PT87367B - Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem Download PDF

Info

Publication number
PT87367B
PT87367B PT87367A PT8736788A PT87367B PT 87367 B PT87367 B PT 87367B PT 87367 A PT87367 A PT 87367A PT 8736788 A PT8736788 A PT 8736788A PT 87367 B PT87367 B PT 87367B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
phosphine
snbu
tri
derivative
Prior art date
Application number
PT87367A
Other languages
English (en)
Other versions
PT87367A (pt
Inventor
Stephen Richard Baker
Chester Sapino Jr
Vittorio Farina
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US07/019,395 priority Critical patent/US4847373A/en
Priority to US07/019,396 priority patent/US4870168A/en
Priority to IE117988A priority patent/IE64885B1/en
Priority to AU14758/88A priority patent/AU602395B2/en
Priority to FI881872A priority patent/FI91760C/fi
Priority to ZA882880A priority patent/ZA882880B/xx
Priority to FI881904A priority patent/FI94253C/fi
Priority to HU882083A priority patent/HU207521B/hu
Priority to CS882885A priority patent/CS272234B2/cs
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Priority to PT87367A priority patent/PT87367B/pt
Priority to EP88107887A priority patent/EP0342252A1/en
Priority to CA000564614A priority patent/CA1338644C/en
Priority to CN88102961A priority patent/CN1035181C/zh
Priority to AU16515/88A priority patent/AU617669B2/en
Priority to DE3851749T priority patent/DE3851749T2/de
Priority to JP63130057A priority patent/JP2650716B2/ja
Priority to EP88108505A priority patent/EP0343277B1/en
Priority to ES88108505T priority patent/ES2060619T3/es
Priority to AT88108505T priority patent/ATE112571T1/de
Priority to JP63134270A priority patent/JP2706090B2/ja
Priority to DD88327653A priority patent/DD280533A5/de
Priority to DD88316493A priority patent/DD270712A5/de
Publication of PT87367A publication Critical patent/PT87367A/pt
Publication of PT87367B publication Critical patent/PT87367B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 3-hidrocarbil-3-cefem por meio de preparaçãode um composto intermédio, 3-trif1iloxi-3-cefem, que reage com um 1-alcenil-tributil-estanano, na presença de bis-(dibenzi1idenoacetonil)-paládio e uma fosfina e um halogeneto metálico. Os alquil-cefem, insaturados, em posição 3, resultan tes, são úteis como agentes anti-bacterianos de largo espectro.
Antecedentes da Matéria
Hoshi et al·., nas patentes de invenção norte-ames 4.591.641 (5/86) e 4.520.022 (5/θ5), ambas reconhe autoria da presente invenção, referem cefalospori(substituídas) que possuem os grupos: 3-((Z)-1-pro«
7-fenilglicilamido, representados por intermédio da estrutura A:
ri canas N?
cidas pela nas vini1 penilo) e fórmula de
CH=CHCH
Fórmula A
na qual, o grupo 3-propenilo possui a configuração (Z). Estes compostos patenteados foram preparados por meio da formação de uni grupo vinilo substituído na posição 3 do núcleo da cefa Losporina por meio da reacção de uma cefa1osporina 3-halogeno inetiiada ou de um halogeneto de alquilo ( por exemplo, halogeneto de inetilo) com uma triari 1 fosfina para se proporcionar um composto intermédio fosforanilado que se trata, depois, com um reagente de alquil-hidrogenocarbonilo ou com uma 3-hidrogenocarbonil cefalosporina, respectivamente. Prepararam-se os compostos anteriores por meio da aplicação das vias sintéticas referidas nas patentes de invenção norte-americanas N?s 3.769.277 (10/73), 3.99^.384 (ll/76) e 4.107.^31 (8/78).
Long et al. , na patente de invenção norte-americana ? 3.769.277 (10/73), referem Δ ^-4-carboxi-cef alo sporinas de fórmula geral:
por meio da reacção de uma 3-formilcefalosporina (isto é, uma Ί-hidrogenocarbonil-cefalosporina) com um fosforano de fórmula geral: R^P=CR^R^.
Weir, na patente de invenção norte-americana N? 3,994.384 (n/76) refere a preparação de - Zl^-4-carboxi3
-cefa losporina que possui um grupo 3-vinilo por meio da reacção do correspondente composto de 3-ha 1ogenometi1-cefa1osporina com uma fnsfina para se obter o composto intermédio de fosfónio que se converte no correspondente composto intermédio fosforanilideno que se acopela com forma Ideído.
Clark et al., na patente de invenção norte-americana \ ? -4.107.+31 (8/78) (GB1342241), referem a preparação d e Δ3 -vinil-cefalosporinas ou vinil-4-carbo xi-cefalo sporinas substituídas por meio da reacção de uina 3-fosforani 1 ideno-cefaLosporina com um composto carbonilo de formula geral: R^COR^ ou por tneio da reacção de uma T-formilcefalosporina com um fosforano de fórmula geral: R^P^CR^R^.
0'Caílaghan et al., na patente de invenção norte americana N? 3-830.700 (8/74), referem determinadas 3-arilvinil-cefalosporinas, úteis como agentes cromogénicos para a detecção da actividade da -lactamase. Os compostos utilizados no método da patente foram preparados por meio da reacção de utna 3-fosforanilideno-cefalosporina com um composto hidrogenocarbonil arílico (aldeído arílico) ou por meio da reacção de uma 3-hidrogenocarbonil-cefalosporina com um fosforano de fórmula geral (R)3P=CHAr.
Beeby, nas patentes de invenção norte-americanas \'?s 3.983.L13 (9/76), 4.049.806 (9/77) e 4.139.618 (2/79) fere 3-(heterociciotio)propenflcefalosporinas representadas por meio da fórmula geral:
re /
em que se prepararam os compostos por meio da reacção da 3-formi1-cefa Losporina iniciaL com um reagente vinílico de Grignard, apropriado, para se obter uma mistura de isómeros
- ej'3-hidroxi da correspondente 3-(1-hidroxiproρ-2-enil)cefalosporina seguida do tratamento do composto intermédio anterior com um mercapto heterocíclico substituído correspon ríendo ao substituinte, SR1, na presença de uma pequena quantidade de ácido forte. Beeby, na patente de invenção norte-americana X? 4.112.087 Í9/78), refere compostos que possuem a formula mostrada antes, excepto que OR é substituído por
Webber, na patente de invenção norte-americana X? 4,065.620 (12/77) refere vinil cefalosporinas substituídas na posição 3 preparadas por meio da reacção de uma 7-formilcefa losporina com um fosforano de fórmula geral R^RQR^P = CH-Y, sob condições convencionais da reacção de Wittig.
Takaya et al., no pedido de patente de invenção europeia X? 0.030.670 (6/tíl) referem derivados do ácido 7-acilamino-3-vinilcefalosporânico, preparados por meio da reacção de uma 3-formi1cefalosporina com um fosforano apropria ri o .
Miyariera et al., na patente de invenção norte-americana X0 4.147.863 (4/79), referem derivados de cefalos porina que possuem um grupo (1-aiquil-1H-tetrazo1-5-i1)vini1o na posição 3 do núcleo cefem. A patente descreve a preparação do composto intermédio que possui o referido substituinte )-viniLo, por meio da reacção de uma 3-formi1cefa 1osporina conhecida com um reagente de Wittig (fosforano).
Beattie et al·., na patente de invenção norte-ame ricana X? 4.255./23 (3/tíl), referem compostos de cefa 1osporina que possuem um grupo vinilo, eventualmente substituído, na posi ção e do núcleo da cefa losporina, preparados por meio da reacção de um composto fosforanilideno com um composto contendo um grupo carbonilo. Mais particularmente, um composto fosforanili rieno de fórmula geral:
ch=p(r) pode reagir com um composto carbonilo de fórmula geral:
Rp-CO-R-j para se obter o Substituinte -CH=CRpR^ na posição 3 do núcleo cefem.
É do conhecimento dos entendidos na matéria que a presente invenção e os compostos aqui preparados, revelam
- b que os compostos que possuem a configuração estereoisomerica cis(Z) são preferidos aos compostos que possuem a configuração estereoisomerica trans(E) porque os primeiros compostos possuem maior actividade anti-bacteriana fver patente de invenção norte-americana \9 4.5-0.022, col. l6, linhas 23-29).
Os processos conhecidos, até aqui, e referidos na literatura por prepararem 3-(1-propenil)-)-cefens produzem mna mistura dos isómeros cis(Z) e trans(E) o que exige uma separação dispendiosa para se obter o preferido, o isómero c i s ί X ) · ma i s activo sob o ponto de vista anti-bacteriano, e portanto, o rendimento total do isómero c i s ( 7.) , desejado, baseado no material inicial, é re1ativamente baixo.
Scott, Crisp e Stille, no J. Amer. Chem. Soc., 106, 4630 (l9tí4), descreveram a ligação, catalisada pelo palá. dio, dos organo-estanhos com eletrófilos, facilitada pela ad_i ção de cloreto de zinco.
Scott e Scott e Stille, no J. Amer. Chem. Soc., 10b, 3033 (1986), descreveram a reacção da ligação, catalisada pelo paládio, de vários triftalatos de vinilo com orga no-estananos , tal como por exemplo, vini1-tributi1-estanano para se proporcionar um composto que possui o grupo vinilo Ligado ao átomo de carbono que foi abandonado pelo grupo trif1 a to .
Em virtude do imenso desejo de melhorar os processos de preparação dos derivados de 3-vinilcefem que possuem a configuração estereoisomerica cis(z), preferida, con-
cebeu-se aplicar uma via sintética estereoespecífica para a construção ria cadeia lateral Z-propenilo em C(3) rio núcleo cefem utilizando-se a ligação, catalisada pelo paládio, de um cefem funcional, apropriado, com o cis(Z)-propenil-tributil-estanano.
A partir, rios 3-hidroxicefems já disponíveis e rios seus derivados, incluindo o sulfonato de trifluorometiLo (triflato) e o metano-sulfonato e cloro e os derivados difeniifosfatados, investigou-se a ligação com os agentes o rganorne tá 1 i co s , mencionados antes. Verificou-se que as reac pões de ligação anteriores não eram satisfatórias quando efec tuadas rie acordo com as condições citadas por Scotr, e Stille (loc. cit.). -A Ligação entre o 7-(fenilacetamido)-3-trifliloxi - 3- ce f em-4-carboxila to de difenilmeti lo e os estananos não se mostrou satisfatória quando efectuada sob as condições da literatura. Λ utilização de ( PdP(J)^ ) ^-LiC 1 em THF conduziu largamente ao derivado 3-cloro do cefem mencionado antes,que prontamente se isomerizou no cefem Z\ 2, apenas fornecendo, vestígios do cefem desejado. A utilização de ZnCl9 em substi tuição de LiCl não originou qualquer produto intermédio do cefem ~ ^2' ^orém, a conversão para o composto desejado foi tão Lenta, quando efecruada em THF à temperatura de refluxo, que teve Lugar extensa decomposição do triflato inicial. Conse quentemente, o composto deèejado, 7-(fenilacetamido)-3-(Z -1-propeni1)-3-cefem-4-carboxiláto de difenilmeti1o, foi obtido, apenas, com rendimento muito fraco.
RESUMO DA INVENÇÃO
Descobriu-se que a ligação entre os 3-trifliloxi cefems e determinados hidrocarbilestananos ínsaturados ! hidrocarbil trialquilestananos insaturanosj sv porle induzir para formar uma ligação carbono-carbono na posição 3 do núcleo cefem com rendimento satisfatório e, no caso dos derivados L-alcenilo e 1-polialcenilo, com estereospecificidade substancialmente completa (isto é, mais do que 90% de estereoespecificidade). Esta acompanha-se da efectivação da reacção de ligação, à temperatura ambiente, na presença de um solvente aprótico relativamente polar, um composto Pdo ou Prill, de terminados halogenetos metálicos e uma fosfina.
DESCRIÇÃO DETALHADA hA INVENÇÃO
A presente invenção representa um processo para a preparação de derivados 3-hidrocarbil-3-cefem representados por meio da fórmula geral:
Fórmula I, na q ua1, «
o símbolo R representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre grupos 1—alcenilo eventualmente substi tuído, 1—polialcenilo, 1-alcinilo e arilo carboxílico ou heterocíclico eventualmente
- 9 conjugados; e o símbolo Q representa um átomo de hidrogénio ou um ítrupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual o símbolo R representa um grupo orgânico comportando 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre grupos (a) arilo carboxílico ou heterocíclico eventualmente substituído, (b) alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituída, (c) aralquilo carboxílico, ou hete rocíclico eventualmente substituído, (d) ciclo-alquilo carboxílico ou heterocíclico eventualmente substituído, (e) alceriilo eventualmente substituído, (f) ciclo-a1cenilo eventualmente substituído e ( g) alcinilo eventualmente subs tituído; trialqui1si li loxicarbonilo ou triaril si 1 i 1 oxicarbonilo eventualinente substituídos;
grupos alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo ou alcinilo comportam, eventualmente, a 3 subs ti tuin te(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono— e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxi carbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo comporta 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, mono— ou dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, dos seus sais de adiçSo de ácido ou dos seus sais alcalinos e dos seus ésteres, aceitáveis sob o ponto farmacêutico, que compreende as fases de:
(a) preparação de um composto iniciai derivado de 3-trifluorometano-sulfoniloxi-3-cefem no seio de um solvente aprótico reiativamente polar;
(b) contacto do composto inicial da fase (a) anterior, com, pelo menos, uma quantidade equimolar de um hidrocarbil-trialqui1-esta nano , na presença de cerca de 1 a 10¾ em moles de um composto de paládio e cerca de 3 a 30¾ em moles de um reagente derivado da fosfina e 0 a 7 equivalentes molares de um halogeneto metálico sob condições susceptíveis de induzir a reactivi dade química; e (c) recuperação do composto 3-bidrocarbi1-3-cefem, a partir da mistura reaccional da fase (b).
Por intermédio da utilização do processo da presente invenção, obtivemos vários compostos novos que não conse guimos obter quando utilizámos processos conhecidos e referidos an t er iormen te.
Sob outro aspecto, a presente invenção representa o novo composto inicial 3—trifluorometano-su1foniloxi-3-cefem que possui a fórmula:
Fórmula II, na qual, kj o símbolo Tf representa um grupo trifluorometano-sulfoniloxi de fórmula CF^S(o)9-; e o símbolo 0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral: R-CO- na qual, o símbolo R representa um grupo orgânico comportando 1 a 20 átomos de carbono escolhido entre grupos (a) arilo carbocílico ou heterocíclico eventualmente substituído, (b) alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituída, (c) aralquilo carboxílico ou heterocíclico eventualmente substi^ tuído, (d) ciclo-alquilo carboxílico ou heterocíclico even tuaLmente substituído, (e) alcenilo eventualmente substituído, (f) ciclo-alcenilo eventualmente substituído e (g) alcinilo eventualmente substituído; trialauilsililoxicarbo nilo ou triari1 si1iloxicarbonilo, eventualmente substituídos; ou trialquilsililo ou triarilsililo em que os grupos alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, ciclo-alcenilo ou alcinilo comportam, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escoLhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, arnino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo comporta 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, arnino, mono- ou dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano e os seus sais de adição de ácido e os seus* sais alcalinos e os seus éstet res, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ά maneira de exemplo mas sem limitações, o
símbolo Q nas fórmulas (i) e (II) , anteriores, pode representar um grupo hídrocarbilo eventualmente, substituído tal como, grupo fenacilo (ψθθ); grupo fenacetilo (φ0Ηο00); grupo t-buti loxicarbonilo (t-BuOCO); um grupo representado por meio da fórmula geral: G-CH- em que o símbolo G representa o grupo 2- ou
G '
3-tienilo ou o grupo fenilo eventualmente substituído e o símbolo G' representa um grupo hidroxi, formiloxi, acetoxi, carboxi, sulfo ou amino, eventualmente substituído; um grupo representado por meio da fórmula geral: G-C- em que o símbolo G tem o
II
NMIY significado definido antes, e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou acetilo; um grupo represen tado por meio da fórmula geral: G-(z)m-CH2- em que o símbolo G tem o significado definido antes, o símbolo m representa zero ou o número inteiro 1 e o símbolo Z representa um átomo de oxigénio ou de enxofre; um grupo representado por meio da fórmula geral: G-(z) CH„-C-NH-CH„ em que os símbolos G, Z e m têm os m 2 jj 2
NH significados definidos antes; e um grupo de fórmula geral: G-CH-CO- em que o símbolo G tem o significado definido antes, e NHP e o símbolo P representa qualquer um dos grupos protectores, bem conh eidos, convencionalmente utilizados na química das cefalosporinas com grupos amino, hidroxi e carboxilo, tal como, por exemplo, benzilo, difenilmetilo e similares.
composto inicial 3-trifluorometano-sulfoniloxi-3-cefem (também referido como 3-trif1iloxi-3-cefem, em que o acronimo triflilo ou triflato se utiliza para designar o grupo trifluorometano-sulfonilo) pode obter-se facilmente, a partir dos conhecidos 3-hidroxicefems. 0 composto inicial 3—trifliloxi-3-cefem pode possuir vários substituintes no núcleo 3-cefem, como sabem os entendidos na matéria a quem diz respeito a presente invenção. 0 grupo carboxilo na posição 4 pode apresentar-se sob a forma de um éster ou de um seu derivado salino. A posição 7 do núcleo 3-cefem pode possuir um grupo amino, eventualmente substituído em que o substituinte pode ser escolhido entre qualquer substituinte conhecido e referido na literatura, λ maneira de exemplo mas sem limitações, o grupo 4-carboxilo pode estar presente sob a forma de éster do carboxilato de difenilmetilo e o substituinte da posição 7 pode ser o gru po feni1acetamido ou o grupo t-butiloxi-carboniiamino.
solvente aprótico utilizado no processo da presente invenção deverá ser relativamente polar. Assim, o solvente pode ser escolhido entre 1-meti1-2-pirro1idinona, tetra-hidrofurano (THF), nitrilos tal como acetonitrilo, dimeti1sulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), éteres tal como glima e dioxano, amida hexametilfosfórica (AHMF), acetona, nitrometano e, nitrobenzeno. De preferência, o solvente é escolhido entre 1-metil—2—pirrolidinona, THF, acetonitrilo,
DMSO e DMF. Com mais preferência, o solvente é escolhido *
entre N-metilpirro1idinona, THF e acetonitrilo. Com a maior preferência, o solvente é a 1—metil-2—pirrolidinona.
A expressão hidrocarbilo com referência ao substituinte 3-hidrocarbilo no núcleo cefem, derivado do hidrocarbi1-criaiqui1-estanano, significa o grupo aLcenilo, eventualmente, substituído, polialcenilo eventualmente conjugado, alcinilo e aril-trialquil-estananos, por exemplo, i-alcenil- e 1-dienil, 1-alcinil- e aril-cributi1-estananos. Ainda que os grupos 1-alcenilo, 1-dienilo, 1-alcinilo e arilo possam representar qualquer desses grupos, os preferidos são os grupos: 1-alcenilo (C^-C^) e 1-alci nilo (Co-C^) que incluem por exemplo, os grupos: -0(011^) = =CH9, HoC=CH-, CH3CH=CH-, (CH )2C=CH-, CH3-C=C- e HqC=C(OC^H^)- ligados ao grupo: -Sn(C^H^)3 (ou -SnBu^).
Como representantes do grupo 1-polia 1ceni1o estão os grupos: CH -CH=C=CH- e H2=CH-CH=CH-. Com referência aos gru pos arilo heterocíclico e aralquilo heterocíclico, como grupo hidrocarbilo, a expressão hidrocarbilo significa os grupos: 2-, 3- ou 4-piridilo e -piridilmetilo 2-imidazolilo e imidazo1ilmetilo, e 2-tiazolilo e -1iazo1ilmetilo , 2ou 3-furilo e -furilmetilo, 2-pirrilo e -pirrilmetilo, 2-tienilo e -tienilmetilo e seus sais. Com mais preferência, o processo da presente invenção é utilizado para preparar os derivados 1-alcenil- e 1-alcinilcefein. Com a maior preferencia, o processo da presente invenção utiliza-se, especialmente, para preparar os derivados: 3-(Z-l-propenil)-, isto é, 3-( Z_-CH=CHCH 3 , 3-cefem, o 3-(propeni1-2)-3-cefem e o
3-(l-propinil)-3-cefem.
reagente fosfina pode ser escolhido entre os 1 compostos de fosfina, tal como por exemplo, trifeni1fosfina, tri-(3-fiuorofenil)-fosfina, tri-(3-clorofenil)-fosfina, tri—(3-metoxifenil)-fosfina, difenilmetilfosfina, dimetil15 ./
fenilfosfina , tributilfosfina, tri-(2-tieni1)-fosfina e tri-(2-furii)-fosfina. Os compostos fosfitos, tal como por exem pio, fosfitos de crimetilo e trietilo e trifenilo e tri-isopropilo, podem ser substituídos pelos compostos fosfínicos, mencionados antes. Também, as fosfinas quelantes tal como por exemplo, bis-difenilfosfinoetano e bis-difenilfosfinopropano podem ser substituídas pelas fosfinas anteriores. De pre ferência, a fosfina é a tri-(2-furil)-fosfina.
Ainda que se possa utilizar qualquer composto de paládio no processo da presente invenção, de preferência o composto de patádio é escolhido entre um composto Pd°, tal como bis(dibenzilideno-acetonil)paládio/-Pd(dba).J e um composto Pd^, tal como Pd(OAc)2 e PdCl^. 0 primeiro reagente Pd citado: Pd(dba)27, ® especialmente vantajoso no processo da presente invenção.
halogeneto metálico utilizado na combinação com o composto Pd, no processo da presente invenção, é escolhido entre ZnCl2 , ZnBr2, LiCl, LiBr, Lil, MgCl , MgBr,, HgClo e halogenetos de boro, alumínio e cádmio (Cl e Br).
De preferência, o halogeneto metálico é escolhido entre ZnCl? e ZnBr2, com maior preferência para ZnCl2.
Representativa do processo da presente invenção é a seguinte equação:
III
\_^nBV3
ZnCl^ : Pd(dba)2
/
Um processo experimental, generalizado, para efectuar o processo da presente invenção, com referência à equação anterior, é o seguinte:
trataram-se 107 mg (0,1Ó9 mmoles) de triflato (ill) em 3 ml de 1-meti1-2-pirro1idinona, com o estano apropriado (0,20 mmo les em 1 ml de I_-rnetil-2-pirrolidinona) . uepois, adicionaram-se mg (0,38 mmoles) de cloreto de zinco, 2,45 mg (0,0042 mmoles) de Pd(dba)o e 2,0 mg (0,00tS5 mmoles) de tri-(2-furi 1)fosfina. Agitou-se a solução escura, sob árgon e á temperatura de 25°-5O°C, durante cerca de 25 horas. Isolou-se o composto por meio de cr orna to.gr a f ia rápida sobre Si09 e classificou-se por meio de análise elementar, RMX-H e espectros copia de massa.
composto final pode recuperar-se da mistura reaccional a que está ligado, por meio de técnicas que são con vencionais em matéria de cefalosporinas e penicilinas, tal como o processo descrito antes do processo experimental, gene ralizado .
quadro seguinte ilustra, apenas, alguns hidro carbil-tributil-estananos representativos, compostos resultantes da sua reacção com o triftalato (ill), referido antes, tempo de reacção e rendimento do composto , de acordo com o processo da presente invenção.
« exemplo 5, que ilustra a preparação de um 3-(desmetil)-3-cefem, está fora do âmbito da invenção descrita e aqui reivindicada, mas incluíu-se para ilustrar a utilidade do processo da presente invenção.
Em vista dos resultados obtidos, como se ilus tra nos exemplos, o tempo e a temperatura da reacção na fase (b) < o processo da presente invenção, não são críticos e podem estar compreendidos entre 20°C e Ó5°C aproximadamente durante cerca de 1 hora a cerca de 75 horas, de preferência entre cerca de 25° θ 50°C, durante cerca de 1-72 horas, dependendo da escolha e reactividade dos reagentes particulares e do sistema catalisador
QUADRO
Ligação He III com estananos, catalisada por paládio
Temperatura $ Rendimento
Es tanano Composto (Tempc (Iso1ado
25'C. 1 h
COOCMfh, r,'xA '
25*C. 16 h
CM,-CM c-s-s-
25*C. 72 h
(t
S**e w
o is-·-, (b)
50*C. 1 h
50*C, 6 h
25'C. 16 h
65*C. 1 h (a) (b)
COOCHPh,
98% Z-estanano originou 97$ do composto Z^.
Utilizou-se THF como dissolvente, com 5 equivalentes de hidreto de estanho.
t
Os exemplos seguintes, 1-4 e 6-l4, ilustram apenas alguns processos representativos, actuais, para efe£ tuar o processo de acordo com a presente invenção e não são construídos como limitação ao âmbito da presente invenção.
Os exemplos A e B mostram a preparação de um material inicial, representativo. Todas as porções e percentagens são etn peso e as temperaturas s3o em graus Celsius (centígrados), a menos que se indique de outro modo.
EXEMPLO A:
7-(fenilacetamido)-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxilato de di f eni lme tilo
Tratou—se gota a gota, uma solução de 3,38 g (0,00b moles) de 7-amino-3-hidroxi-3-cefem~4-carboxilato de difenilmetilo e de um sal do ácido^ p-tolueno sulfónico e 1,87 g (0,0l8 moles) de bi-sulfito de sódio em 120 ml de tetra-hidrofurano e 30 ml de água, com uma solução de l,4l g (0,009 moles) de cloreto acetilfenilo em 10 ml de tetra-hidro furano. Após estar completa a adição rio cloreto ácido, agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 2 horas. Depois, eliminou—se o tetra-hidrofurano da mistura reaccional, a pressão reduzida, e extraíu-se o concentrado aquoso com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico, duas vezes, com bicarbonato·de sódio a 5$ θ, duas vezes, com solução concentrada de cloreto'· de sódio. Finalmente, eliminou-se o solvente orgânico, a pressão reduzida, para se obter um resíduo sólido, espumoso. Cromatografou-se este resíduo
-(f enilacetamido) -3 - ( trifluorometilsulf oniloxi ) -3-cefem-4-carboxilato rle difenilmetilo. 0 espectro fie ressonância magnética nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
Analise. Calculado para
Encontrado: C, 55,28; H, 3,66;
C, 55,06; H, 3,66;
Ν', 4,43; S, 10,14.
N,3,94; S, 10,68.
EXEMPLO 1:
7-(fenilace tamido )-3-(Z-l-pro peni1)-3-cefem-4-carboxilato de ciifenilnie tilo
Desgasificou-se, a pressão reduzida, durante 30 segundos, uma solução de 0,226 g (0,0035^ moles) de 7-(Fenilacetamido)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-cef em-4-carboxilato de d if enilmetilo, 0,130 g (0,00039 moles) de Z-l-pro_ penil-tri-n-butilestanano, 0,0033 g (0,000014 moles) de tri-( 2-furil) fosfina e 0,004l g (0,000007 moles) de paládio(o) bis(dibenzilidenoacetona) em 4 ml de tetra-hidrofurano, sob uma atmosfera de árgon. Depois, adicionou-se imediatamente, uma solução de 0,097 g (0,00072 moles) de cloreto de zinco em 1 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 16 horas. Depois, diluíu-se a mistura com acetato de etilo. e lavou—se com uma solução de cloreto de amónio diluído. Eliminou—se o solvente orgânico, a pressão reduzida, e substituíu-se por acetonitrilo. Lavou-se a solução de acetonitrilo, três vezes, com n-pentano e eliminou-se, de novo, o solvente a pressão reduzida. Cromato-
grafou-se o resíduo sobre gei de sílica para se obterem
0,123 g ( 6 5tí'<) de ~-(fenilacetamido)-3-(Z-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro da ressonância magnética nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
EXEMPLO 2:
7-(fenilacetamido)-3-(1-pro pin i1)-3-cef em-4-carboxi1a to de difenilmetilo
Aqueceu-se à temperatura de 6õ°C, durante 2 horas, e à temperatura ambiente, durante 19 horas, sob uma atmosfera de azoto, uma mistura de 1,03 g (O,00102 moles) de 7-(fenilacetil)-3-(trifluororne tilsulfoniloxi)-T-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,533 g (0,00102 moles) de (1-propini1)-tri-n-butilestanano, 0,665 g (O,00488 moles) de cloreto de zinco, 0,030 g (O,00013 moles) de tri-(2-furi1)-fosfina e 0,00727 g (0,000032 moles) de acetato de paládio (ll) em 30 ml de N, X-dime tilforrnamida anidra.
Diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica cinco vezes, com água. Eliminou-se o acetato de etilo, a pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo em acetonitrilo. Lavou-se a fase orgânica, duas vezes, com n-pentano e eliminou-se o acetonitrilo a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de croma tografia de fase inver «
sa para se obterem O,28l g (30/ó) de 7-( f en i ia c e t amido ) - 3-(l-fxfpinil)-3-cefem-4-carboxiiato de difenilmetilo. 0 espectro magnético nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
Análise. Calculado para : C 71,24; H 5,02;
Encontrado
N 5,36; 3 6,14.
C 71,23; H 5,02; X 5,30; S 6,11.
EXEMPLO 3:
7-(fenilacetamido)-3-(2-metil-l-propenil)-3-cefem-4-carboxilato de difeni1meti1o besgasificou-se durante 30 segundos, sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 0,105 g (θ,000166 moles) de 7- (fenilacetamido)-3-(trif1uororne ti1sulfon ilox i)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,070 g (0,0002 moles) de
(.2-me t i 1 -1 - pr openil)-trÍHi-bu tile s tanano , 0,0p2 g (0,00038 moles) de cloreto de zinco e 0,0039 g (0,000016 moles) de tri(2-furiljfosfina em 4 ml de 1-meti1-2-pirro1idinona anidra. Depois adicionaram-se imediatamente 0,0049 g (θ,000008 moles) de palá dio (O) bis(dibeni1ideno—acetona). Agitou-se a mistura reaccional, à temperatura ambiente, durante 19 horas. Depois diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a fase orgânica com cloreto de amónio diluído. Eliminou-se o acetato de etilo, a pressão reduzida, e substituíu-se por ace tonitrilo. Lavou-se a solução orgânica com n-pentano e eliminou-se o acetonitrilo, a pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre gel de sílica para se obterem 0,0603 g (66%) de 7-(fenilacetamido)-3-(2-metil-l-propenil)-3-cefem-4-carbo «
xilato de riifenilmetilo. A ressonância magnética nuclear e t
a massa espectral mostraram—se consistentes para a estrutura desejada.
-/
Anali se
Calculado para Ο^^Η^θΧ/O^S : C 71/35; H 5,Cl;
X 5,20; 5 5,05;
Encontrado: C 70,97; H 5,67; X’ 5,07; S 5,42.
EXEMPLO 4:
- ( fenilace tamido)-3 - (p-me toxifenil)-3-cefem-4-carboxi la to de difenilmetilo
Desgasificou-se durante 30 segundos, sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 0,1029 g (0,000103 moles) de 7- ( fenilacetamido)-3-(trifluorometilsu Lfoniloxi)-3-cefem-4-carboxila to de difenilmetilo, 0,0775 g (0,000195 moles) de ( p-nie tioxifenil ) tr i-n-butile s tanano , 0,044 g (O,00032 mo les) de cloreto de zinco e 0,0037$ g (0,00001ó moles) de tri(2-furil)-fosfina em 4 ml de 1-meti1-2-pirro1idinona anidra. Depois, adicionaram-se imediatamente 0,0047 g (0,000008 moles) de paládio (o) bis(dibenzi1ideno-acetona) . Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 50°C , durante 5,5 horas e a temperatura ambiente, durante l6 horas. Então, diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com cloreto de amónio diluído. Eliminou-se o acetato de etilo, a pressão reduzida, e substituíu-se por ace tonitrilo. Lavou-se a fase orgânica com n-pentano e eliminou-se o acetonitrilo, a pressão reduzida. Cromatografou-se o re síduo sobre gel de sílica para se obterem 0,0548 g( 57°/) de 7-(fenilacetamido)-3-(p-metox ifçnil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro de ressonância magnética nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
Analise. Calculado para C„_H„ 0„Ε : C 71,ló; H 5,12;
b .)U 2 5
Encontrado:
X 4,?4
C 70,95; H 5,18; X 4,70.
EXEMPLO 5 (Comparação):
-( fenilacetamido)-3-(desmetil)-3-cefem-4-carboxilato de d i f eni líiie tilo
A uma mistura de 0,100 g (0,0001ρ8 moles) de 7-(fenilace tamido)-3-(trifluorometilsulfoniloxí)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,005 g (O,00047 moles) de cloreto de zinco, 0,00293 g (o,000012 moles) de tri(2-furil) -fosfina e 0,0007 g (O,000003 moles) de acetato de paládio (II) em 3 ml de tetra-hidrofurano anidro, sob uma atmosfera de árgon, adicionaram-se 0,2l6 g (0,00074 moles) de hidreto de tri-n-butil-estanho, gota a gota. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de 65°C, durante 2 horas. Depois, diluíu-se a mistura reaccional com cloreto de metileno e lavou-se a solução orgânica com n-pentano e eliminou-se o solvente, a pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo sobre gei de sílica para se obterem 0,053 g (60,5¾) de 7-(fenila ce t a mido ) - 3-( de sme til)-3-cef em-4-carboxi la to de difènilmetilo. O espectro da ressonância magnética nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
Anál ise . Calculada para : C 69,4θ; H 4,99;
N 5J8 ; S 6,62
Encontrado:
C 68,04; H 4,96;
X 5,52 ; S 6,60
6 ί
EXEMPLO 6;
7-(, fenilacetamido)-3-etenil-3-ce f em-4-ca rboxi lato de difenilmetilo
Desgasificou-se durante 30 segundos, sob uina atmosfera de árgon, uma mistura de 0,4645 g (θ,00073 moles) de 7-(fenila ce tamido)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-cefem-4-carboxila to de difenilmetilo, 0,279 g (θ,00088 moles) de etenil tri-n-butilestanano, 0,200 g (O,OOl46 moles) de clore to de zinco e 0,0068 g (0,000029 moles) de tri(2-furil)fosfina em b ml de 1-meti1-2-pirro1idiηona anidra. Depois, adicioriaram-se imediatamente, 0,0084 g (0,0?00l4 moles) de paiá dio (0) bis(dibenzilideno-acetona). Agitou-se a mistura reac cional à temperatura ambiente, durante 1 hora. Depois, diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com cloreto de amónio diluído. Eliminou-se o acetato de etilo, a pressão reduzida, e substituíu-se por acetonitrilo. Lavou—se a fase orgânica com n-pentano e eliminou-se o acetonitrilo, a pressão reduzida. Cristalizou— -se o residuo com etanol/cloreto de metileno para se obterem 0,320 g (85^0) de 7-( f enilacetamido)-3-e teni 1-3-ce f em-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro da ressonância magnético nuclear mostrou—se consistente para a estrutura deseja— d a .
«
Análise. Calculado para C30H26^2°4S: C 70,56; H 5,13;
N 5,4b; s 6,28
C 70,22; H 5,13; x 5,21; 5 6,41.
Encontrado:
_ 9 _
EXEMPLO 7:
7-(fenilacetamido)-3-(l-etoxi-l-etenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo
Desgasificou-se durante 30 segundos, sob uma atmosfera de árgon, uma mistura de 0,200 g (0,00031 moles) de 7- (fenilacetamido)-3-(trifluorometilsulfoniloxi)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo, 0,115 g (0,000318 moles) de (1-etoxivini1)-tri-n—butilestanano, 0,090 g (0,00066 moles) de cloreto de zinco e 0,00293 g (0,000012 moles) de tri(2-furi1)-fosfina em 6 ml de 1-metil-2-pirro1idinona anidra. Depois, adicionaram-se imediatamente, 0,003b g (0,000006 mo ies) de paládio (o) bis(dibenzi1ideno-acetona). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, durante 19 horas. Então, diluíu-se a mistura reaccional com acetato de etilo e lavou-se a solução orgânica com cloreto de amónio diluído. Eliminou-se o acetato de etilo, a pressão reduzida, e substi tuíu-se por acetonitrilo. Lavou-se a solução orgânica com n-pentano e eliminou-se o acetonitrilo a .iressão reduzida.
Croma tografou-se o resíduo sobre gel de sílica para se obterem 0,092 g (521¾) de 7-(fenilacetamido)-3-( 1-etoxi-l-etenil)-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetilo. 0 espectro da ressonância magnética nuclear mostrou-se consistente para a estrutura desejada.
«
Análise. Calculado para C^H^q^O^S: C 69,29; H 5,45;
N 5,05; S 5,78
Encontrado:
C 69,24; H 5,54; N 4,89; S 5,60.
Seguindo, substancialmente, os processos des antes na descrição da presente invenção e nos exemplos presentes, anteriores, excepto para a substituição do citado triflato (Tf), derivado de 7-/~2-(4-hidroxifenil)-2-amino-acetamido/- e ácido 7-/~(Z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido/-3-hidroxi-3-cefem-4-carboxílico e alguns seus ésteres e do citado hidrocarbil-tributilestanano, mostrados no Quadro seguinte, prepararam-se derivados cefem adicionais, de acordo com o processo da presente invenção. Os triflatos iniciais (Tf), referidos nos qua ciros seguintes, são os compostos designados por V e VI (a,b), adiante, que possuem todas as posições ácidas prote gidas, utilizando-se técnicas que são convencionais na maté_ ria a que a presente invenção diz respeito. Seguindo a reacção de ligação para se obter a desejada siíustituiçâo 3-hidrocarbilo no núcleo cefem, pode eliminar-se os grupos protectores utilizando-se técnicas convencionais. Os grupos pro tectores carbonilo, apropriados, incluem grupos aralquilo, tais como grupos benzilo , me toxibenzilo e d i f en ilme t ilo ( benzidrilo); grupos alquilo, tal como grupo _t - bu t i 1 o ; e grue simi lares. Os grupos protectores hidroxi e amino, auropriados, incluem grupos acilo e tritilo, tal como grupo cloroacetilo, formilo, _t-bu toxi carbonilo e carbobenziloxi, etc. Compreenda-se que, na fórmula mostraçla no quadro, o símbolo Q representa o núcleo cefem derivado dos triftalatos V e VI (a,b) e o símbolo R^ representa o grupo alquilo, insacurado, do estanano.
Composto VI
Composto V
VI (a): H'=R=h
VI (b): R'=CH2OCOC(CH3)3: R=H
QUADRO
Exemplos Adicionais de Ligação de Trifiatos (Tf) com Estananos, Catalisada por Paládio
Ex.
Xo. Estanano Tf
Produto
Vl(a)
SnBu^
Q = Υ-/”--(2-aminotiazoli1-4)-2-( Z ) - h i d roxiL minoacetil7 R = CH=CHO
p.f. 170°C (dec.)
SnBu
Vl(a)
Q - 7-/—2-(2-aminotiazo1i1-4)-2-(Z)-hidroxiiminoace t i ly7 , Éster pivaloiloximetílico R = CH=CH2
p.f. 130°C (dec.)
CH^ -SnBu^ Vl(b)
Q = 7-/”2-(2-aniinotiazolil—4)—2-(Z)—hidroxiiminoaceti = C-C-CH^
p.f. 115°C \_ VI (a)
SnBu,}
Q, = 7-^/-^-( 2-amino t iazo lilRx^= CH=C(CH3)2
p.f. ?> lúO°C (grad. dec.)
Quadro (Continuação)
Ex.
Xo. E s tanano
Tf Produto
Vl(b)
SnBu
Q = 7-/”2-(2-aminotiazolil-4)-2-(Z)-hidroxiiminoacetil/ R1 = CH=C(CH )2
Éster pivaloiloximetílico P.f. 110-113°C
SnBu
Q = 7-/~D-2-amino-2-(4-hídroxifenil) acetil/ = CH=CtiCH^
p.f. 213-21Ô°C (dec.)
H^CH=C=CH V
SnBu,}
Q = 7-/~D-2-amino-2-( 4-hidrox_i fenil)ace til/
R1 = CH=C=CHCH
Os compostos de fórmula geral (i), produzidos de acordo com o processo da presente invenção, podem preparar-se sob a forma de sais de adição de ácidos e sais básicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, em que o «
anião ou o catião, respectivamente, não contribuem significativamente, para a toxicidade do sal e cujos sais são compatíveis com os veículos convencionais, padrão, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, e outros adjuvantes
convencionais e excipientes, usualmente utilizados na preparação de composições farmacêuticas adaptadas para administra ção orai ou parentérica. Os sais de adição de ácidos formani-se por meio de técnicas convencionais que envolvem a reacção de compostos de fórmula geral (i) com ácidos minerais, tais como por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico e ácido sulfúrico, e com ácidos orgânicos carboxíiicos e sulfónicos, tais como por exemplo, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido assórbico, ácido me tano-su_l fónico, ácido etano-sulfónico, ácido p-tolueno-suifónico e similares.
Os sais básicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, formam—se por meio de técnicas convencionais que envolvem a reacção dos compostos de fórmula geral (i) com bases metalo-alcalinas (Na, K) e me talo-a 1 ca1ino-terrosas (Ba, Zn, Mg) , com mais preferência com bases metalo-alcalinas, tal como por exemplo, soluções diluídas de hidróxido de sódio,car bonato de potássio e bicarbonato de sódio. Também, os sais b_á sicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, se podem formar por meio de técnicas convencionais que envolvem a reac ção com arninas , tais como por exemplo, trietilamina, dibenzil amina, λτ, N ' -dibenzile tilenodiamina , procaína e arninas equivalentes.
Os éster aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, incluem os que são activos per se e aqueles com fun ção, como pro-medicamentos que são hidrolisados no corpo para originarem o antibiótico activo per se. lísteres apropriados do último tipo incluem o fenacilo, acetoximetilo, pivaioiloxirnetilo, (P)-acetoxibenzilo, 3-ftalidilo, 5-itidanilo, metoximetilo, benzoiloximetilo, glicioximetilo e outros ésteres conhecidos em matéria de cefalosporinas e penicilinas.
As composições farmacêuticas dos compostos rire parados de acordo com o processo da presente invenção podem preparar-se por meio cia combinação dos compostos da presente invenção com um veículo sólido ou líquido, aceitável sob o uonto cie vista farmacêutico, e eventualmente, com adjuvantes e excipientes, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, utilizando-se técnicas convencionais, padrão. As composições,sob forma sólida, incluem pós, comprimidos, grânulos dis_ persíveis, cápsulas, hóstias e supositórios. Um veículo sólido pode ser, peio menos, uma substância que pode actuar, também, como diluente, agente correctivo do sabor, agente so lubiii zan te, lubrificante, agente de suspensão, agente de ligação, agente desintegrante de comprimidos e agente de encapsulação. Os veículos sólidos, inertes, incluem o carbonato de magnésio, estea rato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, materiais celulósicos, cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. As composições, sob forma líquida, incluem soluções, suspensões, e emulsões. Por exemplo, pode preparar-se soluções dos compostos da presente invenção dissolvidos em agua e água— propi,l®noglicol e sistemas de água_ -poiietilenoglicol, eventualmente contendo agentes corantes convencionais, apropriados, agentes correctivos do sabor, agen tes estabilizantes e agentes de espessamento.
- 34 De preferência, preparam-se as composições farmacêuticas utilizando-se técnicas convencionais, sob a forma de dosagens unitárias, contendo quantidades apropriadas do componente activo, isto é, o composto de fórmula geral (I), de acordo com a presente invenção.
A quantidade do componente activo, isto é, do composto de fórmula geral (i), de acordo com a presente invenção, nas composições farmacêuticas e nas suas formas de dosagem unitárias pode variar ou ajustar-se, em larga escala, dependendo da aplicação particular, da potência do composto escolhido e da concentração desejada. Geralmente, a quantidade do componente activo deve compreender-se entre 0,53= e cerca de Οθ'-í em peso da composição.
Como finalidade terapêutica para o tratamento ou combate ás infecções bacterianas Gram-positivas e Gram-negativas nos animais de sangue quente, os compostos deverão administrar-se numa dosagem para se obter e manter, uma concentração, isto é, uma quantidade ou nível sanguíneo, no tratamento do animal doente, que seja eficaz, sob o ponto de vista anti-bacteriano. Geralmente, tal quantidade eficaz, sob o ponto de vista anti-bacteriano, de dosagem deverá compreender-se entre cerca de 100 mg e cerca de 5000 mg por dia. Compreende-se que as dosagens (doses) podem variar segundo a necessidade dos doentes, a gravidade da infecção bacteriana a ser tratada, e o composto escolhido a utilizar-se. Também se compreende que a dosagem inicial, administrada, pode ser aumentada em relação aos níveis anteriores, com a finalidade
7' de se obter rapidamente o nível sanguíneo desejado ou pode ser diminuída em relação ao óptimo e a dosagem diária pode ser aumentada progressivamente, durante o decurso do tratamento, dependendo da situação em foco.
Os compostos de fórmula geral (i), preparados de acordo com o processo da presente invenção, administram— -se com vantagem por via parentérica, isto é, por meio de injecção, por exemplo, por injecção intravenosa ou por intermédio de outras vias parentéricas de administração. As composições farmacêuticas para administração parentérica deverão conter, geralmente, uma quantidade aceitável sob o ponto cie vista farmacêutico, do composto de fórmula geral (i), sob a forma de umsal solúvel (sal de adição de ácido ou sal básico), dissolvido num veículo líquido, aceitável sob o ponto de vis ta farmacêutico, tal como por exemplo, água para injecção e um tampão para se preparar uma solução isotónica, convenienceinente tamponada, possuindo um pH de cerca de 3,5-7. Agentes tampões apropriados incluem, por exemplo, ortofosfato de tri-sódio, bicarbonato de sódio, citrato de sódio, N-metilglucamina, L(+)-lisina e L(+)-arginina para citar, apenas, alguns agentes tampões representativos. 0 composto de fórmula geral (i), geralmence, será dissolvido no veículo numa quantidade suficiente, para se obter uma concentração injectável, aceitável sob o ponto de vista «farmacêutico, compreendida entre cerca de 1 mg/ml e cerca de 400 mg/ml da solução. A composição farmacêutica líquida, resultante, deverá administrar-se cie maneira a obter-se a quantidade de dosagem eficaz, sob o ponto He vista anti-bacteriano , mencionada antes, compreendida entre cerca cie 100 mg e cerca de 5000 aig por dia.
quadro seguinte ilustra a actividade de va rios compostos representativos, preparados peio processo de acordo com a presente invenção.

Claims (10)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R^ representa um grupo hidrocarbilo escolhido entre grupos 1-alcenilo eventualmente substituído, 1-polialcenilo, 1-alcinilo ou arilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente. conjugados; e
Q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo ou um grupo de fórmula geral R-CO- na qual R representa um grupo orgânico comportando 1 a 20 átomos de
ca rbono escolhido entre grupos (a) arilo carbocíclico ou heterocíclico e vent u alme n te substituído, (b) alquilo de cadeia linear ou ramificada eventualmente substituída,
(c) aralauilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, (d) cicloalquilo carbocíclico ou heterocíclico eventualmente substituído, (e) alcenilo eventualmente substituído, (f) cicloalcenilo eventualmente substituído e (g) aicinilo eventualmente substituído; trialquilsililoxicarbonilo ou triariisililoxicarbonilo eventualrr.ente substituídos; ou trialquilsililo ou triarilsililo em cue os grupos alquilo, cicioalquilo, alcenilo, cicloalcenilo ou aicinilo comportam, eventualmente, 1 a 3 substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono- e dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo, oximino ou ciano e o grupo arilo comporta 1 a 3 substituinte (s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, amino, monoou dialquilamino, nitro, carboxilo, alcoxicarbonilo ou ciano, dos seus sais de adição de ácido ou dos seus sais alcalinos e dos seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
(a) de se preparar uma solução de um composto inicial derivado de 3-trifluorometano-su1foniloxi-3-cefem no seio ce um dissolvente aprótico reíativamente polar;
(b) de se fazer contactar o composto inicial citado antes na fase reaccional (a) com, pelo menos, uma quantidade equimolar de um derivado de hidrocarbil-trialquil-estanano na presença de 1 a 10 moles em % de um composto derivado do paládio, cerca de 3 a 30 moles em % de um reagente derivado da fosfina e cerca de 0 a 7 equivalentes molares de um halogeneto metálico sob condições capazes de induzir a reactividade química;
e (c) de se isolar a partir da mistura reaccional preparada na fase (b) citada antes um composto derivado de 3-hidrocarbil-3-cef em.
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar, na fase reaccional (b), como derivado da fosfina, um grupo trifenilfosfina, tri-(3-fluorofenil)-fosfina, tri-(4-clorofenil)-fosfina, tri-(3-metoxi-fenil)-fosfina, difeniimetilfosfina, dimetilfenilfosfina, tributilfosfina, tri-(2-tienii)-fosfina ou tri-(2-furil)-fosfina.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri* zado pelo facto de se utilizar como derivado da fosfina a tri-(2-furil) - fosfina.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado oelo facto de se utilizar na fase reaccional fb), como deri-40- vado de hidrocarbilestanano insaturado, um grupo
CH_CK=CH-S Bu-, (CHO)nC=CH-SnBu-, CH -C-C^S Bu, 3 n 3 32 3 3 n 3 ou H_C=C (OC..H..)-SnBu., .
2 2 o 3
H_C=CH-5 3U-, , 2 n 3
5.- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado peio facto de se utilizar, na fase reaccional (b), como derivado de hidrocarbilestanano insaturado, um grupo H^C^HSnBu^,
CH^CH=CH-3nBu, ( CH-,)-,C=CH-SnBu-, , CH--C-C=SnBu - , CH-O-C - H ,-SnBu
1 JJZ jjohJ ou H_C=C (OC_H_ ) -SnBu-, .
2 2 o 3
6.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar, na fase reaccional (b), como derivado de hidrocarbilestanano insaturado, um grupo H^C^H-SnBu^, CH3CH=CH-Sn3u3 , (CK3 ) 2C=CH-Sn3u3 , CH3~C-C=Sn3uz , CH^-C^-SnBu ou H-,C=C (OC-.H-)-SnBu., .
2 2 o 3
7.- Processo de acordo com a reivindicação 1, zado pelo facto de se utilizar na fase reaccional (b) derivado de Pd° ou de Pd^.
caracterium composto caracterizaum composto d (dba) 2 J ,
3.- Processo de acordo com a reivindicação 7, do pelo facto de se utilizar como derivado do paládio escolhido entre bis(dibenzilideno-acetonil)-paládio /?
acetato de paládio II / Ρά(ΟΑο)2^ ou PdCl2·
9.- Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do paládio o bis(dibenzilideno-acetonil)-paládio £ Pd(dba)2 J.
10. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de se utilizar como derivado do paládio o bis(dibenzilideno-acetonil)-paládio / Pd (dba) J ·
11. - Processo para a preparação de novos compostos iniciais de fórmula geral
OTf
II na qual
Tf representa um grupo trifluorometano-sulfoniloxi de fórmula CF^SÍO)^-; ®
Q tem o significado definido antes, dos seus sais de adição de ácido ou dos seus sais alcalinos e dos seus ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se èubmeter compostos conhecidos derivados de 3-hidroxi-cefem a reacções'' convencionais com reagentes apropriados ,
PT87367A 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem PT87367B (pt)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
ZA882880A ZA882880B (pt) 1987-02-26 1988-04-22
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
EP88107887A EP0342252A1 (en) 1987-02-26 1988-05-17 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems and a process for the production thereof
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
AU16515/88A AU617669B2 (en) 1987-02-26 1988-05-20 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
DE3851749T DE3851749T2 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
ES88108505T ES2060619T3 (es) 1987-02-26 1988-05-27 Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems.
AT88108505T ATE112571T1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen.
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
EP88108505A EP0343277B1 (en) 1987-02-26 1988-05-27 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT87367A PT87367A (pt) 1989-11-10
PT87367B true PT87367B (pt) 1994-04-29

Family

ID=39688793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4847373A (pt)
EP (2) EP0342252A1 (pt)
JP (2) JP2650716B2 (pt)
CN (1) CN1035181C (pt)
AT (1) ATE112571T1 (pt)
AU (2) AU602395B2 (pt)
CA (1) CA1338644C (pt)
CS (1) CS272234B2 (pt)
DD (2) DD280533A5 (pt)
DE (1) DE3851749T2 (pt)
ES (1) ES2060619T3 (pt)
FI (2) FI91760C (pt)
HU (1) HU207521B (pt)
IE (1) IE64885B1 (pt)
PT (1) PT87367B (pt)
ZA (1) ZA882880B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5043439A (en) * 1990-03-08 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for production of cephalosporins
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5106842A (en) * 1990-10-22 1992-04-21 Bristol-Myers Squibb Co. Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof
DE4037841A1 (de) * 1990-11-28 1992-06-04 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AT396106B (de) * 1991-03-08 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen
EP0630380B1 (en) * 1992-02-05 2001-09-05 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
AU686371B2 (en) * 1994-04-01 1998-02-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
US5698547A (en) * 1994-04-01 1997-12-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JP4535530B2 (ja) * 1999-09-20 2010-09-01 大塚化学株式会社 ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法
TW500724B (en) 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6821969B2 (en) * 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
AU2002347539A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline cefdinir potassium dihydrate
KR100912214B1 (ko) * 2005-10-31 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 세프디니르 세슘 염의 결정형
WO2007053723A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cefdinir
CA2702257C (en) * 2007-10-09 2016-07-12 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
US9975905B2 (en) 2013-03-12 2018-05-22 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized 3-styryl-cephalosporins

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3959324A (en) * 1972-04-26 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate
GB1377624A (en) * 1972-07-07 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
JPS543087A (en) * 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
JPS5758689A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Toyama Chem Co Ltd Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
NZ203734A (en) * 1982-03-31 1986-03-14 Beecham Group Plc Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4619925A (en) * 1985-11-08 1986-10-28 Bristol-Myers Company 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4727070A (en) * 1985-11-25 1988-02-23 Bristol-Myers Company 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU1651588A (en) 1989-11-23
AU602395B2 (en) 1990-10-11
DD280533A5 (de) 1990-07-11
EP0343277A1 (en) 1989-11-29
PT87367A (pt) 1989-11-10
FI91760C (fi) 1994-08-10
FI881872A7 (fi) 1989-10-22
HUT49885A (en) 1989-11-28
CN1035181C (zh) 1997-06-18
ES2060619T3 (es) 1994-12-01
FI91760B (fi) 1994-04-29
CN1037709A (zh) 1989-12-06
CS272234B2 (en) 1991-01-15
JP2650716B2 (ja) 1997-09-03
DE3851749T2 (de) 1995-02-09
FI881904A0 (fi) 1988-04-22
FI881904A7 (fi) 1989-10-23
EP0343277B1 (en) 1994-10-05
HU207521B (en) 1993-04-28
DD270712A5 (de) 1989-08-09
CS288588A2 (en) 1990-03-14
CA1338644C (en) 1996-10-15
US4847373A (en) 1989-07-11
US4870168A (en) 1989-09-26
FI94253B (fi) 1995-04-28
FI881872A0 (fi) 1988-04-21
DE3851749D1 (de) 1994-11-10
AU617669B2 (en) 1991-12-05
JP2706090B2 (ja) 1998-01-28
IE64885B1 (en) 1995-09-20
FI94253C (fi) 1995-08-10
JPH01313483A (ja) 1989-12-18
ATE112571T1 (de) 1994-10-15
JPH01313482A (ja) 1989-12-18
EP0342252A1 (en) 1989-11-23
AU1475888A (en) 1989-10-26
ZA882880B (pt) 1988-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT87367B (pt) Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
KR890001196B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
CA1055016A (en) 7.alpha.-LOWER ALKOXY-7.beta.-(2-ARYL-2-HYDROXYIMINOACETAMIDO) CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACIDS
JPH0357108B2 (pt)
JPH0369353B2 (pt)
CS245753B2 (en) Production method of 7 beta-acylamido-3-cefem-4-carboxyle acids
NO874690L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporiner.
JPH068300B2 (ja) 新規セフアロスポリン誘導体
JPS6337794B2 (pt)
JPH0364503B2 (pt)
KR910001008B1 (ko) 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류
US4581352A (en) Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
CA1340583C (en) 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
PT87366B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 3-alil e 3-butenil-3-cefem e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPS641468B2 (pt)
US5574153A (en) Oxime derivatives of cephalosporanic structure
CA1041087A (en) SUBSTITUTED .alpha.-CARBOXY ACETAMIDOCEPHALOSPORINS
JP3140525B2 (ja) 新規なセファロスポリン誘導体およびその塩
DK174517B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 3-hydrocarbyl-3-cephem-derivater
EP0301257A2 (en) Cephem Derivatives and a process for their manufacture
CA1340697C (en) Substituted vinyl cephalosporins
JPH072751B2 (ja) 新規なセフアロスポリン類およびその塩
JPWO1988005777A1 (ja) セファロスポリン化合物またはその塩類，その製造法および医薬用組成物
JPH0867684A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法及び抗菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19931001

MM4A Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent

Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED

Effective date: 20081001