〕を添加
した。紫色溶液は徐々に黄変したくパラジウム−ホスフ
ィン錯体の生成を示す。）反応混合物をアルゴン下で４
−５時間還流させた。ＨＰＬＣ（Ｃ−１８、ｐＨ６，５
緩衝液中アセトニトリル５５％）を用いて反応を監視し
た。Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＳＩ０２、ヘキサン中酢酸エチル３０
−４０％）も適当であるが、精度が低い。多分パラジウ
ム錯体がその触媒サイクルが完了すると分解するという
事実のため、どちらかと言うと溶液の急激な暗化（黄色
から赤褐色へ）によっても完了が認められた。第１中間
体生成物のアセトニトリル（ｌｏＯ＋ｎｊり溶液からペ
ンタン（３Ｘ７５ｍ＋ｊりで錫副生成物を洗浄後、溶媒
の蒸発によって、第１中間体生成物、７−ペンジリジン
アミノー３−アリル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリルを単離した。

第１中間体生成物は、所望ならば、シッフ塩基の加水分
解による少量の損失を伴、うが、フラッシュクロマトグ
ラフィー　（Ｓｉｎ２、ヘキサン中酢酸エチル３０％）
によって精製することができ、黄褐色固体を得た。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１！３．３６０ＭＩＩＺ　’）δ８
．６０（ＬＨ，、ｄ、、Ｊ＝１．５Ｈｚ）７．８　（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝８．ＩＨｚＳＪ　’−１，５Ｈｚ）　７
．５−７．２　（１３Ｈ。

ｍ）６．９３　（ＬＨ，ｓ）５．７６　（ＩＨ，ｍ）５
．４（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．１ｆｌｚ、　Ｊ　’＝１
．５１（ｚ）５．３３（ＩＨ，ｍ）　５．１９　（１）
ｊ、　ｄ、　Ｊ＝５．１Ｈｚ）５．０８　（ＩＨ，ｍ）
３．５０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）　３．３３　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　３．３２　（ＩＨ，ｍ）
２．８７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊｌ、、　＝１４Ｈｚ。

Ｊ　ｖｉｅ　＝　７．５　Ｈｚ　）。

この粗製第１中間体を下記のようにして直接加水分解さ
せることができた。すなわち、該中間体へメタノール（
１００ｍｊりを添加し、次いで濃ＨＣ１（Ｉ　Ｑ　ｎ＋
４りを徐々に添加し、室温に於て３０分間攪拌しかつＮ
ａ　ＨＣＯｓで中和した後、生成物を水溶液から酢酸エ
チルで抽出し、５１０２上で６０％酢酸エチルへキサン
溶液でフラッシュクロマトグラフィーを行って、第２中
間体生成物７−アミノ−３−アリル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリルを黄褐色固体（１，２３８
ｇ、５１．５％全体）として得た。

ＮＭＲ：　（ＣＤＣ１！３．３６０Ｍ）Ｉｚ　）６７．
３−７．１　（１０Ｈ，ｍ）　６．９７　（ＩＨ，ｓ）
　５．７５（ＩＨ，ｓ）　５．０５　（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊｅｔｓ　＝９Ｈｚ。

Ｊ＋ｒ＝１．５Ｈｚ）５．０２　（ＬＨ，ｄｄ、’Ｊｔ
ｒａｈｉ　＝１１．５ＨｚＳＪ＋ｒ＝１．．５Ｈｚ）　
４．９２　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８Ｈｚ）　４．７
８　（Ｌ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．８ｆｌｚ）　３．４２　
（Ｉ　Ｈ，、ｄ、　Ｊ＝　１８Ｈｚ）　３．２８　（Ｌ
　Ｈ，ｄｄｔ。

Ｊ、。＝１４Ｈ２，Ｊｖ＋ｃ　＝　５．２１（ｚ、　Ｊ
　ｌｒ＝　Ｌ　５Ｈ２）３．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
８Ｈｚ）２．８３　（ＩＨ。

ｄ　ｄ　、Ｊｇｅｍ　”　１．４Ｈ２，’Ｊｖｌ。＝７
．５Ｈｚ）　１．７５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ、　、交換可能
）。

７−アミノ−３−アリル−３−セフェム−４−カルボン
酸 上記のようにして製造した７−ペンジリデンアミノー３
−アリル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（２，００ｇ、　４．０　ミリモル）を蟻酸（８ｍｊ
りと濃ＨＣｊ！　（０，６５ｍＡ）との混合物へ一部分
ずつ添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、過剰
の蟻酸を真空中で蒸発させ、残留物に水（１５ｍＡ）及
び！ＩＩ（ｉ　（１，２ｍｊ！　）を添加した。得られ
た溶液をジクロロメタン（２Ｘ６＋ｎｊりで洗浄し、０
−５℃に冷却し、５ＮＮａＯＨでｐＨを２．８に調節し
た。得られたスラリーを０℃に於て３９分間攪拌した。

最終生成物（０，７７−０゜８８ｇ、７９−８６％）を
濾過によって単離し、氷−冷水（２Ｘ４　＋′Ｉｌｊり
で洗い、真空中で４０℃に於て１５時間乾燥した。

ＮＭＲ：　　（Ｄ２０／ＤＣｊ２．３６０ＭＨｚ）δ５
．８８　（ＩＨ，ｍ）　５．３２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
４．８Ｈｚ）　５．２２−５．００　（３Ｈ，ｍ）　３
．６　（２Ｈ，ｍ）３．４５　（Ｌ　Ｈ，ｄｄ、　Ｊｇ
ｅｍ　”　１４Ｈ２，Ｊｖｔｃ　−６Ｈｚ）　３．２７
　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊｌ、ｍ＝１４Ｈｚ。

Ｊｖｔｃ　＝　６．８ＮＺ）。

分析Ｃ１ｏＨ＋２Ｎ２０３Ｓとしての計算値：　Ｃ，４
９，４８；Ｈ，５，０４；　Ｎ、　１１．６６；　ｓ、
　１３．３４゜実測値（補正）　　：Ｃ，４８，５６；
　Ｈ，５，１２；　Ｎ、１１．５０；Ｓ、　１３．６１
　。

％）１２０：　０．６５（Ｋ、Ｆ、） 本発明の方法を用いて製造された３−アリル−３−セフ
ェムの追加の実施例は下記第２表に記載しである。

本発明の方法によって製造される弐■の化合物は製剤上
受容できる酸付加及び塩基塩として提供されることがで
き、陰イオン及び陽イオンはそれぞれ塩の毒性にあまり
寄与しせずかつ塩は標準の及び通常の製剤上受容できる
担体並びに経口又は非経口投与用に適した製剤組成物中
に慣例的に用いられる他の通常の佐剤及び賦形剤と相容
性である。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、燐酸
及び硫酸のような無機酸、並びに例えば酢酸、クエン酸
、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、メタンスルホン酸、エクンスルホン酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸すどのヨウな有機カルボン酸及びスル
ホン酸と弐■の化合物との反応を含む通常の方法で製造
される。

製剤上受容できる塩基塩は、式■の化合物と、アルカリ
（Ｎａ、Ｋ）及びアルカリ土＠　（Ｂａ％　Ｚｎ、Ｍｇ
）金属塩基、より好ましくは例えば水酸化ナトリウム、
炭酸カリウム及び炭酸水素ナトリウムの希薄溶液のよう
なアルカリ金属塩基との反応を含む通常の技術で製造さ
れる。又、製剤上受容できる塩基塩は、例えばトリエチ
ルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、プロ力イン及び等価のアミンのような
アミンとの反応を含む通常の技術で製造される。

製剤上受容できるエステルには、それ自体活性なエステ
ルあるいはプロ薬剤（ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ）として作用
し、体内で加水分解されてそれ自体活性の抗生物質を与
えるエステルが含まれる。後者の型の適当なエステルに
は、フェナシル、アセトキシメチノペピバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシベンジル、３−ツクリジル、５
−インダニル、メトキシメチル、ペンゾイルオキシメチ
ノペグリシオキシメチル、並びにセファロスポリン及び
ペニシリン技術に於て公知の他のエステルが含まれる。

本発明の方法によって製造される化合物の製剤組成物は
、本発明の化合物を、固体又は液体の製剤上受容できる
担体と、及び随意に、製剤上受容できる佐剤及び賦形剤
と、標準の及び通常の技術を用いて配合することによっ
て製造される。固体形組成物には、散剤、錠剤、分散性
頚粒、カブセル、カシェ剤及び坐剤が含まれる。固体担
体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結
合剤、錠剤崩壊剤、及びカプセル化剤としても機能する
ことができる少なくとも１種の物質であることができる
。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキ
ストリン、殿粉、ゼラチン、セルロース系物質、低融点
ろう、カカオ脂などが含まれる。液体形組成物には、液
剤、懸濁剤、乳剤が含まれる。例えば、水及び水−プロ
ピレングリコール並びに水−ポリエチレングリコール系
中に溶解され、随意に適当な着色料、着香料、安定剤及
び濃稠化剤を含む本発明の化合物の液剤を提供すること
ができる。

好ましくは、製剤組成物は、活性成分すなわち本発明の
式■の化合物の適当量を含む単位剤形で、通常の技術を
用いて提供される。

製剤組成物及びその単位剤形中の活性成分すなわち本発
明の弐■の化合物の量は、特別な適用、特別な化合物の
効力及び所望の濃度によってさまざまでありあるいは広
範囲に調節されることができる。一般に、活性成分の量
は組成物の０．５−約９０重量％の範囲である。

温血動物のダラム陽性菌及びグラム陰性菌感染を治療又
は撲滅するための治療用には、本発明の化合物を、抗菌
的に有効な被処理動物中の血中濃度を得かつ保つ用量で
投与する。一般に、かかる抗菌的に有効な用量は１日に
つき約１００ｍｇ−約５０００ｍｇの範囲である。患者
の要求、被処置細菌感染の重篤度、及び用いられる特別
な化合物によって用量が変わり得ることは言うまでもな
い。

又、所望の血中濃度を迅速に得るために初期投与用量を
上記上限を越えて増加させることができることあるいは
初期用量を最適用量より少なくし、治療の過程中、特別
な状況に応じて１日分用量を次第に増加することができ
ることも言うまでもない。

本発明の方法によって製造された式■の化合物は、有利
に非経口投与され、すなわち注射、例えば静脈内注射に
より、あるいは他の非経口投与ル−トによって有利に投
与される。非経口投与用製剤は、例えば注射用の水及び
ｐＨ約３．５−７の適当に緩衝された等張液を与えるた
めの緩衝液のような製剤上受容できる液体担体中に溶解
された可溶性塩（酸付加塩又は塩基塩）として式■の化
合物の製剤上受容できる量を一般に含む。適当な緩衝剤
には、はんの僅かの代表的緩衝剤を挙げると、例えばオ
ルト燐酸三ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ（＋）−リジン
及びＬ（＋）−アルギニンが含まれる。一般に、式Ｉの
化合物は、液１ｍｌにつき約１ｍｇ〜約４００ｍｇの範
囲の製剤上受容できる注射可能濃度を与えるのに十分な
量で担体に溶解される。得られた液体製剤組成物は、１
日につき約１００−約５０００ｍｇの範囲の上記抗菌的
有効量を得るよう−に投与される。

下記の表（第３表）は本発明の方法で製造した幾つかの
代表的化合物の活性を示す。

第３表 抗　　菌　　活　　性

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. （１）（Ａ）比較的極性の中性溶媒中の３−クロロメチ
   ル−３−セフェム出発化合物を用意する工程と、 （Ｂ）化学反応性を誘起させるのに有効な条件下で、約
   １−１０モル％のパラジウム化合物及び約３−３０モル
   ％のホスフィン試薬の存在下に於て、上記工程（Ａ）か
   らの出発化合物を未置換及び置換ビニル−、アリル−、
   炭素環式アリール及び複素環式アリールトリアルキルス
   タナンから選ばれるヒドロカルビルトリアルキルスタナ
   ンの少なくとも等モル量と接触させる工程と、 （Ｃ）工程（Ｂ）からの反応混合物から３−ヒドロカル
   ビル−３−セフェム生成物を回収する工程と、 からなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１は未置換及び置換ビニル（エテニル
   ）、アリル（プロペン−２−イル）、並びに炭素環式ア
   リール及び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカル
   ビル基を示し、ＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ−、 （ここでＲは１−２０個の炭素原子を有する有機基であ
   りかつ （ａ）未置換及び置換、炭素環式及び複素環式アリール
   、 （ｂ）未置換及び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、 （ｃ）未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルアルキ
   ル、 （ｄ）未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルキル、 （ｅ）未置換及び置換アルケニル、 （ｆ）未置換及び置換シクロアルケニル、及び （ｇ）未置換及び置換アルキニルから選ばれる）； 未置換及び置換トリアルキルシリルオキシカルボニル及
   びトリアリールシリルオキシカルボニル；及びトリアル
   キルシリル及びトリアリールシリル基から選ばれる基を
   示し、置換されるとき、アルキル、シクロアルキル、ア
   ルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル基はアルキ
   ル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及
   びジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキ
   シカルボニル、オキシミノ及びシアノ基から選ばれる１
   −３個の置換基で置換されることができかつアリール基
   は１−３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ
   、アミノ、モノ−及びシアルキルアミノ、ニトロ、カル
   ボキシル、アルコキシカルボニル及びシアノ基で置換さ
   れることができる〕 によって示されることを特徴とする３−アリル、３−ブ
   テニル、３−炭素環式アリールメチル−及び３−複素環
   式アリールメチル−３−セフェム誘導体の群の１つ並び
   にその製剤上受容できる酸付加及び塩基塩並びにエステ
   ルの製造法。
2. （２）工程（Ｂ）で用いられるホスフィンがトリフェニ
   ルホスフィン、トリ−（３−フルオロフェニル）ホスフ
   ィン、トリ−（４−クロロフェニル）ホスフィン、トリ
   −（３−メトキシフェニル）ホスフィン、ジフェニルメ
   チルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、トリブ
   チルホスフィン、トリ−（２−チエニル）ホスフィン及
   びトリ−（２−フリル）ホスフィンの群から選ばれるこ
   とを特徴とする請求項（１）記載の製造法。
3. （３）ホスフィンがトリ−（２−フリル）ホスフィンで
   あることを特徴とする請求項（４）記載の製造法。
4. （４）ヒドロカルビル基、Ｒ＾１、が未置換及び置換ビ
   ニル及びアリル及び炭素環式アリール基から選ばれ、か
   つ置換されるとき、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アル
   コキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ
   、カルボキシル、アルコキシカルボニル及びシアノ基か
   ら選ばれる１−３個の置換基を有することを特徴とする
   請求項（５）記載の製造法。
5. （５）ヒドロカルビル基、Ｒ＾１、が該未置換及び置換
   ビニル及びアリル基から選ばれることを特徴とする請求
   項（２）記載の製造法。
6. （６）ヒドロカルビル、Ｒ＾１、がビニル、アリル（２
   −プロペニル）、３−ブテニル、シス−２−ブテニル、
   トリフルオロビニル、エトキシビニル及び４−メトキシ
   フェニル基から選ばれることを特徴とする請求項（３）
   記載の製造法。
7. （７）Ｐｄ化合物がＰｄ＾０及びＰｄ＾II化合物から選
   ばれることを特徴とする請求項（１）記載の製造法。
8. （８）Ｐｄ化合物がビス（ジベンジリデンアセトニル）
   パラジウムであることを特徴とする請求項（１）記載の
   製造法。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔上記式中、Ｒ＾１は未置換及び置換ビニル（エテニル
   ）、アリル（プロペン−２−イル）、並びに炭素環式ア
   リール及び複素環式アリール基から選ばれるヒドロカル
   ビル基を示しかつＱはＨ；アシル基、Ｒ−ＣＯ−、 （ここでＲは１−２０個の炭素原子を有する有機基であ
   りかつ （ａ）未置換及び置換、炭素環式及び複素環式アリール
   、 （ｂ）未置換及び置換、直鎖及び分枝鎖、アルキル、 （ｃ）未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルアルキ
   ル、 （ｄ）未置換及び置換炭素環式及び複素環式アルキル、 （ｅ）未置換及び置換アルケニル、 （ｆ）未置換及び置換シクロアルケニル、及び （ｇ）未置換及び置換アルキニルから選ばれる）； 未置換及び置換トリアルキルシリルオキシカルボニル及
   びトリアリールシリルオキシカルボニル；及びトリアル
   キルシリル及びトリアリールシリル基から選ばれる基を
   示し；かつ置換されるときには、アルキル、シクロアル
   キル、アルケニル、シクロアルケニル及びアルキニル基
   はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及び
   ジアルキルアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシ
   カルボニル、オキシミノ、及びシアノ基から選ばれる１
   −３個の置換基で置換されることができ、かつアリール
   基は１−３個のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
   ロ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ニトロ、カ
   ルボキシル、アルコキシカルボニル、及びシアノ基で置
   換されることができる〕 で示されることを特徴とする化合物、並びにその製剤上
   受容できる酸付加及び塩基塩並びにエステル。
10. （１０）ヒドロカルビル基、Ｒ＾１、が未置換及び置換
    ビニル及びアリル、並びに炭素環式アリール基から選ば
    れかつ、置換されるときには、アルキル、ハロ、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミ
    ノ、ニトロ、カルボキシル、アルコキシカルボニル及び
    シアノ基から選ばれる１−３個の置換基を有することを
    特徴とする請求項（９）記載の化合物。
11. （１１）ヒドロカルビル基、Ｒ＾１、が該未置換及び置
    換ビニル及びアリル基から選ばれることを特徴とする請
    求項（１０）記載の化合物。
12. （１２）ヒドロカルビル基、Ｒ＾１、がビニル、アリル
    （２−プロペニル）、３−ブテニル、シス−２−ブテニ
    ル、トリフルオロビニル、エトキシビニル及び４−メト
    キシフェニル基から選ばれることを特徴とする請求項（
    １１）記載の化合物。
13. （１３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されることを特徴とする化合物並びにその製剤上受
    容できるエステル及び酸付加及び塩基塩。
14. （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されることを特徴とする化合物ならびにその製剤上
    受容できるエステル及び酸付加及び塩基塩。
15. （１５）抗菌的に有効な量の請求項（７）記載の化合物
    と製剤上受容できる担体とからなることを特徴とする製
    剤組成物。