DD281605A5 - Verfahren zur herstellung von phosphorhaltigen hmg-coa-reduktase-inhibitoren der allgemeinen formel i - Google Patents

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von phosphorhaltigen Verbindungen, welche das Enzym 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase hemmen und sich somit als hypocholesterinaemische Wirkstoffe eignen. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen weisen die folgende Formel auf, in der R eine Hydroxylgruppe oder ein Salz davon oder einen Niederalkoxyrest bedeutet, Rx ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, X eine der Gruppen (CH2)a, CHCH, CC oder CH2O (wobei das O an den Rest Z gebunden ist) darstellt, a den Wert 1, 2 oder 3 hat und Z einen hydrophoben Anker darstellt. Formel{HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren; Cholesterin-Biosynthese; phosphorhaltige Verbindungen; Medizin; Cholesterinspiegel; senkende Mittel, Lipidspiegel senkende Mittel; Verfahren}

Description

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Medizin bei der Hemmung der Aktvität der 3-Hydroxy-3-methylg].utaryl-Coenzym A Reduktase und damit der Hemmung der Biosynthese von Cholesterin.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

F. M. Singer und Mitarb., Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Bd. 102 U959), S. 370 und F. H= Hulcher, Arch. Biochem. Biophys., Bd. 146 (1971), S. 422, berichten, dafi bestimmte Mevalonat-

Derivate die Biosynthese von Cholesterin inhibieren.

Endo und Mitarb, berichten in den US-Patenten 4,049,495, 4,137,322 und 3,983,140 über ein Fermentationsprodukt, das die Hemmung der Cholesterin-Bio^ynthese bewirkt. Dieses Pro-

dukt wird als Compactin bezeichnet und Erown und Mitarb, berichten in J. Chem. Soc. Perkin I. (1976), S. 1165, daß es eine komplexe tievalonolacton-Struktur aufweist.

In der GB-A-1,586,152 ist eine Gruppe von synthetischen Ver-

binc.ungen der formel

-z-

beschrieben, in der E eine direkte Bindung, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 3 C-Atomen oder eine Vinylenbrücke bedeutet und die verschiedenen Reste R eine Vielzahl von Substitenten bedeuten. Die im GB-Patent mitgeteilte Aktivität beträgt weniger als 1 % von derjenigen von COmpactin.

In US-A-4,375,4 ⁿ5 sind hypocholesterinämische und hypolipämische Verbindungen der Struktur

beschrieben, in der A ein Wasserstoffatcm oder eire Methylgruppe bedeutet, E eine direkte Bindung oder eine der Gruppen -CH₀-, -CH₀-CH_n-, -CH₀-CH₀-CH₀- oder -CH=CH- darstellt, R₁, R₀ und R.. jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C₁_₄-Alkyl-, C₁_₄-Halogenalkyl-, Phenyl-, halogensubstituierten Phenyl-, C -Alkoxy-, C -Alkanoyloxy-, C._.-Alkyl- oder C -Halogenalkylrest oder den Rest OR. darstellen, in dem R, ein Wasserstoffatom, einen C„ _-Alkanoyl-, snzoyl-,

4 /C-O

Phenyl-, Haiogenphenyl-,

-C₁ _₃alkyl-

-3-

Cinnamyl-, C₁ .-Halogenalkyl-, Allyl-, CyClOaIkVl-C₁ --alkyl-, Adamantyl-C. _^-alkyl- oder einen substituierten Phenyl-C. __- alkylrest bedeutet, wobei die Substituenten jeweils Halogenatome, C₁_.-Alkoxy-, C. .-Alkyl- oder C. .-Halogenalkylreste sind. Ferner werden die entsprechenden Dihydroxysäuren beschrieben, die sich aus der hydrolytischen Öffnung des Lactonrings ergeben. Das US-Patent beschreibt ferner die pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Säuren und die C^.-Alkyl- und die Phenyl-, Dimethylamino- oder Acetylamino-substituierten C₁ --Alkylester der Dihydroxysäuren. Allediese Verbindungen sind Enantiomere, die eine 4 R-Konfiguration in der Tetrahydropyraneinheit des Trans-Racemates der vorstehenden Formel aufweisen.

WO 84/02131 (PCT/EP83/00308) beschreibt heterocyclische Analoge von Mevalolacton und Derivaten davon der Struktur

in der einer der Reste R und R einen Rest der Formel

bedeutet und der andere einen primären cder sekundären ^c-j _g-Alkyl-, C -Cycloalkyl- oder Phenyl- (CH₂ )_m-P.est darstellt, wobei R₄ ein Wasserstoff atom, einen C^^Alkyl-, C_1-4-AIkOXy-(mit Ausnahme des tert.-Butoxyrestes), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,

-4-

R₅ ein Wasserstoffatom, einen C. --Alkyl-, C₁ ,-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,

Rg ein Wasserstoffatom, einen C. --Alkyl-, C._₂-Alkoxy-, Fluor- oder Chlorrest bedeutet, und m den Wert 1, 2 oder 3 hat,

mit den Maßgaben, daß beide Reste R₁. und R_ Wasserstoff atome sein müssen, wenn R. ein Wasserstoffatom ist, R₅ ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R₅ ein Wasserstoffatom i_st, nicht mehr als einer der Reste R und R₅ eine Trifluormethylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R. und R₅ eine Phenoxy gruppe bedeuten und nicht mehr als einer der Reste R. und R-eine Benzyloxygruppe bedeuten, R„ ein Wasserstoffatom, eine C. .-Alkyl-, C- ,-Cycloalkyl-, C, .-Alkoxy- (ausgenommen die tert.-Butoxygruppe), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe darstellt,

R₃ ein Wasserstoffatom, eine C, .,-Alkyl-, C. ,-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, mit den Maßgaben, daß R.. ein Wasserstoff atom sein muß, wenn R„ ein Wasserstoffatom ist, nicht mehr als einer der Reste R„ und R^ eine Trifluormethylgruppe ist, nicht mehr als einer der Reste R_ und R^ eine Phenoxygruppe bedeutet, und nicht mehr als einer der Reste R„ und R., eine Benzyloxy-

25 gruppe darstellt,

X einen der Reste -(CH^- oder -CH=CH- bedeutet (n=0, 1, 2

oder 3) , Z einen Rest der Formel

CH-CH₂-C-CH₂-COOH II OH OH

bedeutet,

wobei R, ein Wasserstoff atom oder einen C₁ .,-Alkylrest in Form

der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder ein o-Lacton davon oder

-5-in Form eines Salzes davon darstellt.

GB-A-2-162-179 beschreibt Naphthyl-Analoge von Mevalolacton, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese eignen und die Struktur

aufweisen, in der R₁ einen C₁ „-Alkylrest bedeutet Z einen Rest der Formeln Z₁ oder Z_ darstellt:

-CHCH₂CHCH₂COOr₇ OH OH

(Z₁)

(Z₂)

und R_ ein Wasserstoffatom, einen hydrolysierbaren Esterrest oder ein Kation bedeutet.

EP-A-164-698 beschreibt die Herstellung von Lactonen, die sich als antihypercholesterinämische Wirkstoffe eignen, durch Behandlung eines Amides mit einem organischen SuIfonylhalogenid der Formel R SO₉X₁ wobei anschließend die Schutzgruppe Pr entfernt wird. Die Umsetzung verläuft nach folgender Reaktionsgleichung 1 ι

Π H Jr3r4 ¹S_nL-OH

-6-

wobei X ein Halogenatom bedeutet,

Pr eine Carbinol-Schutzgruppe darstellt, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

3 4 R und R jeweils ein Wasserstoffatom, einen C. ₃~Alkyl- oder Phenyl-C. --alkylrest darstellen, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen C. --Alkyl-, C. _₃-Alkoxyrest oder ein Halogenatom substituiert sein kann,

2 R einen Rest der Formeln (A) oder (B) bedeutet

CH

X ο J

(A)

Q einen Rest der Formel

R⁶-C-ι

I CH,

oder

R⁶-CH

darstellt,

R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, a, b, c und d gegebenenfalls Doppelbindungen anzeigen,

7 R eine Phenyl- oder Benzyloxygruppe bedeutet, wobei der Ring in jedem Fall gegebenenfalls durch einen C₁_,-Alkylrest oder ein Halogenatom substituiert ist,

Q Q

R und R jeweils einen C. ..-Alkyirest oder ein Halogenatom darstellen,

R einen C -Alkyl-, Phenyl- oder einen Mono- oder Di-(C^ alkyl)-phenylrest darstellt.

8 16 0

-7-

In der DE-A-35 25 256 sind Naphthylanaloge von Mevalolactonen der Struktur

-CHCH-CHCH₀CO₀R'

A ²I ^{2 2}

OH OH

beschrieben, in der R einen Alkylrest bedeutet, der Rest Z

1 7

einen der Reste Q oder Q darstellt und R ein Wasserstoffatom oder einen hydrolysierbaren Esterrest bedeutet, die sich als Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese sowie zur Behandlung von Atherosclerosis eignen.

In WO-84/02903 sind als hypolipoproteinämische Wirkstoffe geeignete Mevalolacton-Analoge der Formel

X-Z

beschrieben, in der die beiden Reste Ro zusammen einen Rest der Formeln

8 7 6 5

C = C-C = C

I I

R- R-,

oder -

35 bedeuten, wobei

R„ ein Wasserstoff atom, einen C^^j-Alkyl-, C^₄-AIkOXy- (aus-

-δι genommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,

R₃ ein Wasserstoffatom, einen C. ₃-Alkyl-, C^₃-AIkOXy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R„ und R₃ eine Trifluormethylgruppe bedeutet, nicht mehr als einer der Reste R„ und R₃ eine Phenoxygruppe darstellt und nicht mehr als einer der Reste R» und R₃ eine Benzyloxygruppe bedeutet,

R₁ ein Wasserstoffatom, einen C._gAlkyl-, Fluor-, Chloroder Benzyloxyrest bedeutet,

R₄ ein Wasserstoffatom, einen C .-Alkyl-, C..-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,

15 K₅ ein Wasserstoff atom, einen C. ,-Alkyl-, C ..-Alkoxy-,

Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest

darstellt,

R- ein Wasserstoffatom, einen C. „-Alkyl- oder C._„-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom darstellt, mit den Maßgaben, daß nicht mehr als einer der Reste R. und R- eine Trifluormethylgruppe bedeuten, nicht mehr als einer der Reste R. und R- eine Phenoxygruppe darstellen und nicht mehr als einer der Reste R. und R- eine Benzyloxygruppe bedeuten, X einen Rest der Formeln

²⁵ \

C =

-<^CH2>q

bedeutet, wobei π den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und beide Reste q 0 sind oder einer 0 ist und der andere den Wert 1 hat, Z einen Rest der Formel

^R6

5 4

-CH-CH,—C-CH--COOH II I ' ι * OH OH

8 16

-9-

darstellt, wobei Rg ein Wasserstoffatom oder einen C, --Alkylrest bedeutet, mit der allgemeinen Maßgabe, daß -X-Z und die den Rest R. tragende Phenylgruppe in Ortho-Stellung zueinander stehen

5

Die Verbindungen sind in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder eines O-Lactons davon oder in Form eines Salzes beschrieben

10

US-A-4,613,610 beschreibt eine Reihe von 7-Pyrazolo-3,5-dihydrohept-6-ensäure HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren der Struktur

R,

in der R. einen C_{1 fi}-Alkylrest bedeutet, der kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält,

jeder der Reste R„ und R₁. unabhängig ein Wasserstoff atom, einen C-.-Alkyl-, η-Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, C.,-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, jeder dec Reste R^ und R_fi unabhängig ein Wasserstoffatom, einen C. .-Alkyl-, C .,-Alkoxy-, Trif luormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, jeder der Reste R* und R-^ unabhängig ein Wasserstoff atom, einen C „-Alkyl- oder C. _-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, mit den Maßgaben, daß höchstens einer der Reste R„ und R_. eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R„ und R-. eine Phenoxygruppe darstellt,

-10-

höchstens einer der Reste R₂ und R-. eine Benzyloxygruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R₁. und R_fi eine Trifluormethylgruppe darstellt, höchstens einer der Reste R₁. und R_fi eine Phenoxygruppe bedeutet und höchstens einer der Reste Rj- und R_fi eine Benzyloxygruppe darstellt, X eine der Gruppen -^^Cii ₂ ⁾ _m~' ~^CH=CH-· -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet, wobei m 0, 1, 2 oder 3 ist und Z einen der Reste

.CH ^OH R, - / Λ

· "10 -CH C

-CH-CH₀-C-CH₀-COOR₁., oder I 2 ι 2 11

^{0H 0H} 0 CH

^R10'

Il O

bedeutet, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen

C. _-.Alkylrest darstellt und R₁₁ ein Wasserstoff atom, den Rest R₁₀ oder M bedeutet, wobei

R₁P eine physiologisch verträgliche und hydrolysierbare Estergruppe ist und

^M ein Kation darstellt,

mit den Maßgaben, daß (i) der Rest -X-Z in 4- oder 5-Stellung des Pyrazolrings steht und (ii) der Rest R₁ und der Rest -X-Z in Ortho-Stellung zueinander stehen.

WO-A-86/07054 beschreibt Imidazol-Analoge von Mevalonolacton, die sich zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Atherosclerosis eignen und die Formel

R₁ X-Z

N N-R₂ (I)

^R3

aufweisen, in der R einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1-

-11-

oder einen durch R

R₅ oder

., R₅ oder R₅ subsitituierten Phenylrest bedeutet (Gruppe A),

R- einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1- oder einen durch R₇, R_fi oder R„ substituierten Phenylrest darstellt (Gruppe B), R.. ein Wasserstoff atom, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Adamantyl-1-, Styryl- oder einen durch R._fl) R₁₁ oder R.„ substituierten Phenylrest bedeutet (Gruppe C),

X eine Gruppe der Formeln -(^CH ₂)_m-< -CH=CH-, -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- darstellt, m einen Wert von 0 bis 3 hat,

Z einen der Reste -CH(OH)-CH₂-C(R₁₃)(OH)-Ch₂-COOR₁₄ (Gruppe a), -Q-CH₂-C(R₁₃)(OH)-CH₂-COOR₁₄ (Gruppe c) oder eine Gruppe der Formel (b)

CH

•CH

\/^0H

₁₃

CH

bedeutet, 25 Q einen der Reste -CO oder -C(OR_1t.)„- darstellt,

R₁J. einen primären oder sekundären Alkylrest bedeutet, wobei die Reste R.- gleich sind, oder

^R15 ^{+ R}15 ^{eine der Gru}PP^en ~^^CH2^2 ^odsr "^^CH2^3~ ^be^deutet-R₁-ein Wasserst :ffatom oder einen C₁ ..-Alkylrest darstellt,

30 R₁. ein Wasserstoffatom, den Rest R_lfi oder M bedeutet, R₁, eine Estergruppe darstellt, und M ein Kation ist,

mit der Maßgabe, daß Z nur die Gruppe (c) sein kann, wenn X eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet und/oder wenn R _ einen C₁ ,-Alkylrest darstellt, R., R₇ und R_Q einen C. .,-Alkylrest, eine n-, i- oder tert.-

23 1605

-12-

Butylgruppe, einen C₁ --Alkoxyrest, eine η- oder i-Butoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeuten, R₅, Rg und R ein Wasserstoffatom, einen C. ,-Alkyl- oder

C. .,-Alkoxyrest, eine Trif luormethylgruppe, ein Fluor-, Chloroder Bromatom, einen der Reste -COOR₁₇ oder N(R₁„)_, oder eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe bedeutet, R₁₇ ein Wasserstoffatom, den Rest R.. „ oaer M darstellt, ^18 ^e^^nen C₁__-Alkylrest, eine n-, i- oder tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe bedeutet, R₁O einen Alkylrest darstellt,

R_ß, Rq und R₁„ ein Wasserstoffatom, einen C. „-Alkyl- oder C₁ „-Alkoxyrest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet, mit der

^5 Maßgabe, daß

(1) höchstens ein Substituent jeder der Gruppen A, B und C eine Trifluormethylgruppe ist, höchstens ein Substituent jeder d^r Gruppen A, B und C eine Phenoxygruppe bedeutet und höchstens ein Substituent jeder der Grup-

20 P^en A. B ^un<3 C eine Benzyloxygruppe darstellt,

(2) wenn Z aus der Gruppe(c)gewählt ist und Q einen Rest -C(OR₁J. )„ bedeutet, liegt die Verbindung in Form der freien Base vor und entweder (i) bedeutet R₁, den Rest R₁, und je-

14 Io

der Rest R₁₇ ist unabhängig R₁„ oder M, oder (ii) bedeutet R₁₄ den Rest M und jeder Rest R₁₇ ist unabhängig R.. _g oder M, und

(3) wenn R₁₄ und/oder mindestens ein Rest R₁₇ die Bedeutung M hat, liegt die Verbindung in Form der freien Base vor.

Soweit nichts anderes angegeben ist, haben alle Alkylreste 1 bis 6 C-Atome und enthalten kein asymmetrisches C-Atom und die Cycloalkylreste haben 3 bis 7 C-Atome.

WO-A-86/0j488 beschreibt Indol-Analoge von Mevalolacton, die sich als hypolipoproteinämische und anti-atherosderotische Wirkstoffe eignen, in Form der freien Säure oder in Form eines

Esters oder Ö-Lactons, oder in Salzform. Die Verbindungen haben die Formel

(I)

der in/R ein Wasserstoffatom oder einen primären oder sekundären

C, g-Alkylrest bedeutet,

R₁ einer primären oder sekundären C. _,--Alkylrest darstellt,

oder R 4 R₁ zusammen eine der Gruppen -(CH₀) - oder l 2. m

-(Z)-CH₂-CH=CH-CH₂- bedeuten,

15 m einen Wert von 2 bis 6 hat,

R einen C.g-Alkyl-, C___-Cycloalkyl- oder einen durch R., R₅ und R, subs'tituierten Phenylrest darstellt, R„ und R. ein Wasserstoffatom, einen C. .-Alkyl-, C -Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Trifluormethyl-, Fluor-,

20 Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeuten,

R- und R₁. ein Wasserstoff atom, einen C. __r)-Alkyi-, C.._-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellen

R, ein Wasserstoffatom, einen C. „-Alkyl- oder C. „-Aikoxy-

25 rest, ein Fluor- oder Chloratom bedeutet,

mit der Maßgabe, daß sich nur jeweils eine Trifluormethyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe an jedem der Phenyl- und Indolringe befindet,

X einen der Reste -(CH_n) oder -(CH-) -CH=CH(CH-) - darstellt,

2 η 2 q 2 q

30 η einen Wert von 1 bis 3 hat,

die beiden Indizes q 0 sind oder Gjner 0 ist und der andere den Wert 1 hat,

Z den Rest -Q-CH, -C(R _Q)(OH)-CH₂COOH- in Form der freien Säure oder in Form eines Esters, o-Lactons oder Salzes bedeu-

35 ^tet-

Q einen der Reste -CO, -C(OR-) · oder -CHOH bedeutet,

-14-

die Reste R₇ den gleichen primären oder sekundären C-g rest darstellen oder zusammen eine der Gruppen -(CH-).- oder -(CH₂J₃- bedeuten,

R₁₀ ein Wasserstoffatom oder einen C. --Alkylrest darstellt, mit der Maßgabe, daß Q eine andere Bedeutung als -CHOH- nur hat, wenn X eine der Gruppen -CH=CH- oder -CH„-CH=CH- bedeutet und/oder R ~ einen C. _,-Alkylrest darstellt.

US-A-4,647,576 offenbart neue C- und N-substituierte Pyrrole, die sich als hypolipidämische und hypocholesterinämische Wirkstoffe eignen und die eine der Formeln

(D

H _v0H

COOH

(II)

aufweisen, wo^u>ei

X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH-- oder -CH(CH₃)CH₂- bedeutet, R. einfn 1- oder 2-Naphthyl-, Cyclohexyl-, Norbornenyl-, gegebenenfeT.s durch ein Fluor- oder Chloratom, eine Hydroxyl-,

Trif"'ucrmevhyl-, C₁ ^-Alkyl-,

^Alkoxy- oder C₂__Q-Alkanoyl-

oxygrujpe substituierte Phenylgruppe, eine 2-, 3- oder 4-Pyric'.i nylgruppe oder ein N-Gxid davon oder einen Rest der Formel

R_c.hai

-15-

1 bedeutet, R₁. einen C. .-Alkylrest darstellt, hai ein Chlorid-, Broinid- oder Jodidion ist,

R„ und R- ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C, .-Alkyl-, C„__R-Carboalkoxygruppe oder einen der Reste -CH₀OR-- oder -CH₀OCONHR-,- bedeuten,

Zo Al

Rg ein Wasserstoffatom oder einen C.__g-Alkanoylrest darstellt, R_ einen Alkylrest oder eine gegebenenfalls durch ein Chloroder Bromatom oder einen C. .-Alkylrest substituierte Phenyl-

10 gruppe bedeutet,

oder R„ oder R₃ zusammen eine der Gruppen -(CH₂) -, -CH-OCH--,

-CON(R₀)CG- oder -CON(R₀)N(R_1n)CO- bedeuten, η den Wert J oder 4 hat, R_fl ein Wasserstoffatom, einen C₁ ,--Alkyl-, Phenyl- oder

15 Denzylrest darstellt,

Rg und R.. ein Wasserstoffatom, einen C. .-Alkyl- oder ßenzylrest bedeuten, und

F.. einen C. .-Alkyl.-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Trifluormethylrest darstellt.

In der EP-A-221 025 sind heterocyclische Analoge von Mevalo-

lacton und Derivate davon mit der Formel

30 beschrieben, in der

Ra einen Rest der Formel -X-Z bedeutet, Rb den Rest R„ bedeutet, Rc den Rest R₃ darstellt, Rd den Rest R, bedeutet und Y den Rest -N- darstellt, oder

R.

Ί Rest R„ bedeutet, Rd den Rest R₃ darstellt und Y ein Sauer-

Ra den Rest R bedeutet, Rb den Rest -X-Z darstellt, Rc den

-16-stoff- oder Schwefelatom oder den Rest -N- darstellt,

wobei R-, R R und R unabhängig voneinander C..-Alkylreste, die kein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, C₃_₇-Cycloalkylreste oder einen Ring der Formel

fs

R.

R₇ 10 ⁷

bedeuten, oder im Fall von R- und R. Wasserstoffatome darstellen oder R_, wenn Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, den Rest der Formel

N /^Ri8

^R17 ^R19

bedeutet, wobei R₁₇ ein Wasserstoffatom oder einen C, ,-Alkylrest bedeutet und R₁₈ und R₁„ unabhängig voneinander Wasser-

Stoffatome, C,_-Alkyl- oder Phenylreste darstellen, δ υ ι — j

die Reste R₁. unabhängig Wasserstoff atome, C,,-Alkyl-, n-Buty.li-Butyl-, tert. -Butyl- , C. __.-Alkoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenyl-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten,

„_ die Reste R, unabhängia voneinander Wasserstoffatome, C₁ _- 2b 4 l -ο

Alkyl-, C₁ --Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Brom-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten, und die Reste R_ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, ^ci₂~ Alkyl- oder C -Alkoxyreste, Fluor- oder Chloratome darstellen, mit der Maßgabe, daß '.löchstens eine Trif luormethyl-, Phenoxy- oder Benzyloxygruppe in jedem Ring A vorhanden ist, X einen der Reste -(CH ) - oder -(CH ) -CH=CH(CH ) - dar-

2 m 2 q 2 q

stellt,

m 0, 1, 2 oder 3 ist und beide Indizes q 0 sind oder einer

ist und der andere den Wert 1 hat, 35

Z einen Rest der Formel

-1 7-

-CH-CH₉-C-CH₉-COOH OH OH

bedeutet,

wobei Rg ein Wasserstoffatom, einen C. __-Alkylrest darstellt wobei der Rest Z in Form der freien Säure oder in Form eines Esters oder o-Lactons davon oder in Form eines Salzes vorliegt .

Die Verbindungen sollen sich zur Verwendung als hypolipoproteinämische und anti-atherosclerotische Wirkstoffe eignen.

In Tetrahedron Letters Bd. 29 (1988), S. 929, ist die Synthese eines ß-Hydroxy-S-methylglutaryl-Coenzym A Reduktase-Inhibitors der Struktur

OH OH 0

beschrieben, in der R ein Natriumion oder eine Äthylgruppe bedeutet.

In EP-A-127,848 sind Derivate von 3-Hydroxy-5-thia-W-arylalkansäuren der Strukturformel

HO

OX S(O)

-18-beschrieben, in der Z einen Rest der Formeln

-, -CH₂-CH₂-, -

bedeutet, η 0, 1 oder 2 ist E eine der Gruppen -CH=CH-CH₂- oder -CH₂-CH=CH- bedeutet, R., R₂ und R₃ z.B. Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome, C._.-Alkyl-, Phenyl- oder substit ierte Phenylreste, oder den Rest -OR_ bedeuten, in dem R₇ z.B. ein Wasserstoffatom, einen C_ _-Alkanoyl~, Benzcyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, C.g-Alkyl-, Cinnamyl-, C. _ .-Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkyl-C. _₃-alkyl-, Adamantyl-c' _₃~alkyl- oder Phenyl-C. --alkylrest darstellt,

λ c? a

R , R und R Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratome

einen oder/C. --Alkylrest bedeuten, und

X z.B. ein Wasserstoffatom, einen C. --Alkylrest, ein von einem Alkalimetallatom abgeleitetes Kation oder ein Ammoniumion bedeutet.

Diese Verbindungen haben den Cholesterinspiegel senkende Wirkung infolge ihrer Fähigkeit zur Hemmung der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase sowie fungizide Wirksamkeit.

3Q In der FR-A-2,596,393 sind S-Carboxy-Z-hydroxyoropanphosphonsäurederivate und Salze davon beschrieben, die sich als hypolipämische Wirkstoffe eignen und die Formel

q I 2 |i

R₁OOC-CH₀-C-CH₀-P OH

0R

-19-

aufweisen, in der R₁ und R_ Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aralkylrestebedeuten, R, und R. Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylreste darstellen.

Diese Verbindungen sollen eine stärkere Erniedrigung der Cholesterin-, Glycerid- und Phospholipidspiegel als Meglutol ergeben.

In der EP-A-142,146 sind mevinolinartige Verbindungen der Formel

HO ^ ο ,1

beschrieben, in der

R beispielsweise ein Wasserstoffatom oder einen C._.Alkyl-

rest bedeutet,

E eine der Gruppen -CH₂₂ und

Z 1) einen Rest der Formel

-, -CH=CH- oder -

- darstellt,

9

in der X -O- oder -NR - bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C ^-Alkylrest darstellt,

7 "

R einen C„ „-Alkylrest bedeutet, und

/L — ö

-20-

R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, 2) einen Rest der Formel

bedeutet, wobei R , R und R unabhängig voneinander beispielsweise Wasserstoff- oder Halogenatome oder C._.-Alkylreste bedeuten,

3) einen Rest der Formel

15

20 25

1 4 bedeutet, wobei η 0 bis 2 ist und R ein Halogenatom oder

einen C. .-Alkylrest darstellt, oder 4) einen Rest der Formel

darstellt.

Diese Verbindungen sind HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren

35

- 20a -

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer phosphorhaltiger Verbindungen, welche das Enzym 3-Hydroxy-3-

methylglutaryl-Coenzym A Reduktase (HMG-CoA Reduktase) hemmen 5

und sich somit als hypocholesterinämische Wirkstoffe eignen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue phorphorhaltige jQ HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren zur Verfügung zu stellen.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

0 H

15 Il I χ

R-P-CH₀-C-CH₀ CO₀R (I)

1 ²I 2 2 X OH

in der R eine Hydroxylgruppe cder einen Niederalkoxyrest darstellt, X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂-, --CH₂CH₂CH₂-, -CH=CH-, -C=C- oder -CH₂O- (wobei das 0 an den Rest Z gebunden ist) bedeutet,

Z einen hydrophoben Anker darstellt, und

R^x ein Wasserstoffatom oder einen Miederalkylrest bedeutet, in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Salzes, dadurch gekennzeichnet , daß man (A) wenn X die Gruppe -CH=CH- bedeutet,

ein acetylenisches Phosphinat der Formel 30

alkvlO-P-CHo-CK-CHo-CO₂ alkyl

ι "I ChC 0

Z SiC(CH₃)3 35 ^C^ ^N(V"⁵

einer Silyläther-Spaltung zur Herstellung eines Diesters

- 20b -

der Formel

alkylO-P-CH,-CH-CH_n-CO,alkyl

C=C

I ~

unterzieht und gewunschtenfalls den Diester in den Monoester der Formel

alkylO-P-CHo-CH-CH₂-COoH ,

' " '

C=C OH

das basische Salz der Formel

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂R^Xa

C=C OH

das dibasiche Salz der Formel 0

R^Xa0-?-CH9-CH-CHo-CO₂R^Xa

I " I Z-CnC OH

oder in die Disäure der Formel

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ H

c=c Oh

umwandelt;

(B) wenn X die Gruppe -CH=CH- (eis) bedeutet, ·2ίη acetylenisches Phosphinat der Formel

alkvlO-P-CHo-CH-CHo-COo alkvl

I ' I " C=C 0 I Z SiC(CH₃)₃

C ^ V H

C₆H₅ C₆H₅

- 20c -

zum Silylather der Formel

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂ CO₂ alkyl,

CH // j

^Z~^CE(cis) SiC₁C

C₆H₅ C₆H₅

reduziert, den Silylather einer Silyläthei.-Spaltung zur Herstellung des Diesters der Formel

O-

Il alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂-alkyl,

(eis) CH OH Il

CH ι Z

unterzieht, und gewünschtenfalls den Diester in den Mono-

ester der Formel

O Il alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

, CH OH

Z-CH (eis)

das basische Salz der Formel

Il _xa

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R ,

CH OH Il (eis) CH

QQ die Säure der Formel

0 Il

HO-P-CH₂-CH-CH,-COo H ι

CH OH

Il(eis) CH z

- 20d - ·

oder das dibasische Salz der Formel

R^ÄC±0-?-CHo -CH-CHo -COo Κ^Λ ;

. CH OF.

^b Il

{eis) CH

umwandelt;

(C) wenn X die Gruppe -CH₂-CH-- bedeutet, den Silyläther der Formel

alkylO-?-CHo-CH-CHoCO₂ alkyl

I " 1 CH 0 4

4 1

Z-CH (eis) SiC(CH₃)₃

T ^NC_ÖH₅

zum Silyläther der Formel

Il alkylO-P-CHo-CH-CHoCO₂ alkyl CHo · 0

I " I CHo SiC(CH₃)3

Z ~ / ^X

C₆H₅ C₀H₅

reduziert, und den Silyläther einer Silyläther-Spaltung zur Erzeugung eines Diesters der Formel

0 alkylO-P-CHo-CH-CH₂-CO₂-alkyl ,

CHo OH

CHo

I, ~

unterzieht, und gewüns^htenfalls den Diester in das ba sische Salz der Formel

0 alkylO-P-CHo. -CH-CH₂-CO₂ R^xa,

CHo OH

CHo I " Z

- 2Oe -

die Säure der Formel

alkvlO-P-CH₂-CH-CHo-COoH ,

I ι CH₂ OH

CH₂ Z das dibasische Salz der Formel

t Ii XS

R^C-P-CHo-CH-CH₂-CO₂R'

l "' I CH, OH I " CHo I " Z

oder die Disüure der Formel 15

0 I! HO-P-CHo-CH-CHo-COoH ;

." I " CHo OH " CH₂

^Z

umwandelt;

(D) wenn X die Gruppe -CH=CH- (trans) bedeutet, einen Silylather der Formel

₉₍- 0

I,

alkylO-P-CHo-CH-CHo-COo alkvl

" l " (trans) CH

CH C₆Ii₅

30 einer Silylather-Spaltung zur Erzeugung des Hydrcxydiesters der Formel

Il ,, ,

alkylO-?-CHo-CH-CHo-COo alkyl ,

" 1 " {trans) ,CH OH ην

I Z

- 20f -

unterzieht, und gewunschtenfalls den Hyuroxydiester in das basische Salz der Formel

alkvlO-?-CHo-CH-CH,CO₂R

ι ' I (trans) CH OH

CH

χ a

die Säure der Formel • 0

alkvlO-P-CH,-CH-CHo-CO₂H , I " I CH OH

CH

das basische Salz der Formel 0

^Xa

R 0-P-CHo-CH-CH₂-CO₂R ,

" I (trans) CH OH

CH

oder die entsprechende Disäure der Formel

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ H

Il (trans) CH OH

HC I Z

(E) wenn X die Gruppe der Formel -CH=CiI- (trans) bedeutet, ein Phosphonochloridat do>- Formel

0 Il

aikylO-P-Cl

CH {trans)

- 20g -

mit einem Alkyl-Acetoacetat-Dianion zu einem Ketophosphonat der Formel

O '

Il Il . , , alky10-P-CH₂-C-CH₂-CO₂ alkyl ,

(trans) CH CH Z

kondensiert, das Ketophosphonat zum Diesterphosphinat

der Formel

0 Ii alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ alkyl ,

(trans) CH OH

reduziert, und gewünschtenfalls den Diester in das dibasische Salz der Formel

alkylO-P-CHo-CH-CH₂COoR

I " I (trans) CH OH

CH

xa

die Säure der Formel

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H , (trans) CH OH CH

das basische Salz der Forme¹.

0 R^XaO-?-CH₂-CH-CH₂-CC-., R^Xa

Z-CH (crans)

- 20h -

oder die Disäure der Formel

KO-P-CH₂-CH-CHo-COoH ;

Z-CH (trans)

umwandelt;

(F) wenn X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂- oder bedeutet,

ein Phosphonochloridat der Formel

(CH₂)_a

in der a 1, 2 oder 3 ist, mit einem Alkyl-acetoacetatdianion zum Ketophosphonat der Formel

0" ΊΙ alky10-P-CH₂-C-CH₂-CO₂ alkyl,

(CHo)

I

kondensiert, das Ketophosphonat zum Diester der Formel

0 Il alkylO-P-CHo-CH-CH₂-CO₂ alkyl,

(CH₂)_a OH

reduziert, und gewunschtenfalls den Diester in das basische Salz der Formel

alkvlO-?-CH₂-CH-CH₁COoR"

I I ' " (CHo) OH

I " ^a Z

die Säure der Formel

alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

OH

- 20i -

das dibasische Salz der Formel

R^X5O-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ R ι I ) OH

x a

oder die Disäure der Formel

0 Il HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H

(CH₂)_a OH

umwandelt; und

(0) wenn X die Gruppe -(CH₂O)- bedeutet., ein Phosphonochioridat der Formel

• Il alkylO-P-Cl

Z-O

mit einem Alkyl-acetoacetat-dianion zum Ketophosphonat der Formel

0

Il Μ _Ί1 , alkylO-P-CHo-C-CH₂-CO₂ alkyl

kondensiert,

I 0

das Ketophosphonat zum Diester-phosphinat der Formel

alkvlO-?-CH₂-CH-CHo-COo alkyl ι " ι CHo OH ι

0 ι Z

reduziert, und gewüns ntenfalls den Diester in das basische Salz der Forme.

- 21 -

O

alkylO-?-CKo-CH-CH₂CO₂R^Xa I " I CH, OK I " O l Z

die Säure der Formel

O Il alkylO-?-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

CH₂ OH

O Z das dibasische Salz der Formel

0 R^Xa0-?-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^Xa

CHo OH

I Z

oder die Disäure der Formel

0

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H Z-O-CH₂ OH

umwandelt

25

Der Begriff "hydrophober Anker" bezeichnet einen lipophilen Rest, der sich, wenn er an die HMG-ähnliche obere Seitenkette des Moleküls über ein geeignetes Brückenglied ("X") gebunden 30 ist, mit einer hydrophoben Stalle ("Tasche") des Enzyms verbindet, welche nicht zur Bindung des Substrates HMG CoA benutzt wird. Dies führt zu einer erhöhten Wirksamkeit im Vergleich zu Verbindungen, in denen Zein Wasserstoff atom bedeutet .

-22-

Die Bezeichnung "Salz" bezieht sich auf basische Salze mit anorganischen und organischen Basen. Zu solchen Salzen gehören die Ammoniumsalze und Alkalimetallsalze, wie die Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze (die bevorzugt sind), Erdalkalimetallsalze, wie die Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie aminartige Salze, z.B. Dicyc.Lohexylamin-, Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, obwohl auch andere Salze nützlich sein können, beispielsweise zur Abtrennung und Reinigung des Produktes.

Beispiele für hydrophobe Verankerungsgruppen, die in den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen enthalten sein können, sind (ohne darauf begrenzt zu sein) Reste der Formeln:

/o

vv

N _ N / V^N

ii

RV^ N ^/ R

23

^23a

R-- C=C

22

,23a

oder

alkyl

-24-

Die gestrichelten Linien geben die mögliche Anwesenheit von Doppelbindungen an, beispielsweise in Rften der Formeln

alkyl

oder

alkyl

In den vorstenend aufgeführten Formeln können R , R , R und R gleich oder verschieden sein und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, NiederalkyL-, HaIogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phen¹ Ireste oder Reste der Formel OR^, wobei r" ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-,

-25-

Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalkylniederalkyl-, Adamantyl-niederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkyIrest darstellt.

Wenn Z den Rest der Formel

,6

¹⁰ JL X .,alkyl

ς 5 ' bedeutet, sind die Reste R" und R gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoffatome, Niederalkylreste oder Hydroxyl gruppen, O O

6 " I¹

R ist Niederalkyl-C , beispielsweise CH--CH₀-C-C-,

^{3 1}S \ 7 20 oder ArylCH₂- CH₃ R

R ^a bedeutet einen Niederalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe oder ein Halogenatom, g ist 0, 1, 2 oder 3 und R stellt ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest dar.

Wenn Z einen der Reste

-26-

N —Ν

⁴ Rl ^Nv R⁴

darstellt, bedeutet einer der Reste R und R den Rest der Formel

,14a

und der andere einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH₉) -Rest, ρ ist 0, 1, 2, 3 oder 4, wobei

1 3 ^p R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-(ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxy-

rest bedeutet,

1 4 R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt, R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

mit den Maßgaben, daß R ** und R ^a Wasserstoff atome sein müssen, wenn R ein Wasserstoffatom ist, R ein Wasserstoff-

1 4 atom sein muß, wenn R ein Wasserstoffatom ist, höchstens

13 14 einer der Reste R und R eine Trifluormethylgruppe bedeu-

13 14 tet, höchstens einer der Reste R und R eine Phenoxygrup-

13 14 pe darstellt, und höchstens einer der Rest·=? R und R eine

-27-

1 Benzyloxygruppe bedeutet,

R bedeutet ein Wasserstoffatom, einen C._ .-Alkyl-, C, _fi-Cycloalkyl-, C. .-Alkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Tri-

fluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzoyloxyrest, 9 F. bedeutet ein Wasserstoff atom, einen C. .-Alkyl-, C, _-

Alkoxy-, Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest,

9 •mit den Maßgaben, daß R ein Wasserstoffatom sein muß, wenn

8 fl

•R ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R und 9 ^R eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der

8 9 Reste R und R eine Phenoxygruppe darstellt und höchstens

8 9 einer der Reste R und R eine Benzyloxygruppe bedeutet,

R und R sind unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Reste oder Reste der Formel

R^14a

13 14 ι 4_a wobei R , R und R wie vorstehend definiert sind und q

0, 1, 2, 3 oder 4 ist,

Y ist ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe 25

-N-R¹⁰-.

Wenn Z einen Rest der Formel

,8

bedeutet, ist R ein Wasserstoffatom oder ein primärer oder

sekundärer C._,-Alkylrest

R ein primärer oder sekundärer C. _, -Alkylre:st

-28-

oder R und R sind zusammen eine der Gruppen -(CH₂) - oder (CiS)-CH₀-CH=CH-CH₂-,

r ist 2, 3, 4, 5 oder 6,

12 R ' bedeutet einen Niederalkyl- oder Cycloalkylrest oder

einen Rest der Formel

' R¹³

Jua 10

wobei R und R , R ,R und R ^a wie vorstehend definiert

sind.

Wenn Z einen Rest der Formel 15

bedeutet, sind R und R Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C₁ .-Alkyl- oder

17 C_ „-Alkoxycarbonylreste oder Reste der Formeln -CH₀OR

1fl 25 oder -CH₀OCONHR -,

17 R bedeutet ein Wasserstoff atom oder einen C, --Alkanoyl-'

rest,

1 8 R bedeutet einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch

-ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C₁ .-Alkylrest substituierte Phenylgruppe,

oder R und R sind zusammen eine der Gruppen -(CH₀) -,

1Q ?0

-CH₂OCH₂-, -CON(R )C0- oder -CON(Px VN(R)CO-,

s ist 3 oder 4,

1 9 R ist ein Wasserstoffatom, ein C. __fi-Alkyl-, Phenyl- oder

35 Benzylrest,

20 R und R stellen Wasserstoffatome, C..-Alkyl- oder Benzyl-

-29-

reste dar,

mit der zusätzlichen Maßgabe, daß X nur einen der Reste -C -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- bedeuten kann, wenn Z einen Rest der Formel

darstellt.

Wenn Z einen Rest der Formel

bedeutet,

22 ist R ein Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Rest

oder ein Rest der Formel

-<CH₂)_t-@

30 t ist 1, 2, 3 oder 4,

R und R ^a ist gleich oder vorschieden und bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste,

35 mit den Maßgaben, daß R ^a ein Wasserstoffatom sein muß,

23 wenn R ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste

-30-

23 23a R und R eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R und R eine Phenoxygruppe darstellt, ur.d höchstens einer der Reste R und R eine Benzyloxygruppe bedeutet.

Wenn X die Gruppe -CH-O- (das Kohlenstoffatom an P und das Sauerstoffatom an Z gebunden) bedeutet, ist der hydrophobe Anker Z ein Anker des Phenyl- oder Naphthalin-Typs, beispielsweise der Formel

.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen also folgende Strukturen:

Il χ

a R-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R

C ÖH

III C I Z

Ib

0 R-i-

CH₂-QH-CH₂-CO₂R CH OH CH (eis)

0 U

Ic R-P-CH₀-CH-CH,-C0,R

I 2 s ZZ

CH ÖHIl CH (trans)

_Id R-P-CH₂-QH-

CH, OH I ^z CH₀

Il j

Ie R-P-CH₂-QH-CH₂-CO₂R

10 CH₀ OH

ι 2

0 If R-P-CH₂-gH-CH₂-CO₂R^X

16 (fVa °^H

Ig R-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^X 20 CH₀ OH

I *

0 Z

Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4~Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2_?4-Trimethylpantyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und Dodecylgruppe, die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, und ferner solche Gruppen mit einem Halogensubstituenten, wie einem Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatom oder einer Trifluormethylgruppe, einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoyl-

amino-, Arylcarbonylamino·-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubstituenten.

Der Begriff "Cycloalkylrest" bezeichnet für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe gesättigte cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Hierzu gehören Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe, die jeweils mit 1 oder 2 Halogenatomen, 1 oder 2 Niederalkyl-, 1 oder 2 Niederalkoxy-, 1 oder 2 Hydroxy-, 1 oder 2 Alkylamino-, 1 oder 2 Alkanoylamino-, 1 oder 2 Arylcarbonylamino-, 1 oder 2 Amino-, 1 oder 2 Nitro-, 1 oder 2 Cyano-, 1 oder 2 Thiol- und/oder 1 oder 2 Alkylthioreste substituiert sein kann.

Der Begriff "Arylrest" bezeichnet monocyclische oder bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil, wie die Phenyl-, Naphthyl-, substituierte Phenyl- oder substituierte Naphthylgruppe, wobei die Phenyl- oder Naphthylgruppe 1, 2 oder 3 Niederalkylreste, Halogenatome (Cl, Br oder F), 1, 2 oder 3 Niederalkcxyreste, 1, 2 oder 3 Hydroxylgruppen, 1, 2 oder 3 Phenylgruppen, 1, 2 oder 3 Alkanoyloxyreste, 1, 2 oder 3 Benzyloxygruppen, 1, 2 oder 3 Halogenalkylreste, 1, 2 oder 3 Halogenphenylreste, 1, 2 oder Allylgruppen, 1, 2 oder 3 Cycloalkylalkylreste, 1,2 oder 3 Adamantylalkylreste, 1, 2 oder 3 Alkylaminoreste, 1, 2 oder 3 Alkanoylaminoreste, 1, 2 oder 3 Arylcarbonylaminoreste, 1, 2 oder 3 Aminogruppen, 1, 2 oder 3 Nitrogruppen, 1, 2 oder 3 Cyanogruppen, 1, 2 oder 3 Thiolgruppen und/oder 1, 2 oder Alkylbhioreste aufweisen können, wobei der Arylrest vorzugsweise drei Substituenten enthält.

Die Begriffe "Arelkylrest", "Arylalkylrest" oder "Aryl-niederalkylrest" bezeichnen alleine oder als Teil einer anderen Gruppe Niederalkylreste gemäß vorstehender Beschreibung, die einen Arylsubstituenten aufweisen, wie die Benzylgruppe.

-33-

.1 Die Begriffe "Niederalkoxyrest", "Alkoxyrest", "Aryloxyrest" oder "Aralkoxyrest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe die vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Sauerstoffatom.

Die Begriffe "Niederalkylthiorest", "Alkylthiorest", "Arylthiorest" oder "Aralkylthiorest" bezeichnen für sich alleine oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, gebunden an ein Schwefelatom.

Die Begriffe "Niederalkylaminorest", "Alkylaminorest", "Arylaminorest", "Arylalkylaminorest" bezeichnen für sich allein oder als Teil einer anderen Gruppe einen der vorstehend beschriebenen Niederalkyl-, Alkyl-, Aryl- oder Arylalkylreste, gebunden an ein Stickstoffatom.

Der Begriff "Alkanoylrest" bezeichnet als Teil einer anderen Gruppe einen an eine Carbonylgruppe gebundenen Niederalkylrest.

Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- und Jodatome sowie Trifluormethylgruppen, wobei das Chlor- und Fluoratom bevorzugt sind.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I haben die folgende Struktur:

30 II R 0 CH, H CH,

CO₀R ²

X ;

Z OH

in der R -OH , -OLi oder CH₃O bedeutet, R^X Li oder H dar- . stellt,

-34-

X eine der Gruppen -CH--, -CH_C -C=C- oder -CH_O- bedeutet, und Z einen Rest der Formel

«1

2 8 UO 5

-, -CH=CH-,

'

darstellt, wobei R eine Phenylgruppe bedeutet oder eine Phenylgruppe, die einen Alkyl- und/oder einen Halogensubstituenten enthält,

R einen Cycloalkylalkylrest, wie die Cyclohexylmethylgruppe, bedeutet, oder R eine Benzyloxygruppe darstellt, die einen Halogen-

substituenten enthält,

2 2a R und R- gleich sind und ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Niederalkylrest bedeuten:

Z kann vorzugsweise auch ein Rest der Formel

O O

1 2

sein, wobei R und R wie unmittelbar vorstehend im Zusammenhang mit den Verbindungen der Formel II definiert sine; Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel

-35-

bedeuten, in der R einen substituierten Phenyl-, Nieder-

4 alkyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylrest bedeutet und R einen substituierten Phenyl-, Niederalkyl-, z.B. Isopropyl-, Cycloalkyl- oder Phenylalkylrest darstellt; oder Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel

bedeuten, wobei R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Hydroxylgruppe bedeutet und R einen Rest der Formel O

., CH, CH-,

oder eine substituierte Phenylmethylgruppe darstellt, wobei

7 R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

Z kann vorzugsweise auch einen Rest der Formel

3 4 bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R und P eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und der verbleibende Rest R oder R einen Niederalkylrest darstellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I der Erfindung können gemäß folgender Beschreibung hergestellt werden.

Reaktionsfolge A. Herstellung von Verbindungen der Formel I₄ in der X -CH=CH- ist

fe^H5

P(Oalkyl)₃

OSi-C(CH₃J₃

C₆H₅

III

I-CH₂-CH-CH₂-C0₂alkyl Arbuzov Reaktion

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl' Oalkyl 5si-C (CH„K

^C6^H5 ^C6^H5

1. (CH₃J₃SiBr,

2. H-O

Phosphorester-Spaltung

K HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl

OH Ö

Si-C(CH-), \ ³

^C6^H5 ^C6^H5IV

A^kanol-DCC

Pyridin

1 u> .

«Ti I

|i alkylO-P-CH₂-QH-CH₂CO₂alkyl

OH Ö

^Si-C(CH₃)3

^C6^H5 ^6^H5 VI

1. (CH₃J₃SiN(C₂H₅)2(TMSNEt₂)

2. (COCl)₂; CH₂Cl₂

(Säurechloridbildung 5

Il

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂alkyl

Cl ^C6^H5

Si-C(CH₄J \ ^J

^C6^E5 VII

CBr₄, Ph₃P Wittig

CH=CBr₂ Z

IX

Dehydrohalogenierung ^

1) n-BuLi

2) H₂O

C=CH I

1) Li-Anion-Bildung (n-BuLi, THF)

2) Kondensation mit . Phosphonochloridat VII

alkylO-P-CH--CH-CH--CO_alkyl ι ·*- 2 & J.

C=C ι

² /N O I

^C6^H5

1) Silyläther-Spaltung

_χΙ (n-C₄H₉)₄NF, CH₃COOH, THP

2) Hydrolyse (LiOH, Dioxan· )

Il

HO-P-CH₀-CH-CH₀CO₀H I 2 at 2

C OH ill

Selektive Reduktion

H₂, 10% Pd-C MeOH, 1 atm

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H

CH OH Z-CH (eis) IB

I Z

IA

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂alkyl 1) Silyläther-Spaltung

.CH Ö .2) Hydrolyse Z-CH Si-C(CH.),

(eis)

^C6^H5 ^C6^H5

XII

co

Reduktion

H₂, 10% Pd-C MeOH, 3,5 bär

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl _{±) silyl}ä_ther__Spaltung

/ CH₂

CH₂ O

^C6^H5 ^C6^H5

2) Hydrolyse

XIII

HO-P-CH₀-CH-CH₀CO₀H 2 = 2 2

(CH₂ ÖH

ID

Reaktionsfolge B. Herstellung von Verbindungen I, in denen die X-Bindung (-CH=CH-)

trans ist, das heißt 0 '

il

CH (trans)

. IC

H C III	Hydros tannaerung	CH I	SnCn-C4Hg)3 pH	Iodinierung	CH	I ι	1) n-C4HgLi (Metallierung )^
ί	Cn-C4Hg)3SnH	Z		I2, Et2O	Z		2) VII
Z	AIBN, 1200C				(Kondensation)

XV

XVI

O Il

Alky10-P-CH₂ CH-CH₂C0₂alkyl 1.) Silyläther-Spaltung

OSi-C(CH₃)

CH (trans) C..H,. C_fiH_q 2.) LiOH, Dioxan

ο a o D (Hydrolyse)

XVII

0 H

"f~ ^H2~= "22 CH OH

CH (trans) Z

IC

Reaktionsfolge C. Alternative Herstellung von Verbindungen I, in denen die X-Bindung

(-CH=CH-) trans ist, das heißt von Verbindungen 1C

Kondensation Q

HO |f(Oalkyl)₂ (Oalkyl)₂ ^VCH-CH.

HJD Eliminierung p-TsOK

THF, -78"C

Hydrolys e wäßrige LiOH

Dioxan.

XX

3

alkyJO-P-OH

Benzol

-. Δ

{trans)

XXII

Säurechloridbildung

1. (CH₃)3SiN(C₃H₅) ₂ (TMSNEt₂)

2. (COCl)₂, Cat. DMF

CH₂Cl₂

CH Z

O K

P-(Oalkyl)₂

(trans)

XXI

1.1 "

alkylo-P-Cl I

CH Z

(trans)

XXIII

Kondensation

YYTTT

O" I

0*

C.

Oo

l' Il

alkylO-P-CH_-C-CH,-CO-alkyl Reduktion

CH₂

Oalkyl

THF, -78""'C

XXIV

C₂H₅OH

j? ^OH

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂C0₂alkyl _Hydrolys

CH I

IC

Dioxan

O OH

PCCH

CH I

IC

Reaktionsfolge D. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -CH.-,

—CH-CH-- oder -CH-CH-CH₀- ist

. Cl <f^H2>a

(a istl, 2 or 3)

XXV

0 II AlkylO-P-Cl

<f^H2>a Z

XXVII

(AlkylO)^P III

CH

Oalkyl

Kupplung

THF, -78°C

P (Oalkyl)₂

^(CH2^Ja Z

XXVI OH

2. TMSNEt.

3.· (COCl)₂, Kat. DMF

(Säurechloridbildung)

alkylO-P-CH₂-C-CH₂-CO₂alkyl Reduktion «fV a ° Z

NaBH

C₂H₅OH

XXVIII

O OH il I alkylO-P-CH2-CH-CH2CO2alkyl	2>a	Hydrolyse	0 II HO-P-CH	OH 2-CH-CH2CO2H
(CH. I · Z	(a=2)	/L wäßrige OH	(CH2) Z	a
ID1	(a=l)		ID	(a=2)
IE1	ία=3)		IE	(a=l)
IP1		IF	(a=3)

Reaktionsfolge E. Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen X -CH₂O- ist

VIII

1". Baeyer-Villiger Oxidation (MCPBA)

2. Base,Hydrolyse

OH I Z

XXIX

Alkylierung TsO-CH₀-PO(Oalkyl)_o

'_ * XXX _

Base

PO(Oalkyl)

Hydrolyse wäßrige LiOH

Dioxan

XXXI

O Il alkylO-P-OH

O Z

Säurechloridbildung

1) TMSNEt₂

2) (COCl)₂

Kat. DMF, CHCl₂

XXXII

O alkyl-0-P-Cl Reduktion

I T alkylO-P-CH₂-C-CH₂CO₂alkyl ^MaBH4

.CH- C₇HcOH

₂ W₂ CH Oa Iky I

XXXIII ^THF' -⁷⁸°^{c z} xxxiv

? ?^H ' β ?^H ι

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂alkyl Hydrolys e-

OH ^ ^H₂

Dioxan

1 i ^IG

IG¹ Z

ι .

' -48-

*'ίΐι

K; 1 Nach der vorstehenden Reaktionsfolge "A" können Verbindungen ' ' der Formel I dadurch hergestellt werden, daß das Jodid A f/ einer Arbuzov-Reaktion unterzogen wird. Dazu wird das Jodid A

5 ?6^H5

0-Si-C(CH₃J₃

j ^C6^H5 A I-CH₂-C-CH₂-C0₂alkyl

' H

10

und ein Phosphit der Formel III

III , P(Oalkyl)₃

unter Anwendung üblicher Arbuzov-Bedingungen und -Verfahren erhitzt. Es entsteht das Phosphonat der Formel IV

¹⁵

IV alkylO-p¹ CH₂ CH-CH₂-CO₂ alkyl

Oalkyl ^OSi-C(CH₃)₃

^:6^H5

'/-Hr- C ,-Hr

(ein neues Zwischenprodukt).

Das Phosphonat IV wird dann einer Phosphorester-Spaltung unterzogen. Dazu wird eine Lösung des Phosphonats IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, nacheinander mit bis(Trimethylsilyl) trifluorazetamid (BSTFA) und Trimethylsilylbromid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht die Phosphonsäure V

0 V H0-P-CH_o-CH-CH,-C0,alkyl

on I *

OH 0

.Si-C(CH-),

^C6^H5 ^C6^H5

(ein neues Zwischenprodukt). 35

Die Phosphonsäure V wird durch Behandlung in trockenem Pyri-

28 160

-49-

din mit einem niederen Alkylalkohol (wie Methanol) und Dicyclohexylcarbodiimid verestert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt, wobei der Phosphonsauremonoalkylester VI (ein neues Zwischenprodukt) entsteht. Der Phospuonsauremonoester VI wird dann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Mathylenchlorid, Benzol oder Tetrahydrofuran (THF) gelöst und mit Trimethylsiliyldiäthylamin behandelt und unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt. Dann wird das Gemisch eingedampft und hierauf in Methylenchlorid oder einem anderen geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf eine Temperatur im Bereich von etwa -10 bis 0⁰C abgekühlt, mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid behandelt und dann eingedampft. Es wird das rohe Phosphonochloridat VII (ein neues Zwischenprodukt) erhalten. Das Phosphonochloridat VII wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol, Pyridin oder THF, gelöst, dieyLösung auf eine Temperatur ir Bereich von etwa -90 bis etwa 0⁰C, vorzugsweise etwa -85 bis -30⁰C, abgekühlt und mit einer gekühlten (gleicher Bereich wie die Lösung des Phosphonochloridats VII) Lösung des Lithium-Anions des Acetylene X behandelt. Dieses wird durch Behandlung einer Lithiumquelle, wie n-Butyllithium, in Hexan oder einem anderen inerten Lösungsmittel hergestellt,

χ ChCH

wobei ein Molverhältnis von VII : X im Bereich von etwa 3 : 1 bis 1:1, vorzugsweise von etwa 1,5 : 1 bis etwa 2 : 1, eingesetzt wird. Es wird das acetylenische Phosphinat XI

O It

XI alkylO-P CH₂ CH-CH₂-CO₂ alkyl

Λ, CO

^d5 III I

^C6^H5 ^C6^H5

-50-(ein neues Zwischenprodukt) erhalten.

Das acetylenische Phosphinat XI kann dann zur Herstellung der verschiedenen Verbindungen der Erfindung gemäß folgender Beschreibung verwendet werden.

Das acetylenische Phosphinat XI wird in das acetylenische Phosphinat IA umgewandelt. Dazu wird XI einer Silyläther-Spaltung unterzogen, wozu XI in einem inerten organischen Losungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit Eisessig und Tetrabutylammoniumfluorid umgesetzt wird. Es entsteht der Ester IA

1 ' Ii

IPT 31!CyIO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ Pil

C OH

_1R III

15 _c

I Z

der dann zum entsprechenden basischen Salz oder zur Säure hydrolysiert werden kann, d.h. zu Verbindungen, in denen R

die Bedeutung R^xa hat, welches ein Ammonium-, Alkalimetalloder Erdalkalimetallion, ein Amin oder dergleichen sein kann. Dazu wird IA mit einer starken Base, wie Lithiumhydroxid, in Gegenwart vor» Dioxan, Tetrahydrofuran oder eines anderen inerten organischen Lösungsmittels, unter inerter Atmosphäre, wie Argon, bei 25°C behandelt. Es wird ein Molverhältnis Base : Ester IA im Bereich von etva 1 : 1 bis etwa 1,1 :

1 eingesetzt. Es wird das entsprechende basische Salz IA erhalten.

0 ³⁰ IA² alkylO-|-CH₂-CH-CH₂-CO₂-R⁵"

C OH

• Ul

2 Die Verbindung IA kann dann mit einer starken Saure, wie

-51-

HCl, behandelt werden, wobei die entsprechende Säure IA entsteht.

IA³ alkylO-^-CH₂-CH-CH₂-CO₂H

C OH

III

Der Ester IA kann auch durch Behandlung mit einer starken Base bei 50 bis 60⁰C in das entsprechende zweibasige Salz umgewandelt werden. Hierzu wird ein Molverhältnis Base : Ester IA im Bereich von etwa 2 : 1 bis 4 : 1 eingesetzt. Es ent-

4 steht eine Verbindung der Formel IA .

IA⁴ R^xa0-P-CH,-CH-CH₀-CO,R^Xa

C OH

III

C Z

Das dibasische Salz IA kann durch Behandlung mit einer starken Säure, wie HCl, in die entsprechende Säure umgewandelt werden. Es entsteht die Säure IA.

Phosphinatverbindungen der Erfindung, in denen X die Gruppe (cis)-CH=CH- bedeutet, d.h. Verbindungen der Formel IB, wer den dadurch erhalten, daß das acetylenische Phosphinat XI einer selektiven Reduktion unterzogen wird, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart aines Reduktionskatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff oder Palla dium-auf-Bariumcarbonat, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol. Es wird der Silyläther XII

₃₅ XII SIkYlO-P-CH₂-QH-CH₂CO₂-

CH 0

Si-C(CH₃)₃ H CH

C₆H₅ C₆H₅

8 16 0 5 ·^;

-52-j (ein neues Zwischenprodukt) erhalten.

Der Silyläther XII kann dann einer Silyläther-Spaltung und Hydrolyse gemäß vorstehender Beschreibung unterzogen v/erden, 5 Es werden erhalten: der Ester IB

O IB¹ alkylO-P-CH^CH-CH^CO^alkyl

CH OH (eis) CH Z

2 das basische Salz IB

0 IB² alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^xa ,

' CH OH

Il (eis) CH

3 die Säure IB

0 IB³ 3IkYlOP

CH OH Il (eis) CH

Z

4 das dibasische Metallsalz IB

0 IB⁴ R^XaO-P-CH,-CH-CH₉-C0_oR^Xa

CH OH (eis) CH Z .

und die entsprechende Disäure IB.

-53-

Phosphinatverbindungen der Erfindung, in denen X die Gruppe -CH_-CH₂- darstellt, d.h. Verbindungen der Formel ID, werden dadurch erhalten, daß das acetylenische Phosphinat XII einer katalytischen Reduktion unterzogen wird, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Reduktionskatalysators, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, bei einem Druck von etwa 3,5 bar. Es wird der Silyläther XIII

.ίο ^s · ti

XIII 3IkYlO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂-SIkYl

CH₀ 0 l ^ί I CH₀

^{Ζ C}6^H5 ^C6^H5 15

(ein neues Zwischenprodukt) erhalten.

Der Silyläther XIII kann dann einer Silyläther-Spaltung und Hydrolyse gemäß vorstehender Beschreibung unterzogen werden, Es werden erhalten: der Ester ID¹

1 "

ID 3IkYlO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂-alkyl ,

CH₂ OH

²⁵ f^H2

Z .

das basische Salz ID

30 ₀

2 Μ xa ID 3IkYlO-P-CH₀-CH-CH₀-CO₀R ,

CH₂

OH

die Säure ID

-54-3 ·

CH₀OH I 2

f^H2

das dibasische Salz ID

O. ID⁴· R^Xa0-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^Xa

CH₂. OH

'2 15

und die entsprechende Disäure ID.

Mit Bezug auf die Reaktionsfolge "B", können Verbindungen der Formel I, in denen die Brückengruppe X zwischen dem Phosphoratom und dem hydrophoben Anker Z die Gruppe (trans J-CH=CH-darstellt, durch Behandlung eines Gemisches aus dem Acetylen X und n-C.HqSnH mit einem radikalischen Initiator, wie Azo-

bisisobutylnitril (AIBN), Wasserstoffperoxid oder Benzoylperoxid, und Erhitzen der erhaltenen Lösung auf eine Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 140⁰C unter inerter Atmosphäre, wie Argon, hergestellt werden. Es wird das Vinylstannan XV erhalten.

30 .

SnU-C₄H₉ )₃

XV CH 's

CH

I '. . . .

Das Vinylstannan XV wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methylenchlorid oder Chloroform gelöst und mit Jod behandelt und unter inerter Atmosphäre, wie Argon, gerührt. Es entsteht das Vinyljodid XVx.

5 '

XVI CH

S/

CH Z

10

Eine gekühlte Lösung des Vinyljodids XVI (-78 bis-40°C) in ,. einem trockenen organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, wird mit einem Metallisierungsmittel, wie n-Butyllithium,·in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Hexan, behandelt. Das Gemisch wird auf eine Temperatur von -78 bis -40⁰C unter inerter Atmosphäre, wie Argon,* abgekühlt. Das Anion wird zu einer auf -78 bis -4O⁰C gekühlten Lösung des Phosphonochloridats VII in einem MoI-verhältnis XVI : VII im Bereich von etwa 1 : 1 bis 2:1,

trockenen

vorzugsweise von etwa 1 : 1 bis etwa 1,5 : 1, in einem/inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diäthyläther, gegeben. Es entsteht der Silyläther XVII

XVII alkylO-^-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl 25 (trans )^CH 5ßi-C(CH₃)₃

CH C₆H₅^C₆H₅ Z

(ein neues Zwischenprodukt).

30

Der Silyläther XVII wird einer Silyläther-Spaltung unterzogen. Dazu wird eine Lösung von XVII in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Acetonitril, mit Eisessig und einer Lösung von (n-C.HgJ.NF in einem in-

erten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Es entsteht der Hydroxydiester IC .

28 160

-56-

1 "

I (Τ 3IkYlO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl

. (trans) CH OH

CH

Der Diester IC kann dann wie vorstehend beschrieben hydrolysiert werden. Es entstehen:

2 ₁₀ das basische Salz IC

IC² alkylO-P-CHj-CH-CH₂CO₂R^xa (trans)_y CH OH CH

die Säure IC

3 "

IC alkylO-P-CH,, -CH-CH₀ -CO₀H 20 12=22

^CH OH

4 das basische Salz IC

IC⁴ R^Xa0-P-CH_o-CH-CH_o.-C0_oR^Xa

jm oh

CH J

und die entsprechenden Disäuren IC

O ³⁵ IC HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H

^CH OH HC

28 160

-57-

In einem alternativen Verfahren können gemäß Reaktionsfolge "C" Verbindungen der Formel I, in denen der Brückenrest X zwischen dem Phosphoratom und dem hydrophoben Anker Z die Gruppe (trans)-CH=CH- darstellt, dadurch hergestellt werden,

5 daß ein Aldehyd VIII

VIII CHO

einer Kondensationsreaktion mit einer auf -90 bis 0⁰C abgekühlten Lösung eines Dialkylmethylphosphonats und Butyllithium (LiCH₂PO(alkyl)₂) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Äthyläther, unterzogen wird. Es entsteht das ß-Hydroxyphosphonat XX.

0¹⁵ ^

XX HO-CH-CH₂

Das ß-Hydroxyphosphonat XX wird dann mit p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart von Benzol oder Toluol unter Erhitzen auf eine Temperatur im Bereich von etwa 50 bis 120⁰C, vorzugsweise unter Rückfluß, behandelt. Es wird das Wasser ausgetrieben und ein trans-Olefin XXI erhalten,

²⁵ ^(Oalkyl)₂

XXI (trans) ^CH

CH Z

30 das durch Behandlung mit einer wäßrigen Alkalimetallauge,

wie LiOH, in Gegenwart von Dioxan oder eines anderen inerten organischen Lösungsmittels, und anschließend mit einer Säure, wie Salzsäure, hydrolysiert wird. Es entsteht der Monosäureester XXII.

-58-

alkylo-P-OH (trans) ^CH

CH

Eine Lösung des Monosäureesters XXII in trockenem Methylenchlorid wird mit Trimethylsilyldiäthylamin behandelt. Das jQ Gemisch wird eingedampft und das erhaltene Öl in trockenem Methylenchlorid aufgenommen, das auf 0⁰C gekühlt ist. Dann wird die Lösung mit Oxalylchlorid und einer katalytischen Menge Dimethylformamid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht das Phosphonochloridat XXIII.

15 O

alkylO-t-Cl

XXIII (trans) ^CH

CH

Das Phosphonochloridat XXIII wird in einem Alkylacetoacetat-Dianion, wie Methylacetoacetat-dianion, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur von -90 bis -40⁰C behandelt. Hierzu wird ein Molverhältnis von Phosphonochloridat : Dianion im Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,75 : 1 eingesetzt. Es entsteht das Ketophosphonat XXIV

⁰I °l XXIV alkylO-P-CH,-C-CH₉-CO₉alkyl

^όΌ (trans) ^CH

CH Z

(ein neues Zwischenprodukt), das durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart eines Alkanols, wie Äthanol, reduziert wird. Es entsteht das Phos-

-59-

phinat IC¹.

O IC¹ 3IkYlO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl (trans) CH OH Clf

Der Diester IC kann dann wie vorstehend beschrieben hydrolysiert werden. Es entstehen: .das basische Salz IC

' 0

IC² alkylO-P-CH₂-CH-CH₂CO₂R^xa "(trans) CH OH CHZ

3 die Säure IC.

' 0

IC³ älkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H (trans) ^,CH OH

CH Z

4 das basische Salz IC

(trans) CH OH

R^AaO-P-CH₂-CH-CH₂-C0₂R OH

F¹

Z

und die entsprechende Disäure IC.

Mit Bezug auf die Reaktionsfolge D können Verbindungen der Formel I, in denen X die Gruppe -(CH_) - bedeutet, wobei a Jen Wert 1, 2 oder 3 hat, d.h. Gruppen der Formeln -CH_-,

-60-

-CK-CH-- oder -CH-CH-CH--, ausgehend vom Aldehyd VIII, hergestellt werden, der nach üblichen Verfahren in das Halogenid Villa umgewandelt wird. Beispielsweise kann der Aldehyd VIII mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Äthanol und Äther reduziert werden. Es entsteht der entsprechende Alkohol Villa

Villa CH₉OH

der mit Mesylchlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthyiamin, und eines Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, behandelt wird, wobei das Chlorid XXV (a=1) erhalten wird.

Das Chlorid XXV wird einer Kondensationsreaktion unterzogen, wozu XXV mit dem Phosphit' Τ.ΪΙ unter Anwendung eines Molverhältnisses von III : XXV im Bt-reich von etwa 1 : 1 bis 10 : und bei einer Temperatur im Bereich von etwa 100 bis 150⁰C behandelt wird. E-s entsteht der Phosphonatrdiester XXVI. Eine Lösung des Phosphonac-diestars XXVI. in einem Lösungsmittel, wie Dioxan, wird in einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. LiOH, behandelt, wobei ein entsprechender Monoester entsteht, der mit Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, zum entsprechenden Phosphonochloridat XXVII umaesetzt wird. Die Verbindung XXVII wird mit einem Alkylacetoacetatdianion, wie Methylacetoacetat-dianion, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur von etwa -90 bis -40⁰C, kondensiert, wobei ein Molverhältnis von Phosphonochloridat XXVII : Dianion im Bereich von etwa 1 : 1 bis 0,75 : 1 eingesetzt wird.

Es entsteht das Ketophosphinat XXVIII, das ein neues Zwischenprodukt darstellt. Das Ketophosphinat XXVIII kann dann zum entsprechenden Phosphinat ID , IE und IF reduziert werden, die zu den entsprechenden Disä'uren ID, IE und IF nach den vorstehend im Zusammenhang mit der Reaktionsfolge C ange-

35 gebenen Bedingungen hydrolysiert werden können.

· -61-

Nach der Reaktionsfolge E können Verbindungen der Formel I₁ in denen X die Gruppe -CH_O- bedeutet, ausgehend vom Aldehyd VIII, hergestellt werden. Hierzu wird der Aldehyd VIII einer Bayer-Villiger-Oxidation durch Umsetzung mit m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid, und anschließend mit einer starken Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise KOH oder NaOH, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unterzogen. Es entsteht der entsprechende Alkohol XXIX, der durch Behandlung mit Natriumhydrid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, in inerter Atmosphäre, wie Argen, und einer Lösung eines Dialkyl-tosyloxymethylphosphonats XXX alkyliert wird, wobei ein Molverhältnis von XXX : XXIX im Bereich von etwa 1 : 1 bis 3 : 1 eingesetzt wird. Es wird der entsprechende Dialkylester XXXI erhalten. Der Rest der in Reaktionsfolge E beschriebenen Synthese, d.h. die Erzeugung des Monoesters XXXII, des Chlorids XXXIII, des Ketophosphinats XXXIV (eines neues Zwischenproduktes), des Diesters IG und der Disäure IG verläuft ähnlich wie vorstehend mit Bezug auf die Reaktionsfolge D beschrieben.

Dit· Acetylen-Ausgangsverbindung X kann aus dem entsprechenden Aldehyd VIII hergestellt werden

VIII CHO

Dazu wird der Aldehyd VIII einer Wittig-Reaktion unterzogen, beispielsweise durch Behandlung einer gekühlten lösung von

VIII (-25 bis 0⁰C) in Triphenylphosphin und einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Ksthylenchlorid, mit einer Lösung von Tetrabrommethan (CBr.) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid. Es wird das Vinyldibromid

IX erhalten

IX CH=CBr

35 Z

das durch Behandlung mit n-Butylllithium in einem inerten or-

-62-

ganischen Lösungsmittel, wie Hexan, unter inerter Atmosphäre einer Dehydrohalogenierung unterzogen wird. Dabei entsteht die Verbindung X.

In einer anderen Ausführungsform kann der Aldehyd VIII durch Behandlung mit Dimethyl-diazomethylphosphonat in Gegenwart von Kalium-tert.-butoxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei -78 bis 25⁰C unter inerter Atmosphäre direkt in das Acetylen X umgewandelt werden.

Das Jo'iid-Ausgangsmaterial A kann ausgehend vom Bromid C

OH C Br-CH₂-CH-CH₂C0₂alkyl

das nach dem in Tetrahedron Letters Bd. 26 (1985), S. 2951, beschriebenen Verfahren hergestellt wird, erzeugt werden. Die Verbindung C wird in einer Lösung in Dimethylformamid (DMF) mit Imidazol und 4-Dimethylan.inopyridin gelöst und die erhaltene Lösung mit tert.-Butyldiphenylsilylchlorid unter inerter Atmosphäre, wie Argon, behandelt. Es entsteht der Silyläther D.

OSi-C(CH₃J₃ ²⁵ D Br-CH₂-CH-CH₂CO₂alkyl

Eine Lösung des Silyläthers D in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methyiäthylketon oder DMF, wird mit Natriumjodid unter inerter Atmosphäre, wio Argon, zum'Jodid A umgesetzt.

Die Ausgangs-Aldehydverbindungen VIII VIII CHO

35 ^z

sind bekannte Verbindungen.

28 1 60

-63-

Die verschiedenen Zwischenprodukte IV, V, VI, VII, XI, XII, XIII, XVII und XXIV stellen einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Diese neuen Zwischenprodukte können durch die folgenden allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:

XXXV R^-P-CH₂-CH-CH₂-C0₂alkyl

OSi-C(CH₃J₃

^C6^H5 ^C6^H5 10

einschließlich aller Stereoisomeren davon, wobei R einen

Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet und R, einen Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe, ein Chloratom oder einen Rest der ForMeln -CH₂-Z, -CH₂CH₂CH₂-Z, -CH₃O-Z, -ChC-Z, -CH=CH-Z,

-CH₃CH₂-Z

darstellt, wobei Z 'iinen hydrophoben Anker gemäß vorstehender Definition bedeutet, mit der Maßgabe, daß R Vorzugsweise eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest darstellt, wenn R, eine Hydroxylgruppe bedeutet; und

0 XXXVI alkylO-]f-CH₂-C-CH₂-CO₂alkyl

X 0

in der Z wie vorstehend definiert ist, einschließlich aller

Stereoisomeren davon.

Die Verbindungen der Erfindung können als racemische Gemißt sei.e hergestellt und später zur Gewinnung des S-Isomeren aufgetrennt werden, das bevorzugt ist. Andererseits können die Verbindungen der Erfindung auch direkt in Form ihrer S-Isomeren gemäf: vorstehender Beschreibung und nach den Beispielen tellt werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der 3-Hydroxy-

V-,¹." ·

-64-

3-methyl-glutaryl Coenzym A (HMG-CoA)-Reduktase. Sie sind deshalb wertvolle Arzneistoffe zur Inhibierung der Cholesterin-Biosynthese. Dies zeigen die folgenden Tests.

1) HMG-CoA Reduktase aus der Rattenleber Die Aktivität der HMG-CoA Reduktase aus der Rattenleber wird unter Anwendung einer Modifikation des von Edwards beschriebenen Verfahrens bestimmt (P.A. Edwards und Mitarb., J. Lipid Res,, Bd. 20 (1979), S. 40). Rattenleber-Mikrosome werden als Enzymquelle verwendet. Die Enzymaktivität wird durch Messung der Umwan« bestimmt.

14 14

der Umwandlung von C-HMG-CoA-Substrat in C-Mevalonsäure

a) Herstellung von Mikrosomen

Aus 2 bis 4 mit Cholestyramin gefütterten, enthaupteten Sprague Dawley Ratten wird die Leber entnommen und in Phos-•phatp-iiffer A homogenisiert (0,04M tfaliumphosphat, pH 7,2; 0,05M KCl; 0,1M Saccharose; 0,03M EDTA; 500 KI Einheiten/ml Aprotinin). Das Homogenat wird 15 Minuten bei 4°C und 16 000 χ g zentrifugiert. Der Überstand wird entfernt und ein zweites Mal unter den gleichen Bedingungen zentrifugiert, Der zweite Überstand bei 16 000 χ g wird 70 Minute¹ bei 4°C bei 100 000 χ g zentrifugiert. Die pelletisieren Mikrosomen werden in einem Minimalvolumen Puffer A (3 bis 5 ml pro Leber) resuspendiert und in einem Glas/Glas-Homogenisator homogenisiert. 1OmM Di :hiotreitol wird zugegeben und das Präparat auf Teilmengen aufgeteilt, rasch in Aceton/Trockeneis gefroren und bei -80°C gelagert. Die spezifische Aktivität der ersten Mikrosomenzubereitung beträgt 0,68 nM Mevalonsäure/mg Protein/Minute.

b) Enzym-Assay

Die Reduktase wird in Mengen von 0,25 ml getestet, die die folgenden Komponenten in den angegebenen Endkonzentrationen enthalten:

	-65-
0.04 M	Kaliumphosphat, pH 7,0
0.05 M	KCl
0.10 M	Saccharose
0.03 M	EDTA
0.0! M	Dithiothreitol
3.5 raM	NaCl
1 %	Dimethylsulfoxid
50-200 ug	Mikrosomales Protein
100 uM	14C-PdLIHMG-CoA (0.05

10 " 30-60 mCi/mMol)

2.7 mM NADPH (Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat)

Die Reaktionsgemische werden bei 37°C inkubiert. Unter den beschriebenen Bedingungen steigt die Enzymaktivität linear bis 300 ug mikrosomales Protein pro Reaktionsgemisch an und ist im Hinblick auf die Inkubationszeit bis zu 30 Minuten linear. Die Standard-Inkubationszeit, die für Arzneimitteluntersuchungen gewählt wird, beträgt 20 Minuten. Dies ergibt eine 12 bis 15 % Umwandlung des HMG-CoA Substrats in das Produkt Mevalonsäure. Q)L-J HMG-CoA-Substrat wird in einer Konzentration von 100 μΜ eingesetzt, d.h. die doppelte Konzentration, die zur Absättigung des Enzyms unter den beschriebenen Bedingungen benötigt wird. NADPH wird in einem 2,7fachen Überschuß zu der Konzentration verwendet, die zur Erzielung der höchsten Enzymgeschwindigkeit benötigt wird.

Standardisierte Tests werden .iur Prüfung der Inhibitoren nach folgendem Verfahren durchgeführt. Das mikrosomale Enzym wird in Gegenwart von NADPH 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Dann wird DMSO als Träger mit oder ohne Testverbindung zugesetzt und das Gemisch weitere 15 Minuten bei 37^eC inkubiert. Der Enzymtest wird durch Zugabe von C-HMG-CoA als Substrat gestartet. Nach 20 Minuten Inkubation bei 37°C wird die Umsetzung durch Zugabe von 25 μΐ 33 % KOH abgebrochen. 0.05 uCi H-Mevalonsäure wird zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Mi-

-66-

nuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden 50 μΐ 5N HCl zur Lactonisierung der Mevalonsäure zugegeben. Als pH-Indikator wird Bromphenolblau zur Überwachung eines entsprechenden Abfalls im pH-Wert zugegeben. Die Lactonisierung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur ablaufen gelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 2800 U.p.M. zentrifugiert. Die Überstände werden auf 2 g Anionenaustauscherharz AG 1-X8 (Biorad, Format-Form) aufgebracht, das sich in 0,7 cm Glassäulen befindet, und mit 2,0 ml H_O eluiert.

Die ersten 0,5 ml werden verworfen. Die nächsten 1,5 ml werden gesammelt und in 10,0 ml Opti-fluor Scintillationsflüssigkeit auf Tritium und Kohlenstoff 14 geprüft. Die Ergebnisse werden als nMol Mevalonsäure, erzeugt pro 20 Minuten, berechnet und auf 100 % Tritium-Rückgewinnung korrigiert. Die Arzneistoffwirkung wird als Wert IC₅Q (Konzentration des Arzneistoffes, die 50 % Inhibierung der Enzym-Aktivität ergibt) ausgedrückt, die aus den mit 95% Sicherheit angegebenen Durchschnitts werten der üosisreaktionskurve abgeleitet werden.

Die Umwandlung der Arzneistoffe in der Lactonform in ihre Natriumsalze wird durch Auflösen des Lactons in DMSO, Zugabe eines 10fachen molaren Überschusses von NaOH und Stehenlassen des Gemisches für 15 Minuten bei Raumtemperatur erreicht. Das Gemisch wird dann mit 1N HCl auf den pH-Wert 7,5 bis 8,0 teilweise neutralisiert und zu dem Enzym-Reaktionsgemisch verdünnt.

2) Cholesterinsynthese in frisch isolierten Ratten-Hepatozyten

Verbindungen, die Aktivität als Inhibitoren der HMG-CoA Re-

1 4 duktase zeigen, werden auf ihre Fähigkeit geprüft, den C-Acetat-Einbau in Cholesterin in frisch isolierten Ratten-Hepatozyten-Suspensionen zu inhibieren. Dazu werden Verfahren angewendet, die ursprünglich von Capuzzi und Mitarb, beschrieben wurden (D.M. Capuzzi und S. Margolis, Lipids, Bd. (1971), S. 602).

-67-

1 a) Isolierung von Ratten-Hepatozyten

Sprague Dawley Ratten mit einem Gewicht von 180 bis 220 g werden mit 50 mg/kg Nembutol anästhetisiert. Dann wird das Abdomen geöffnet und die erste Verzweigung der Vena porta dicht verschlossen. 100 bis 200 Einheiten Heparin werden direkt in die abdominale Vena cava injiziert. Eine einzelne Verschlußnaht wird direkt am distalen Bereich der Vena porta angebracht und die Vena porta wird zwischen d,er Naht und

wird der ersten abzweigenden Vene kanüliert. Die Leber/in einer Menge von 20 ml/Minute mit auf 37°C vorgewärmtem, oxygeniertem Puffer A (HBSS ohne Calcium oder Magnesium, enthaltend 0,5 mM EDTA) getränkt/ nachdem an der Vena cava ein Syphon angebracht worden ist, um Drainage des Ausflusses zu ermöglichen. Die Leber wird zusätzlich mit 200 ml vorgewärintem Puffer B (HBSS mit einem Gehalt von 0,05 % bakterielle Collagenase) getränkt. Nach den Tränken mit dem Puffer B wird die Leber entnommen und in 60 ml Waymouth-Medium entkapselt/ wobei die freien Zellen in das Medium dispergiert werden. Die Hepatozyten werden durch 3 Minuten Zentrifugieren mit niedriger Geschwindigkeit bei 50 χ g und Raumtemperatur abgetrennt. Die pelletisieren Hepatozyten werden einmal in Waymouth-Medium gewaschen, gezählt und durch Trypanblau -Ausschluß auf ihre Lebensfähigkeit geprüft. Diese an Hepatozyten angersicherten Zellsuspensionen

25 zeigen gewöhnlich eine Lebensfähigkeit von 70 bis 90 %.

1 4 b) C-Acetat-Einbau in Cholesterin

Die Hepatozyten werden in einer Menge von 5x10 Zellen pro 2,0 ml in Inkubationsmedium (IM) resuspendiert [θ,Ο2Μ Tris-HCl (pH 7,4), 0,1M KCl, 3,3 mM Natriumeitrat, 6,7 mM Nicotinamid, 0,23 mM NADP, 1,7 mM Glucose-6-phosphat].

Die Testverbindungen werden routinemäßig in DMSO oder DMSO : H„O (1 : 3) gelöst und zu dem IM gegeben. Die DMSO-Endkonzentration im IM ist < 1,0% und hat keine nennenswerte Wirkung auf die Cholesterin-Synthese.

-68-

1 4 Die Inkubation wird durch Zugabe von C-Acetat (58 mCi/mMol, 2 uCi/ml) und Einbringen der Zellsuspensionen (2,0 ml) in 35 mm Gewebekulturschalen bei 37°C für 2,0 Stunden gestartet. Nach der Inkubation werden die Zellsuspensionen in Glas-Zentrifugenrohre verbracht und 3 Minuten bei Raumtemperatur und 50 χ g zentrifugiert. Die Zeil-Pellets werden resuspendiert, in 1,0 ml H₀O lysiert und in ein Eisbad gestellt.

Die Lipide werden im wesentlichen nach der Beschreibung von

YQ E.G. Bligh und W.J. Dyer, Can. J. Biochem. and Physiol., Bd. 37 (1959), S. 911, extrahiert. Die untere organische Phase wird entfernt und unter einem Stickstoffstrom getrocknet. Der Rückstand wird in 100 μΐ Chloroform : Methanol (2 : 1) resuspendiert. Die gesamte Probe wird auf Kieselgel (LK6D)

je Dünnschichtplatten aufgetragen und in Hexan : Diäthyläther : Essigsäure (75 : 25 : 1) entwickelt. Die Platten werden mit einem automatisierten BioScan-Abtastsystem abgetastet und die Radioaktivität gemessen. Die Radiomarkierung im Cholesterin-Peak (RF 0,28) wird bestimmt und in Form der Gesamtzählung pro Peak sowie als prozentuale Menge der Markierung im gesamten Lipidextrakt ausgedrückt. Cholesterin-Peaks in Vergleichskulturen weisen gewöhnlich 800 bis 1000 cpm auf und stellen 9 bis 20 % der im gesamten Lipidextrakt vorhandenen Markierung dar. Mit Capuzzi und Mitarb, übereinstimmen-

25 de Ergebnisse zeigen 9 % der extrahierten Markierung im Cholesterin.

Die Arzneistoffwirkungen {% Inhibierung der Cholesterinsynthese) werden durch Vergleich der prozentualen Markierung im Cholesterin von Vergleichskulturen und mit dem Arzneistoff behandelten Kulturen bestimmt. Dosisreaktionskurven werden aus den Daten von mindestens zwei Untersuchungen gewonnen. Die Ergebnisse werden als Werte IC₅Q mit 95 % Sicherheit ausgedrückt.

-69-

3) Cholesterin-Synthese in Haut-Fibroblasten des Menschen Selektivität einer Verbindung im Hinblick auf größere Hemmwirkung in Lebergewebe wäre als ein Anzeichen für einen Inhibitor der Cholesterin-Synthese zu betrachten. Deshalb werden die Verbindungen zusätzlich zur Auswertung als Cholesterin-Synthese-Inhibitoren in Hepatozyten auch auf ihre Wirksamkeit als Inhibitoren der Cholesterin-Synthese in kultivierten Fibroblasten geprüft.

jQ a) Haut-Fibroblasten-Kulturen vom Menschen

Haut-Fibroblasten des Menschen (Passage 7 bis 27) werden in Eagle Minimalmedium (EM) mit einem Gehalt von 10 % fötales Kälberserum gezüchtet. Für jeden Versuch werden Vorratskulturen zur Dispergierung der Zellen-Monoschicht trypsiniert,

jg gezählt und auf 35 mm Gewebekulturplatten aufgebracht (5 χ 10 Zellen/2,0 ml). Die Kulturen werden 18 Stunden bei 37⁰C in 5 % CO₂/95 % befeuchtete Raumluft inkubiert. Die Enzyme der Cholesterin-Biosynthese werden durch Entfernung des serumhaltigen Mediums, Waschen der Zell-Monoschichten und Zugabe von 1,0 ml EM mit einem Gehalt von 1,0 % fettsäurefreies Rinderserumalbumin angeregt und die Kulturen weitere 24 Stunden inkubiert.

b) C-Acetat-Einbau in Cholesterin

Die induzierten Fibroblastenkulturen werden mit EMEM.„q (Earle Minimalmedium) gewaschen. Die Testverbindungen werden in DMSO oder DMSO : EM (1 : 3) gelöst (DMSO-Endkonzentration in den Zellkulturen < 1,0 %), den Kulturen zugesetzt und die Kulturen 30 Minuten bei 37°C in 5 5ί CO₂/95 % befeuchtete Raumluft

go vorinkubiert. Nach der Vorinkubierung mit den Arzneistoffen wird |j- c7Na-Acetat (2,0 uCi/ml, 58 mCi/mMol) zugegeben und die Kulturen erneut 4 Stunden inkubiert. Nach der Inkubierung wird das Kulturmedium entfernt und die Zell-Monoschicht (200 ug Zellprotein pro Kultur) in 1,0 ml H-O eingebracht.

Die Lipide in der lysierten Zellsuspension werden wie für die Hepatozyten-Suspersionen beschrieben, in Chloroform : Methanol

2 3 1605

extrahiert. Die organische Phase wird unter Stickstoff getrocknet und der Rückstand in 100 μΐ Chloroform : Methanol (2 : 1) resuspendiert. Die gesamte Probe wird auf Kieselgel (LK6D) Dünnschichtplatten aufgebracht und wie für die Hepato-

5 zyten beschrieben analysiert.

Die Hemmung der Cholesterin-Synthese wird durch Vergleich der prozentualen Markierung im Cholesterin-Peak von Vergleichs- und mit dem Arzneistoff behandelten Kulturen bestimmt. Die Ergebnisse sind als Werte ICcq ausgedrückt und leiten sich von Durchschnittswerten der Dosisreaktionskurven aus mindestens zwei Versuchen ab. Eine 95 % Sicherheit für die Werte IC₅₀ wird ebenfalls aus den Durchschnitts-Dosisreaktionskurven berechnet.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Arzneimittel können unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger oder Verdünnungsmittel sowie zusammen mit pharmazeutischen Zusätzen formuliert werden, die für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind. Die Verbindungen können oral gegeben werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, als Granulat oder Pulver. Sie können auch parenteral in Form von injizierbaren Präparaten" gegeben werden. Solche Dosierungsformen enthalten 1 bis 2000 mg Wirkstoff pro Dosierung zur Verwendung bei der Behandlung. Die zu verabreichende Dosis hängt von der Einheitsdosis, der Symptomen, Alter und Körpergewicht des Patienten ab.

Die Verbindungen der Formel I können in ähnlicher Weise wie die bekannten, zur Verwendung bei der Hemmung der Cholesterin-Biosynthese vorgeschlagenen Verbindungen, wie Lovastatin, an Säuger, wie Menschen, Hunde und Katzen, verabreicht werden. So können die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 4 bis 2000 mg in einer EinzeldwSis oder in Form

-71-

von Teildosen 1- bis 4mal pro Tag, vorzugsweise in einer Menge von 4 bis 200 mg in Teildosen von 1 bis 100 mg und insbesondere 0,5 bis 50 mg 2- bis 4mal täglich, gegeben werden. Auch Verabreichung in Präparaten mit verzögerter Wirkstoff-

° abgabe ist möglich.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die Flash-Chromatographie wird entweder mit Merck 60 oder Whatmann LPS-I Kieselgel durchgeführt. Die Umkehrphasen-Chromatographie wird an CHP-20 MCI Gel (Mitsubishi) durchgeführt. Die Abkürzungungen "Et₂O", "EtOAc", "MeOH" und "EtOH" bezeichnen die Äthyläther, Essigsäureäthylester, Methanol und Äthanol. ¹¹ bei Zahlen bedeutet "Zoll" (2,54 cm); Korngröße "60-200 mesh" = 75-250 um; "Flash-Chromatographie" ist Blitzchromatographie.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

(S)-4-[[2-(4'-FlUOr-S₁S¹ ,5-trimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-20 äthyl 3-methoxyphosphinylJ-S-hydroxy-buttersäuremethylester

A. N-(2,4-Dimethylbenzyliden)-benzolamin (US-A-4,375,475, S. 39) " 25 .

Eine Lösung von 6,97 ml (50 mMol) frisch destilliertes 2,4-Dimethylbenzaldehyd (Aldrich) und 4,56 ml (50 mMol) destilliertes Anilin (Aldrich) in 80,0 ml trockenes Toluol wird 3,0 Stunden unter Argon in einem mit einer Dean-Stark-Apparatur ausgerüsteten Kolben unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Kugelrohr-Destillation (0,5 mm Hg, 160 bis 180⁰C) gereinigt, wobei 8,172 g (78,1 %) der gewünschten Benzolimin-Titelverbindung als hellgelbes Öl erhalten werden, das beim Stehen zu einem Feststoff mit niedrigem Schmelzpunkt kristallisiert. TLC (4:1) Hex-Aceton, Rf=O,67 und 0,77 (geometrische Isomere) , U.V. und I .

8 16 0 5;

-72-

B.

(US-A-4,375,475, S. 39)

Ein Gemisch von 6,0 g (28,7 mMol) Benzolimin von Teil A in 144 ml Eisessig wird mit 6,44 g (28,7 mMol) Palladium(II)-acetat behandelt. Die klare, rote homogene Lösung wird 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe Gemisch wird warm durch 1/2ⁿKieselgur in 900 ml H_O filtriert. Der ausgefallene orange Feststoff wird abfiltriert und unter vermindertem Druck 16 Stunden bei 65⁰C über P-O₁.

getrocknet. Ausbeute: 10,6 g (85,5 %) des gewünschten Palladium-Komplexes (Titelverbindung) als oranger Feststoff vom F. 194 bis 196⁰C. (F. einer umkristallisierten analytischen Probe nach der Literatur: 203 bis 205⁰C).

c. 4'-Fluor -3,3', 5-trimethyl-[i ,1'-biphenyl]-2-carboxaldehy-"·

(1) Brom-[J'-fluor -3-methylphenyl]]-magnesium (US-A-4,375,475, S. 37 und 38)

Das Grignard-Reagens (Titelverbindung von Teil C (T)) wird durch tropfenweise Zugabe von 22,5 g (60,9 mMol) 5-Brom-2-fluortoluol (Fairfield Chemical Co.) unter Rühren zu 1,35 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Magnesiumspänen in 70,0 ml wasserfreies F.c_O in einer Geschwindigkeit, die ausreicht, um die Umsetzung unter Rückfluß zu halten, hergestellt. Die Umsetzung wird in einer Ultraschall-Einrichtung gestartet. Nach voll-

-73-

ständiger Bromidzugabe wird das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.

5 (2) 4'-Fluor -3,3',5-trimethyl-Q,1'-biphenyl]-2-carbcxaldehyd

In einem zweiten Kolben wird ein Gemisch von 3,0 g (6,92 mMol) des Dipalladium-Komplexes von Teil B und 14,52 g (55,4 mMol, 8,0 Äq.) Triphenylphosphin in 100 ml wasserfreies Benzol 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird frisch hergestelltes und filtriertes (Stopfen aus Glaswolle) Grignard-Reagens von Teil C (1) in einer Menge durch ei..-e Kanüle zu dieser Lösung gegeben and das Gemisch 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gsrührt. Sodann werden 35 ml

15 6,ON HCl zugegeben, das Gemisch eine weitere Stunde bei

Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgur (1/2"-Bett) filtriert. Das Filtrat wird mit 250.ml Et-O extrahiert, die Extrakte mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung cewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 13,35 g viskoses, orangefarbenes Öl erhalten, das beim Stehen kristallisiert. Der rohe orangefarbene Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an 700 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan, gefolgt von Hexan-Et-O (95 : 5) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,507 g (89,9 %) der gewünschten Aldehyd-Titelverbindung als hellgelber Feststoff vom F. 72 bis 75°C. (Literatur: 73 bis 75°C)

TLC: (95:5) HeX-Et₃O, Rf = 0,40, U.V. und PMA.

D. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-4'-fluor -3,3',5-vrimethyl-Q,1'-biphenylTJ

Eine auf -10⁰C im Kochsalz/Eis-Bad abgekühlte Lösung von 2,42 mg (1,0 mMol) Biphenyl-Adlehyd von Teil C und 787 mg (3,0 mMol, 3,0 Äq.) Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreies CH₇Cl₉ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer

28 1 60

Lösung von 497 mg (1,5 niMol, 1,5 Äq.) CBr₄ in 5,0 ml CH₂Cl₂ behandelt. Nach 30 Minuten bei 0⁰C wird die rot-orange Lösung zwischen CH-Cl₂ und gesättigter NaHCO.-Lösung aufgeteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO.-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 1,478 g hellbrauner Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (50 : 1) gereinigt und mit HeX-CH₂Cl₂ (9:1) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 392 mg (99 %) reine Vinyl-Dibromid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC (95:5) Hex-EtOAc, Rf = 0,51, UV und PMA.

E. 2-Äthinyl-4'-fluor -3, 3 ' , 5-trimethyl-[1 ,1 '-biphenyl]

Eine auf -78^CC im Trockeneis/Aceton-Bad abgekühlte Lösung von 336 mg (0,844 niMol) Vinyldibtomid von Teil D in 5 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Spritze mit einer 1 , 6M Lösung von n-BuLi in Hexanon (1,06 ml, 1,7 mM.ol, 2,0 Äq.) behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei -78°C unter Argon gerührt. Während der n-BuLi-Zugabe verändert sich die Farbe von farblos über tiefgelb und blaßgelb nach tiefrblauviolett. Das Gemisch wird bei -78°C durch tropfenweise Zugabe von 4 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et-O extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und zu 191 mg grünes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 (60 : 1) gereinigt und mit Hexanen eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 185 mg (92 %) der gewünschten Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehen bei -20⁰C unter Argon nach Tief blau verfärbt

TLC Hexan, Rf = 0,18 UV und PMA.

-75-

,1-Dimethvläthyl)-diphenylsilyr|-oxyJ-4-(chlormethoxyphosphinyl)-buttersäure-methylester (1) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methylester (1)(a) [R-(R*,R*)]-2,3,4-Trihy Iroxybuttersäure-hydratcalciumsalz

(Carbohydrate-Research, Bd. 72 (1979), S. 301 bis 304)

50 g Kaliumcarbonat werden zu einer Lösung von 44,0 g (250 mMol) D-Isoascorbinsäure in 625 ml H„O gegeben. Die Lösung wird im Eisbad bei 0⁰C gekühlt und absatzweise mit 100 ml 30 % H₂O₂ behandelt. Das Gemisch wird dann 30 Minuten im Ölbad bei 30 bis 40⁰C gerührt. Dann werden 10g Darco zugegeben und die schwarze Suspension auf einem Dampfbad erhitzt, bis die (^-Entwicklung aufhört. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert und unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 40^cC eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml H_O aufgenommen, auf einem Dampfbad erwärmt

-.· - und mit CH-OH versetzt, bis die Lösung trüb wird. Der ausgefällte gummiarticje Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Ausbeute: 30,836 g (75,2 %) des gewünschten Calciumsalzes e.ls pulvriger weißer Feststoff. TLC (7:2:1) 1PrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0,19, PMA.

(1 ) (b) [s-(R*,S*)]-2,4-Dibrom-3-hydroxybut.tersäuremethylester

(K. Bock und Mitarb., Acta Scandinavica (B), Bd. 37 (1983), S. 341 bis 344)

30 g Calciumsalz von Teil M)ν a) werden in 210 ml 30 bis 32 % HBr in Essigsäure gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 990 ml Methanol zu der braunen Lösung gegeben und diese über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zu einem orangefarbenen Öl eingedampft, in 75 ,Λ CH-OH aufgenommen, 2,0 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 100 ml EtOAc und H₃O verteilt, die organische Phase 2mal mit H_0 und Kochsalzlö-

-76-

sung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 22,83 g (90,5 %) rohes Dibromid als helloranges Öl

TLC (1:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,69, UV und PMA.

(1 ) (c) (S)-4-Brom-3-hydroxybuttersäure-methyl-

ester (Lit. wie (1 Hb))

IQ Eine mit Argon gespülte Lösung von 20,80 g (75,4 mMol) des Dibromids und 21,0 g wasserfreies NaOAc in 370 ml EtOAc und 37 ml Eisessig wird mit 1,30 g 5 % Pd/C behandelt und die schwarze Suspension unter Wasserstoff mit einem Druck von 1 bar gerührt. Die Wasserstoff-Aufnähme wird überwacht.

Nach 2,0 stunden ist die Wasserstoff-Aufnähme beendet und das Gemisch wird durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigter NaHCO,-Lösung, und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem MgSOv getrocknet und zum rohen Dibromester als braunes Öl eingedampf* . Das rohe Öl wird mit einem weiteren Ansatz (ausgehend von 36,77 g Dibromid) vereinigt und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute: 25,77 g (61,3 %) der gewünschten Bromester-Titelverbindung als farbloses Öl vom Kp. 79 bis 8O⁰C (1,0 mm Hg). TLC (1:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,44, PMA.

Analyse für C₅HgO₃Br:

ber. : gef. :

(2) (S)-4-Brom-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenyl-

silyl] -oxy]-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 4,0 g (20,4 mMol) Bromhydrin von Teil F (1), 6,94 g (5,0 Äq.) Imidazol und 12 mg (0,005 Äq. ) 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) in 40 ml wasserfreies DMF wird mit 5,84 ml (1,1 Äq.) tert.-Butyl-diphenylsilylchlorid behandelt

	C	4	H	Br	56
30	,48	4	,60	40,	86
29	,76	,50	39,

• -77-

1 und das homogene Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur

15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen 5 % KHSO. und EtOAc aufgeteilt, die organische Phase mit H-O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 9,32 g (100 %) roher Silyläther als farbloses viskoses Öl

TLC (3:1) Hex-EtoAc, Rf Silyläther =0,75, U.V. und PMA.

(3) (S)-4-Jod-3-[[(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 9,32 g (201 mMol) rohes Bromid von Teil F (2) in 60 ml Methyläthylketon (getrocknet über 4 S-Sieb) wird mit 15,06 g (100,5 mMol, 5,0 Äq.) Natriumjodid behandelt. Die gelbe Suspension wird 5 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter NaHSO₃-Losung gewaschen, bis es farblos ist. Dann wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO.getrocknet und unter vermindertem Druck zu 10,17 g gelbes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 600 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-CH-Cl» (3 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 7,691 g (74,2 56 Gesamtausbeute für beide Stufen) der gewünschten Jodid-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl. TLC (3:1) Hex-EtOAc, Produkt. Rf = 0,75, U.V. und PMA. (Bemerkung: das Jodid-Produkt ergibt einen Fleck an der gleichen Stelle wie das Bromid-Ausgangsmaterial.)

(4) (S)-4-(Diäthoxyphosphinyl)-3-[£( 1,1-dimethyl-

äthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 7,691 g des Jodids in 20 ml Triäthylphosphit wird 3,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 155°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und überschüssiges Phos-

8 16

-78-

phit unter vermindertem Druck von 0,5 mm Hg bei 75° abdestilliert. Es verbleiben etwa 8,0 g gelbes Öl. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an 400 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (4 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 3,222 g (41,1 %) der gewünschten Phosphonat-Titelverbindung als klares, farbloses, zähes Öl.

TLC (1:1) Hex-Aceton, Rf = 0,51, U.V. und PMA. Außerdem v/erden 2,519 g (61,1 % berichtigte Ausbeute) des Ausgangs-Jodids von Teil (3) zurückgewonnen.

(5 ) (S) -3- [[U , 1 -Dimethyläthyl) -diphenylsilylj -oxy] -4-phosphonobutterF.äure-methylester

Eine Lösung von 9,85 g (20,0 mMol) Phosphoant von Teil F (4) in 20 ml CH₂Cl₂ wird nacheinander mit 5,31 ml (32,0 mMol, 1,5 Äq.) Bistrimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) und 6,60 ml ·. (50,0 mMol, 2,5 Äq. ) .Trimethylsilylbromid (TMSBr) behandelt und das klare Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon etwa 15 Stunden gerührt. Dann werden 80 ml 5 % KHSO. zugesetzt und das Gemisch mit ETOAc extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt und mit EtOAc rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreim Na„SO. getrocknet und unter vermindertem Druck zur rohen Phosphonsäure-Titelverbindung als zähes Öl eingedampft

TLC /7:2:1) 1PrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0,30, U.V. und PMA.

(6) (S)-3- [[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilylj-oxy]-4-(hydroxymethoxyphosphinyl)-buttersäure-methyl-

ester

Etwa 20,0 mMol rohe Phosph jnsäure von Teil F (5) in 25 ml trockenes Pyridin werden mit 1,62 ml (40,0 mMol , 2,0 Äq.) über 3A-Sieb getrocknetes CH₃OH und 4,54 g (22,0 mMol, 1,10 Äq.) Dicyclohexylcarbodiimid (DDC) behandelt. Die erhaltene

-79-

weiße Suspensi.on wird unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert und das Gemisch anschließend mit 2-mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert. Das als Rückstand erhaltene Öl wird in EtOAc gelöst, filtriert und mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 8,272 g rohe Ester-Titelverbindung als Öl, die eine geringe Menge ausgefällten Dicyclohexylharnstoff (DCU) enthält.

TLC (7:2:1) 1PrOH-NH₄OH H₃O, Rf = 0,60, U. V. und PMA.

(7) (S)-3-[[(1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-(chlormethoxyphosphinyl)-buttersäure-methyl- ester

6_#595 g (etwa 14,7 mMol) roher Phosphonsauremonomethylester . ,von Teil F (6) werden in 30 ml trockenes CH₃Cl₂ gelöst,, mit 5,60 ml- (2y,4 mMol, 2,0 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylester behandelt und 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das hellgelbe zähe Öl wird in

30 ml CH₂Cl₂ und 2 Tropfen über 4 Α-Sieb getrocknetes DMF gelöst, die klare Lösung wird im Salz/Eis-Bad auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise durch eine Spritze mit 1,41 ml (16,2 mMol, 1,1 Aq.) destilliertes Oxalylchlorid behandelt. Es zeigt sich starke Gasentwicklung und die Lösung bekommt eine stärker gelbe Färbung. Das Gemisch wird unter Argon 15 Minuten bei -10⁰C gerührt und dann bei Raumtemperatur 1 Stunde weiter gerührt. Dann wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit 30 ml Benzol aufgenommen, wieder eingedampft und unter vermindertem Druck zum rohen Phosphonochloridat als gelbes Öl getrocknet. 35

• . -80-

G. (S)-4-[£2-[4'-F:iuor -3 , 3 ' , 5-trimethyl- [ΐ , 1 ' -biphenyl] * 2-ylJ -äth inyl] -methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenylsilyloxy-buttersäure-methylester

Eine in C0₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 2,678 g (11,2 mMol) Acetylen von Teil E in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise mit 7 ml (11,2 mMol, 1,0 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt. Das purpurfarbene Gemisch wird unter Argon 1 Stunde bei -78^eC gerührt, kurz auf 0⁰C erwärmt, wieder auf -78⁰C abgekühlt und dann über eine Kanüle in einen Tropftrichter verbracht und tropfenweise zu einer in C0₂/Aceton auf -78°C abgekühlten Lösung von 8,27 g (18,4 mMol, 1,6 Äq.) Phosphonochloridat von Teil F in 20 ml wasserfreies THF gegeben. Nach 1 Stunde bei -78°C wird das Gemisch mit gesättigter NH.Cl-Lösung abgeschreckt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und mit Et-O extrahiert. Die Ätherschicht wird mit gesättigter NaHCO_-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über.wasserfreiem MgSO, getrocknet und

-r-i.-· zu 11 ,705 g braunes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hex-EtOAc (7 : 3) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 4,246 g (56 %) der gewünschten acetylenischen Phosphinat-Ti';elverbindung als hellbraunes Öl. Zusätzlich werden 457 mg (68 % korrigierte

25 Ausbeute) Biphenylacetylen von Teil E wiedergewonnen. TLC /7:3) Hex-Aceton, Rf = 0,20, UV und PMA.

H. (S M- D 2- [4 ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyl- [1 ,1 ' -biphenyl] 2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenylsilyloxy-buttersäure-methylester

Eine mit Argon gespülte Lösung von 333 mg acetylenisches Phosphinat von Teil G in 5 ml CH-OH wird mit 121 mg (36 Gew.-^) 10 % Pd/C behandelt und 30 Stunden in einer Parr-Apparatur unter Wassers eoff mit einem Druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfiltriert

2 8 1 6C ί

-81-

und das Filtrat zu einem blaßgelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit EtOAc-Hex (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 250 mg (75 %) der gesättigten

5 Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl. TLC (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,33, UV und PMA.

j. (S)-4-[[2-(4'-Fluor-3,3' ,5-trimethyl-£i ,1 '-biphenyl]-2-yl3-äthyl]-methoxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäuremethylester

Eine Lösung von 330 mg (0,489 mMol) Silyläther von Teil H in 6 ml wasserfreies THF wird mit 115 μΐ (1,96 mMol, 4,0 Ag.) Eisessig und dann mit 1,47 ml (1,47 mMol, 3,0 Äq. ), 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung behandelt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 15 Stunden utner Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml Eiswasser verdünnt und . .. 2mal.mit EtOAc extrahiert. Die^organische Phase wird mit ge- -.· .sättigter NaHCO,-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und zu 361 mg blaßgelbes Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Aceton-Hexan (6 : 4) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 205 mg (96 %) der gewünschten freien Alkohol-Titelverbindung als

25 klares Öl, das beim Stehen langsam kristallisiert. TLC /7:3) Aceton-Hexan, Rf = 0,28, UV und PMA.

Beispiel 2

(S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl]-1 ,1 '-biphenylQ-2-yl]-äthylQ-hydroxyphosphinyl^ -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 187 mg (0,429 mMol) des Diesters von Beispiel 1 in 5 ml Dioxan wird mit 1,29 ml (1,29 mMol, 3,0 Aq.) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und das Gemisch im Ölbad 2,5 Stun-

2 8 ί

-82-

den unter Argon auf 55⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit H_0 verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge H«0 gelöst und an Harz HP-20 (25 mm Säulendurchmesser, etwa 15 cm Bett) chromatographiert und mit H_0 und

anschließend mit einem Gemisch aus CH₃OH-H₂O (1 : 1) eluiert. die gesammelten Fraktionen werden eingedampft, in 50 ml H₂O gelöst, filtriert und lyophilisiert. Asubeute: 175 mg (91 % bezogen auf das Gewicht des Hydrates) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weifler elektrostatischer Feststoff.

TLC (8:1 :1 ),. CH₂CI-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,1 , UV und PMA und (7:2:1) 1PrOH-NH₄OH-H₂O, Rf = 0,45, UV und PMA.

IQ Mikroanalyse für C₂₁H₂₄O₅

und 1,7 Mol H₂O (MW 450,90)

ber. :

' ¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD)

ί1,34 - 1,56 ppm (4H, Multiplett)

2,22 - 2,31 ppm (?.H, Multiplett)

2,25 + 2,37 ppm (6H, zwei Singuletts)

2,29 ppm (3H, Doublett, J_u _ = 1,4 Hz)

2,75 ppm (2H, Multiplett)

4,13 ppm (1H, Multiplett)

6,73 - 7,10 ppm (5H, Multiplett)

gO Beispiel3

lS)-4-j][ 2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthinyl^ -methoxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Ein Gemisch von 455 mg (0,678 mMol) Silyläther von Beispiel 1, Teil G, und 155 μΐ (2,71 mMol, 4,0 Xq.) Eisessig in 7 ml

	C	6	H	4	F	6	P
55	,93	5	.13	3	.21	6	,87
55	.91	,84	,92	,89

28 160

-83-

wasserfreies THF wird mit 2,0 ml (2,0 mMol, 3,0.Äq.) 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung in THF behandelt und die erhaltene Lösung wird unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in 10 ml eisgekühltes H„0 gegossen und 2maJ mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO--Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und zu 498 mg gelbes Öl eingedampft. Das rohe Produkt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Aceton (3:2) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 217 mg (74 %) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Cl

TLC (7:3) Hexan-Aceton, Rf = 0,10, U.V. und PMA.

Beispiel 4

(S)-4-[[2-[4¹-Fluor-3,3^l ,5-trimethyl- [1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]- ·,-- äthinyl]-hydroxyphosphinyl·] -S-hydroxybuttersäure-Dilithium-

salz ."0

Ein Gemisch von 203 mg (0,469 mMol) Diester von Beispiel 3 in 6 ml Dioxan wird mit 1,6 ml (1,6 mMol, 3,5 Äq.) 1N LiOH behandelt und die Lösung im Ölbad unter Argon 30 Minuten auf 55°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H-O verdünnt, filtriert, eingedampft, in 30 ml H₂O aufgenommen und lyophilisiert. Das weiße Lyophilat wird in der geringsmöglichen Menge H_O gelöst und an Hrz HP-20 chromatographiert (25 ml Säulendurchmesser, 10 cm Harzbett) und mit H₂O und anschließend mit H₂O-CH-OH (50 : 50) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft, der Rückstand in 30 ml H_0 aufgenommen und lyophilisiert. Ausbeute: 199 mg (97 % bezogen auf das Hydrat, MW = 435,36) der Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC (8:1:1) CH₂Cl₂-CH₃OH-HOAd₁ Rf = 0,13, U.V. und PMA.

28 ί 60S

-84-Mikroanalyse für C₉₁H_9nO

+1,06 Mol H₂O (MW 435,36)

36)	57	C	5	H	4,	F	7	P
ber. :	57	,93	4	,12	4,	36	6	,11
gef. :	,91	,89	22	,89

¹H NMR (400 MHzCD₃OD):

£i,76 - 1,82 ppm (2H, Multiplett)

	2,32	(3H,	Doublett, J	HF = 1,8 Hz)
	2,34	(3H,	Sigulett)
	2,37	(1H,	dd, J = 8,4	Hz)
	2,41	(1H,	dd, J = 4,1	Hz)
	2,49	(3H,	Singulett)
	4,27	(1H,	Multiplett)
6,98	- 7,37	(5H,	m)

Beispiel 5

(S,Z)-4-[[^2-[4¹-Fluor-3,3¹ , 5-trimethyl-Q ,1 '-biphenyl]-2-ylJ-äthenyl3-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-2Q methylester

A. (S,Z)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthenyl3-methoxyphosphinyl] -3-t-butyldiphenylsilyloxy-buttersäure-methylester

Eine entgaste Lösung von 498 mg (0,742 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 1, Teil G, in 10 ml CH₃OH wird mit 50 mg (10 Gew.-56) 10 % Pd/C behandelt und die schwarze Lösung wird 2 Stunden unter Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar gerührt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfil-

QQ triert und das Filtrag zu 500 mg gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-EtOAc (3 : 2) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 498 mg (100 56) des gewünschten Olefins als farbloses Öl.

TLC (4:1) EtOAc-Hexan, Rf Diastereomere =0,44 und 0,51, U.V. und PMA.

-85-

B. (S,Z)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3^l , 5-trimethyl-(j ,1 '-biphenyl]-2-yl3-äthenylj -methoxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäuremethylester

Eine Lösung von 498 mg (0,74 mMol) Silyläther von Teil A in 6 ml wasserfreies THF wird mit 170 μΐ (2,96 mMol, 4,0 Äq.) Eisessig und dann mit 2,2 ml (2,2 mMol, 3,0 Äq.) 1,0M Tetrabutylammoniumfluoridlösung im THF behandelt. Die kJ.are, farblose Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden unter Argon gerührt. Das TLC zeigt eine kleine Menge verbliebene Ausgangsverbindung. Es werden 40 μΐ (1,0 Äq.) weitere Essigsäure und 0,74 ml (1,0 Äq.) n-Bu.NF zugesetzt und das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 10 ml eiskaltes HjO verdünnt und 2mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter NaHCO₃~Lösung und Kochsalzlösung gewachen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und zu 468 mg blaßgelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch

• . Flash-Chromatographie" an-Kieselgel gereinigt und mit Hexan- -Aceton'-"{7 : 3)' eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 243 mg (76 %) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl

TLC (7:3) Hexan-Aceton, Rf = 0,19, U.V. und PMA.

25 Beispiel6

(S, Z) -4- [[2- [4 ' -Fluor-3 , 3 , 5-trimetliyl- D , 1 ' -biphenyl] -2-yl] äthenyf] -hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 240 mg (0,552 mMol) Diester von Beispiel 5

in 7 ml Dioxan wird mit 1,9 ml (1,9 mMol, 3,5 Äq.) 1,ON LiOH-Lösung behandelt und das Gemisch unter Rühren und unter Argon 3 Stunden im Ölbad auf 50⁰C erhitzt. Es zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wird in der geringst-

•^ möglichen Menge H„O gelöst und an Harz HP-20 chromatographiert und mit H₂O und anschließend mit H„O : CH-OH (50 : 50) eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft, in 50 ml H„O aufgenommen, filtriert und lyophili-

5 siert. Ausbeute: 255 mg (100 %, bezogen auf das Gewicht des Hydrates, MW 457,58) der Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer elektrostatischer Feststoff

TLC (8:1:1) CH₂CI₂-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,26, U.V. und PMA.

20 Mikroanalyse für C₂₁H₃ 2,18 Mol H₂O (457,58):

	55	C	5	H	4	F	6	P
ber. :	55	,12	5	,81	4	,15	7	,77
gef. :	,35	,68	,27	,09

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): 15 <Si,24 ppm (2H, Multiplett)

=1,8 Hz)

. .2,30 (3H, Singulett) - -,:.· 2,38 (3H, Singulett) 20

_HH = 12,4 Hz)

2.09	(2H,	Doublett, J	=
2ί,.2 7 .	,(3H,	Doublett, J	HF
2,30	(3H,	Singulett)
2,38	(3H,	Singulett)
4,06	(1H,	Multiplett)
5,87	(1H,	d Doublett,	J
	JHP	= 14,3 Hz)
6,87	(1H,	s)
6,91	(1H1	d Doublett,	H
6,98	(2H,	Triplett)
7,22	(2H,	Multiplett)

_Hp = 43,4 Hz)

Beispiel 7

30 (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl )-1-(1-methyläthyl )-1 H-indol-2-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester A. 2-Q4-Fluorphenyl)-methyl]-3-oxobuttersäure-äthylester

8,31 g (362 mMol) Natrium-Würfel werden unter mechanischein 35 Rühren in 1 1 wasserfreies EtOH gelöst. Die klare Lösung wird unter Argon mit 47 g (362 mMol, 1 Ag.) destilliertes

2 8 ί

-87-

,1 Äthylacetoacetat versetzt. Das blaßgelbe Gemisch wird 1 Stun de unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 75 g (398 mMol, 1 Xq.) 4-Fluorbenzylbromid behandelt und das hell-orange Gemisch unter Argon 2,5 Stunden bei Raumtemperatür gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen EtOAc-H-O verteilt, die organische Phase 2mal mit H_0 und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na_?SO. getrocknet und zu einem orangen Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Destillation unter vermindertem Druck (5 ml Hg) gereinigt. Ausbeute: 46,47 g (54 %) alkyliertes Produkt als klare farblose Füssigkeit vom Kp. 142 bis 144°C

TLC (7:3) HeX-Et₂O, Rf Produkt =0,31

¹H NMR (CDCl₃): 1,20 (3H, t), 2,19 (3H, s), 3,13 (2H, d),

3,73 (1H, t), 4,14 (2H, q), 6,95 (2H, t), 7,13 (2H, m) ppm.

¹³C NMR (CD₃CN): 14,'4/ 29,7, '33,"7v 62,1 , 62,3, 115,3, 116, 131,-4, 131,9/ 145,1 (J. - -= 284 Hz) , 170,1, 203,5 ppm.

B. 3-(4-Fluorphenyl)-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester (Chemical Abstracts, Bd. 33, S. 587; R. Helmuth und Mitarb., J. Chem. Society (1927), S. 6 - 7; Preparative Organic Chemistry, 4. Aufl. (1972), S. 582)

Eine Lösung von 46,4 g (195 mMol) Ester von Teil A in 290 ml wasserfreies EtOH wird im Eisbad bei 0⁰C mit Natronlauge (23,4 g) in 58 ml H_O und unmittelbar darauf mit einer Benzoldiazoniumchloridlösung behandelt, die gemäß Preg. Org.

30 Chem, 4. Aufl. (1972), S. 582, aus 17,8 ml Anilin,' 88 ml

cone. HCl, 98 ml H-O und 13,5g NaNO hergestellt wurde. Es wird eine tief orange-rote zweiphasige Lösung erhalten. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann in 500 ml eiskaltes H_0 gegossen und mit 3mal 300 ml EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na,SO. getrocknet und unter ver-

-88-

minderten» Druck zu 55,62 g rohes Hydrazon-Zwischenprodukt als orangefarbenes Öl eingedampft.

TLC (7:3) HeX-Et₂O, Rf Hydrazon = 0,22, US und PMA.

Das rohe Material wird in der nachfolgenden Fischer-Zyklisierung eingesetzt.

Eine Lösung des Hydrazons in 200 ml wasserfreies EtOH wird 30 Minuten mit absatzweiser Kühlung im Eisbad mit gasförmigem HCl behandelt. Das bräunliche Gemisch wird dann in 600 ml eiskaltes H„O gegossen und 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird 2mal mit H_0 und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem bräunlich lederfarbenen Feststoff eingedampft. Digerieren mit eiskaltem Hexan und Filtrieren ergibt 26,74 g (49 %) der gewünschten Indol-Titelverbindung in Form von lederfarbenen körnigen Kristallen vom F. 129 bis 130⁰C

TLC (7:3) HeX-Et₂O, Rf = 0,26, UV und PMA.

Mikroanalyse für C₁₇H₁₄FNO₂: CHFN

ber.: 72,07 4,98 6,71 4,94 gef.: 72,38 5,05 6,87 5,01

25 ¹H NMR (CDCl₃): £i,22 ppm (3H, t), 4,29 (2H, q), 7,10 7,62 (8H, m), 9,21 (1H, bs) ppm.

¹³C NMR (CDCl₃): 514,1, 60,9, 111,8, 114,5, 114,8, 120,9, 121,4, 122,9, 123,1, 125,9, 127,9, 129,5, 132,2 U_C__F= 7,6 Hz), 135,7, 162,0, 162,2 (J_ = 244 Hz) ppm. '

C. 3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carbon-

säure-äthylester (Sandoz Internationales Patent Nr. 158 675 (1984), S. 35)

Eine Lösung von 26,74 g (94,4 mMol) Indol von Teil B in

2 β Ι

-89-

100 ml trockenes destilliertes Dimethylacetamid wird im Eisbad bei O⁰C absatzweise unter starker Gasentwicklung mit 4,53 g(113,3 mMol, 1,2 Äq.) 60 % Dispersion von NaH in Mineralöl behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon bei 0⁰C gerührt. Dann werden 85 g (500 mMol, 5,3 Aq.) 2-Jodpropan zugegeben und das Gemisch unter Argon auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das Gemisch wird dann wieder auf 0⁰C abgekühlt, mit weiteren 1,2 Xq. NaH behandelt und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dieses Verfahren wird noch 2mal wiederholt. Das schließlich erhaltene Gemisch wird im Eisbad auf O⁰C abgekühlt und überschüssiges NaH durch vorsichtige tropfenweise Zugabe von 30 ml wasserfreies EtOH zerstört. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit 5 % KHSO.-Lösung gewaschen, die wäßrige Phase einmal mit EtOAc rückextrahiert, die vereinigten EtOAc-Schichten mit H₂O und 2mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und zu 38,54 g brauner Feststoff eingedampft. Der Feststoff wird in weißem CH„C1_ aufgenommen und das Indol-Ausgangsmaterial durch Zugabe von Hexan auskristallisiert.

^Es werden 13,88 g Indol-Ausgangsverbindung zurückgewonnen. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 22,32 g braunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan und anschließend mi^t Hex-Aceton (95 : 5) eluiert.

Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 6,55 g (21 %) (62 % korrigierte Ausbeute) der gewünschten N-Isopropylindol-Titelverbindung als gelbes Öl. TLC (4:1) Hexan-Aceton, Rf = 0,57, UV und PMA

¹H NMR (CDCl₃): ^1,04 (3H, t), 1,20 (6H, d), 4,17 (2H, q), 5₍40 (1H, m), 7,10-7,7 (8H₁ m) ppm.

¹³CNMR (CDCl₃): <S 1 3 , 6 , 21,5, 48,7, 53,3, 60,8, 112,7, 114,5, 114,8, 120,3, 121,4, 122,4, 124,3, 125,9, 127,6, 130,8, 131,7

(J_CF = 7,5 Hz), 136,2, 162,3 (J_c__p = 144 Hz), 163,0 ppm. 35

• . -9α-

D. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-methanol

1,12 g (29,6 mMol, 1,5 Äq.) Lithiumaluminiumhydrid werden vorsichtig zu einer im Eisbad auf 0⁰C gekühlten Lösung von 30 ml wasserfreies, destilliertes Et-O gegeben. Die erhaltene Suspension wird tropfenweise in 10 Minuten mit einer ätherischen Lösung von 6,42 g (17,9 mMol in 20 ml Et-O) Indolester von Teil C versetzt. Nach·30 Minuten Rühren bei 0⁰C unter Argon wird das Gemisch durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 1,1 ml H₃O, 1,1 ml 15 % NaOH und 3,4 ml HpO abgeschreckt. Die erhaltene Suspension wird durch Kieselgur filtriert, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und unter vermindertem Druck zu 5,1 g gelber Schaum eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel ge-

15 reinigt und mit Hex-Aceton (85 : 15) eluiert. Ausbeute:

5,08 g (91 %) reine Alkohol-Titelverbindung als blaßgelber

Schaum. :

TLC (7:3) Hex-Aceton, Rf = 0,38, UV und PMA.

Eine kleine Probe wird aus Hexan umkristallisiert, wobei die Alkohol-Titelverbindung in Form von weißen Kristallen vom F. 101 bis 103⁰C erhalten wird.

Mikroanalyse für C₁₈H₁₇NOF*. C H F . N ber.: 76,30 6,40 6,71 4,94

gef.: 76,49 6,46 6,84 4,88

¹H NMR (CDCl₃): 51 ,60 (1H, t), 1,69 (6H, d), 4,76 (2H, d), 4,93 (1H, m), 7,05 - 7,62 (8H, m) ppm.

¹³CNMR (CDCl₃): S 20,9, 47,3, 54,8, 113,0, 115,9, 116,3,

116.6, 120,2, 120,6, 122,9, 128,5, 131,6, 132,4, 135,1,

135.7, 163,0 (J„ „ = 245 Hz) ppm.

E. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-inethyläthy])-1H-indol-2-carboxaldehyd

2 8i605

• · -91-

Eine Lösung von 5,9 g (13,9 mMol, 1,2 Ag.) Dess-Martin-Perjodinan in 30 ml wasserfreies QH„C1_ wird mit 1,3 ml (13,9 mMol, 1,2 Ag.) wasserfreies tert.-Butanol behandelt und das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann werden 3,20 g (11,6 mMol, 1 Xg.) Indol-Alkohol von Teil D in 12 ml wasserfreies CH₂Cl₂ tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das gelbe Gemisch 1 Stunde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren zu einer Lösung von 15,3 g (97 mMol, 7 Xg.) Natriumthiosulfat in 40 ml frisch hergestellte 1,0N NaHCO^-Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch 5 Minuten kräftig gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 1,0N NaHCO₃~Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na„SO. getrocknet und zu 3,69 g gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-Et„O (40 : 1) eluiert. Ausbeute: 2 ,_:7 g (83 %) reine Aldehyd-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff vom F. 88 bis 89°C. TLC (7:3) Hex-Aceton, Rf = 0,56, UV und PMA.

Mikroanalyse für C₁₀H₁-FNO: CHNF

Io Ib

ber.: 76,85 5,73 4,98 6,75 gef.: 76,91 5,71 4,95 6,76

¹H NMR (CDCl₃): £i,69 (6H, d), 5,92 (1H, m), 7JO - 7,70

(8H, m), 9,80 (1H, s) ppm.

¹³C NMR (CDCl₃): £21,4, 48,0, 112,5, 113,2, 115,4, 115,7, 120,8, 122,1, 126,9, 127,0, 132,0, 132,6 (J_C__F = 7,5 Hz) ppm. 30

F. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-2-(2,2-dibromäthenyl)-1H-indol

Eine im Eis/Salz-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 1,84 g (6,54 mMol) Indol-Aldehyd von Teil E und 5,14 g (19,6 mMol, ' 3 Xg.) Triphenylphosphin in 30 ml wasserfreies CH_C1_ wird

28160

-92-

,1 tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 3,25 g.(9,8 mMol, 1,5 Äq.) CBr.-Lösung in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ behandelt und das gelbe Gemisch 15 Minuten unter Argon.bei 15⁰C gerührt. Das Gemisch wird zwischen gesättigter NaHCo,-Lösung und CH₂Cl₂ verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaCHO,-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und zu 9,44 g braunes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-CH-Cl- (95 : 5) eluiert. Die Produkt-

IQ fraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,87 g (100 %) gewünschte Vinyldibromid-Titelverbindung als gelbes Öl, das beim Stehen auskristallisiert. Eine Umkristallisation aus Diäthyläther ergibt 2,46 g (86 %) gereinigtes Produkt in Form von blaßgelben körigen Kristallen vom F. 135 bis 137°C.

₁₅ TLC (7:3) HeX-CH₂Cl₂, Rf = 0,45, UV und PMA.

Mikroanalyse für C₁₉H₁₆NR Br₂: C H N Br

ber.: 52,20 3,69 3,20 36,56 gef.: 52,25 3,68 3,20 36,58

H NMR (CDCl₃): £i,15 (6H, d), 4,67 (1H, m), 7,10 - 7,70

(9H, m) ppm.

¹³C NMR (CDCl₃): $21,9, 48,6, 98,6, 111,6, 115,3, 115,6, 115,9, 119,9 [J_Q^ = 7,6 Hz), 112,4, 127,5, 129,3, 130,5, 130,7, 130,9, 135,2, 161,5 (J_C__F = 246 Hz) ppm.

G. 3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-2-äthinyi-1H-indol

OQ Eine in Trockeneis/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 2,395 g (5,48 mMol) Vinyldibromid von Teil F in 10 ml wasserfreies THF wird unter Argon tropfenweise mit 6,9 ml (10,96 mMol, 2 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei -78°C ge-

Og rührt und dann unter tropfenweiser Zugabe von 5 ml NH.Cl-Lösung abgeschreckt.

iS 28 1 60S -

-93-

-1 Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 2mal mit Et₂O extrahiert. Die Ätherschichten werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSo. getrocknet und unter vermindertem Druck zu 1,893 dunkelbraunes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (80 : 1) gereinigt und mit Hexan-Et-O (200 : 1) eluiert. Ausbeute: 1,12 g gerinigtes Produkt als Gemisch (3,3 : 1) von Acetylen zu endständigen Olefinen. Dieses Gemisch wird durch Chromatographie auf Aluminiumoxid (neutral, Aktivität - II) in einer Säule getrennt und mit Hexan-Et-O (200 : 1) eluiert. Eindampfen der Produktfraktionen ergibt 900 mg weißliche Kristalle. Eine Umkristallisation aus heißem Hexan ergibt 700 mg (46 %) gerinigte Acetylen-Titelverbindung in Form von weißen Nadeln vom F. 105 bis 106^aC.

TLC (95:5) HeX-Et₃O, Rf Acetylen = 0,44, Rf Olefin = 0,49.. UV und PMA.

Mikroanalyse für C₁-H₁₆NF: C H N F - * - : " ber.: 82,28 5,81 5,05 6,85 gef.: 82,70 5,85 5,10 6,62

¹H NMR (CDCl₃): 61,70 (6H, d), 3,5 (1H, s), 5,06 (1H, m), 7,10 - 7,75 (8H, m) ppm.

H. (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]-äth inyl] -methoxyphosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester

Eine im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlte Lösung von 678 mg (244 mMol, 1,0 Aq.) Acetylen von Teil G in 6 ml wasserfreies THF wird unter Argon tropfenweise mit 1,53 ml (2,44 mMol, 1,0 Äq.) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das Gemisch durch eine Kanüle in eine auf -78°C gekühlte Lösung des Phosphonochloridates von Beispiel 1, Teil F (etwa 4,3 mMol, 1,75 Äq.) in 5 ml wasserfreies THF übertragen. Das dunkelbraune Gemisch

-94-

wird 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 5 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird 2mal mit Et,, O extrahiert, mit gesättigter NH.Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSo. getrocknet und unter vermindertem Druck 2,567 g braun-rotes Öl eingedampft. Das rohe ÖL wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und mit Hexan-EtOAc (3:2) eluiert. Ausbeute: 756 mg (44 %) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als dunkelgelbes Öl.

TLC (7:3) Hex Aceton, Rf -· 0,27, UV und PMA.

¹H NMR (CDCl₃): £i,0 (9H, s), 1,64 (6H, d), 2,10 - 2,90 (4H, m), 3,56 (3H, s), 3/58 (3H, dd), 4,6 (1H, bro), 4,90 Ic (1H, m), 7,05 - 7,55 (18H, m) ppm.

¹³C NMR (CDCl₃): £14,2, 19,1, 21,0, 26,7, 27,8, 37,5, 39,2, 42,2, 45,1; .49,-2; 51,.4, 51;9,60,-3. 65,5 (J_c__p = 15,1 Hz), 88,1, 91,2;'98,3, 111,3," 115,3, 115,6, 120,8 (J = 5,7 Hz), 122,3, 124,9, 125,9, 126,4, 127,6, 129,2, 130,7, 133,0, 135,7, 136,1, 170,9 ppm.

j . (S)-A-[[2- [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl) -1 H-

indol-2-yl]-äthyl3-methoxyphosphinylj-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester

Eine mit Argon yespülte Lösung von 422 mg acetylenisches Phosphinat von Teil H in 9 ml CH₃OH" wird mit 420 mg 10 % Pt/C behandelt und das erhaltene Gemisch auf einer Parr-Apparatur 2 Stunden unter Wasserstoff mit einem druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Dann wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Tiltrat eingedampft. Ausbeute: 380 mg (90 %) Indol-Phosphinat-Titelverbindung als gelber Schaum.

35 TLC (4:1) EtOAc-Hex, Rf = 0,27, UV und PMA.

• . -95-

.1 ¹H NMR (CDCl₃): ^1,00 (9H, s), 1,63 (6H, d), 1,5 - 2,0

(2H, m), 2,20 (1H, m), 2,58 - 3,00 (5H, m), 3,44 (3H, dd, J_u _ = 10,6 Hz), 3,61 (3H, s), 4,52 (2H, m), 7,07 - 7,66

M — tr

(18 H, m) ppm.

¹³C NMR (CDCl₂): &12,6, 16,8, 17,2, 19,1, 21,5, 26,7, 36,0, 42,1, 47,2, 50,9, 51,4, 65,8; 111,8, 115,3, 119,1, 121,1, 127,7,, 128,3, 129,9, 131,2, 131,3, 132,8, 133,4, 134,3, 134,8, 135,7, 171,3 ppm.

K. (S)-4- \J2 - [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-1 H-

indol-2-ylJ-äthyl]-methoxyphosphinyl^-S-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 379 mg (0,531 mMol) Silyläther von Teil I

in 5 ml wasserfreies THF wird nacheinadner mit 120 μ.Ι (2,12 mMol, 4 Xc.) Eisessig und 1,6 ml (1,6 mMol, 3, Äq.) 1,0M ^Λ ........ Tetrabütylammoniumf luoridlösung. in THF behandelt und die " erhaltene Lösung etwa 15 Stunden untr Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml eiskaltes H-O verdünnt, 2mal mit EtOAc extrahiert, die organische Phase mit gesättigter NaHCO_-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiam Na-SO. getrocknet und zu 408 mg gelbes Öl eingedampft. Das Prohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt ur.d mit Aceton-Hexan (7:3) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute 197 mg (78 %) der gewünschten Alkohol-Titelverbin dung als weißer Schaum

TLC (1:1) Hexan-Aceton, Rf = 0,09, UV und PMA.

¹H NMR (CDCl₃): £i,68 (6H, d), 1,80 - 2,0 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,58 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,63 (3H, dd, J_H__p = 10,1 Hz), 3,70 (3H, d), 3,96 (1H₁ t), 4,35 + 4,49 (1H, 2 breite Multipletts), 4,67 (1H, m), 7,0 - 7,6 (8H, m) ppm.

2 8 16 0

' -96-

• 1 ¹³C NMR (CDCl₃): Si 7,6, 17,7, 21,4, 29,2, 29,4, 33,2, 33,3,

34,6, 41,6, 42,0, 42,2, 47,3, 50,9, 51,7, 63,4, 111,8, 113,5, 115,2, 115,5, 119,0, 119,4, 121,1, 128,3, 131,3, 131,5, 134,2, 134,8, 161,5 (J_c__p = 244,1 Hz), 172,1 ppm.

Beispiel 8

(S)-4-[[2- [3-(4-Fluorphcnyl)-1 -(1-msthylphenyl)-1H-indol-2-ylH -äthyl]-hydroxyphosphiny^-3-hydroxybutteisäure-Dilithiumsalz

t Eine Lösung von 197 mg (0,414 mMol) Diester von Beispiel 7 in 5 ml Dioxan wird unter Rühren mit 1,45 ml (3,5 Äq.) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und die erhaltene weiße Suspension im Ölbad unter Argon 40 Minuten auf 55⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H_O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringst- - möglichen Menge H₂"O aufgenommen und an Harz HP-20 chromatographiert und mit H_Ö gefolgt von H-O-CH-OH (50 : 50) eiuiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Der glasartige Rückstand wird in 50 ml H„O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute: 178 mg (85 %, bezogen auf das Gewichts des Hydrates) reine Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.

Mikroanalyse für C₂₃H₂₅NFP.2Li +

2,52 Mol H₂O (MW 504,71): CHNFP

ber.: 54,73 6,00 2,78 3,76 6,', 4

gef.: 54,62 5,67 2,90 3,61 6,06

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃):

£i,69 ppm (6H, dd, J=5,8 Hz)

1,71 (2H, Multiplett)

1,93 (2H, Multiplett)

35 2,38 (2H, Multiplett)

3,06 (2H, Quartett)

	(1H,	-97-
4,32	(1H,	Multiplett)
4,87	(1H,	Multiplett)
6,97	(1H,	dt, J=O,7 Hz)
7,07	(2H,	dt, J=1,1 Hz)
7,16	(3H.	t)
7.41	m)

7,57 (1K, 1/2 AE Quartett)

IQ Beispiel* 9

(S) -4- Q2- [[1,1' -Biphenyl] -2-yl] -äthyl] -methoxyphosphinyl] -

3-hydroxybuttersäure-methylester

A. Biphenyl-2-carboxaldehyd

27,64 g (65,2 mMol) Dess-Martin-Perjodinan wird unter Argon mit 150 ml CH₅Cl₉ gerührt. Die Lösung wird unter Rühren mit 8,0 ml wasserfreies tert.-BuOH versetzt und das Gemisch 10 ei-.::.. -.^.Minuten bei Raumtemperatur gerührt .-Dann werden tropfenweise ^-^: "innerhalb von. 1.5 Minuten 20 ml Lösung von 10 g (54,3 mMol) Biphenyl-2-methanol in CH₂Cl₂ zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Umsetzungsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde werden 600 ml wasserfreies Et₂O und dann 225 nu 1N NaOH zugesetzt. Nach 10 Minuten wird die erhaltne Aufschlämmung filtriert und der Filterkuchen mit Et₉O gewasehen. Das Filtrat wird 2mal mit 250 ml 1N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO. getrocknet und filtriert, wobei 10g gelbes Öl nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Reinigung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Et₉O : Hexan =1 : 10

3Q ergibt 9,58 g (97 %) Aldehyd-Titelverbindunn als farbloses Öl.

TLC (1/9. EtOAc/Hexan, Kieselgel) Rf = 0,29 IR (Film) 3065, 3025, 2850, 2760, 1685, 1700, 1600, »470, 1450, 1395 cm"¹

H NMR (270 MHz) (CDCl₃):

$8,00 (d, 1 , J = 70 Hz), 7,60 (m, 1), 7,40 (m, 7).

ΐ . -98-

vl Massenspektrum M7e 183 (M⁺+Hh

B. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-[j ,1'-biphenyl]

Eine Lösung von 2,0 g (11 mMol) Aldehyd von Teil A in 60 ml CH-Cl₂ wird unter Argon auf -1O⁰C abgekühlt. Dann werden 9,21 g (35 mMol) Triphenylpholsphin zugegeben und dieses Gemisch bis zur Lösung des Feststoffes gerührt. Die erhaltene Lösung wird innerhalb von 15 minuten bei -10⁰C mit 40 ml Lösung von 5,5 g (16,5 mMol) CBr. in CH₂Cl- versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 15 Minuten bei -10⁰C gerührt un ddann bei -10⁰C mit 50 ml gesättigte wäßrige NaHCO--Lösung abgeschreckt. Die Schichten werden getrennt und die wäßrige Schicht einmal mit CH-Cl- extrahiert. Die vereinigten CH_C1„-Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßrigen

NaHCO.-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung ge- - waschen. Der CH₂C1₂-Extrakt wird über Na₃SO₄ getrocknet und • : . zur Trockene eingedampft. Das~ Rohprodukt wird durch Flash- - _... Chromatographie.gereinigt und mit-Hexan eluiert. Ausbeute: 2,45 g (66 %) Dibromid-Titelverbindung als weißlicher Feststoff

TLC (5:95/EtOAc:Hexan Kieselgel) Rf = 0,47.

IR (CHCl₃) 3064, 3011, 1596, 1473, 1450, 1435, 889, 860, 702 cm"¹

¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃): £7,75 (m, 1), 7,35 (m, 8), 7,20 (s, 1)

30 ¹³C NMR (67,0 MHz) (CDCl₃):

S141 ,06 _# 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 127,08, 90,78

Massenspektrum m/e 337/339/341 (M⁺+H) 35

1 ' -99-

1 C. 2-Äthinyl-[j ,1'-biphenyl]

Eine Lösung von 2,31 g (6,9 mMol) Vinyldibromid von Teil B in 35 ml THF wird unter Argon auf -78°C abgekühlt. Innerhalb von 10 Minuten wird die Vinyldibromid-Lösung bei -78°C mit 5,52 ml 2,5M Lösung n-BuLi in Hexan unter Rühren versetzt. Nach vollständiger Zugabe des n-BuLi wird das Reaktionsgemisch tief purpurfarben. Nach 2 Stunden 45 Minuten Rühren bei -78⁰C wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgebrochen. Dnach wird das Gemisch auf

Raumtemperatur erwärmt, das THF abdestilliert und das ver-' bleibende Material mit H₂O verdünnt und 3mal mit Et„O/ Hexan extrahiert. Der organische Extrakt wird über MgSO. getrocknet und filtriert, wobei 1,3 g gelbes Öl erhalten werden. Reinigung durch Flash-Chromatogiaphie und Elution mit 1 % Et-O/Hexan ergibt 1,04 g (88 %) gewünschte Acetylen-

Titelverbindung.

TLC (100 % Hexan, Kieselgel) Rf = 0,1G

IR (Film) 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 1432, 1008, 775, 758, 738 cm"¹

¹H NMR (270 MHz)

(CDCl₃) $7,68 (_m> 3)_# 7₍35 (_m/ 6), 3,00 (2, 1) . 25

¹³C NMR (67,8 MHz) (CDCl₃)

$144,40, 140,22, 133,83, 120,56, 129,20, 128,92, 127,95, 127,49, 126,94, 120,44, 83,03, 80,15

30 Massenspekbrum m/e 179 (i-!⁺+H) .

D. (S)-4-[[2-[[i,1 -Biphenyl] -2-yl]-äthinylj-methoxy-

phosphinyl]-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäuremethylester 35

0,332 g (1,8·*) mMol) Acetylen von C werden bei -78⁰C unter

I . -100-

*1 Argon in 10 ml THF gerührt. Nach 5 Minuten werden 0,75 ml 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan zu. der Acetylen-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78⁰C gerührt, dann auf 0⁰C erwärmt, weitere 10 Minuten gerührt und dann auf -78°C abgekühlt. Die Acetylen-Anionlösung wird dann tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zu 10 ml Lösung des Phosphonochloridats von Beispiel 1, Teil F (2,98 mMol), in THF gegeben, die unter Argon auf -78⁰C abgekühlt worden ist. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, mit halb-gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und 3mal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten Et₃O-Extrakte werden mit gesättigter wäßrigen NaHCO_-Lösung und > gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die Et^O-Schicht wird über MgSO getrocknet und eingedampft, wobei 1,5 g gelbes

. ..._:\- . Öl erhalten werden:- Reinigung durc.i. Flash-Chromatographie

..-..:. und Elution mitHexan : Toluol :. EtOAc (5:1:4) ergibt .... 0,543_g.(48. %).acetylenische:Phosphinat-Titelverbindung.

TLC (5:1:4 Hexan:Toluol:EtOAc, Kieselgel) Rf = 0,20.

IR (CHCl₃) 3070, 3053, 3035, 3000, 2952, 2934, 2896, 2859, 2178, 1735, 1474, 1448, 1436, 1429 cm"¹

H NMR (270 MHz) (CDCl₃)

57,65 (m, 3), 7,65 - 7,28 (m, 16), 4,55 (m, 1), 3,55 (d, 3) 3,40 (dd, 3), 2,80 (ir, 1), 2,55 (m, 1), 2,35 (m, 1), 2,08 (m, 1), 100 (s, 9) 30

¹³C (67,8 Mz) (CDCl₃)

<Si70,83, 145,29, 145, Ί9, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86, 133,75. 133,16, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44, 127,39, 126,94, 117,90, 100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06, 51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,97, 13,97

-101-1 Massenspektrum m/e 611 (M +H)

E. (S)-4-£[2-[[i ,1 '-Biphenyl]-2-yl]-äthyl]-methoxyphos-

phinyl]-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester

Durch eine Lösung von 0,515 g (0,85 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil D in 8 ml Methanol wird 10 Minuten Argon durch geleitet. Dann werden 0,190 g 10 % Pd/C zu der Acetylen-Lösung gegeben und das Gemisch auf einer Parr-Apparatur bei etwa 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach 25 Stunden Schütteln bei etwa 3 bar wird die Methanol-Lösung durch Kieselgur filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute: 0,510 g (98 %) Phosphinat-Titelverbindung als farbloses Öl.

15 TLC (4:1 EtOAc: Hexan) Rf = 0,21 .. . . ...IR. (CHCl₃) 3071, 3054, 2998, 2954, 2934, 2902,

-. .-rf2859,41734, vi477, -14627' 1448, 1438, 1428 cm"¹

20 ¹H NMR (270 MHz) (CDCl₃)

£7,65 (m, 3), 7,55 - 7,00 (m, 16), 4,45 (m, 1), 3,58 (s,3), 3,30 - 3,20 (2 Doubletts, 3, J = 11 Hz), 2,88 (m, 1), 2,60 (m, 3), 2,17 - 1,80 (m, 1), 1,80 - 1,30 (m, 1), 1,00 (s, 3).

25 ¹³C NMR (67,8 MH) (diagnostische Peaks) (CDCl₃) ^I71,33, 65,78, 51,36, 42,24, 26,75

Massenspektrum m/e 615 (M +H)

30 F. (S)-4-[2-[[i ,1 '-Biphenyl]-2-yl]-äthylJ-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 0,500 g (0,82 mMol) Phosphinat von Teil E in 10 ml THF wird unter Argon und unter Rühren mit 0,19 ml (3,3 mMol) HOAc versetzt. Bei Raumtemperatur werden dann 2,45 ml 1,0M Lösung von nBu.NF in THF tropfenweise zugegeben.

-102-

Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 15 ml Eiswasser, abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit EtOAc extrahiert.. Die vereinigten organischen Lösungen werden 2mal mit gesättigter wäßrigen NaHCO,-Lb"sung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na„SO. getrocknet und zu 0,437 g farbloses Öl eingedampft. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit Aceton : Hexan (7 : 3) ergibt 0,247 g (51 %) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.

TLC (7:3 Aceton:Hexan, Kieselgel), Rf = 0,22

IR (CHCl₃) 3600-3171 (br), 3064, 3009, 2954, 1731, 1479, 1439, 1237, 1180, 1042, 999 cm"¹

15 1

H NMR (270 MHz) (CDCl₃)

. . 5.7,50 - 7,10 (m, 9), 4,50 - 4,15 (m, 1), 3,70 (s, 3), 3,53 & '--.'.. 3,50 (2: Doubletts,-,3,": J. = 11" Hz), "2,88 (m,. 2), 2,50 (m, 2), 2,00 - 1,60 (m, 4)

20 ₁₃

'-³C NMR (67,8 MHz) (CDCl₃)

5171,55, 171,49, 141,39, 141,00, 138,10, 137,88, 129,95, 128,81, 128,06, 127,53, 126,83, 126/22, 63,08, 63,02, 62,85, 51,39, 50,58, 50,47, 42,35, 42,15, 42,07, 41,87, 34,31, 33,06, „_ 33,00, 30,77, 30,52, 29,49, 29,21, 25,41

Massenspektrum m/e 377 (M⁺+H)

30 BeispieliO

(S)-4-[2-[j , 1 '-Biphenyl-2-yf]-äthyl] -hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalζ

0,239 g (0,64 mMol) Diester von Beispiel 9 werden unter Argon in 6,5 ml Dioxan gerührt. Bei Raumtemperatur werden dann 1,0 ml 1,0M LiOH-Lösung zugegeben. Das Gemisch wird bei 55°C

-103-

2,5 Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan und der Großteil des H_0 am Rotationsverdampfer abgezogen. Reinigung durch Chromatographie an HP-20 (18 cm χ 2,5 cm) und Elution zunächst mit 100 % H-O und dann mit MeOH : H₂O (1 : 1) ergibt 0,180 g (79 %) Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff.

TLC (8:1:1 CH₂Cl₂:MeOH:AcOH) Rf = 0,16

(7:2:1 nPrOH:NH₃:H₂O) Rf = 0,37 10

Beispiel 11

(R)-4-[£(E)-2-[}r-Fluor-3,3 ' , 5-trimethyl-[i , 1 '-biphenyl]-2-yl]-äthenyi]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Di-

15 lithiumsalz

A. (Ej-Tributyl-^-Qr-fluor-S^¹ , 5-trimethyl-[i ,1 '-bi-".. ν.-. -.; _ phenyl]-2-yll-äthenyi].-Zinn

:. : - .: (M.A. Miftakov ürid Mitarb^/"Synthesis (Comm. ) (1985), S. 496 - 499)

Ein Gemisch von 1,7 g (7,13 mMol) 2-Äthinyl-4'-fluor-3,3' , 5-trimethyl-D ,!'-biphenyl] und 2,9 ml (10,7 mMol, 1,5 Äq.) (n-Ch.HgKSnH wird mit 7,0 mg (0,426 mMol) AIBN behandelt und die Lösung unter Argon im Ölbad rasch auf 120⁰C erhitzt.

Nach 15 Minuten bei 120⁰C wird eine weitere Menge von 0,39 ml (1,43 mMol, 0,2 Äq.) (n-C.H ")_SnH zugegeben und das Gemisch insgesamt 3 Stunden erhitzt. Dann wird das gelbe Gemisch abgekühlt und durch Kugelrohr-Destillation bei 0,1 mm Hg und 240⁰C gereinigt. Ausbeute: 3,073 g (81 %) Vinylstannan-Ti-

30 telverbindung als farblose Flüssigkeit. TLC Hexan, R_f Produkt =0,45, UV und PMA.

Das Produkt ist auf Kieselgel unstabil (Streifen zur Basislinie) .

·

-104-

¹ 13

C NMR (67.5 MHz, CDCl₃): 9,5, 13,6, 14,5, 20,9, *

21,1, 27,2, 27,6, 114,0, 114,3, 123,6, 123,9, 128,8, 130,4, 133,0, 135,6, 136_fl, 138,1, 140,0, ₅ 144,4, 160,3 (J_CF=244 H₂) ppm.

¹H NMR: ' 60,8-1,5 ppm (27 H, m, Sn(Bu)₃)

2,27, 2,31, 2,36 (9H, 3 Singuletts, aromatische 10 CH₃ ¹S)

6,05 (IH, d, J=20 HZ, PhOi=CHSh) 6,68 (IH, d, J=20 Hz, PhCH=CHSn) 6,90-7,13 (5H, m, aromatische Proteine)

B. (E)-4'-Fluor-2-(2-jodäthenyl)-3,3',5-trimethyl-[j,1'-biphenylQ

. -j_ Eine Lösung von.: 1 ,537. g (2 ,8.9 mMol) - Vinylstannan von Teil A ·:·--·.-·· in 20. ml wasserfreies .Et₂O :wird" mit" 734 mg (2,9 mMol, 1Aq.) Jod behandelt und die bräunliche Lösung 2 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung, 10 % NH.OH-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet und zu 1,639 g gelbes Öl eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 160 g Kieselgel gereinigt und mit Hexan eluiert. Die vereinigten Produktfraktionen ergeben 832 mg (65 %)' gewünschte trans-Vinyljodid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl, das beim Stehen langsam kristallisiert, F. 53 bis 55°C.

TLC (Hexan) R_f trans-Olefin ·= 0,31, (R_f cis-Olefin = 0,26), UV und PMA

¹H NMR (2 70 MHz):

S 2,30 + 2,32 ppm (9H, 2 Singuletts, aromatsiche Methylgruppen)

6,05 (1H, d, J = 15 Hz, -CH=CHI)

-105-

1 6,92 - 71,0 (5H, m, aromatische H)

7,24 (1H, d, J = 15 Hz, PhCH=CHI)

¹³C NMR (67,5 MHZ): 14,6, 21,0, 21,1, 81,0 5 (=CH-I), 114,4, 114,7, 124,2, 124,5, 128,5, 128,7, 130,5, 132,7, 132,8, 133,2, 135,8, 137,2, 140,1, 143,1 (PhCH=CHI), 161,0 (J_CF=244 Hz) ppm.

Bemerkung: Ein H NMR (CDCl-, 2 70 MHz) an Mischfraktionen .Q zeigt, daß die dicht dabei laufende Verunreinigung das eis-Vinyljodid ist.

66,54 ppm (IH, d, J_HaHb = 7,9 Hz (PhCHj₅=CH -I)) 15 C. (R)_3-[[(1,1-

3,3', 5-trimethyl- [j , 1 ' -biphenyl] -2- -"Ϊ: j -s.: : - - _: yi]J -äthenyl] -methoxyphosphinyl] -buttersäure-methylester

Eine in Trockeneis/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 812 mg (2,22 mMol) Vinyljodid von Teil B in 6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Spritze mit einer Lösung von 1,4 ml (2,2 mMol, 1 Äq.) 1,6M n-BuLi in Hexanen behandelt und das blaßgelbe Gemisch 45 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt, das Anion wird dann durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 10 Minuten direkt in eine auf -78⁰C gekühlte Lösung des Phosphonochloridats von Beispiel 1, Teil F (etwa 3,5 mMol, 1,58 Aq.) in 6 ml wasserfreies THF überführt. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur durch Zugabe von 5 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird mit Et_?0 verdünnt, die Ätherschicht mit gesättigter NH.Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSo. getrocknet und eingedampft, wobei 2,083 g gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kiesel-

. -106-

gel und Elution mit Hex-Aceton (85 : 15) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 249 mg (17 %) der gewünschten trans-olefinischen Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. Das NMR-Spektrum zeigt ein etwa 1 : 1-Gemisch von Diastereomeren am Phosphor

TLC (7:3) Hex-Aceton, R_f = 0,35, UV und PMA.

¹H NMR: O

10 53,27 ppm (3H, d, J_H__p = 11,6 Hz, -POCH₃)

3,57 + 3,60 (3H, 2 Singuletts, Diasteroemere, -CO₂CH₃) 4,33 + 4,50 (1H, 2 Multipletts, Diastereomere,

-CH-CH(OSiR-)CH„-) 4,84+5,25 (1H, 2 dd's, Diastereomere, J_HaHb =17,9

15 Hz, ^Ha-P ^{= 25}'^{3 Hz}'

PhCH. =CH -P-) b —a

D. (R)-4-[[(E)-2-[4 '-Fluor-3,3 ' , 5-trimethyl-[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure- methylester

Eine Lösung von 249 mg (0,37 mMol) Silyläther von Teil C in 5,0 ml THF wird nacheinander mit 85 μΐ (1,48 mMpl, 4;0 Äq.)

²^ Eisessig und 1,1 ml (1,1 mMol, 3,0 Xq.) 1,0M Lösung von (n-C.H₉).NF in THF behandelt und das gelbe Gemisch unter Argon etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml kaltes H-O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO.-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 243 mg gelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel und Elution mit Hex-Aceton (55 : 45) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 121 mg (75 %) der gewünschten Hydroxydiester-Titel-

8U05

-1 ΟΤΙ Verbindung als farbloses zähes Öl.

TLC (6:4) Aceton -Hex, R_f = 0,26, UV & PMA.

¹H NMR:

O

Il

61,8-2,06 ppm (2H, m, CH₃O-PCH₂-)

I '

2,30, 2,35, . 2,40 (9H, 3 Singuletts, aromatische

^CH3 >-

2,40-2,60 (2H, m, -CH(OH)CH₂CO₂CH₃)

3,50+3,55 (3H, 2 Doubletts, Diastereomere,

-POCH., J„ =12 Hz) ,

3,64 (3H, s, -CO₂CH₃)

• 3,77+3,84 (IH, 2 Doubletts,

Diastereomere, -CH(OH)-)

4,28+4,38 (IH, 2 breite Multipletts, -CH(OH)-)

5,52 (IH, 2 dd's, Diastereomere

^JHH ^KoPP^lun9 & Jjjp ^Kopplung,

5 PhCH=CJ-P(OCH₃)-)

6,90-7,10 (5H,' aromatische Proteinen) 7,50 (IH, Multiplett,

Diastereomere +

Jtjtj Kopplung Jjjp Kopplung,

0 PhCH=CH-P(OCH₃)-) I

2 8

-108-

1 E. (R)-4-[£(E)-2-[4'-Fluor-3,3· , 5-trimethyl-[1 ,1 '-bi-

pl'enyl] -2-yl] -äthenylj -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybüttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 121 mg (0,279 mMol) Hydroxydiester von Teil D in 2 ml Dioxan wird mit 0,98 mg (0,98 mMol, 3,5 Aq.) 1,0N LiOH-Lösung im Überschuß behandelt und die klare, olaßgelbe Lösung 1,5 Stunden unter Argen im Ölbad bei 50⁰C gerührt. 'Jas Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der geringstmöglichen Menge H₉O aufgenommen und an Harz HP-20 (8 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und nacheinander mit 200 ml H₉O, H₉O-CH₉OH (8= : 20) und schließlich H₂O-CH₃OH (60 : 40) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in 50 ml H₉O aufgenommen und lyophilir.iert. Ausbeute: 91 mg reine Dilithiumsalz-Titelverbindung als hygroskopisches weißes Lyophilat

TLC (8:1:1) CH₂CH₂-CH₃OH-HOAc, Rf = 0,19, UV und PMA.

Beispiele 12 bis 24

Nach den vorstehend beschriebenen Verführen werden die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt.

0 H

Il I χ

X OH

Belsp

-109-

12. OH

Cl

-CH-CH- CH.

CH.

Cl

Cl

^C2^H5-C=C-

15, OLi

[Ο V.CH.-0

Li

16. OH

-CH»CH- H

17. OU

-C=C-

Li

-110-

Beisp. Nr. R

18. OCH,

Γ · ^CH3

19. OK

*2

-CH I

OO I 0

CH.

-CH-CH- OK

20. ONa

tür

-C=C- Na

21. OH

-CH₀CH- H

-111-

Beisp

Nr. R

22. OH

C.H.-C C—O

CH₃ CH₃

OH

23. CH₃O

-CH-CH- CH.

24. OH

-C=C- H

• -112-1 Beispiel 25

(S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3- [Q( 1,1-dimethyläthy1)-diphenylsilylj -oxy]-buttersäure-methylester-Dicyclohexylamin (1 : 1) Salz

A. (S)-4-Diisopropyloxyphosphinvl)-3-[[( 1,1-dimethyläthyl) diphenylsilyl]-oxy]-buttersäuro-methylester

21,70 g (45,1 mMol) Jodid von Beispiel 1, Teil F (2), werden 30 Minuten im Hochvakuum gerührt und dann in einer Menge mit 93,92 g (113,37 ml, 0,451 Mol) frisch destilliertes Triisopropylphosphit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon gerührt und dann 16,5 Stunden im Ölbad auf 155⁰C erhitzt. Das Gemisch wird hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Triisopropylphosphit und flüchtige Reaktionsprodukte werden durch Kurzweg-Destillation (10 mm Hg) und anschließend durch Kugelrohr-Dest⁴llation (0,50 mm Hg, 100⁰C, 8 Stunden) entfernt*. Das Produkt wird durch Flash Chromatographie weiter gereinigt (95 mm Säulendurchmesser, Kieselgel Merck 6", Laufmittel Hexan/Aceton/Toluol = 6/3/1, Strömungsgeschwindigkeit 2"/Minute, 50 ml Fraktionen). Ausbeute: 17,68 g (33,96 mMol, 75 %) Isopropylphosphonat-Titelverbindung als klares zähes Öl

TLC: Kieselgel Rf = 0,32 (6:3:1 Hexan/Aceton/Toluol)

^{25 1}HNMR: (270 MH₂, CDCl₃) δ 7,70-7,65 (m,4H)

7,45-7,35 (m,6H)

4,57-4,44 (m,3H)

3,59 (s,3H) ³⁰ 2,94 and 2,88 (2xdi IH J=3,7 Hz)

2,65 und 2 60 (2xd, IH J=7 4 Hz) 2,24-1,87 (Serien von m, 2H) 1,19 und 1,12 (2xd, 12H J=6.3 Hz) 35 ' 101 (s, 9H)

-113-

B. (S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3- £Q(1,1-dimethyläthyD-diphenylsilyl^-oxyQ -buttersäure-methylesterdicyclohexylamin (1 : 1) Salz

10,66 g (30,5 mMol) Isopropylphosphonat von Teil A werden unter Argon bei Raumtemperatur in 80 ml wasserfreies CH₂CL₂ gerührt. Die Lösung wird tropfenweise mit 8,44 g (8,71 ml, 32,8 mMol) Bistrimethylsiiyltrifluoracetamid(BSTFA) innerhalb von 5 Minuten behandelt und dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 7,84 g (6,75 ml, 51, 3 mMol) Trimethylsilylbromid (TMSBr) versetzt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 5 % wäßrige KHSO.-Lösung versetzt und 15 Minuten kräftig gerührt, Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na^SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2mal .. ......mit 50 ml Toluol azeotrop destilliert. Der ausgefällte Niederschlag wird in Toluol suspendiert und filtriert. Das Hydrat wi^d eingedampft und das Verfahren der azeotropen Destillation und Filtration wiederholt. Das erhaltene Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und dann 5 Stunden im Hochvakuum behandelt. Das erhaltene zähe, klare Öl, wird unter Argon bei Raumtemperatur in 50 ml wasserfreies Pyridin gerührt. Diese Lösung wird in einer Menge mit 4,65 g (22,6 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und anschließend mit 1,31 g (1,67 ml, 41,0 mMol) Methanol behandelt. Nach 20 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert.

Das Gieselgur wird mit Essigsäureäthylester gewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureäthylester wieder aufgelöst und 2mal mit 5 % wäßriger KHSO.-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wird über Na₂SO. getrocknet, filtriert, das Filtrat eingedampft und 2mal mit Toluol azeotrop destilliert, in Toluol suspen-

-114-

diert und filtriert. Das erhaltene Filtrat wird erneut eingedampft, azeotrop destilliert, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und 6 Stunden im Hochvakuum belassen. Es wird der Phosphonat-Monoester als kla-

5 res viskoses Öl erhalten (10,2 g, > 100 % Ausbeute). TLC: Kiesegel R- = 0,50 (7:2:1 nPrOH/NH.0H/H₉0).

Der Phosphonat-Monoester (1,21 g werden 4 Stunden im Hochvakuum gehalten, wobei sich eine Ausbeute von 1,16 g (2,57 mMol) ergibt) wird in 10 ml wasserfreier Diäthyläther gelöst und tropfenweise mit 0,48 g (0,528 ml, 2,65 mMol) Dicyclohexylamin behandelt. Die erhaltene homogene Lösung wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gehalten, wobei sich eine erhebliche Menge Kristalle bildet. Das Gemisch wird 16 Stunden bei 2O⁰C gelagert und dann auf Raumtemperatur erwärmt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem, wasserfreiem Diäthyläther gewaschen und dann 18 Stunden über P₂ ⁰C i^m Hochvakuum gehalten. -Anschließend werden die Kristalle 4 Stunden bei 45°C im Hochvakuum gehalten,' wobei 1,25 g (1,98 mMol, 77 % Ausbeute) der Dicyclohexylaminsalz-Titelverbindung als weißer pulvriger Feststoff vom F. 155 bis 156⁰C erhalten werden.

TLC: Kieselgel R_f=0.57 (20% MeOH/CH₂Cl₂) ¹H NMR: 25 . (270 MH₂, CDCl₃)

δ 7,71-7,65 (m, 4H) 7;40-7,32 (m, 6H) 4,02 (m, IH) 3,52.(s, 3H)

30 3,28 and 3.22 (m, IH)

3,11 (d, 3H J=Il Hz) 2,77-2,64 (m, 2H) 2;62-2,56 (m, IH) 1,92-1^08 (Serie von m, 22H) 35 1,00 (S, 9H)

Massenspektrum:-(FAB) 632 (M&H)⁺

-115-

IR:(KBr) 3466-3457 (breit)

3046, 3016, 2997, 2937, 2858, 2836, 2798, 2721,

2704, 2633, 2533, 2447, 1736, 1449, 1435, 1426,

1379, 1243, 1231, 1191, 1107, 1074, 1061, 1051, 820 CM-I

Analyse" für

ber. : gef. :

	C	8	H	2	N
64	,63	8	,61	2	,22
64	,51	,49	,18

Beispiel 26

(E)-4-[[2-[4¹-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-{j , 1 -biphenyl]-2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

A. [2-[4'-FlUOr-S₁S¹ ,5-trimethyl- [1 ,1 '-biphenyl]-2-yl] 2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester

Eine in C0₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Losung von 1,8 ml

(16,5 mMol, 1,6 Äq.) Dimethylmethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 9,7 ml (15,5 mMol, 1,5 Äq.) 1,6N n-Butyllithiumlösung in Hexanen behandelt und die erhaltene weiße Suspension 60 Minuten unter Argon bei -78"C gerührt. Dann werden 2,5 g (10,3 mMol, 1 Äq.) Biphenyl-Aldehyd von Teil C in 10 ml wasserfreies THF tropfenweise innerhalb von 15 minuten bei -78°C zugesetzt, wobei eine blaß-orange Losung erhalten wird. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das Gemisch durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte Na.Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen Essigsäureäthylester und H₉O verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na_SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,127 g gelbes Öl erhalten werden, das beim Stehen langsam kristallisiert. Die Kristalle werden mit Hexanen digeriert, wobei nach Filtration und Trocknung unter ver-

-116-

mindertern Druck 3,38 g (89,4 %) reine Hydroxyphosphonat-Titelverbindung als weiße Nadeln vom F. 98 bis 100⁰C erhalten werden. Weitere 233 mg (3,613 g Gesamtausbeute = 95,6 %) reine Titelverbindung werden durch Flash-Chromatographie der Mutterlauge (603 mg) an Kieselgel LPS-1 (40 : 1) und Elution mit Hexan-Aceton (7 : 3) gewonnen.

Rf = O,	33, UV	+	ι	PMA.	PF:	62	C	6	H	5	F	8	P
Analyse	für C.		*24°4	ber. :	62	,29	6	,60	5	,19	8	,45
				gef. :		,66		,56		,03		,68

B. [2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[1 ,1 ' -biphenyl]-2-yl]-äthenyl^-phosphonsäure-dimethylester

Eine Lösung von 3,513 g (0,6 mMol) Hydroxyphosphonat von Teil A in 15 ml wasserfreies Toluol (4 A Sieb) wird mit .-- 91 mg (0,48 mMol,- 0,05 Äq.) pTsOH:1:H₂O behandelt und 16 Stun- . ·. den untr Argon durch eine Soxhlet-Apparatur unter Rückfluß

erhitzt, die 4 A Sieb enthält. Im Verlauf der Umsetzung wird weiteres pTsOH.H-0 in folgenden Zeitinervallen zugesetzt: 91 mg nach 3,5 Stunden, 91 mg nach 5 Stunden und 91 mg nach 6,5 Stunden. Das Gemisch wird abgekühlt, mit Essigsäureäthylester verdünnt und mit gesättigter NaHCO.,-Lösung gewaschen, wobei eine wäßrige Phase, eine organische Phase und eine Ölschicht zwischen den Phasen erhalten wird. Die wäßrige Phase und die Ölschicht werden gesammelt und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die Essigsäureäthylesterschicht wird mit gesättigter NaHCO,-Lösung gewaschen und beiseite gestellt. Die beiden Bicarbonat-Waschflüssigkeiten werden mit cone. HCl angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na_SO. getrocknet und eingedampft, wobei 520 mg zurückgewonnener Phosphonsäure-Monomethylester erhalten werden. Der Diester wird durch Lösen des Öls in 5 ml Trimethylorthoformat und Erhitzen des Gemisches 4 Stunden unter Argon

-117-

1 regeneriert. Überschüssiges Format wird unter vermindertem Druck abdestilliert,' wobei ein gelbes Öl erhalten wird, das in Essigsäureäthylester aufgenommen und mit der ursprünglichen neutralen organischen Phase vereinigt wird. Die Essig-

5 säureäthylesterschicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Wi.SO, getrocknet und eingedampft, wobei 3,396 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 (40 : 1) und EIution mit Hexan-Aceton (75 : 25) gereinict. Die Produkt- 10 fraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,987 g (89,4 %) trans-Vinyl-Dimethylphosphonat-Titelverbindung als goldgelbes Öl. , TLC (1:1) Hex-Aceton, R_r = 0,44, UV & PMA.

¹H NMR (CDCl₃):

δ 2,27 (3H, d, J_H__p=1.6 Hz)

2,33 (3H, s)

2,39 (3H, s)

3,61 (6H, d, J_H-p= 11 Hz)

5,51 (IH, dd, J_H,_H = 18 Hz, J_H__p = 20,6 Hz)

6,95-7.09 (5H, m)

7,48 (IH, dd, J_H__H = 17.9 Hz, J_H__p=23,7 Hz)

ppm.

¹³ C NMR (CDCl₃):

δ 14,4, 20,9, 52,0 (J_c__p=5,7 Hz)114,4, 114,7, 119,2 (J_c__p=185,5 Hz) 124,3, 124,5, 128,4, 128,5 129,0 130,6 130,9 132,6, 132,7, 134,6, 137,1, 141,0,

148,2, 148,2 (J_c__p=5,7 Hz) 160,5 (J_C__F = 244,1 Hz)

-110-

^c· C2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-Ql ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-monomethyleste·;

Eine Lösung von 2,895 g (8,31 mMol) Vinyldimethylphosphonat von Teil E in 20 ml Dioxan wird mit 12,5 ml (12,5 mMol, 1,5 Kq.) 1N LiOH-Lösung behandelt und das erhaltene Gemisch 70 Minuten unter Argon im Ölbad bei 75⁰C gerührt. Nach 15 Minuten Erhitzen wird das Gemisch homogen. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit etwa 15 ml 1,0N HCl auf

IQ pH 1 angesäuert, 2mal mit Essigsaureathylester extrahiert, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 2,663 g (95,8 %) der gewünschten Monoäthylester-Titelverbin.dung als klares, farbloses Öl.

₁₅ TLC : (8:1:1) CH₂CI₂-CH₃OH-HOAc, R₄ = 0,57, UV & PMA.

Massenspektrum (M+H = 335 beobachtet).

¹H NMR (CDCl₃):

₂₀δ 2,25 (3H, d, J_H__F= 1,6 Hz)

2,33 (3H, s)

2,39 (3H, s)

3,53 (3H, c>, J_H__p= 11 Hz)

5,61 (IH, dd, J_H__H= 18 Hz, J_H__p=20,6 Hz)

₂₅6,90-7,12 (5H, m)

7,38 (IH, dd, J_H-H=18 Hz, J_N__p= 24 Hz) ppm.

D. 4-[n2-Q4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl] äthenyl]- Tiethoxyphosphinyl] -3-oxobuttersäure-methylester

420 ul (3,9 mMol, 1,3 Äq.) destilliertes Methylacetoacetat wird tropfenweise innerhalb von 15 Minuten unter Rühren ζμ einer Suspension von 168 mg (4,2 mMol, 1,4 Aq.) 60 % NaH Dispersion in Mineralöl, in 10 ml wasserfreies Tetrahydrofuran unter Argon bei 0⁰C im Eisbad zugesetzt. Die erhaltene

-119-

klare Lösung wird 15 Minuten bei O⁰C gerührt und dann innerhalb von 10 Minuten mit 2,25 ml (3,6 mMol, 1,2 ^q.) 1,6M n-Butyllithium-Lo'sung in Hexanen behandelt. Die gelbe Dianionlöaung wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann zur Vorbereitung für die Behandlung von Phosphonochloridat auf -78°C abgekühlt.

Ein Phosphonochloridat wird aus dem Monomethylester von Teil C n»'.ch folgendem Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 960 mg (2,87 mMol) Phosphonsäure-MonomethyJ.ester von Teil C in 8 ml wasserfreies CH₉Cl₉ wird mit 750 μΐ (5,98 mMol, 2 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiathylamxn behandelt und das klare Gemisch unter Argon 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vrmindertem Druck eingedampft, mit 2mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert und das verbliebene viskose Öl 15 Minuten im Vakuum gehalten. Das'Öl wird dann Λη .8 ml trockenes CH₉Cl₂ und ein Tropfen -·· wasserfreies DMF aufgenommen, im 'Eisbad auf 0⁰C abgekühlt - und mit 290 μΐ (3,3 mMol, 1,1 Äq.) tropfenweise unter Arbon innerhalb von 5 Minuten behandelt. Nach 15 Minuten bei 0⁰C wird das Gemisch bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Öl wird in 2mal 15 ml Benzol azeotrop destilliert, wobei nach dem Eindampfen und 15 Minuten Trocknen im Vakuum das rohe" Phos-

25 phonochioridat als blaß-gelbes Öl erhalten wird.

Das Phosphonochloridat (etwa 2,9 mMol, 1 Äq. ) wird in 8 ?.l wasserfreies THF bei -78°C durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 30 Minuten in eine auf -78°C abgekühlte Lösung des Methylacetoacetät-Dianions gegeben. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das orange-braune R?aktionsgemisch durch tropfenweise Zugabe von 8 ml gesättigte NH₄C¹ -Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit Essigsäureäthylester verdünnt, mit gesättigter NaHCO,-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über v/asserfreiem Na₉SO, getrocknet und unter vermindertem Druck :u 1,481 g

-120-

1 oranges Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flasch-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Aceton (9 : 1) gefolgt von Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft.

5 Ausbeute: 813 mg (62,9 %) der gewünschten Vinylphosphindiester-Titelverbindung als zähes, blaßgelbes Öl. TLC (1:1) Hex-Aceton, R_f = 0,42, UV & PMA.

¹H NMR (CDCl₃):

δ 2,28 (3H, s)

2,34 (3H, s)

2,40 (3H, s)

. 3,15 (2H, dd, J_H__H=4,7 Hz, J_H-p=18,2 Hz)

3,54 (3H, d, .J_H__p = .11.6 Hz)

3,63 (2H, s)

3,72 (3H, s)

. ; 5,57 (IH, dd, .J_H__H=17,9 Hz, J_H__p 25,3 Hz)

: . - -6,95-7,09 (5H, m)

::- '7,52 (IH, dd, ,7^=17,9 Hz, J_H-p=22,7 Hz) ppm.

¹³NMR (CDCl₃):

.14,0 (J_C__F=3,9 Hz), 20,6, 45.3 (J_c__p=85j9 Hz), 49,6, 50,9 (J_c__p=5,8 Hz),

5,18, 113,6, 115,0 121,4 (J_c__p=128,9 Hz),

123.6, 124,7, 128, 187,7, 129,5, 130,?, 130,8, 132,1, 132,4, 136,4, 136,8, 138,2, 140,7, 149,2 (J_c__p=4,9 Hz), 160,3 (J_C__F=245,1 Hz),

166.7, 194,4 (J_c__p=4,9 Hz) ppm.

E. (E)-4-[[2-[4^l-Fluor-3,3^l , 5-trimethyl- [i ,1 '-biphenylj-

2-yl]-äthenyl]-methoxyphospinylj -3-hydroxybuttersäure-³⁵ methylester

-121-

Eine im Eisbad auf O⁰C abgekühlte Lösung von 585 mg (1,35 mMol) Keton von Teil D in 4 ml wasserfreies THF wird mit 51 mg (1,35 mMol, 1 Xq.) festes NaBH. behandelt und dann tropfenweise mit 1 ml trockenes CH₂OH (3 A Sieb) versetzt. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C unter Argon gerührt. Das Gemisch wird bei 0⁰C durch Zugabe von 6,5 ml Aceton und anschließend von 500 mg Kieselgel CC-4 abgeschreckt. Die Suspension wird auf Raumtemperatur erwärmt, durch gesintertes Glas filtriert, mit Essigsäureäthylester gespült und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 607 mg gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel Merck (30 : 1) und EIution mit reinem Essigsäureäthylester gereinigt. Die Produktfraktionsn werden eingedampft. Ausbeute: 340 mg (57,6 %) der gewünschten Alkohol-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC (reines EtOAc), R_f = 0,19, UV + PMA.

i -" Mässenspektrum (M+K^f = 435 beobachtet)

¹H NMR (CDCl₃):

δ 1,90 (2H, m)

2,27 + 2,28 (3H, 2 Singuletts)

2_;34 (3H, s)

2,39 + 2_;40 (3H, Singuletts)

2,56 (2R, d), Jb

3,52 MH, d, J_H__p=ll,l Hz)

3,60 + 3,70 (3H, 2 Singuletts)

3,79 + 3,90 (IH, 2 Doubletts)

5,52 + 5,54 (IH, 2dd, J_H__H=18 Hz, J_H__p=2,48

Hz)

30 .

6,95 - 7,02 (5H, m)

7,52 - 7,54 (IH- 2dd, J_n__H=18 Hz, J_H_._p=21,6

Hz) ppm

¹³C IiKR (CDCl₃1(R, S Gemisch)

-122-

· δ ' 14,3 (J_c-F=3,9 Hz)

20,8, 35,4 + 35,8 (J_c__p=100,6 Hz) 42,0 (J_c__p=12_;7 Hz) 50,7 (J_c_p=6,8 Hz) 56,5, 63,2 (J_c__p^3_y9 Hz)

113,8, 115,3, 122,9 + 123,2 (J_c__p=122,l Hz) 123,8, 128,2, 128,7, 129,0, 130,4, 131,4, 132,3, 132,7, 136,6, 137,0, 138,2, 140,8, 148,2 + 148,8 (J_c__p=4,9 Hz) 160,5 (J_c-F=245,l Hz)

171,8 ppm.

F. (Ε)-4·.[[2-[4'-Ρ1υοΓ-3,3' , 5-trimethyl- [1 ,1 '-biphenyl]-

2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäure-15 Dilithiumsalz

Eine Lösung von 339 mg -(0,781 mMol) Diester von Teil E in -. .1.8 ml Dioxan wird mit 2,3 ml (2,3 mMol, 3 Äq.) 1,0N LiOH im Überschuß behandelt und das "Gemisch 1,5 Stunder, unter Argon

20 im Ölbad auf 50⁰C erhitzt. Nach 15 Minuten zeigt sich ein weißer Niederschlag. Im noch warmem Zustand wird das Gemisch mit H„O verdünnt, bis alle Feststoffe gelöst sind und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, in der Mindestmenge H₂O aufgenommen und an

26 Harz HP-20 chromatographiert und mit einem linearen Gradienten von reinem H_O—> reines CH₂OK eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft, der weiße Rückstand in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lyophilisiert. Ausbeute; 270 mg (82,7 %) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als

hygroskopisches, weißes Lyophilat.

TLC (8:1:1) CH₂CI₂-CH₃OH-HOAc, R_f=0.33, UV + PMA.

Analyse für ^C21^H22°5^FP" ^{2Li +}

0,63 Mol H₂O (MW 429,57): CHFP

ber.: 58,71 5,46 4,42 7,21

gef.: 58,71 5,70 4,18 6,96

-1 23-

^{1 1}H NMR (CDCl₃)

δ 1,59 (2H, Multiplet't)

2,24-2,37 (2H, 3Multiplett, J_H-H=8>5 Hz +

4,4 HZ)

⁵2,28 (3H,Doublett, J_R-F=1,8 Hz)

2,30 + 2.39 (6H, 2 Singuletts) 4,14 (IH,Multiplett) 5,78 (IH, J_H__H=17,9 Hz, J_H-p=20,5 Hz)

6,88-7,21 (6H, Multiplett) 10

Beispiel 27

4-[[2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl- [1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthyl] -hydroxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

A. 4- [[2- [4 ' -Fluor-3 , 3 ' -trimethyl- [1 , i'-biphenyl] -2-yl]-äthylj.-methpxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure-methylester " '

Eine mit Argon gespülte Lösung von 297 mg trans-Vinylphosphinat von Beispiel 6, Teil E, in 6 ml 3H-OH wird mit 74 mg (25 Gew.-?6) 10 % Pd/c behandelt und die schwarze Suspension auf einer Parr-Apparatur 3 Stunden unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Das Öl kristallisiert aus Hexanen und ergibt nach Filtration und Trocknen unter vermindertem Druck 227 mg (89,5 %) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff.

30 TLC (EtOAc)₁ R_f = 0,20,.UV + PMA.

¹H NMR (CDCl₃, 270 MHz), IF (KBr-Pellet) Massenspektrum (M+H⁺ - 437⁺ beobachtet).

28 ί 60 5

-1 24-

¹H NMR (CDCl₃):

δ 1,55-1,87 (4Η, πι)

2,29 + 2,30 + 2,31 (6Η, 3 Singuletts)

2,35 (3Η, d, J_H__F=2.1 Hz)

2,52 (2.H, m)

2,78 (2H, ra)

3,50 + 3.55 (3H, 2 Doubletts J_H__p=4,3 Hz)

3,71 (3H,s)

3,86 + 3,91 (IH, 2 Singuletts.)

4,25 + 4,39 (IH, 2 .breite Multipletts) ppm,

10

B. 4-[[2-[4'-FlUOr-S₁B¹ , 5-trimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-y.l]-äthyl·]-hydroxyphosphinyl^ -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 250 mg (0,573 mMol) Diester von Teil A in ... .6 ml Diox'an wird mit. T ,:72:mi :C3 Äq.->. 1,0N LiOH im Überschuß ': behandelt und das Gemisch 1;5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 5O⁰C erhitzt. Nach 15 Minuten zeigt sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wird mit H₉O noch im warmem Zustand verdünnt, bis alle Feststoffe gelöst sind, und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der weiße Rückstand in der geringstmöglichen Menge H-O gelöst und an Harz HP-20 chromatographiert und mit reinem H₉O (bis zur neutralen Reaktion) und dann mit reinem CH^OH eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck zu einem weißen Feststoff eingedampft, der 2mal mit CH^CN azeotrop destilliert und dann unter verminderten» Druck getrocknet wird. Ausbeute; 131 mg (55 %) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißer Feststoff

TLC (8:1:1) CH₂C1₂-CH₃OH-Essigsäure, R_f = 0,34, UV₊ PMA.

35

28

-125-

1 Analyse für ^C21^H24°5^FPLi2 ⁺

0.95 Mol H₂O (MW 437.30): _{c H p p}

ber.: 57,67 5,97 4,34 7,08

gef.: 57,67 5,90 3,92 7,39 5

¹H NMR (CD₃OD + D₂O):

δ 1,39-1,57 (4H, Multiplett)-.ppm

2,22-2,37 (2H, Multiplett) .

2,26 + 2,38 (6H, 2 Singuletts) ¹⁰ 2_;31 (3H, Doublett, J_H-F=1,8 Hz)

2,71-2,77 (2H, Multiplett)

4,13-4,20 (IH, Multiplett)'

6,73-7,11 (5H, Multiplett, aromatische H)

Beispiel 28

.;:/ (E)-4-[-[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(.1r-m"ethyläthyl)-1H-indol-2- .. yl]-äthenyl3-hydroxyphosphinyl[]~3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

A. [2- [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl] 2-hydroxyäthyl]-phosphonsäure-dimethylester

Eine in Aceton/CO- auf -78°C abgekühlte Lösung von 1,35 ml (12,42 mMol, 1,6 Äq.) Methyldimethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 15 minuten mit 7,3 ml (11,6 mMol, 1,5 Aq.) 1,6M n-BuLi-Lösung in Hexanen behandelt und die erhaltene weiße Suspension 1 Stunde unter Argon bei -78°C gerührt. Dann wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 2,183 g (7,76 mMol) Indol-Aldehyd von Beispiel 7, Teil E, in 8 ml wasserfreies THF bei -78°C zu dem Anion gegeben und die erhaltene hell-orange Suspension 30 Minuten bei -78⁹C gerührt. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt, zwischen H-O und Essigsäureäthylester verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung ge-

	N	4	F	7,	P
3	,46	4	,69	7,	64
3	,30	,61	32

28 ί 60 5

-126-

1 waschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 3,19g weißer Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird mit warmem Hexan digeriert. Ausbeute: 2,967 g (94,3 %) reine Hydroxyphosphonat-Titelverbindung als

weißer Feststoff vom F. 161 bis 162°C.

• TLC (1:1) Hex-Aceton- , R_f=0.29, UV + PMA.' Analyse für . C₂₁H₃₅O₄NPF: C H

ber.: 62,21 6,22 gef.: 62,34 6,32 1

-¹H NMR (CDCl₃):

δ 1,69+1,74 (6H, 2 Doubletts)

2,18 + 2,56 (2H, 2 Multipletts) 3,61 (IH)

3,67 + 3,71 (6H, 2 Doubletts,J_H__p=ll Hz)

5,32 (IH, m) 5,50 (IH, m)

π 7,04-7^25 (4H, m)·.*·:·:,:: 7,33-7,39 (2H QuartettΓ 7,52 (2H, AB Quartett)ppm.

¹³C NMR (CDCl₃):

δ 21,1, 21,3, 33,1 (J_c__p=136,3 Hz) 48,3, 52,6 + 5.2,7 (J_c__p=5,7 Hz) 62,1 (J_c__p=3_;8 HZ)

112,5, 114,3, 115,1, 115,4, 119,5, 120,

122, 128,1, 130,6, 131,9, 132,0, 134,8, 134,9, 135,2, 161,8 (J_C__F=246,1 Hz) ppm.

B. (trans)- [2- [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl) -1 H-30 indol-2-yl3-äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester

2,60 g (6,43 mMol) Hydroxyphosphonat von Teil A werden in 20 ml warmes Benzol gelöst und mit 122 mg (0,1 Äq.) pTsOH · H₉O behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon 35 durch eine Soxhlet-Apparatur, die 4 A Sieb enthält, unter Rückfluß erhitzt. Die gelbe Lösung wird filtriert, mit Essig-

	H	3,	N	4	F	7,	P
5,	98	3,	62	5	,90	7,	99
6,	03	48	J1	98

-127-

1 säureäthylester verdünnt, die organische Phase 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 2,47 g rohes Olefin als gelber Feststoff erhalten werden. 5 Eine Umkristallisation aus Essigsäureäthylester-Hexane ergibt 2,238 g (89,9 %) reine trans-Vinylphosphonat-Titelverbindung in Form von blaßgelben Blättchen vom F. 153 bis 155⁰C.

• TLC (1:1) Hex-Aceton, R_f = 0,33, UV + PMA 10 Massenspektrum (M+H+388 beobachtet)

Analyse für C₂₁H₂₃O₃PNF: C

ber.: 65,11 gef.: 65,27 15

¹H NMR(CDCl₃):

,.. ..β..,-.. 1,67 (6H, Doublett) !. ". "...J... .. I3,68.(6H, d, J_H__p=ll,6 1 τ) '.·... :' .. >: -. :,:· 4,90 (IH, Septett)

2Ö " " 5,73 (IH, dd, J_H__H(trans)=18 Hz, J_H__p=18,2 Hz) 7,05-7,56 (8H, m)

7,64 (IH, dd, J_H__H=17,9 Hz, J_H__p=23,7 Hz) ppm.

25 ¹³C NMR (CDCl₃):

6 21,7, 47,8, 52,2 (J_c__p=5,7 Hz)

111,8, 115,4, 115,7, 118,5 (J_c__p=43,5 H) 120,1, 120,2, 123,4, 128,2, 130,5, 130,7, 131,1, 131,7, 135,9, 137,9 (J_c__p=7,6 Hz)

30 161,9 (J_C__F=246 Hz) ppm.

C. (trans)- [2- [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl) -1 H-indol-2-yl]-äthenyl]-phosphonsäure-monomethylester

35 1,787 g (4,61 mMol) Vinyldimethylphosphonat von Teil B werden in 12 ml warmes Dioxan gelöst, mit 6,9 ml (6,9 mMol,

28

-128-

1,5 Aq.) 1,ON LiOH behandelt und 30 Minuten unter Argon im Ölbad auf 75⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 8 ml 1,0N HCl angesäuert, 2mal mit Essigsaureathylester extrahiert, 2mal mit H„O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und eingedampft, wobei 1,859 g gelbe.« Öl erhalten werden. Das Öl wird in warmem Hexan gelöst, abgekühlt und auskristallisiert. Ausbeute: 1,657 g (96,1 %) Monosäure als blaßgelber Feststoff vom F. 181 bis 183°C.

Analyse für C_0nH₀₁O

•	C	02	5	H	3	N	5	F	8	P
ber. :	64,	02	5	,70	3	,73	5	,06	7	,25
gef. :	64,		,87	,64	,26	,90

TLC (20:1:1) CH^l^CHgOH-Essigsäure, R_f = 0,26, UV + PMA

¹H NMR (CDCl₃): _; 6 1,66 (6H, Doublett) 3,64 (3H, Doublett 4,89 (1H, Septett)

5,81 (1H, dd, J_H__H 7,06 - 7,64 (9H, Multiplett) ppm.

3,64 (3H, Doublett, J_{u n} = 11,6 Hz)

ti— c

5,81 (1H, dd, J_H__H=17,9 Hz, J_H__p=18,5 Hz)

¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 47,9, 52,1 (J_c__p=5,7 Hz)

112,0, 115,5, 115,8, 116,1/ 119,0 (J_c__p=9,5

Hz)

120,2, 120,4, 123,5, 128,3, 130,4, 130,8, 131,2, 131,8, 131,9, 136,2, 136,8<^JC-P=⁷>⁶ **>

161,9 (J_c-F=246 Hz) ppm.

D. 4- [[2- [3-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-1H-indol-2-ylQ-äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäuremethylester

2 8 UO

-129-

Ein Phosphonochloridat wird nach folgendem Verfahren hergestellt. Eine Lösung von 1,564 g (4,19 mMol, 1 Äq.) Phosphonsäuremonomethylester von Teil C in 10 ml wasserfreies CH₂Clwird mit 1,05 ml (8,38 mMol, 2 Äq.) destilliertes Diäthylaminotrimethylsilan behandelt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, in 20 ml Benzol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und das viskose Öl 15 Minuten im Vakuum belassen. Eine Lösung der rohen silylierten Säure in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ und 1 Tropfen wasserfreies DMF wird auf 0⁰C abgekühlt, tropfenweise mit 400 ml (4,61 mMol, 1,1 Äq.) destilliertes (COCl)₂ behandelt und 15 Minuten bei 0⁰C und dann bei Raumtemperatur 45 Minuten unter Argon gerührt. Das gelbe Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, in 20 ml Benzol aufgenommen, unter vermindertem Druck eingedampft und 15 Minuten unter Vakuum be-

. . ·. lassen, wobei das rohe Phosphonochloridat als zähes gelbes ... .:.:. Öl..erhalten -wird. Eine Lösung des Phosphonochloridats in 8 ml wasserfreies THF wird bei >78°.C-durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb von 20 Minuten in eine auf -78°C abgekühlte Lösung des Methylacetoacetat-Dianions überführt, das gemäß Beispiel 26 aus 590 μΐ (5,45 mMol, 1,3 Äq.) Methylacetoacetat, 235 mg (5,87 mMol, 1,4 Äq.) 60 % NaH-Öldispersion, 3,1 ml (5,03 mMol, 1,2 Äq.) 1,6M n-Butyllithium und 10 ml THF hergestellt wurde. Das orancje-farbene Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von gesättigter NH .Cl-Li3sung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen Essigsäureäthylester und H₂O verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO_-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 2,080 g gelbes Öl erhalten werden. Dss rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit CH_Cl_-EtOAc (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 5, ι 'J mg (26,3 %) der gewünschten trans-Phosphinat-Titelverbindung als hell-

-1J0-

ge.\bes Öl.

TLC (1:1) Hex-Aceton, R_f = 0,48, UV +PMA. Massenspektrum (M+H⁺=472⁺ beobachtet)

¹H NMR (CDCl₃):

δ 1;66 + 1,71 (6H, 2 Doubletts) 1,68 (2H, m) 3,23 (2H Doublett) 3,54 (3H, d) 3,72 (3H, s)

4,90 (IH, Septett) 5,76 (IH, dd, J„ _u=18 Hz) 7_T10-7,58 (8H, m) 7(66 (IH, dd, J_H__H=18 Hz) ppm. ¹³C NMR (CDCl₃):

δ 21,8, 45,7 (J_c_p=87,l Hz) .

47_f9, 50,0, 51.5 (J_c__p=5,7Hz)

".Ζ -. 52,3, 111,9, 115,5, 118,8 (J_c__p=104,l Hz) ":-." ' -119,8,-120,2,'.12OjS, 123,6, 128,2, 130,4, : ^: ·.: . ^:ΐ130,8,-Γΐ31,8, 131,9, 136,1, 139,2

(J_0-P=S₁O HZ) 161,9 (J_c-F=246 Hz) 167,0, 194₇6 (J_c__p=."3,8 Hz) ppm.

E. (E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-iH-indol-2-yl3 -athenyl] -methoxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung yon 519 mg

30 (1,1 mMol) Keton von Teil D in 8 ml wasserfreies EtoH (3 A Sieb) wird mit 42 mg (1,1 mMol) festes NaBH. behandelt und das gelbe Gemisch 20 Minuten unter Argon bei -15°C gerührt, das Gemisch wird durch Zugaben von 0,5 ml Aceton und anschließend 500 mg Kieselgel CC-4 abgeschreckt. Das Gemisch

35 wird auf Raumtemperatur erwärmt, filtriert, mit Ess:"gsäureäthylester gespült und unter vermindertem Druck eingedampft,

-131-

1 wobei 512 mg gelber Schaum erhalten werden. Der rohe Schaum wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Essigsäureäthy.lester-Aceton (4 : 1) und anschlie ßend reineir Aceton gereinigt. Die Produktfraktionen werden

5 eingedampft. Ausbeute: 317 mg (60,9 %) der gewünschten Alkohol-Titelverbindung als rjelbes Öl

TLC (4:1) EtOAc-Aceton, R_f = 0,21, UV + PMA. Massenspektrum (M+H⁺=4,74 beobachtet)

¹H NMR (CDCl₃):δ 1,68 (6H, Doublett)

1,97 (2H, m)

2,58 (2H, d)3,61 (3H, d, J_H_p=ll Hz)3,68 (3H, s)

3,95 + 4,04 (IH, 2 Doubletts)

4,40 (IH, bm)

.1Γ 4,95 (lH,Sepfett)

----- .. -- 1 - 5.78 (IH, dd, J_H-a=17, 4 Hz, J_H__p=23, 2 Fs) ..- :. :.-.. ι-;:--.", η 05-7 -77 (9H, m) ppm. iq i.i

^±JC NMR (CDCl₃):

δ 21,7, 34 9 + 36,3 (J_c__p=20, 9 Hz) 42,0 (J_c-p=13,2 Hz) 47,9, 50,8 (J_c-p=5, 6 Hz) 51,6, 63,1 (J_c__p=15, 1 Hz)

111,8, 115,4, 115,7, 118,6, 119,9 + 121,8

(J_c__p=18, 9 Hz) 120,1, 123,4, 128,2, 130,6, 130,-7, 131,1, 131,7, 131,9, 135,8, 138,0 + 138,5 (J_c__p=5,7 Hz)

161,8 (J_{r F}=246, 1 Hz)

^ ^c

171, 7, 171,8 ppm. ·

F. (E) -4- [Q2- [3- (4-Fluorphenyl H- (1-methylätiiyl) -1 H-indol-

2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäure-35 Dilithiurnsalz

-1 32-

Eine Lösung von 264 mg (0,558 mMol) Hydroxydiester von Teil E in 6 ml Dioxan wird mit 1,95 ml (3,5 Aq.) 1,ON LiOH behandelt und 20 Minuten unter Argon im Ölbad auf 70⁰C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H₂O verdünnt, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, in einer kleinen Menge H_O (1 bis 2 ml) aufgenommen und an HP-20 chromatographiert und mit H₉O (bis zur neutralen Reaktion, 3 bis 4 Säulenvolumina) und anschließend mit CH₃OH-H₂O (75 : 25) eluiert. Die Produktfraktionen werden eingedampft, in 50 ml H₂O aufgenommen, filtriert und lycphilisiert. Ausbeute: 217 mg (85,1 %) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat

TLC (8:1:1) CH₂C1₂~CH₃OH-Essigsäure, R_f = 0,08, UV + PMA.

Analyse für C₂₃H₂₃O₅NPF · 2 Li +

1,62 Mol H₂O (MW 486,46): C H

ber.: 56,78 5,44

Γ . : . - gef.: '.'-'-. 56^76 5,64

¹HNMR^OOMHz, CDCl₃): δ 1,67 (6H, Doublett)

1,73 (2H, Multiplett)

2,38 (2H, Doublett von AB Quartett ,J^=IS Hz, J^e Hz, J_BX=4,8 Hz)4,24 (IH, Multiplett)

5,06 (IH, Septett)

6,09 (IH, ^=17,6 Hz, 1^=1^,4 Hz) 7,02-7,61 (9H, Multiplett)

Beispiel 29 (S)-4-[[2-Q-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-ylQ-äthylJ-hydroxyphosphinyfJ-S-hydroxybuttersäure-Dilithium s al ζ

A. 4-Methyl-2-oxopentansäure-äthylester

	N	3	F	P	.'
2	,88	' 3	,91	6,	77,
2	,58	,60	6,

-133-

25 g Natriumsalz von 4-Methyl-2-oxopentansäure werden in der geringstmoglichen Menge HpO gelöst, mit konzentrierter HCl auf pH 1 angesäuert und dann mehrmals mit CH~C1_ extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit NaCl gesättigt und 2mal mit CH₂Cl₂ rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 17,7 g freie Säure als viskoses Öl erhalten werden.

Ein Gemisch von 17,7 g (136 mMol) der Säure in 200 ml wasserfreies Benzol wird mit 20,4 ml (136,2 mMol, 1 Aq.) Diazabicycloundecan (DBU) behandelt, wobei eine exotherme Reaktion auftritt und ein gelartiges kristallines Salz entsteht. Das Gemisch ;ird mit 10,9 ml (1 Äq.) Äthyljodid behandelt und unter Argon 3 Stunden mechanisch gerührt. Die ausgefällten Salze werden abfiltriert, das Filtrat einmal mit einer . - geringen Menge von 50 ml H_0 und Kochsalzlösung gewaschen

- · --·· und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das Benzol . wird bei Atmospharendruck'abdestilliert und der gelbe flüssige Rückstand unter vermindertem-Druck destilliert. Ausbeute: 6,46 g (35,1 %) der gewünschten Ester-Titelverbindung als klare blaßgelbe Flüssigkeit vom Kp. 65 bis 66⁰C (5 mm Hg),

TLC (9:1), Hexan-Aceton, R_f = 0,55, PMA (blaßblau) 25 Massenspektrum (M+H⁺=159⁺, beobachtet).

B. 4-Methyl-2-(2-pnenylhydrazono)-pentansäure-äthylester

Eine Lösung von 5 g (31,6 mMol) Äthylester von Teil A in 30 ml wasserfreies CH₂Cl₃ wird mit 3,3 ml (33,2 mMol, 1,05

Äq.) Phenylhydrazin tropfenweise innerhalb von 5 Minuten behandelt und das erhaltene gelbe Gemisch unter Argon 3 Stun-

den bei Raumtemperatur über 4 A Sieb gerührt. Das Gemisch wird über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 8,105 g oranges Öl erhalten werden. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie

-1 34-

an Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Essigsäureäthylester gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 6,8 g (86,7 %) reine Hydrazon-Titelverbindung und 848 mg (10,8 %) geometrisches Isomer der Hydrazon-Titelver-

5 bindung. Gesamtausbeute; 9 7,5 %.

TLC (9:1) Hexan-Aceton, R- geometrische Isomere = 0,42 + 0,64, UV + PMA.

Massenspektrum: (M+H⁺=249⁺, beobachtet).

10 C. 3-(1-Methyläthyl)-1H-indol-2-carbonsäure-äthylester

Gasförmiges HCl wird durch ein Gasdispersionsrohr 30 Minuten bei Raumtemperatur in eine Lösung von 6,8 g (27,4 mMol) Hy-

drazon von Teil B in 50 ml wasserfreies Äthanol (über 3 A Sieb) eingeleitet. Die exotherme Reaktion zeigt sich durch Farbwechsel von Gelb über Rot nach Tiefgrün und anschließende Ausfällung von NH.Cl aus. Die Suspension wird weitere ' 20 Minuten'unter Drierit gerührt und dann in 50 ml eiskaltes . . . _; H_O geleitet. Das. Äthanol wird unter- vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Essigsäureäthylester und H_O verteilt. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit H_?O und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem MgSo. getrocknet und eingedampft, wobei 4,969 g grüner Feststoff erhalten werden. Der rohe Feststoff wird in heißem Hexan gelöst, mit Darco behandelt, durch Kieselgur filtriert, auf ein Volumen von 30 bis 50 ml eingeengt und die gelbe Lösung kristallisieren gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Hexan gespült und getrocknet. Ausbeute: 4,34 g (68,5 %) reine Indol-Titelverbindung in Form von weißen Nadein vom F. 80 bis 81"C mit dem richtigen H NMR-Spektrum (CDCl₃, 270 MHz). TLC (9:1) Hexan-Aceton, R_f = 0,42, UV + PMA.

Bemerkung: Der R_f-Wert von Hydrazon und Indol sind identisch, das Indol besitzt jedoch eine glänzend violette Fluoreszenz. (Massenspektrum: M+H⁺= 232⁺, beobachtet.)

-135-	7	H	6	N
C	7	,41	6	,06
72,70		,57		,00
72,67

1 Analyse für C₁₄H₁₇NO₂:

ber. : gef.:

D. 1-(4-Fluorphenyl-3-(1-methyläthyl)-iH-indol-2-carbonsäure-äthylester

Eine Lösung von 3,937 g (17 mMol) Indol von Teil C und 9,34 ml (85 mMol, 5 Äq.) 1-Brom-4-fluorbenzol in 15 ml wasserfreies DMF wird mit 245 mg (1,7 mMol, 0,1 Äq.) Kupfer(l)-oxid behandelt und 17 Stunden untr Argon unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 9,34 ml (5 Xq.) weiteres Bromid und 245 mg (0,1 Aq.) Cu₇O zugegeben, das Gemisch weitere 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann weitere 730 mg (5,1 mMol) ^Cu2° zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluß weitere 60 Stunden fortgesetzt. Danach werden DMF und überschüssiges Bromid unter vermindertem Druck abdestilliert und das als · - Rückstand erhaltene orange-farbene Öl in Essigsäureäthyl—· :.. 'ester aufgenommen,- durch Kieselgur filtriert, mit gesättig- ter NaHCO,-Lösung und Kochsalzlösung"gewaschen und dann über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 5,385 g (97,2 %) der gewünschten rohen Indol-Titelverbindung als oranges Öl

TLC (9:1) Hexan-Aceton, R_f = 0,29, UV + PMA.

E. 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-methanol

24 ml im Eisbad auf 0⁰C abgekühlter wasserfreier Diäthyläther wird unter Argon mit 9,7 mg (23,9 mMol, 1,5 Äq.) festes LiALH. und anschließend tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 5,185 g (15,9 mMol) IndolesLer von Teil D in 10 ml wasserfreies Et₂C versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt und dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 910 μΐ H₃O, 910 μΐ 15 % NaOH und 2,373 ml H_?O abgeschreckt. Die Suspension wird durc.i wasserfreies MgSO. über Kieselgur filtriert und das Filtrat zu einem kla-

-136-

ren farblosen Öl eingedampft. Das Öl kristallisiert nach und nach aus Hexan, wobei zwei Chargen von 3,771 g und 0,333 g erhalten werden. Ausbeute: 4,10 g (90,9 %) reine Indolalkohol-Titelverbindung in Form von weißen, körnigen Kristallen

5 vom F. 81 bis 82°C.

Massenspektrum (M+H⁺=284⁺, beobachtet).

Analyse für C₁₀H₁₀NOF: CHNF

la Io

ber.: 76,30 6,40 4,94 6,71 10 gef.: 76,59 6,31 4,93 6,49

F. 1 -(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-carboxaldehyd

Eine Lösung von 6,46 g (15,24 mMol) Dess-Martin-Perjodinan in 30 ml wasserfreies CH-Cl. wird mit 1,44 ml (15,24 mMol, . 1 .Aq.) wasserfreies -tert.-Butanol behandelt und das Gemisch - —^U^—M 5-Minuten bei Raumtemperatur unter-Argon gerührt. Eine Lö-... sung von 3,539 g (.12,7 mMol) Indolalkohol von Teil E-in 13 ml wasserfreies CH-CIp wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben und das blaßgelbe Gemisch 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Lösung von 14,06 g (89 mMol, 7 Äq.) Natriumthiosulfat in 40 ml frisch bereitete 1N NaHCO,-Lösung gegeben und 10 Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird abgezogen, die organische Phase 2mal mit 1,0N NaHCO..-Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na_SO. getrocknet und eingedampft, wobei 3,877 g gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Äth.er (40 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft, wobei 3,118 g (87,3 % Rohausbeute) rohes Produkt erhalten werden. Eine Umkristallisation aus heißem Hexan ergibt 2,643 g (74 %) reine Aldehyd-Titelverbindung in Form von flaumigen Nadeln vom F. 114 bis 116°C.

35 Massenspektrum: (M+H⁺=282⁺ beobachtet). TLC (7:3) HeX-Et₂O, R = 0,51, UV + PMA.

-1 37-

Analyse für C₁₈N₁

	76	C	5,	H	4,	N	6	F
ber.:	76	,85	5,	73	4,	98	6	,75
gef. :	,87	63	89	,88

G. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol

Eine im Salz/Eis-Bad auf -15⁰C abgekühlte Lösung von 1,615 g (5,74 mMol) Aldehyd von Teil F und 4,52 g (17,22 mMol, 3Äq.) Triphenylphosphin in 25 ml wasserfreies CH₂Cl₂ -»Lrd tropfenweise in 10 Minuten mit 2,86 g (8,61 mMol, 1,5 Äq.) CBr₄-Lösung in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ behandelt und die erhaltene dunkel-orange-rote Lösung 15 Minuten bei -15°C unter Argon gerührt. Das Gemisch wird dann bei -15⁰C durch die Zugabe von gesättiger NaHCO₃~Lösung abgeschreckt, mit CH₃Cl₂ verdünnt, die organische Phase mit gesättigter NaHCCs-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen," über-wasserfreiem Na_SO. ge-._^_:^^__trocknet und-oingedampf-t·,-—wobei-8,9 g roter Feststoff erhal- . ten werden. Der rohe" Feststoff wird durch Flash-Chromatqgraphie" an'Kieselgel LPS-1 und Elution mit Hexan-Äther (100 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 2,017 g (80,6 %) reine Vinyldibromid-Titelverbindung in Form von blaßgelben Kristallen vom F. 123 bis 124°C. TLC (9:1) Hexan-Äther, R_f = 0,67, UV + PMA.

Massenspektrum: (M+H⁺=438⁺, beobachtet).

Analyse für C₁₉H₁₆NFBr₂: C H N F Br

ber.: 52,20 3,69 3,20 4,35 36,56 gef.: 52,25 3,69 3,18 4,24 36,59

H. 2-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol

Eine in CO₂/Aceton. auf -78°C abgekühlte Lösung von 10 ml wasserfreies THF wird mit 5,5 ml (8,8 mMol, 2,2 Äq.) 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexan behandelt und anschließend innerhalb von 15 Minuten unter Argon tropfenweise mit einer

-138-

Lösung von 1,749 g (4 mMol) Vinyldibromid von Teil G in 10 ml wasserfreies THF behandelt. Das gelbe Gemisch wird 20 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch Zugabe von 10 ml gesättigte Na ,Cl-Lösung abgeschreckt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit Essigsäureäthylester verdünnt, die organische Phase mit gesättigter NH ,Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 1,216 g dunkelgrün-braunes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Äther (300 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 1,084 g (97,5 %) Indolacetylen-Titelverbindung als fluoreszierendes grünes Öl. ¹H NMR (CDCl₃, 270, MHZ) zeigt ein Gemisch (18 : 1) des gewünschen Acetylens zu nicht gewünschtem endständigem Olefin. TLC (50:1) HeX-Et₂O, R_f = 0,55, UV + PMA.

- . - · . J. ^:.-(S)T4-CC2-D-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-

- indol-2-yl3 -äthinyl] r-methoxyphosphinyi] -3- [£( 1 ,1 -dimethyläthyD-diphenylsilyl] -oxy] -buttersäure-methylester

Nach dem folgenden Verfahren wird aus dem Phosphonsäure-Monomethylester-Dicyclohexaminsalz von Beispiel 25 ein Phosphono-

25 chloridat hergestellt. Die freie Säure wird aus 4,32 g

(6,83 mMol, 1,75 Äq.) des Dicyclohexylaminsalzes zurückgewonnen. Dazu wird dieses zwischen 1,0N HCl und Essigsäureäthylester verteilt, die organische Phase 2mal mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreies Na„SO.

getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 6,8 mMol freie Säure als klares, zähes Öl erhalten. 6,8 mMol Phosphonsäure-Monomethylester in 10 ml wasserfreies CH₂Cl₂ werden mit 1,72 ml (13,7 mMol, 2 Äq.) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und die klare Lösung 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedar.pft, 2mal mit

-139-

1 20 ml wasserfreies Benzol ausgetrieben und 15 Minuten im

Vakuum belassen. Die rohe silylierte Säure in 10 ml CH-Cl- und 1 Tropfen wasserfreies DMF wird im Eisbad auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 655 μΐ (7,5 it-Mol, 1,1 Äq.) destilliertes (COCl)₂ behandelt. Das gelbe Gemisch wird 15 Minuten bei O⁰C und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, 2mal mit 20 ml Benzol ausgetrieben und 15 Minuten im Vakuum belassen. Es wird das rohe Phosphonochloridat als gelbes, zähes Öl erhalten.

Eine in C0₂/Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung von 1,084 g (3,90 mMol, 1 Äq.) Indolacetylen von Teil Teil H in 10 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,44 ml (3,9 mMol, 1 Äq.) 1,6M n-Butyllithium-Lösung in Hexanen behandelt und die purpurrote Suspension 30 Minuten bei,-78°C unter Argon gerührt. Das Anion wird tropfenweise ^% über eine Kanüle innerhalb von 30 Minuten bei -78⁰C zu einer

' -' - 'auf -78°C abgekühlten Lösung des Phosphonochloridats in 10 ml wasserfreies THF gegeben. Das dunkelbraune Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgeschreckt. Das Gemisch wird auf Paumtemperatur erwärmt, zwischen Essigsäureäthylester und gesättigter NH.Cl-Lösung verteilt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na_SO. getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,968 g (71,1 %) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als hellgelbes Öl. TLC (7:3) Hexan-Acetin. R_f = 0,25, UV + PMA. Massenspektrum: (M+H =710 , beobachtet).

K. (S)-3-[[U , 1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyf]-oxy]-4-[[2

[1 -$-f luorphenyl) -3- (1 -methyläthyl) -1 H-indol-2-yl] äthyl]-methoxyphosphinylj-buttersäure-methylester

Eine mit Argon gespülte Lösung von 950 mg Acetylen von Teil I in 10 ml CH₃OH wird mit 238 mg (25 Gew.-?O 10 % Pt/C be-

1, ϊν.

-140-

handelt und die schwarze Suspension etwa 15 Stunden unter Wasserstoff mit einem Druck von etwa 1 bar gerührt. Der Katalysator wird durch ein Millipore-Polycarbonatfilter (0,4 um) und Vorfilter filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem gelben Öl eingedampft. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Essigsäureäthylester (8 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 915 mg (86,7 %) reine gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als weißer Schaum.

TLC (4:1) EtOAc-Hexan, R_f = 0,39, UV + PMA. Massenspektrum: (M+H⁺=714⁺, beobachtet).

L. (S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl3-äthylj-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter- säure-methylester

Eine Lösung von~915.mg (1,22 mMol) Silyläther von Teil K in 10 ml THF wird nacheinander mit 280 μΐ (4,88 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 3,3 ml (3,66 mMol, 3 Aq.) 1,1 M n-C^NF-Lösung in THF behandelt und das Gemisch etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 8 ml eiskaltes H-O wird zugegeben, das Gemisch mit Essigsäureätbylester extrahiert, die organische Phase 2mal mit 5 % KHSO.-Lösung, gesättigter NaHCO_-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 955 mg gelbes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft.. Ausbeute: 521 mg (85,5 %) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC (3:2) Aceton-Hexan, R = 0,21, UV + PMA. Massenspektrum: (M+H⁺=476⁺, beobachtet).

35

-141-

1 M. (S)-4-[[2-[j-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl^-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 505 mg (1,06 mMol) Diester von Teil L in 10 ml Dioxan wird mit 3,7 ml (3,7 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH im Überschuß behandelt und das Gemisch 1,5 Stunden im Ölbad unter Argon auf -65⁰C erhitzt. Das Gemisch wird mit H₂O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem hellgelben Feststoff eingedampft. Der rohe Feststoff wird in einer geringen Menge H„O suspendiert und an Harz HP-20 (15 cm Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit H₂O bis zur neutralen Reaktion und dann mit CH₃OH eluiert. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingedampft, in 50 ml H_O aufgenommen und lyophilisiert. Ausbeute: 484 mg (95,4 %) der gewünschten Dilithiumsalz-Titelverbindung als

·-.. weißes Lyophilisat.

. -· ·.·· TLC (8:1 :1 ). CH₂cr₂-CH₃OH-Essigsäure, R_f = 0,39, UV + PMA.

?0 Analyse für C₂₃H₂₅NO₅TP* 2Li +

1,03 Mol H₂O (MW=477,91): CHNFP

ber.: 57,80 5,72 2,93 3,97 6,48

gef.: 57,80 6,01 3,01 3,93 6,41

Beispiel 30

(S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl3 -äthinylj] -hydroxyphosphvnyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

30 A. (S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]-äthinylj-methoxyphosphinyl^ -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 987 mg (1,39 mMol) Silyläther von Beispiel 29, Teil J, in 12 ml wasserfreies THF wird nacheinander mit 320 μΐ (5,6 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 3,8 ml (4,17 mMol,

-1 42-

3 Xq.) 1,1M n-C₄H_gNF-Lösung in THF behandelt und das Gemisch unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 10 ml eiskaltes H₉O verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird 3mal mit 5 % KHSO.-Lösung, gesättigte NaHCO--Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 1,0 g gelbes Öl erhalten werden. Das TLC zeigt die Bildung von etwas Monosäure, die durch Behandlung mit ätherischer Lösung von CH₃N₂ in den Methylester zurückverwandelt wird. Überschüssiges CH₃N₂ wird mit Eisessig zerstört und das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,012 g braunes Öl erhalten werden. Das rohe Öl wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit 600 ml Hexan-Aceton (8 : 2) und anschließend Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 516 mg (78,7 %) freie Alkohol-Titelverbindung als helLbraunes Öl.

TLC (9:1) CH₉Cl₉-CH^OH, R. = 0,41, UV + PMA.

+ + Massenspektrum: (MfH = 472 , beobachtet).

β. (s)-4-[{j2-D-(⁴-^FluorP^heny^l)-³-(¹-^methy^läfchy^l'-^1H-indol-2-yi3 -äthinyl]] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 516 mg (1,09 mMol) Diester von Teil A in 10 ml Dioxan wird mit 3,8 ml (3,8 mMol, 3,5 Äq.) 1,0N LiOH-Lösung behandelt und das klare Gemisch 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad auf 6O⁰C erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird mit H₂O verdüint, filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft, das als Rückstand erhaltene Öl in der geringstmöglichen Menge H₉O aufgenommen und an Harz HP-20 (15 um Bett, 25 mm Säulendurchmesser) chromatographiert und mit reinem H₃O bis zur neutralen Reaktion und dann mit H₂O-CH₃OH (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, in 50 ml H₉O aufgenommen, filtriert und lyophilsiert. Ausbeute: 447 mg (82,3 %) gewünschte Di-

-143-

lithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.

TLC (8:1:1) CH₂C1₂-CH₃OH-Essigsäure, R_f = 0,39, UV ·:- PMA.

Analyse für C₂₃H₂₁O₅PNF . 2Li +

2,27 Mol H₂O (MW 496,19): CHNFP

ber.: 55,67 5,19 2,82 3,83 6,24

gef.: 55,69 5,37 2,82 3,85 6,19

10 Beispiel31

( S) -4-XJJj-, 4-Dimethyl-6- [( 4-f luorphenyl) -methoxy] -phenyl] äthinyl]] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithium-

salz

A. 1-(Methoxymethoxy)-3,5-dimethylbenzol

12 ml THF-Lösung von 10,42 (85,3 mMol) 3,6-Dimethylphenol r. werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zu einer Suspen-

- *· sion von 85,3 mMol mit Pentan vorgewaschenes NaH in-150 ml ' THF gegeben und unter'Argon auf 0⁰C abgekühlt. Nach voll-' ständiger Zugabe des Phenols wird das Reaktionsgemisch 10 Minuten bei 0⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 20 Minuten gerührt. Die Alkoxyd-Lösung wird dann mit 42 ml wasserfreies DMF und anschließend langsam mit 10 ml einer Lösung von 11,19 g (89,6 mMol) Brommethylmethyläther in THF versetzt. Es entsteht ein weißer Niederschlag. Nach 2,5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch langsame Zugabe von 25 ml 1N NaOH abgebrochen. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer abdestilliert und die erhaltene Lesung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und dann 3mal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Na_SO. getrocknet und filtriert. Durch Entfernung des Lösungsmittels wird ein orange-farbenes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5 % Äther/Hexanen ergibt 12,0 g (85 %) Methoxymethyläther-Titelverbindung (MOi¹I) ai.s klares Öl.

8 16 0

-144-

1 TLC R_f = 0,45 (15 % Et₂O/Hexan, Kieselgel) Massenspektrum m/e (M⁺), 165 (M⁺-H)"

B. 2-(Methoxymethoxy)-4,6-dimethylbenzaldehyd 5

7,70 g (79,45 mMol) Tetramethyläthylendiamin werden langsam zu 26,5 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan in 30 ml Cyclohexan unter Argon gegeben. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 11,00 g (66,21 mMol) MOM-Äther von Teil A versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0^QC gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 10 Minuten gerührt. Dann wird das Anion über einen Zugabetrichter zu einer Lösung von 5,81 g (79,45 mMol) DMF in 100 ml wasserfreies Cyclohexan unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Methanol abgeschreckt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und das erhaltene orange-farbene Öl in einem Diäthyläther-Wasser-Gemisch (1 : 1) gelöst. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Äther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte über MgSO. getrocknet. Durch Filtration und Entfernung des Lösungsmittels wird ein orange-farbenes Öl erhalten. Reinigung des Cis durch Flash-Chromatographie und Elution mit 20 % Äther/Hexan ergibt 7,7 g (60 %) gewünschte Aldehyd-Titelverbindung als klares Öl.

TLC R_f = 0,14 (15 % Et₂O/Hexan, Kieselgel)

Massenspektrum m/e 195 (M+H) ⁺ , 179 (M-CH₃J ⁺ , 163 (M-OCH₃)⁴", 149 (M-O₂CH^)⁺

C. 2-Hydroxv--4,6-dimethylbenzaldehyd

35,5 ml 1M HCl werden zu einer Lösung von 6,89 g (35,5 mMol) MOM-Äther von Teil B in 130 ml Dioxan bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionscemisch wird auf leichte Rückflußtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührt. Dann wird das Reaktions-

2 8 UO

-145-

gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit H₂O verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird dann mit NaCl gesättigt und 2mal mit Äther rückextrahiert. Me Ätherextrakte werden vereinigt und dann über MgSO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergibt einen grünlichen Feststoff, der durch Umkristailisation aus Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 4,01 g (75 %).

TLC R_f = 0,48 (25 % Et₂O/Hexan, Kieselgel) F. 46 bis 48°C. Massenspektrum m/e 151 (M+H)⁺, 135 (M-CHg)⁺

D. 2-Q(4-Fluorphenyl)-methoxy]-4,6-dimethylbenzaldehyd

15 Eine Lösung von 4,0 g (26,7 mMol) Phenol von Teil C in

30 ml wasserfreies DMF wird uwter Argon gerührt. Bei Raumtemperatur werden dann 4,43 g (32 mMol) festes K-CO- zu der Phenollösung gegeben und diese 35 Minuten auf 6O⁰C erwärmt. Die erhaltene orange-farbene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 5,55 g (29,3 mMol) o-Fiuorbenzylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 6O⁰C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 50 ml Eiswasser gegossen und das Gemisch mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über MgSO.

getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird ein gelber Feststoff erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 15 % äther/Hexan ergibt 4,48 g (60 %) Benzyläther-Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC R_f = 0,34 (25 % EtgO/Hexan, Kieselgel)

Massenspektrum m/e 259 (M+H)⁺, 231 (M-CHO)⁺, 109 (M-C₇HgF)⁺

E. 1 -(2 , 2-Dibroinäthenyl )-2 , 4-dimethyl-6-(phenylmethoxy)-benzol

Eine Lösung von 4,42 g (17,13 mMol) Aldehyd von Teil D in 170 ml wasserfreies CH-Cl- wird unter Argon im Eis/Salz-Bad

2 8 UO

-146-τ

gekühlt. Die g.akühlte Lösung wird dann mit 14,4 g (55,0 mMol) Triphenylphosrphin versetzt und das Gemisch gerührt, bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Eine Lösung von 8,52 g (25,7 mMol) CBr₄ in 50 ml CH₂Cl₂ wird durch einen Zugabetrichter innerhalb von 12 Minuten zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wird die orange-farbene Reaktionslösung 1 Stunde 15 Minuten bei 0⁰C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 60 ml gesättigte wäßrige NaHCO_-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit CH₃Cl₂ extrahiert. Die vereinigten CH„C1„-Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßriger NaHCCs-Lösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert, wobei 13 g der Dibromid-Titelverbindung in Form eines lederfarbenen Feststoffs erhalten werden. Das Dibromid wird durch

Ib Flash-Chromatographie und Elution mit 2 % Diäthyläther/Hexan gereinigt. Ausbeute: 5,49 g (77 %) Dibromid-Titelverbindung. TLC R_f = 0,28 (2 % Et₂O/Hexan, Kieselgel).

Massenspektrum m/e 413 (M+H) ⁺ , 333, 335 (M-Br) ⁺ , 317 (.'C₆H₄F 109 (M-C₁₀HgOBr₂)⁺.

F. 1 -Äthinyl-2- [[ 4-f luorphenyl) -methoxyj -4 ,6-dimethylbenzol

Eine Lösung von 5,48 g (13,3 mMol) Dibromid von Teil C in 70 ml THF wird unter Argon auf -78⁰C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten mit 10,6 ml (26,5 mMol) 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung bei -78°C abgebrochen. Nach dem Erwärmen des Gemisches auf Raumtemperatur wird es mit 60 ml H„O verdünnt und die wäßrige Schicht 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 3,8 g Benzyloxyacetylen-Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes. Das Benzyl-

35 oxyacetylen wird durch Flash-Chromatographie und Elution

mit 3 % Diäthyläther/Hexan gereinigt. Ausbeute: 2,76 g (85 %)

-147-

1 Acetylen-Titelverbindung als weißer Feststoff. TLC R_f = 0,17 (2 % Et_wO/Hexan, Kieselgel). Massenspektrum m/e 255 (M+H)⁺, 159 (M-CgH₄F)⁺, 109

G. (S)-4-[X[2,4-Dimethyl-6-£(4-fluorphenyl)-methoxy]-

phenylj-äthinyl^-hydroxyphosphinyl]] -3-( t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-Dilithiumsalz

-^q Eine Lösung von 2,76 g (11 mMol) Acetylen von Teil F in 40 ml THF wird unter Argon auf -78⁰C abgekühlt und innerhalb von Minuten mit 4,4 ml 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei -78°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten bei -78°C gerührt.

17,4 mMol Phosphonylchloridat von Beispiel 25 werden in 60 ml THF unter Argon auf -78°C abgekühlt. Das vorstehend erzeugte Acetylen-Anion wird dann innerhalb von 8 Minuten zugegeben. Nach 1 Stunde Rühren bei -78°C wird die Reaktion mit gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung bei -78⁰C abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Schicht wird mit H_O verdünnt und 2mal mit Diäthyläther extrahiert. Das THF wird aus der THF-Reaktionsschicht entfernt und das erhaltene orange Öl in Diäthyläther aufgenommen. Die Ätherlösungen werden vereinigt und einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO_-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO. getrocknet und filtriert, wobei 9,4 g acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung in Form eines orange-farbenen Gummis nach Entfernen des Lösungs-

gg mittels verbleiben. Die acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit Hexan/Toluol/Essigsäureäthylester (5:1 : 4) gereinigt. Ausbeute: 4,23 g (56 %) acetylenische Phosphinsäure-Titelverbindung als klarer Gummi.

gg TLC R = 0,28 (5/1/4 Hexan/Toluol/Essigsäureäthylester Kieselgel).

Massenspektrum m/e 609 (M+H-C.H_) ⁺ , 255 (C. .H_1nSiO) ⁺

0 5 14 19

2 β 1 6 O

-148-

1 H. (S)-4-[[[2,4-Dimethyl.-6-[.(4-fluorphenyl)-methoxy]-

phenyij -äthinyl] -methoxyphosphinyV] -3-hydroxybuttersäure-methylester

0,455 g (0,66 mMol) acetylenisches Phospinat von Teil G werden unter Argon in 10 ml THF gerührt und mit 0,16 g (2,66 mMol) Essigsäure und dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten bei Raumtemperatur mit 1,8 ml einer 1,IM THF-Lösung von n-C.H_gNF (2,0 mMol) versetzt. Nach 24 Stunden Rühren bei

10 Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von 30 ml

Eiswasser abgebrochen. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das THF wird aus der organischen Reaktionsschicht entfernt und das verbleibende Öl in Essigsäureäthylester gelöst und mit den Extrakten der wäßrigen Schicht vereinigt. Die Essigsäureäthylesterlösung, wird 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und einemal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na-SO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 0,40 g Hydroxyacetylen-Phosphinat-Titelverbindung in Form eines Öls. Das Hydroxyacetylen-Phosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100 % Essigsäureäthylester gereinigt. Die Hydroxyacetylen-Phosphinat-T^telverbindung wird in einer Ausbeute von 79 % erhalten.

25 TLC R = 0,56 (7:3 Aceton/Hexan, Kieselgel).

Massenspektrum m/e 449 (M+H)⁺, 431 (M-OH)⁺, 417 (M-OCH₃)⁺

J. (S)-4-Q£[2,4-Dimethyl-6-[(4-fluorphenyl)-methoxy ]-phenyl]-äthinyl]-hydroxyphospinyl]-3-hydroxybutter-30 säure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 0,191 g (0,43 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil H in 6,0 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,4 ml 1N LiOH-Lösung versetzt. Das Umsetzungsgemisch wird auf 55⁰C erwärmt und 2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Trockene eingedampft,

-149-

wobei die Titelverbindung erhalten wird. Die Titelverbindung wird an einer Säule mit einem Durchmesser von 130 χ 30 mm mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H^O und mit MeOH/H₂O (1:1) gereinigt. Ausbeute: 0,170 g (91 %) der Titelverbindung als weißes Lyophilat. TLC R_f = 0,37 (7:2:1 nPrOH/NH^H/H^, Kieselgel). Massenspektrum (FAB) m/e 421 (M+H)⁺, 427 (M+Li)⁺, 433 (M+2Li)⁺,

Analyse für C₂₁H₂₀OgFPLi₂ 1,4 H₃O: CHFP !0 ber.: 55,09 4,98 4,15 6,78

gef.: 55,13 5,25 4,08 6,91

Beispiel 32

( S)-4-£[[[2,4-Dimethyl-6-£(4-fluorphenyl)-methoxyJ-phenyl]-äthyl3-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. (S)-3-[[(1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy] -4- [Jj?- £2- £( 4-f luorphenyl) -methoxy] -4 , 6-dimethylphenylJ -äthyl] methoxyphosphinylj-buttersäure-methylester

1,34 g (1,95 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 31, Teil G, werden in 12 ml Methanol gerührt und mit 0,040 g PtO„ versatzt. Dann wird Wasserstoffgas 10 Minuten durch die Methanol-Lösung geleitet und ein Wasserstoff-Überdruck mit Hilfe eines Ballons aufrecht erhalten. Nach 5 Stunden und 15 Minuten bei Raumtemperatur ist die Umsetzung vollständig und es wird Argon durch die Reaktionslösung geleitet. Die Lösung wird dann durch Kieselgur in einem feinen, gesin-

gg terten Glastrichter filtriert und der Katalysator mit Methanol gewaschen. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert, wobei 1,4 g gesättigte Phosphinat-Titelverbindung in Form eines klaren Gummis erhalten wird. Das gesättigte Phosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit

g5 60 % Essigsäureäthylester, Hexan gereinigt. Dann wird das Material aus den leicht verunreinigten Fraktionen mit Hexan/

-150-

Aceton/Toluol (6 : 2,5 :1,5) rechromatographiert. Ausbeute: 1,17 g (86 %) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung. TLC R_f = 0,045 (80 % Essigsäureäthylester/Hexan, Kieselgel). Massenspektrum m/e 691 (M+H)⁺, 659 (M-OCH₃)⁺, 635

5 (M-C₉H₁₉OSi)⁺

B-. (S) -4- [[[2, 4-Dimethyl-6- [(4-f luorphenyl) -methoxy]] phenyl] -äthylj -methoxyphospinyl]] -3-hydroxy-buttersäure-methylester

1,16 g (1,68 mMol) Phosphinat von Teil A werden in 25 ml THF bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 0,40 ml Eisessig werden tropfenweise zu der Phosphinat-Lösung zugesetzt und anschließend werden innerhalb von 5 Minuten tropfenweise 4,6 ml einer 1,1M Lösung von n-C.HgNF in THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Eiswasser abgeschreckt. Nach mehreren Minuten Rühren wird gesättigte Kochsalzlösung zugegeben und die Schichten werden getrennt. Das THF wird am Rotations-Verdampfer aus der organischen Schicht entfernt und der erhaltene Rückstand in Essigsäureäthylester gelöst. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit Essigsäureathylester extrahiert, die Essigsäureäthylester-Lösungen werden vereinigt und 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO.-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, dann über Na-SO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Ausbeute: 1,13 g Kydroxyphosphinat-Titelverbindung als klares Öl. Das Hydroxyphosphinat wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100 % Essigsäureäthylester gereinigt. Ausbeute: 83 % Hy-

30 droxyphosphinat-Titelverbindung als klares Öl. TLC R_f = 0,27 (6:4 Aceton/Hexan, Kieselgel). Massenspektrum m/e 453 (M+H)⁺, 343 (M-C₇H₆F)⁺

C. (S) -4- £[[2,4-Dimethyl-6-Q( 4-f luorphenyl) -me thoxy]-phenyl]-äthylj-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxy-butter- säure-Dilithiumsalz

28 {

-151-

0,594 g (1,3 mMol) Phosphinat von Teil B werden in 19 ml Dioxan bei Raumtemperatur unter Rühren mit 4,0 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird auf 55°C erwärmt. Nach 20 Minuten scheidet sich ein dicker weißer Niederschlag ab. Es werden 4,0 ml Dioxan zugegeben und die erhaltene Suspension bei 55⁰C gerührt. Nach 2,5 Stunden bei 55°C werden 3 ml H₂O zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch klar wird. Nach 3 Stunden bei 55⁰C wird das Umsetzungsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Dioxan und das Wasser am Rotationsverdampfer

10 abdestilliert, wobei die Disäure-Titelverbindung in Form

eines weißen Feststoffs verbleibt, der 15 Minuten unter Hochvakuum gehalten wird. Die Disäure wird an HP-20 chromatographisch gereinigt und zunächst mit 100 ml H„O und dann mit einer MeOH-H-O-Lösung (1 ·: 1) eluiert. Ausbeute: 67 % Disäu-

15 re-Titelverbindung als weißes Lyophilat.

TLC R_f = 0,36 (7:2:1 n-Propanol/NH₄OH/H₂0, Kieselgel). Massenspektrum m/e (FAB), 425 (M+H)⁺, 437 (M+H+2 Li)⁺.

Analyse für C^H^OgFP «1,15 H₂O: CHFP ber.: 55,19 5,80 4,16 6,78

gef.: 55,19 5,80 4,29 6,83

Beispiel 33

(S)-4-£[2-[Xi ,1'-Biphenyl]-2-yl]-äthinyl] -hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalζ

A. (S)-4-[[2-[[i ,1 '-Biphenyl]-2-yl3-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-me thy !ester

0,985 g (1,61 mMol) Phosphinat von Beispiel 9, Teil D, werden unter Argon bei Raumtemperatur in 19,6 ml wasserfreies THF gerührt und tropfenweise mit 0,386 g (0,368 ml, 6,44 mMol) Eisessig und dann innerhalb von 8 Minuten tropfenweise mit 4,40 ml 1,1M Lösung von n-C₄H_NH in THF (4,84 mMol) versetzt. Nach 18 Sturden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch nie 30 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäß-

-152-

rige Schicht wird_ mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßrigen NaHCO_-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie gewonnen (50 mm Säule, 6" Merck-Kieselgel, 40 % Aceton/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Strömungsgeschwindigkeit). Die Produktfraktionen werden eingedampft, mit Toluol azeotrop destilliert und .unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 0,369 g (0,991 mMol, 62 %) Alkohol-Titelverbindung als zähes, gelbes Öl. Ferner werden 0,098 g (0,263 mMol, 16 %) leicht verunreinigtes Produkt erhalten.

TLC: Kieselgel R = 0,35 (50 % Aceton/Hexan). Massenspektrum CI m/e 373 (M+H)⁺

B. (S)-4-[£2-[.[i , 1 '-Biphenyl]-2-yf]-äthinyl] -hydroxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,275 g (0,739 mMol) Diester von Teil A werden unter Argon

20 in 7,57 ml Dioxan gerührt und mit 2,22 ml (2,22 mMol) 1M

LiOH behandelt. Das trübe Reaktionsgemisch wird 45 Minuten im Ölbad auf 55⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer im Hochvakuum innerhalb von 90 Minuten abdestilliert. Der verbleibende gelbe Schaum wird in 4 ml destilliertes H_O gelöst und durch eine Säule mit HP-20 (2,5 cm χ 19 cm) chromatog-aphiert, wobei alle 1,4 Minuten 10 ml Fraktionen gesammelt werden. Die Säule wird mit H„O eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und keine basische Reaktion mehr auftritt. Dann wird mit Methanol/H^O (45 : 55) eluiert. Nach 2maliger Lyophilsierunn uvid 16 Stunden im Hochvakuum über P₂O₅ werden 0,231 g (0,649 mMol, 88 %) Disäure-Titelverbindung als weißes Lyophilat erhalten. TLC: Kieselgel R_f = 0,55 (7:2:1 n-Propanol/NH 0H/H_o0).

Massenspektrum (FAB)m/e 345 (M+H)⁺, 351 (M+Li) , 357 (M+2 Ii)⁺

8 16 0

-1 53-

Analyse für C₁₈H₁₅O₅PLi₂ +

1,42 Mol H₂O MW=381,75: CHP

ber.: 56,63 4,71 8,07

gef.: 56,62 4,70 8,07

Beispiel 34

(S) -4- [[2- [3, 5-Dimethyl- [1 ,1 ' -biphenyl] -2-yl] -äthyl] -hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalζ IQ A. 3 ,5-Dimethyl-\j , 1 ' -biphenyl]-2-carboxaldehyd

Phenylmagnesiumbromid wird von Aldrich (Katalog Nr. 17, 156-5) als 3M Lösung in Diäthyläther erhalten.

j_g Ein Gemisch von 3,35 g (4,48 niMol) Dipalladiumkomplex von Beispiel 1, Teil B, und 9,40 g (3?,85 mMol) Tri henylphosphin wird 30 Minuten unter Argon in 67,2 ml wasserfreies Toluol bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0⁰C abgekühlt und absatzweise rasch mit 11,95 ml einer 3M Lösung von Phenylmagnesiumbromid-Grignard-Reagens (Aldrich) in Diäthyläther (35,84 mMo.l) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann auf 0⁰C abgekühlt und in einer Menge mit 22,4 ml 6,ON HCl behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die v/äßrige Schicht wird abgetrennt und mit Diithyläther extra- · hiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, durch Kieselgur filtriert, mit Äther gewaschen, das Filtrat mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Toluol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingedampft.

Der Versuch der Produktreinigung durch 2malige Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 100 % Hexan—»¹ 3 % Äther/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,95 g gelben Feststoff (1,88 g, 8,96 mMol, 100 % Ausbeute der Aldehyd-Titelverbindung und 1,06 g Triphenylphosphin). Das Gemisch dieser Verbindungen wird direkt zur Herstellung der Verbindung von Teil B ein-

28

-154-1 gesetzt'.

TLC: Kieselgel, R_f = 0,30 (5 % Äther/Hexan) Massenspektrum (CI) m/e 211 (M+H)⁺, 263 (M₂+H)⁺, 473 5 (M₁+M₂+H)⁺

M₁ = Aldehyd von Teil A, M₂ = Triphenylphosphin.

B. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-3,5-dimethyl-[i ,1'-biphenylj

Ein Gemisch von "',88g" (8,96 mMol) Aldehyd von Teil A und 6,90 g (26,4 mMol) Triphenylphosphin wird 10 Minuten bei -5⁰C in 88 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei -5°C mit einer Lösung von 4,38 g (13,2 mMol) CBr· in 32 ml wasserfreies CH₉Cl₉ tropfenweise innerhalb von 20 Minuten versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5⁰C gerührt und wird im Lauf der Seit dunkler orange-farben. Das Gemisch wird dann mit 85 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃-Lösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit CH₉Cl₉ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Vorabsorption des Rohproduktes in CH₉Cl, an 25 g Kieselgel (Merck) und Aufbringen dieses Produktes auf eine Säule zur Flash-Chromatographie (50 mm Durchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 4 % CH-Clp/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 2,18 g (5,96 mMol, 68 %) Vinyldibromid-Titelver.hindung als zähes, farbloses öl.

30 TLC: Kieselgel R_f = 0,37 (4 % CH₃Cl₂, Hexan) Massenspektrum (CI) m/e 365/367/369 (M+H)⁺

C. 3,5-Dimethyl-2-(1-propinyl)-(j ,1'-biphenyl]

Eine Lösung von 2,10 g (5,74 mMol) Vinyidibromid von Teil B in 29,11 ml wasserfreies THF wird ui.ter Argon gerührt und auf

2 8 \ 60

-155-

-78⁰C abgekühlt. Die Lösung wird dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit 4,59 ml feiner 2,5M Lösung von n-Butyllithium (11,47 mMol) behandelt, wobei sich eine tief purpurfarbene Lösung ergibt. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78⁰C wird die Umsetzung bei -78°C mit 25 ml gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit H-C verdünnt und die wäßrige Schicht mit Diäthyl/Hexan (1 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säule, 6" Merck-Kieselgel, 1 % Äther/ Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 1,08 g (5,23 mMol, 91 %) Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das bei 16 Stunden Lagerung bei -20⁰C blau wird.

15 TLC: Kieselgel R_f = 0,32 (100 % Hexan). Massenspektrum (CI) m/e 207 (MfH)⁺

D. " (S)-3-[Q(1 ,1-Dimethyläthyl )-diphenylsilyl]]-oxy]-4-[[2 ^3,5-dimethyl-Qi ,1 '-biphenyl]-2-yl]]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 0,950 g (4,61 mMol) Acetylen von Teil C in 27,3 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und auf -78°C abgekühlt. Danach werden tropfenweise innerhalb von 20 Minuten 1,84 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (4,61 mMol) zugegeben, wobei sich eine dunkel purpurfarbene/braune Lösung ergibt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei --78⁰C gerührt, wobei es zu einer Aufschlämmung wird, auf O⁰C erwärmt und 15 Minuten gerührt. Dabei wird das Reaktionsgemisch wieder zu einer dunklen purpurfarbenen homogenen Lösung. Es wird wieder auf -40⁰C abgekühlt und bleibt dabei homogen. Die Acetylen-Anion-Lösung wird dann bei -4O⁰C tropfenweise innerhalb von 25 Minuten zu einer Lösung von 8,12 mMol Phosphinylchloridat von Beispiel 1, Teil F, in 27,3 ml wasserfreies THF gegeben, die auf -78°C unter Rühren und unter Argon abgekühlt wurde. Nach vollständiger Zugabe

-156-

der Lösung des acetylenischen Anions zu der Lösung des Phosphinalchloridats wird das dunkel organge-farbene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und dann mit 50 ml gesättigte NH.Cl-Lösung bei -78°C abgeschreckt, auf Raumtemperatur erwärmt und mit H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 ml Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgei, 50 % Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,609 g (0,945 mMol, 21 %) Phosphinat-Titelverbindung als gold-orange-farbenes Öl.

TLC: Kieselgel R_f = 0,32 (50 % Essigsäureäthylester/Hexan) Massenspektrum (CI) m/e 639 (M+H)⁺

E. (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-£i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinylj-3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-Dilithiumsalz

Argon wird 10 Minuten durch eine Lösung von 0,876 g (1,37 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil D in 13 ml Methanol geleitet. Dann werden 0,315 g 10 % Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch auf einer Parr-Apparatur unter einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Nach 24 Stunden Schütteln wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgel in einem gesinterten Glastrichter filtriert. Das Kieselgel wird mit Methanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0.896 g gelbes Öl erhalten werden. Dieses wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säuiendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 40 % —> 50 % Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 0,680 g (1,06 mMol, 77 %) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum. Abstreifen der Chromatographiesäule durch Elution mit Methanol ergibt weitere 0,087 g leicht verunreinigtes Produkt.

-157-(50 % Massenspektrum (CI) m/e 643 /M+H)*.

TLC: R_f = 0,27, Kieselgel (50 % Aceton/Hexan).

F . (S) -4- [[2- [3 , 5-Dimethyl- Q , 1 ' -biphenyl] -2-ylJ -äthyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,66 g (1,03 mMol) Phosphinat von Teil E werden unter Argon bei Raumtemperatur in 12,65 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird tropfenweise mit 0,247 g (0,236 ml, 4,12 mMol)

^q Eisessig und anschließend tropfenweise mit 2,81 ml einer

1,1M Lösung von n-C^NF in THF (3,09 mMol) behandelt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reak-::.onsgemisch mit 25 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Ex-

jc trakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßriger

NaHCO.-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säule, 6" Merck-Kieselgel, 50 % Aceton/Hexan als Laufmittel) gereinigt. Ausbeute: 0,363 g (0,898 mMol, 87 %) Alkohol-Titelverbindung als weißer feststoff

TLC: Kieselgel R_f = 0,30 (50 % Aceton/Hexan). Massenspektrum (FAB) m/e 405 (M+H)⁺.

G. (S)-4-[[2-[3,5-Dimethyl-D J '-biphenyl] -2-yl] -äthyl]-hydroxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,355 g (0,878 mMol) Diester von Teil F werden unter Argon in 9 ml Dioxan gerührt und mit 2,63 ml (2,63 mMol) 1M LiOH be-

oQ handelt. Das homogene Reaktionsgemisch wird im Ölbad auf

55°C erhitzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 55°C wird das Reaktionsgemisch zu einr weißen Suspension. Es werden weitere 9 ml Dioxan und 2 ml H„0 zugegeben und die Suspension 45 Minuten auf 55°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.

ok Die Lösungsmittel werden 1 Stunde am Rotationsverdampfer unter verminder-.em Druck abdestilliert. Der erhaltene weiße

-158-

Feststoff wird durch eine Säule mit HP-20 (18 cm χ 2,5 cm) gereinigt. Je 1,4 Minuten werden 10 ml Fraktionen gesammelt. Die Säule wird mit H_O eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und dann mit Methanol/H₉O (1 : 1) eluiert. Nach 3mal Lyophilisieren und 4mal 8 Stunden im Hochvakuum über PpO₁. werden 0,289 g (0,744 mMol, 85 '%) Diesäure-Titelverbindung als weißes Lyophilat erhalten.

TLC: Kieselgel, R_f = 0,56 (7:2:1, n-Propanol/NH₄OH/H₂=). Massenspektrum (FAB) m/e) 389 (M+H)⁺ 10

Analyse

fur

C20

»23

°5

PLi2 +

31

•

ber. :

60

C

6

H

0,34 Mol

von

H2

O M

.W

.=394,

gef. :

60

,92

6

,05

,95

,18

Beispiel 35

(S)-.4-nL²-[⁴'-^Fluor-³,⁵-^dimetny¹-D Ί '-biphenyl3-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalζ A. Brom-(4-fluorphenyl)-magnesium

1,08 g (44,35 mMol) Magnesium-Späne werden flammgetrocknet und dann unter Argon in 40 ml wasserfreier Diäthyläther gerührt. Unter kräftigem Rühren werden tropfenweise 40,3 mMol 1-Brom-4-fluorbenzol zu dem Magnesium gegeben. Die Umsetzung wird in einer Ultraschall-Einrichtung gestartet und dann wird das Halogenid tropfenweise in einer Geschwindigkeit zugegeben, die ausreicht, um das Gemisch unter Rückfluß zu halten. Nach vollständiger Zugabe des Bromids wird das Reaktionsge-

30 misch 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann unter

Rückfluß erhitzt undschließlich auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei diesem Verfahren wird eine gold-orange-farbene durchsichtige Grignard-Lösung erhalten, die 40,32 mMol Grignard-Titelverbindung als 0,91M Lösung in Diäthyläther enthält.

-159-

. 1 B. 4'-Fluor-3,5-dimethyl-[j , 1 '-biphenyfl-2-carboxaldehyd (Stockker und Mitarb., Journal of Med. Chem., Bd. 29 (1986), S. 170 - 181)

Ein Gemisch von 3,20 g (4,35 mMol) Palladium-Kpmplex von Beispiel 26, Teil B, und 10,5 g (40,32 mMol) Triphenylphosphin wird bei Raumtemperatur 30 Minuten unter Argon in 67,2 ml wasserfreies Toluol gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch aus 0⁰C abgekühlt und absatzweise rasch mit 44,43 ml (40,32 mMol) Grignard-Reaktion von Teil A versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch auf 0⁰C abgekühlt und in einer Menge mit 21,5 ml 6,ON HCl behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wird angetrennt, mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte durch Kieselgur filtriert. Das Kieselgur wird mit Diäthyläther gewaschen und die vereinigten Filtrate werden mit Kochsalzlösung gewaschen, 2mal mit Toluol azeotrop oestilliert und abgestreift, wobei ein orange-farben-gelber Feststoff erhalten wird. Versuche zur Isolierung der Aldehyd-Titelverbindung durch Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, Hexan und anschließend 3 % Et_O/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) ergeben ein Reaktionsproduktgemisch aus der gewünschten Aldehyd-Titelverbindung und Triphenylphosphin als blaßgelber Feststoff (3,70 g; angenommener Gehalt von 1,99 g, 8,7 mMol, 100 % Aldehyd-Titelverbindung + 1,70 g Triphenylphophin). Dieses Gemisch wird direkt für die Herstellung der Verbindung von Teil C eingesetzt.

30 TLC: Kieselgel R_f = 0,25 (5 % Äther/Hexan).

¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃)

C. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-4'-fluor-3,5-dimethyl-[i,1'-biphenyl]

Ein Gemisch von "1,99 g" (8,70 mMol) Aldehyd von Teil B und

-160-

1 6,85 g (26,1 mMol) Triphenylphosphin wird 10 Minuten bei

-5°C in 87 ml wasserfreies CH_C1_ gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf -5⁰C gehalten und mit einer Lösung von 4,33 g (13,05 mMol) CBr. in 43 ml wasserfreies CH-Cl- tropfenweise innerhalb von 25 Minuten versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -5⁰C gerührt, wobei eine dunkle orange-farbene Lösung entsteht, die dann durch Zugabe von 80 ml gesättigte wäßrige NaHCO₃~Lösung abgeschreckt wird. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit CH-CIp extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit gesättigter wäßriger NaHCCU-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Der CH₂C1₂-Extrakt wird über MgSO. getrocknet, filtriert und das Filtrat mit 25 g Kieselgel (Merck) vereinigt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das vorabsorbierte Produkt durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 4 % CH₂C1₂/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 2,32 g (6,04 mMol, 69 %) Vinyldibromid-Titelverbindung als farbloses Öl.

20 TLC: Kieselgel, R_f = 0,43 (5 % CH₂Cl₂/Hexan). Massenspektrum (CI) m/e 383/385/387 (M+H)⁺

D. 4'-Fluor-3,5-dimethyl-2-(1-propinyl)-[j,1'-biphenyl^

Eine Lösung von 2,30 g (5,99 mMol) Vinyldibromid von Teil C in 33 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und auf -78°C abgekühlt. Die Lösung wird tropfenweise innerhalb von 25 Minuten mit 4,79 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (11,97 mMol) behandelt, wobei eine tief purpurfarbene Lösung entsteht. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -78°C wird die Reaktion durch Zugabe von 25 ml gesättigte wäßrige NH.Co-Lösung bei -78°C abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 25 ml H₂O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit Diäthyläther/Hexan (1 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird

-161-

durch Flash-Chromatographie (50 mm Säule, 6" Merck-Kieselgel, 0,50 % Äther/Hexan als Laufmittel, 2"/mm Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,25 g (5,57 mMol, 93 %) Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl, das bei der Lage-

5 rung bei 2O⁰C blau wird.

TLC: Kieselgel, R_f = 0,25 (100 % Hexan) Massenspektrum (CI) m/e 225 (H+H)⁺.

E. (S)-4-[[2-[4¹-Fluor-3,5-dimethyl-[j ,1 '-biphenyl]-2-yl] äthinylj-hydroxyphosphinyl] -3-(t-butyldiphenylsilyloxy)-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 1,18 g (5,24 mMol) Acetylen von Teil D in 28 ml wasserfreies THF wird unter Argon gerührt und bei -78°C abgekühlt. Dann werden innerhalb von 25 Minuten tropfenweise 2,10 ml einer 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (5,24 mMol) zugegeben, wobei das Reaktionsgemisch dunkel purpurfarben/braun wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei -78°C gerührt, auf 0⁰C erwärmt, 10 Minuten gerührt und wieder auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung des acetylenischen Anions wird dann bei -78°C innerhalb von 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von 8,32 mMol Phosphinylchloridat von Beispiel 1, Teil F, in 28 ml wasserfreies THF gegeben, die unter Argon auf -78°C gekühlt und gerührt wird. Nach .vollständiger Zugabe wird das dunkel orange-farbene Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt und die Umsetzung dann bei -78°C durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH^Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit H„O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO^-LÖsung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 40 % Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,730 g (1,11 mMol, 21 %)

-162-

acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als grünes, zähes

Öl. '

TLC: Kieselgel R = 0,36 (50 % Essigsäureäthylester/Hexan).

Massenspektrum (CI) m/e 657 (M+H)⁺ 5

F. (S)-4-[[2-[4¹-Fluor-3,5-dimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthyl] -hydroxyphosphinyl]] -3- (t-butyldiphenylsilyloxy) buttersäure-methylester

Argon wird 10 Minuten durch eine Lösung von 0,685 g (1,04 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil E in 9,9 ml Methanol geleitet. Dann werden 0,239 g 10 % Pd/C zugegeben und das Reaktionsgemisch auf einer Parr-Apparatur bei etwa 2,8 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach 24 Stunden Schütteln wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert und das Kieselgur mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 0,638 g grünes Öl erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 45 % Essigsäureäthylester/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,530 g (0,802 mMol, 77 %) gesättigte Phosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum. Außerdem werden 0,09 g (0,135 mMol, 13 %) leicht verunreinigtes Produkt erhalten.

TLC: Kieselgel R = 0,30 (50 % Essigsäureäthylester/Hexan). Massenspektrum (CI) m/e 661 (M+H)⁺

G. (S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,5-dimethyl-Qi ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthylj-methoxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäure-methyl-

30 ester

0,525 g (0,794 mMol) Phosphinat von Teil F werden unter Argon bei Raumtemperatur in 9,74 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird dann tropfenweise mit 0,91 g (0,182 ml, 3,18 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,17 ml einer 1,1M Lösung von n-C.HgNF in THF (2,38 mMol) behandelt. Nach

-163-

16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 15 ml Eiswasser abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO,-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 50 % Aceton/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft und mit Toluol zur Trockene azeotrop destilliert. Ausbeute: 0,281 g (0,665 mMol, 84 %) Alkohol-Titelverbindung als weißer Feststoff. Eine H NMR bei 270 MHz sichtbare Verunreinigung ist in verschiedenen TLC-Systemen nicht abtrennbar bsw. sichtbar.

15 TLC: Kieselgel, R_f= 0,31 (50 % Aceton/Hexan). ¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃)

Massenspektrum (CI) m/e 423 (M+H)⁺

H. . (S)-4-[[2-[V-Fluor-3,5-dimethyl-[i ,1 '-biphenyfj-2-yf]-äthyl]-hydroxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,20 g (0,473 mMol) Diester von Teil G werden in 4,84 ml Dioxan unter Argon gerührt und mit 1,42 ml (1,42 mMol) 1M LiOH behandelt. Das homogene Reaktionsgemisch wird im Ölbad auf 55°C erhitzt. Nach 10 Minuten Rühren bei 55°C wird das Reaktionsgemisch zu einer weißen Suspension. Das Gemisch wird weitere 45 Minuten auf 55°C gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdämpfer im Hechvakuum in 1 Stunde entfernt. Der erhaltene weiße Schaum wird in 4 ml destilliertes H₃O gelöst und durch eine Säule mit HP-20 (16 cm χ 2,5 ern) chromatographiert. Je 1,4 Minuten werden 10 ml Fraktionen gesammelt. Die Säule wird mit H_0 eluiert, bis 15 Fraktionen gesammelt sind und dann mit Methanol/H-O (1 : 1) weiter eluiert. Nach 2facher Lyophilisierung und 11 Stunden im Hochvakuum über Ρ_?0- werden

28 ί

-164-

0,158 g (0,389 mMol, 82 %) Disäure-Titelprodukt als weißes Lyophilat erhalten.

TLC: Kieselgel R_f = 0,59 (7:2:1, n-Propanol/NH₄OH/H₂0) Massenspektrum (FAB) m/e 395 (M+H)⁺

Analyse für C₂₀H₂₂FO₅PLi₂ +0,39 Mol H₂O: C H

ber.: 58,12 5,56

gef.: 58,14 6,09

Beispiel 36

(S)-4- [[2- [5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl~J-äthinyl[] -methoxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäure-methylester

15 A. 4-Fluor-ß-oxobenzenpropionsäure-äthylester

17,4 g (0,43 mMol) 60 % Natriumhydrid in Mineralöl werden

.2mal mit trockenem.Hexan .gewaschen, .unter vermindertem Druck getrocknet und dann mit 44,3 ml (0,36 mMol) reines Diäthylcarbonat und anschließend tropfenweise mit 22 ml (0,18 mMoi) p-Fluoracetophenon behandelt. Nachdem etwa 10 % des Ketons zugegeben sind, werden 4 Tropfen Äthanol zum Start des Rückflußkochens zugesetzt. Der Rest der p-Fluoracetophenons wird innerhalb von 1 Stunde in einer Geschwindigkeit zugegeben, mit der die Rückflußbedingungen aufrecht erhalten werden.

Dann wird der entstandene gelbe Feststoff in 250 ml wasserfreier Diäthyläther aufgeschlemmt und weitere 3,0 Stunden unter Argon unter Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, mit 200 ml Diäthyläther verdünnt und langsam mit 1,3 1 Wasser behandelt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt, mit 32 ml 12N HCl auf pH 1,0 angesäuert und mit 2 χ 500 ml Diäthyläther extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 200 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet,

-165-

1 filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt

(44,0 g) wird unter vermindertem Druck (3,5 mm) destilliert. Ausbeute: 24,88 g (65,8 %) der Titelverbindung als homogenes Öl. TLC: R_f = 0,46 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan - 4 : 1).

3. 4-Fluor-(X- (2-methyl-1 -oxopropyl) -ß-oxobenzolpropion-

säure-äthylester

10,3 g (0,26 mMol) 60 % Natriumhydrid in Mineralöl werden 2mal mit trockenem Hexan gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, in 245 ml wasserfreies Tetrahydrofuran suspendiert und im Ei>/Wasser-Bad unter Argon auf 0⁰C abgekühlt. Die Suspension wird tropfenweise mit 24,5 g (0,12 Mol) Ver-Bindung von Teil A innerhalb von 20 Minuten behandelt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C abgekühlt, tropfenweise mit 18,62 g (0,17 Mol) Isobutyrylchlorid behandelt,auf Raumtemperatur, .erwärmt und 3,0 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch im Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C abgekühlt und mit 200 ml Wasser abgeschreckt, wobei eine homogene Lösung entsteht, die am Rotationsverdampfer zur Entfernung des Großteils des Tetrahydrofurans eingedampft wird. Die wäßrige Phase wird mit 37 ml 10 % HCl auf pH 1,0 angesäuert und mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 36,85 g Öl, das ein Gemisch aus Ausgangsmaterial und zwei weiteren Produkten darstellt.

TLC: R_f = 0,46, 0,33, 0,20 (Kieselgel; CH₂Cl₃:Hexan-4:1, UV).

C. 5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester

36,85 g (etwa 0,12 Mol) rohe Verbindung von Teil B werden in 151 ml Eisessig gelöst und absatzweise mit 18,1 ml (0,18 Mol)

-106-

97 % Phenylhydrazin unter Stickstoff behandelt und 19 Stunden be'. Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 350 m3 Wasser gegossen, 3ma.l mit 100 ml Diäthyläthor extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter NaHCO_-Lösung gewaschen, bis die wäßrige Schicht basisch ist, dann mit 500 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

ja Das dunkle orange-farbene Öl wird tinmal aus 300 ml Petroläther eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird. Diese Rohprodukt wird mit 100 ml petroläther digeriert, wobei 15,3 g Rohprodukt erhalten werden, die ihrerseits an Kieselgel LPS-1 saulenchromatographierc werden, wobei die jg Säule mit CH₂C1_? : Hexan (2 : 1) eluiert wird. Ausbeute:

11,53 g reines Produkt. 26,4 g Mutterlauge ergeben bei der Chromatographie an einer Säule ivifc Kieselgel LPS-1 und Di-

. ...-.- gerierung der_ erhaltenen Verbindunglweitere 7,12 g gewünsch-

•.'."c - - ..- tes Produk": (Gesamtausbeute .18,6 g oder 44,1 %) . Eine k.leine Menge der Titelverbindung wird aus Et₂O : Hexan umkristallisiert, wobei ein homogener Feststoff vom F. 92 bis 93°C erhalten wird

TLC: R_f = 0,35 (Kieselgel: CH₂Cl₂ : Hexan -4:1)

25 Analyse:

	71	C	6	H	7,	N	5	F
ber. :	71	,57	5	.01	7.	95	5	.39
gef. :	,62	,99	91	.54

D, 5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-mcthyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-methanol

Eine Lösung von 11,53 g (32,7 mMol) Verbindung von Teil C in 142 ml wasserfreier Diäthylather wird tropfenweise innerhalb von 1,5 Stunden zu einer im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlte Suspension von 3,67 g (96,7 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml wasserfreies Diäthylather unter Argon gege-

-1 67-

ben. Die grünliche Suspension wird innerhalb von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, im Eis/Salz-Bad wieder auf 0⁰C abgekühlt und durch tropfenweise Zugabe von 20 ml Wasser abgeschreckt, bis die Gasentwicklung aufhört. Die dicke Aufschlemmung wird mit 100 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Die Niederschläge werden mit 3mal 150 ml Essigsäureäthylester gut gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene ein- · gedampft. Es werden 10,3 g (100 % Rohausbeute) creme-farbener Feststoff erhalten. 100 mg Rohprodukt werden aus Et„O : Hexan umkristallisiert, wobei 58 mg Titelverbindung als weiße Kristalle vom F. 138 bis 14O⁰C erhalten werden. TLC: R_f = 0,01 (Kieselgel; CH₂Cl₂)

Analyse für: CHFN

ber.: 73,52 6,17 6,12 9,03

-.: ...... .. gef.:.,73,16 6,15 6,12 8,90

MS (M+H)⁺=311

E. 5-(4-Fluorphenyl)-3-( 1 -methyläthyl )-1 -phenyl-1 H-pyra-.sol-4-carboxaldehyd

Eine Lösung von 10,2 g (etwa 32,7 mMol) rohe Verbindung von Teil D in 85 ml wasserfreies Dichlormethan wird rasch zu einer Lösung von 21,23 g (98,4 mMol) Pyridiniumchlorochromat in 125 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben und die erhaltene dunkelbraune Lösung 4,0 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit 750 ml Äther verdünnt und 10 Minuten gerührt. Die überstehende Lösung wird von dem teerartigen Rückstand abdokantiert und der Rückstand mit 2mal 100 ml Dichlormethan digeriert. Die Dichiormethanextrakte werden mit 750 ml Äther verdünnt und die vereinigten Extrakte durch Kieselgel filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei 10,0 g Rohprodukt erhalten werden.

-1 68-

	H	9	N	6	F
5	.56	9	.09	6	,16
5	,52	,12	,29

Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60-200 mesh, 400 ml) chromatographiert, wobei die Säule mit CH₂Cl₂ : Hexan (4:1) eluiert wird. Ausbeute: 9,6 g (95,2 %) Titelverbindung als Feststoff. Eine analytische Probe (72 mg, F. 108 bis 11O⁰C) wird durch Umkristallisieren von 100 mg aus Hexan erhalten.

TLC: R_f 0,58 (Kieselgel; CH₂Cl₂; UV). Analyse: C

ber.: 74,01

₁₀ gef.: 74,10

MS (M+H)⁺=309.

F. 4-(2,2-Dibromäthenyl)-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl) 1-phenyl-1H-pyrazol

Ein Gemisch von 2,0 g (6,48 mMol) Verbindung von Teil E und 5,10 g (19,2 mMol) Diphenylphosphin in 30 ml wasserfreies Di--• Chlormethan wird im Eis/Sa.l-Bad unter Argon auf -5 bis --10⁰C abgekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 3,22 g (9,61 mMol) Tetrachlorkohlenstoff in 10 ml wasserfreies Dichlorrnethan versetzt. Das Heaxtionsgemisch wird 15 Minuten bei 15 bis 20⁰C gerührt und dann auf 10 ml gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen und mit 3 χ 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen .Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO--Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohproduktgemisch (9,33 g) wird an einer Säule mit KieselgO gel LPS-1 chromatographiert, wobei die Säule mit CH-Cl- :

Hexan-Gemischen (1 : 9, 1 : 1, 4 : 1) eluiert wird. Ausbeute: 2,75 g (91,6 %) der Titelverbindung als Feststoff. Umkristallisation einer Probe der Titelverbindung ergibt weiße Kristalle vom F. 88 bis 90⁰C

TLC: R_f 0,85 (Kieselgel; CH₂Cl₂: Hexan-4:1)

-169-

Analyse	ι	ber. :	51	C	3,	H	6	N	4	P	34	Br
	gef. :	51	,75	3,	69	5	,04	4	,09	34	,43
	)+=465.		,96		51		,97		,22		,77
MS (M+H

G. 4-Äthinyl-5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol

Eine Lösung von 2,64 g (5,67 mMol) Verbindung von Teil F in 10,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 7,16 ml (11,37 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt. Die erhaltene Suspension wird 1 Stunde und 20 Minuten bei -78⁰C gerührt, durch tropfenweise Zugabe von 10 ml 25 % NH.Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 3 χ 50 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 1,79 g Titelverbindung als hellbrauner Peststoff erhalten werden.

Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und mit Et_?0 : Hexan (5 : 95) eluiert. Ausbeute: 1,08 g (97,4 %) Titelverbindung als hell goldfarbener .Feststoff. Umkristallisation einer kleinen Probe aus Hexan ergibt weiße flaumige Kristalle vom F. 106 bis 108⁰C. TLC: R 0,70 (Kieselgel; Et„O : Hexan-1 : 9; 2mal entwickelt) MS (M+H)⁺=305.

H. (S)-3-[[( 1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl3-oxy]-4-C[[5-(4-fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylJ-äthinylJ -methoxyphosphinyl]] -buttersäuremethylester

Ein Gemisch von 277 g (5,55 mMol) Phosphonsäuremonomethylester von Beispiel 1, Teil F (roh), und 2,1 ml (11,05 mMol)

-170-

1 Trimethylsiiyldiäthylamin in 10 ml wasserfreies Dichlor-

methan wird 1,0 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit 20 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und 15 Minuten unter vermindertem Druck getrocknet (Pumpe). Das viskose Öl wird dann in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 1 Tropfen DMF behandelt, im Eis/Salz-Bad auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 530 μΐ (6,08 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Es tritt kräftige Gasentwicklung ein und die dunkelgelbe Lösung wird 15 Minuten bei -10⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit ^!20 ml Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrockneb.

Eine Lösung von 1,12 g (3,67 mMol) Verbindung von Teil G in 9,0 ml Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und mit 2,3 ml (3,67 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt und 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das vorstehend beschriebene Phosphonochloridat wird in 6,5 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78⁰C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und die Um-Setzung durch tropfenweise Zugabe von 6,0 ml 25 % NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch bei Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 3 χ 100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25 % NH.Cl-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das rohe Produktgemisch (etwa 4,2 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographier und die Säule mit Hexan : Aceton (9:1) eluiert. Ausbeute: 1,54 g (57,0 %) Titelverbindung als hellbraunes Öl.

-171-1 TLC: R_f =0,33 (Kieselgel; Hexan : Aceton - 7 : 3).

I. (S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3~(1-methyläthyl)-1-

phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl3 -methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure -methylester

Eine Lösung von 593,9 mg (0,81 mMol) Verbindung von Teil H in 8,0 ml.wasserfreies Tetrahydrofuran wird nach und nach mit 190 μΐ (3,24 mMol) Eisessig und 2,54 ml (2,54 mMol) 1M Bu.NF behandelt und unter Argon bei Raumtemperatur etwa 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C abgekühlt, mit 8,5 ml 5 % KHSO₄~Lösung behandelt und mit 3 χ 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 5 % KHSO.-Lösung und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSo. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 14 ml Diäthyläther und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0⁰C abgakühlt, mit überschüssigem Diazomethandiäthyläther behandelt und 3,0 Stunden bei 0⁰C gerührt. Die Umsetzung wird dann durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und die Säule mit Aceton : Hexan (1 : 2) eluiert. Ausbeute: 325,6 mg (80,6 %) Titelverbindung als halbfester Stoff.

30 Beispiel 37

(S)-4-[Q2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-mQthyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl3-äthinylj -hydroxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 325 mg (0,65 mMol) Verbindung von Beispiel 36 in 7,7 ml Dioxan wird mit 2,25 ml (2,25 mMol) 1N LiOH be-

-1 72-

handelt und 1,5 Stunden im Ölbad unter Stickstoff bei 55°C und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (Γ¹ χ 5") chromatographiert und die Säule mit 400 ml dampfdestilliertes Wasser und 500 ml 50 % wäßriges CH-OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem V/asser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 317,1 mg (96,4 %) Titelprodukt als flaumiges festes Lyophilat. TLC: R_p 0,33 (Kieselgel; i-PrOH : HH₄OH : H₂O - 8:1:1).

Analyse für C₂₄H₂₂FN₃O₅P · 2 Li 1,3 H₂O (Eff. Mol.-Gew. = 505,861): C HNFP

ber.: 56,99 4,90 5,54 3,75 6,12 gef.: 56,98 5,17 5,46 3,90 6,26

H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):

6 1.40 (d, 6K, J=7 Hz)

on

™ 1.81-1.98 (m, 2H)

2.35 (dd, IH, J=9, 15 Hz)

2.48 (dd, IH, J=4, 15 Hz)

3.35 (septet, IH, J=7 Hz)

4.42 (m, IH) ·

25

7.08-7.41 (m, 9H).

IR(KBr): 2173 cm"¹ (CnC).

30 Beispiel 38

(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylJ-äthenyi]-methoxyphosphinylj¹-3-hydroxybutter-

säure-methylester

A. [2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylj¹-2-hydro xyä thy l}-phosphonsäur e-dime thy 1-ester

J-.

-173-

Eine in C0₂/Äceton auf -78°C gekühlte Lösung von 2,81 ml (25,9 mMol) Dimethylmethylphosphonat in 50 ml wasserfreies THF wird mit 15,2 ml (24,3 mMol) 1,6M n-BuLi-Lösung in Hexanen innerhalb 15 Minuten tropfenweise behandelt und die nach etwa 15 Minuten entstandene Weiße Suspension 1 Stunde unter Argon bei -78⁰C gerührt. Dann werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 5,0 g (16,2 mMol) Pyrazolaldehyd von Beispiel 36, Teil E, in 15 ml wasserfreies THF zugegeben und das gelbe Gemisch 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Das Gemisch wird mit 20 ml gesättigte NA.Cl-LÖsung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen H„O und EtOAc verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet und eingedampft, wobei 7,158 g rohe ß-Hydroxyphosphonat-Titel-

Ig verbindung als gelber Schaum erhalten werden. Eine kleine Probe wird aus Hexanen kristallisiert, wobei reine Titelverbindung als weiße Kristalle vom F. 126 bis 128°C erhalten werden.

TLC (1:) Hexan-Aceton, R_f = 0,27.

Massenspektrum (M+H)⁺=433⁺, beobachtet).

25

Analyse	für C5	!2H26C	ber. :	)	61	C ,10	6	H ,06	6	N ,48	4,	F 39	7,	P 16
			gef. :	60	,95	6	,06	6	.41	4,	22	7,	27
1H NMR 6	(CDCl3 1.42 ί	): 6Η. d

1,94-2,40 (2H₁ m) 3,29 (IH, Septett)

3,62+3,63 (2 Doubletts", J_H__p=ll ,1 Hz) 3,91 (IH, s) 5,11 (IH, bm) 6,90-7,30 (9H, m) ppm.

35

28I60S

-1 74-

¹³C NMR (CDCl₃): 6 22,6, 26,5, 32 ,8.(J_c__p=136,3 Hz), 52,1 (J_c-p=5,7 HZ), 60,8, 115,0, 115,4, 119,3, 119,5, 124,7, 126,3, 126,6, 128_;5, 132,2, 132,3, 139,4, 139,5, 156,7, 164,5 (J_c__p=265 Hz) ppm.

B. (E)-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl3 -athen'ylQ -phosphonsäure-dimethylester

Eine Lösung von 7,158 g rohes Hydroxyphosphonat von Teil A

in 40 ml wasserfreies Benzol wird mit 304 mg (1,6 mMol) pTsOH«H_O behandelt und das Gemisch 2 Stunden unter Argon durch eine Dean-Stark-Falle mit 4 A Sieb unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit EtOAc verdünnt, die Io

organische Phase 2mal mit gesättigter NaHCO.-Lösung und mit Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₀SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 6,893 g gelbes Öl erhaten werden. Das rohe Öl wird mit Hexan behandelt, wobei 5,692 g nahezu reines Vinylphosphonat als weißliche Kristalle erhalten werden. Eine Umkristallisation aus EtOAc-Hexan ergibt in zwei Chargen 5,655 g (84,2 % Gesamtausbeute vom Aldehyd) reine trans-Vinylphosphonat-Titelverbindung in Form von weißen Nadeln vom F. 143 bis 144^OC.

Massenspektrum (M+H =415 , beobachtet).

TLC (1:1) Hexan-Aceton, R_f = 0.40

Analyse für C₂₂H₂₄O₃PN₂F: C HNFP

ber.: 63,76 5,84 6,76 4,58 7,47 gefi: 63,99 5,95 6,76 4,54 7,31

28i60S

-175-

¹H NMR (CDCl₃):

δ 1,42 (6H, d)

3,27 (IH,Septett)

3,70 (6H, d, J_H__p=ll,0 Hz)

5,67 (IH, dd, ^=18,4 Hz, ^=18,5 Hz)

7,02-7,30 (9H, m)

7,34 (IH, dd, ^=18 Hz, ^=24,3. Hz) ppm.

¹³C NMR (CDCl-): 621,8, 27,1, 52,1 (J_{r D}=5,7 Hz), ^1U 110,4 (J_c__p=193,l Hz), 114,7 (J_c__p=24,6 Hz), 115,9, 116,2, 122,2, 124,9, 125,5, 127,3, 128,8, 132,0, 139,2, 140,2 (J_c__p=7,6 Hz), 142,1, 158,0, 163,4 (J_C__F=249,8 Hz) ppm.

C. (E)-[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl3-äthenyl] -phosphonsäure-monomethylester

20 Eine Lösung von 2,0 g (4,83 mMol) Dimethylphosphonat von Teil B in 15 ml Dioxan wird mit 7,3 ml 1,0N LiOH behandelt und das Gemisch 1 Stunde unter Argon unter Rückfluß erhitzt, Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 1,0N HCl auf pH 1 angesäuert, 2mal mit EtOAc extrahiert, die or-

25 ganische Phase mit 1,0N HCl und Kochsalzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₁₁SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die rohe Monosäure erhalten wird, die beim Stehen langsam aus Hexan kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und unter vermindertem Druck

30 getrocknet. Ausbeute: 1,918 g (99 %) Monosäure-Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff vom F. 168 bis 170⁰C. Eine analytische Probe wird durch Umkristallisatxon aus EtOAc-Hexan hergestellt.

TLC (8:1:1) CH₂CI₂-CH₃CH-HOAc, R_f = 0,40. Massenspektrum (M+H⁺ = 401⁺, beobachtet).

Analyse für C

-176-

,PF: C HNFP

ber.: 62,99 5,54 7,00 4,75 7,74

gef.: 62,95 5,57 6,87 4,58 7,58

¹H NMR (CDCl₃):

δ 1,40 (6H, d)

3,26 (IH, Septett)

3,65 (3H, d, J_H-p=ll_;6 Hz)

5,74 (IH, dd, J_H-H=17,9 Hz, J_H-p=19,5 Hz)

7,00-7,36 (10H, m)

8,65 (IH, bs) ppm.

¹³C NMR (CDCl₃): 6 21,8, 27,0, 51,8 (J_c__p=6₇3 Hz) 111,7 (J_c-p=198,7 Hz), 114,6 (J_c__p=24,6 Hz), 115,8, 116,2, 124,9, 125,4, 127,3, 128,7, 131,9, 132,1, 138,8 (J_c__p=7,6 Hz)_;, 139,2, 142,0, 157_;9, 162,9 (J_C__F=249,8 Hz) ppm.

D. (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1 -phenyl-1H-pyrazol-4-yl3 -äthenyl]-methoxyphosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester

Das Dianion von Methylacetoacetat wird nach dem Verfahren von Beispiel 26 unter Verwendung folgender Mengen hergestellt: 815 ul (7,53 mMol) Methylacetoacetat, 324 mg (8,11 mMol) 60 % NaH Dispersion in Öl, 4,3 ml (6,95 mMol) 1,6M N-BuLi in Hexanen und 15 ml THF.

Eine Lösung ve τ 2,317 g (5,79 mMol) Phosphonsäuremonoemethylester und 1,45 ml (10,6 mMol) Trimethylsilyldiathylamin (TMSDEA) in 15 ml CH₂Cl₂ wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol ausgetrieben und unter vermind»rtem Druck getrocknet. Der Rückstand wird in 15 ml wasserfreies CH₂Cl- aufgenommen, mit 555 ul (6,37 mMol) (COCl)₂ und 1 Tropfen DMF behandelt

-177-

und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml Benzol ausgetrieben und unter vermindertem Druck getrocknet.

Eine in CO./Aceton auf -78°C abgekühlte Lösung des vorstehenden Phosphonochloridats in 10 ml wasserfreies THF wird tropfenweise durch eine Kanüle innerhalb von 20 Minuten in eine auf -78°C gekühlte Lösung des Methylacetoacetat-Dianions in 5 ml wasserfreies THF überführt. Das braune Gemisch wird 30 Minuten bei -78⁰C gerührt und die Umsetzung dann durch tropfenweise Zugabe von 10 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen H_O und EtOAc verteilt, die wäßrige Phase mit EtOAc rückextrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter NaHCO^-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 3,080 g orange-farbener Schaum erhalten wird. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Eluie-

20 rung mit Hexan-Acnton-Toluol (5 : 3 : 2) gereinigt.

Die Produktfraktionen werden vereinigt und eingedampft. Ausbeute: 1,247 g (43,2 %) gewünschte ß-Ketophosphonat-Titelverbindung als blaßgelbes Öl.

25 TLC (4:4:2) Aceton-Hexan-Toluol, R_f = 0,29. Massenspektrum (M+H⁺ = 40O⁺, beobachtet).

¹H NMFl (CDCl₃):

δ 1,42&1,43 (6H, 2 Doubletts)

30 ' 3,24 (2H, m)

3,27 (IH₁ Septett)

3,63 (2H, m)

3,66&3,67 (3ΙΪ, 2 Doubletts, J_H__p=ll,6 Hz)

3,72 (3H, s)

35 5,72 (IH, dd, ^=18,7 Hz, '^=24,3 Hz)

7,08-7,.to (9H, m)

7,37 (IH, dd, ^=18,0 Hz, Jgp-22,7 Hz) ppm.

-178-

¹³C NMR (CDCl₃):- 621,8, 27,1, 46,1 (J_cp=84_;l Hz), 50,0, 51,2 (J_c__p=:5,9 Hz), 52,3, 112,6 (J_cp=135_;0 Hz), 114,5 (J_cp=23,5 Hz), 116,0, 116,3, 124,9, ₅ 125,4, 127,4, 128,8, 132,0,' 132,1, 139,1, 141,4 (J_cp=5,9 Hz),.142,5, 158,2, 163,1 (J_cp=250,4 Hz), 167,1, 194,9, 195,0 ppm.

E. (E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl- Iq 1 H-pyrazol-4-yl]] -ä'thenylj-methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine im Salz/Eis-Bad auf -15°C abgekühlte Lösung von 1,304 g (2,62 tnMol) Keton von Teil D in 15 ml wasserfreies Äthanol

!5 wird mit 100 mg (2,62 mMol) NaBH. behandelt und das Gemisch 15 Minuten unter Argon bei -15⁰C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 0,3 ml Reagens-Aceton, gefolgt von --. 600 mg Kieselgel CC-4,-abgebrochen, das Gemisch auf Raumi. temperatur erwärmt, mit EtOAc verdünnt, filtriert und unter

2Q vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,46 g gelber Schaum erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Merck) und Elution mit EcOAc-Aceton (85 : 15) gerinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft, Ausbeute: 388 mg reine Alkohol-Titelverbinöung als weißer Schaum plus 228 mg leicht verunreinigtes Produkt. Gesämtausbeute: 616 mg (47 %). TLC (7:3) EtOAc-Aceton, R_f = 0,31

Massenspektrum (M+H = 501 , beobachtet).

¹H NMR (CDCl,): 30 ³

θ 1,42 (6H, d)

2,00 (2H, m)

2,60 (2H, d)

3,27 (IH, d)

₃₅ 3,64 (3H, d, J₁JP=Il,! Hz)

3,69 (3H₁ s)

3,93&4,02 (IH, 2 Doubletts)

2 8 ί 6 O

-179-1 4,42 (IH, 2 breite Singuletts)

5,72 (IH, dd, ^=18,0 Hz, J_H-p23,2 Hz) 7,04-7,47 (1OH, m) ppm.

5 ¹³C NMR (CDCl₃): δ 21,8, 27,1, 35,7 & 36,5

(J_cp=100,3 Hz), 42,0, 42,2, 50,8 (J_cp=5,7 Hz), 51,6, 63,4 (J_cp=20,8 Hz), 114,2 & 114,4 (J_cp=128,7 HZ), 114,6 (J_cp=20,8 Hz), .115,9, 116,3, 124,9, 125,4, 127,3, 128,8, 131,9, 132,1, 139,1, * 10 140,l&140.6 (J_cp=5,7 Hz), 142,1, 158,0, 163,0 (J_CF=251,6 Hz), 171,2, 171,9 ppm.

Beispiel 39

(S)-4- [£2-(5-(4-Fiuorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-ylJ-äthenylJ-hydroxyphosphinyl[]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz.

Eine Lösung von 487 mg (0,973 mMol) Diester von Beispiel 38 in 10 ml Dioxan wird mit 3,4ml (3,4 mMol) 1,0N LiOH behandelt und das erhaltene Gemisch 30 Minuten auf 70⁰C erhitzt und gerührt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit H-O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem weißlichen Feststoff eingedampft. Das Rohprodukt wird in der geringstmöglichen Menge H₂O gelöst und an Harz HP-20 (15 cm Bett, 25 mm Oäulendurchmesser) chromatographiert und mit H₂O und danach CH₃OH-H₂= (1 : 1) eluiert. Die Produktfraktionsn werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 75 ml H„O gelöst, filtriert und lyophilsiert. Ausbeute: 429 mg (87,3 %\ reine Dilithiumsalz-Titelverbindunr als flavniges, weißes Lyophilat. TLC (8:1:1) CH₂Cl₇-CH₃OH-HOAc, P._f = 0,14

Analyse für C₂₄H₂₄O₅N₂PF^Li₂ +

1,ie Mol H₂O (MW 505,233): C H N F P

ber.: 57,05 5,25 5,55 3,76 6,13

gef.: 57,05 5,18 5,"^ 3,89 6,47

28i605

- -180-

¹H NMR (400 MHZ, CD₃OD):

δ 1,39 (6H, Doublett)

1,71 (2H, m)

2.35 (2H, m)

3.36 (IH, Septett) 4,24 (IH, m)

6,00 (IH, dd, ^=17,6 Hz, ^=19,4 Hz) 7,07-7,35 (1OH, m)

Beispiel 40

(E)-4- [£δ-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl3 -äthylj-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter-

säure-methylester . .

A. (S)-3-[£(1 ,1-Dimethyläthyl) -diphenylsilyf]-oxy]-4-

CC²" C⁵-⁽ 4-f luorphenyl) -3- (1 -methyläthyl) -1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yi]-äthyl~[-methoxyphosphinyl]-buttersäure-. methylester

Eine Lösung von 912 mg (1,24 mMol) Verbindung von Beispiel 36, Teil H, in 50 ml wasserfreies Methanol wird mit 10 % Pd/C behandelt und auf einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden bei etwa 3 bar Wasserstoffdruck hydriert. Die Suspension

wird durch Kieselgur filtriert und das Filtrat zur Trockene 25

eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 908,3 mg (99,1 %) Titelverbindung als homogenes Öl. TLC: R_f = 0,23 (Kieselgel; Hexan:Aceton - 7:3).

B. (S )-4-[£2-[5-(4-Fluorphsnyl)-3-(1-methyläthyl )-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthylj -methoxyphosphinylJ-S-hydroxy-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 908,3 mg (1,23 mMol) Verbindung von Teil A in 12 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird unter Argon bei

Raumtemperatur gerührt und nacheinander mit 0,29 ml (4,94 mMol) Eisessig und 3,89 ml (3,89 mMol) 1,0M Bu.NF/Hexan be-

28 U°5

-181-

handelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 25 ml Eiswasser verdünnt und mit 3mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml gesättigte NaHCO_-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

1,0 g rohes Produktgemisch wird an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 (Γ¹ χ 9,5") chromatographiert und die Säule mit EtOAc: Hexan-Gemischen (4 : 1; 9 : 1), EtOAc und Aceton eluiert. Ausbeute: 529,1 mg (85,6 %) Titelverbindung als Öl. TLC: R₄ s 0,17 (Kieselgel; EtOAc : Hexan -,4 : 1).

lg Beispiel 41

(S)-4-1\2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl[]-äthyl3 -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 529,0 mg (1,05 mMol) Verbindung von Beispiel 40 in 12,5 ml Dioxan wird mit 3,7 ml (3,7 mMol) 1,ON LiOH-Lösung behandelt und 3,0 Stunden im Ölbad bei 55⁰C unter Stickstoff und dann 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1" χ 6") chromatographiert und die Säule mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10 % wäßriges CH₃OH, 500 ml 20 % wäßriges CH-OH und 500 ml 50 % wäßriges CH-OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen v/erden

jjQ vereinigt, zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 35 ml dampfdestilliertes Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 510 mg (92,4 %) Titelverbindung als flaumiger weißer Feststoff.

TLC: R_f = 0,38 (Kieselgel; i-PrOH : NH₄OH : H₂O-8 : 1 : 1).

-182-

Analyse für C24	H26FL	i2N2°5P '	2,	O U έ Π λ	0	5	H	5	N	3	F	5	P
(Eff. Mol-Gew.	= 525	.899):	C			5	,83	5	,.33	4	,61	5	,88
		ber. :	54	,81		,61		,53		,06		,80
		gef.:	54	,81

IR (KBr) (1596 cm"¹, C=O von COO~).

Spektrum (400 MHz, CD₃OD): δ 1,36 (d, 6H, J=7)

1,60-1,72 (m, 4H)

2,32 (m, 2H) .

2,74 (m, 2H) 3,21 (Septett.lH, J=7) 4,23 (m, IH) 7,06-7,32 (m, 9H). 15

Beispiel 42

. · r (S) t4- Q2- L³- (4-Fluorphenyl 1-.5- (.1 -methyläthyl) -1 -phenyl-1 H-

-··· ·" _ pyrazol-4-yl] -äthinyl^ -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

A. 4-Fluorbenzoesäure-2-phenylhydrazid

Ein Gemisch von 25 ml (0,25 mMol) Phenylhydrazin und 35 ml (0,25 mMol) Triäthylamin in 500 ml wasserfreier Diäthyl-' äther wird im Eis/Salz-Bad unter Stickstoff auf -5 bis -10⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 30 ml (0,25 mMol) 4-Fluorbenzol-Carbonylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 3,0 Stunden gerührt, dann filtriert und die Feststoffe gut mit 200 ml Diäthyläther gewaschen. Die Feststoffe werden in 600 ml Dichlormethan gelöst, auf nahezu Trockene abgestreift, in 600 ml Hexan suspendiert und filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft, mit 700 ml Tetrahydrufuran digeriert und filtriert. Die Feststoffe werden mit 100 ml Tetrahydrofuran gut gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet, v/o-

-183-

bei 34,6 g mit zwei anderen Komponenten verunreinigtes Rohprodukt erhalten werden. Das Rohprodukt wird aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 22,36 g (38,8 %) Titelverbindung als weiße Kristalle vom P. 182 bis 184⁰C.

Das Filtrat und die Mutterlauge werden vereinigt und an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 mi) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : CH-Cl« (1 : 9) eluiert. Ausbeute: 9,78 g (55,8 %) weitere Titelverbindung. TLC: R_f = 0,63 (Kieselgel: EtOAc : CH₂Cl₂ -1:4).

Analyse für

FN2O:	67	C	4	H	1	2	N	7	8,	F
ber.:	67	,81	4	,82	1	2	J	4	8,	25
Gef. :	,86	,88		J		10

MS (M+H)⁺ = 231.

-....· .·.. ;.B.-:·. ^-Fluor-N-^phenylbenzolcarbohydrazonoylchlorid

„Q Eine Lösung von 6,16 g (26,8 mMol) Verbindung von Teil A in 46 ml wasserfreier Diäthyläther wird mit 6,6 g (31,7 mMol) Phosphorpentachlorid behandelt und das Reaktionsgemisch 16 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit

„c einer Lösung von 11,5 g (122,2 mMol) Phenol in 15 ml "Diäthyläther behandelt, 5 Minuten gerührt und dann tropfenweise mit 11,4 ml Methanol behandelt. Das Gemisch wird bei -75°C in einem Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene Öl auf 5⁰C abgekühlt. Der erhaltene Feststoff wird mit 20 ml 5 %

__n wäßriges Aceton digeriert und filtriert. Der Niederschlag

du

wird gut mit 30 ml 5 % wäßriges Aceton gewaschen. Der NiederschlVj^wird unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,2 g^Titelverbindung als Feststoff vom F. 118 bis 120⁰C.

Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Pro-

OO

duktgemisch 2mal an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis

-184-

1 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit

CH₂Cl₂ und Hexan-Gemischen (1 : 3; 1 : 1) eluiert. Es wird weitere Titelverbindung erhalten. Gesamtausbeute: 5,66 g (85 %).

5 TLC: R_f = 0,90 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan -4:1).

Analyse für C₁₃H₁₀FN₂Cl: CHNF Cl

ber.: 62,78 4,05 11,27 7,64 14,26

gef.: 62,87 3,97 11,34 7,51 13,95 10 MS (M+H)⁺ = >249.

C. 3-(4-Fluorpheny])-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carbonsäure-äthylester

Eine Lösung von Natriumäthoxid aus 0,28 g (12 mMol) Natrium-Metall und 40 ml absolutes Äthanol wird tropfenweise unter Stickstoff mit 2,0 ml (12 mMol) Isobutyrylessigsäureäthylester behandelt, 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 3,0 g (12 mMol) Verbindung von Teil B behandelt.

Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit 10 ml 10 % HCl abgeschreckt, zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff mit 3mal 100 ml Diäthyläther digeriert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO- getrocknet,

25 filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt

(4,3 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und die Säule mit CH₂Cl- : Hexan (1 : 1) eluiert. Ausbeute: 3,27 g (77,3 %) Titelverbindung als rötlich brauner Sirup. TLC: R_f = 0,42 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan -4:1).

D. 3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl·)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-methanol

Eine Lösung von 3,26 g (9,25 mMol) Verbindung von Teil C in 22 ml wasserfreier Diäthyläther wird zu einer im Eis/Sal-Bad auf 0⁰C abgekühlten Suspension von 0,71 g (18,7 mMol)

28

-185-

Lithiumaluminiumhydrid in 32 ml wasserfreier Diäthyläther gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Stickstoff bei 0⁰C gerührt. Dann wird die Umsetzung bei 0⁰C durch tropfenweise Zugabe von 5,0 ml Essigsäureäthylester und anschließend 11 ml 10 % HCl abgebrochen, das Gemisch dekantiert und der Rückstand mit 2mal 100 ml Diäthyläther digeriert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,87 g (94,4 %) Titelverbindung.

100 mg der Titelverbindung werden aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei 57 mg analytische Probe vom F. 145 bis 147⁰C ethalten werden.

TLC: R_f = 0,17 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan - 4 : 1; 2 χ entwickelt) .

. :. .. " Analyse für C₁₉H₁

MS (M+H)⁺ = 311.

E. 3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-carboxaldehyd

Eine Lösung von 2,59 g (8,34 mMol) Verbindung von Teil D in 22,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird rasch unter Rühren zu einer Suspension von 5,41 g (25,1 mMol) Pyridiniumchlorchromat in 32 ml wasserfreies Dichlormethan gegeben und das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 190 ml Diäthyläther verdünnt, 20 Minuten gerühmt und dann dekantiert. Der harzartige Rückstand wird mit 100 ml Diäthyläther und 30 ml Dichlormethan digeriert und die vereinigten organischen Extrakte werden durch Kieselgel filtriert. Das klare Filtrat wird zur Trockene eingedampft und das Rohprodukt an einer

20::	73	C	6	H	7	9	N	6	F
ber. :	73	,52	6	,1	1	8	,03	6	,12
gef. :	,26	,1		,96	,09

28U05

-186-

Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 300 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂C1_? : Hexan (4:1) eluiert. Ausbeute: 2,40 g (93,4 %) Titelverbindung als Feststoff.

100 mg Titelverbindung worden aus Hexan zu 50 ml analytische Probe vom F. 103 bis 105⁰C umkristallisiert. TLC: R_f = 0,67 (Kieselgel; CH₂Cl₂).

10 Analyse für C₁₉H₁₇FN₂O: CHNF

ber.: 74,01 5,56 9,09 6,16

gef.: 74,18 5,35 9,11 6,12 MS (M+H)⁺ = 309.

F. 4-(2,2-Dibromäthenyl)-3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol

". . : Ein.Gemisch von 2,296 g (7,45 mMol) Verbindung von Teil E ...."... und 5,86 g (22,1 mMol) Triphenylphosphin in 35,0 ml wasser-

20 freies Dichlormethan wird im Eis/Sal-Bad unter Argon auf

-5 bis -10°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 3,70 g (11,0 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 12 ml wasserfreies Dichlormethan versetzt und 20 Minuten bei -10⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, in 12 ml gesättigte NaHCO₃-Losung gegossen und mit 3mal 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 12 ml gesättigte NaHCO--Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trocke-

30 ne eingedampft.

Das feste Rohprodukt (11,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mi Gemischen aus CH₂Cl₂ : Hexan (1 : 1; 4 : 1) eluiert. Ausbeute: 2,96 g (96 % korrigierte Ausbeute) Titelverbindung und 250,6 mg nicht umgesetztes Ausgangsmaterial.

28

-187-

100 mg Titelverbindung werden aus Et„O : Hexan zu 36,5 mg analytische Probe vom F. 93,5°C umkristallisiert. TLC: R_f = 0,57 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan - 4 : 1).

Analyse für

MS (M+H)⁺ = 465

N₂: CHN ber.: 51,75 3,69 6,04 gef.: 51,78 3,54 6,07

Br F 34,43 4,09 34,40 3,92

4-Äthinyl-3-(4-fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol

Eine Lösung von 2,87 g (6,18 mMol) Verbindung von Teil F in 11,44 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/

Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit 11,7 ml (18,6 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan unter Argon behandelt und dann 2 Stunden und 20 Minuten bei -78⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 16,5 ml 25 % NH₄Cl bei -78°C abgeschreckt, .·.. . auf Raumtemperatur erwärmt und mit-3mal 60 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 22 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,9 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Et„O : Hexan (5 : 95) eluiert.

Die gwewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,88 g (100 %) Titelverbindung als festes Produkt.

100 mg Titelverbindung werden aus Hexan zu 63,5 mg analyti sehe Probe vom F. 117 bis 188°C umkristallisxert. TLC: R_f = 0,37 (Kieselgel: Et₂O : Hexan -1:9).

35

Analyse für

MS (M+H)⁺ = 305.

N₂: CHFN

ber.: 78,92 5,63 6,24 9,21 gef.: 79,12 5,60 6,02 9,12

28 UO

-188-

H. (S)-3-[[(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-C[[3-(4-fluorphenyl)-5-(1 -methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäuremethylester 5

Eine Lösung von 2,77 g (5,55 mMol) in Beispiel 1, Teil F, hergestellter (S)-3-[£(1,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-(hydroxymethoxyphos[)hinyl )-buttersäuremethylester in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wird mit 2,1 ml Trimethylsilyldiäthylamin behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 20 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet. Der Sirup wird in 10 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst,' im Eis/Salz-Bad auf -10⁰C abgekühlt, mit 1 Tropfen DMF und anschließend tropfenweise mit 530 μΐ Oxalylchlorid behandelt und dann 15 Minuten bei -10⁰C und 1 Stunde bei . Raumtemperatur- gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, dt 20 ml. Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck getrocknet.

1,12 g (3,67 mMol) Verbindung von Teil G werden in 9,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad auf -78°C abgekühlt, mit 2,3 ml (3,68 mMol) 1,6M nBuLi/ Hexan unter Argon behandelt und 45 Minuten bei -78⁰C gerührt. Das vorstehend genannte Phosphonochloridat wird in 6,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reäktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78⁰C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 6,0 ml 25 % NH₄CL abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25 % NH₄C1-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasser-

-189-

freiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das rohe Prjduktgemisch (4,C g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (1 : 9; 3 : 7) eluiert. Ausbeute: 1,76 g (65,2 %) Titelverbindung als Öl

TLC: R_f = 0,40 . (Kieselgel; Hexan : Aceton -7:3).

I. (S)-4- [[2- [3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl) -1 -phenyl· 1H-pyrazol-4-ylJ-äthinylJ -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 700 mg (0,95 mMol) Verbindung von Teil H in 9 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 224 μΐ (3,82 mMol) Eisessig und 3,0 ml (3,0 mMol) 1,0M (C₄Hg)₄NF behandelt und etwa 15 Stunden unter Argon bei Raum-. t. temperatur gerührt. Die Lösung wird .im Eis/Salz-Bad auf 0⁰C : . abgekühlt, tropfenweise mit 10 ml 5 % KHSCK-LÖsung behandelt und mit 3mal 75 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 5 % KHSO₄-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über Wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohprodukt'(890 mg) wird in einem Gemisch aus 16 ml DiäthyJdther und 12 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0⁰C abgekühlt und mit einem Überschuß von Diazomethan in Di'ithyläther behandelt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Pann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft. Das rohe Produktgemisch (764 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatograpphiert. Die Säule wird mit Gemischen von EtOAj : Hexan (1 : 1; 4 : 1; 9 : 1) eluiert. Ausbeute: 347 mg (73,2 %) Titel-

35 verbindung als halbfetter Stoff.

TLC: R_f = 0,28 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 4 : 1).

-190-

1 Beispiel 43

(S)-4-[Q2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl3-äthinyl]]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz 5

Eine Lösung von 347 mg (0,7 mMol) Verbindung von Beispiel in 8,3 ml Dioxan wird mit 2,4 ml (2,4 mMol) 1,0N LiOH behandelt und 45 Minuten im Ölbad bei 55°C unter Stickstoff gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Der erhaltene halbfeste Stoff wird an einer Säule mit HP-20 ί 1" χ 3") chromatographiert. Die Säule wird mit 350 ml dampfdestilliertes Wasser und 250 ml 50 % wäßriges Methanol eJ.uiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Produkt wird in dampfestilliertem Wasser gelöst nd lyophilsiert. Ausbeute: 338 mg (97,5%) Titelverbindung als weißes fes+.es Lyophilat.

- · -,.TLC: R_f ;= 0,50 .(Kiesolgel; i-PrOH 1HN₄OH .: H₂O :- 7 : 2. : 1)

Analyse	fur C	24H22FLi2f	*2°5 ' 1	,"5	H2	O:	5	N	3	F	5	P
				C		H	5	,42	3	,67	5	,99
		ber. :	55	,71	5	,04		,30		,95		,96
		gef. :	55	,90	5	,46

H^3--NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):

6 1,45 (d, 6H, J=7)

1,89-2,05 (in, 2H)

2,38 (dd, IH, J=9, 15)

30 2,52 (dd, IH, J=4, 15)

3,06 (Septett, IH, J=7)

4,48 (m, IH)

7,16-8,11 (m, 9H)

-191-

1 Beispiel 44

(S)-4-£[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl)-1 H-pyrazol-4-yl]] -äthyl] -methoxyphosphinylj -3-hydroxybuttersäure-methylester A. (S)-3-[[(1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy] -4-Q2-[3-( 4-f luorphenyl) -5- (1 -methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl2-äthyl]-methoxyphosphinyl3-buttersäuremethylester

Eine Lösung von 1,0 g (1,36 mMol) Verbindung von Beispiel 42, Teil I₁ in 72 ml wasserfreies Methanol wird mit 250 mg 10 % Pd/C behandelt und in einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden bei einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Das Reaktionsgemisch wird durch Kieselgur filtriert und das klare Filtrat zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,0 g (100 %) rohe Titelverbindung als homogenes Öl

TLC: R_f =0,27 (Kieselgel; Hexan : Aceton - 7 : 3).

B. - (S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthyl3-methoxyphosphinylQ-3- hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 1,05 g (1,41 mMol) Verbindung von Teil A in 14,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nach und nach mit

25 334 ul (5,83 mMol) Eisessig und 4,46 ml (4,46 mMol) 1,0M

(C₄Hg)₄NFZTHF behandelt und bei Raumtemperatur etwa 19 Stunden unter A.gon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 28 ml Eiswasserverdünnt, mit 3mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml gesättigte NaHCO_-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produktgemisch (1,14 g) wird auf einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 150 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (2 : 1; 4 : 1; 9 : 1) Essigsäureäthylester und Aceton eluiert. Ausbeute: 623,5 mg (88 %) Titelverbindung

-192-

als halbfester Stoff.

TLC: R_f = 0,18 (Kieselgel; EtOAc : Hexan -4:1)

5 Beispiel 45

(S)-4-[£2- Q3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yi]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 623,5 mg (1,24 mMol) Verbindung von Beispiel 44 in 14,7 ml Dioxan wird unter Stickstoff mit 4,28 ml (4,27 mMol) 1,ON LiOH behandelt und 2 Stunden im Ölbad auf 55"C erhitzt und dann etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet und an einer Säule mit HP-20 (1" χ 6") chromatographiert. Die Säule wird mit .750 ml dampfdestilliertes Wasser,;10 % wäßrige CH-OH, 500 ml - ; . .20 % wäßriye CH₃OH und 500 _:ml.50 % wäßrige CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene ein-

20 gedampft. Ausbeute: 560 mg (92,8 %) Titelverbindung.

TLC: R_f = 0,42 (Kieselgel; i-PrOH . NH₄OH : H₂O -8:1 : 1)

Analyse für C₂₄H₂₆FLi₂N₂O₅P .1,16 H₃O:

(Eff. M.W. = 507,197): C H NFP ber.: 56,83 5,62 5,52 3,74 6,11

gef.: 56,83 5,80 5,76 3,46 6,19 N¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):

6 1.30 (d, 6H, J=7)

1.60-1.78 (d, 4H) 30

2.36 (m, 2H)

2.96-2.99 (m, 2H)

3.14 (m, IH)

4.26 (m, IH)

7.14-7.68 (m, 9H)

-193-

1 Beispiel 46

(S)-4- [CC4-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]] -äthinyl]] -methoxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure-methylester

5 A. 2-(4-Fluorphenyl)-1-phenyläthanon

Eine Suspension von 928 mg (38 mMol) Magnesiumspäne in 38 ml wasserfreier Diäthyläther wird unter Argon tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 5,3 ml (42 mMol) 4-Fluorbenzylbromid in einer Geschwindigkeit versetzt, die das Gemisch unter leichtem Rückfluß hält. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch weitere 30 Minuten unter Rückfluß _:erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 2,96 ml (29 mMol) Benzonitril in 5 ml wasserfreier Diäthyläther behandelt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 4,5 Stunden gerührt, langsam in 40 ml kalte 10 % HCl gegossen und die er-. haltene Suspension mit 5mal 50 ml Diäthyläther und 2mal 100 ml Essigsäureäthylester extrahiert.'Die vereinigten or-

. -λ; ganischen Extrakte werden mit 50 ml gesättigter NaHCO^-Lösung und 50 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSo. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. 9,8 g RohproduKt werden an einer Säule mit Kieselgel (Baker 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH₂Cl₂ : Hexan-Gemischen (1 : 4; 1 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,29 g Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 106 bis 108⁰C. Weitere 2,60 g werden aus anderen Fraktionen erhalten, die eine Spur Ausgangsmaterial enthalten. Gesamtausbeute: 94,8 %.

30 TLC: R = 0,60 (Kieselgel; CH-Cl₉ : Hexan - 1 ': 1).

Analyse für C₁₄H₁₁FO: CHF

ber.: 78,49 5,18 8,87

gef.: 78,22 5,22 9,21 35 MS (M+H)⁺ = 215.

-194-

1 B. 2-(4-Fluorphenyl)-1-phenyläthanon-(1-methyläthyl)-hydrazon

Eine Lösung von 4,45 g (21 mMol) Verbindung von Teil A in einem Gemisch aus 34 ml 95 % Äthanol und 0,74 ml Eisessig wird mit 3,63 ml (etwa 42 mMol) Isopropylhydrazin behandelt und 1,4 Stunden unter Stickstoff im Ölbad auf 8O⁰C erhitzt. . Dünnschichtchromatographie zeigt, daß noch etwas Ausgangsmaterial vorhanden ist. Das Reaktionsgemisch wird deshalb mit 2,0 ml (etwa 23 mMol) weiteres Isopropylhydrazin behandelt und eine weitere Stunde im Ölbad auf 80⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und zur Entfernung des Großteils des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Lösung wird mit 25 ml

Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrock-. net,.-filtriert und zur Trockene eingedampft. Das erhaltene

gelbe Öl wird einmal aus 1.50 ml Toluol eingedampft. Aus- - --beute: 5,63 g Titelverbindung als Rohprodukt, das mit etwas Ausgangsmaterial und Spuren von zwei anderen Komponenten verunreinigt ist

TLC: R_f = 0,28 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan - 1 : 1).

Isopropylhydrazin wird wie folgt hergestellt:

10,3 ml (0,10 Mol) Jodpropan werden innerhalb von 2 Stunden unter Stickstoff zu 48,4 ml (1,0 Mol) Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird dann 3 Stunden unter Stickstoff im Ölbad bei 60⁰C gerührt, abgekühlt und 20 Stunden mit 250 ml Diäthyläther im Flüssig-Flüssig-Extraktor extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft, wobei 5,63 ml oder 5,3 g Isopropylhydrazin erhalten werden.

C. Essigsäure-2- [l-{4-fluorphenyl)-1-phenyläthylidenJ-1-

(1-methyläthyl)-hydrazid 35

Ein Gemisch von 5,63 g (et ;a 21 mMol) rohe Verbindung von

-195-

Teil B und 5,85 ml (42 mMol) Triäthylamin in 210 ml wasserfreies Toluol wird im Eis/Salz-Bad unter Stickstoff auf 0° C abgekühlt und mit 1,86 ml (26,3 mMol) Acetylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1,5 Stunden nach und nach unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt, mit 700 ml Diäthyläther verdünnt und filtriert. Das klare FiI-trat wird über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet, filtriert, zur Trockene eingedampft und einmal aus 300 ml Toluol eingedampft. Der erhaltene halbfeste Stoff (7,1 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit CH„C1_? : Hexan - Gemischen (1 : 1; 2 : 1), CH₂Cl₂ und CH₂Cl₃ : CH₃OH (9:1) eluiert. Ausbeute: 4,11 g rohe Titelverbindung. Das Rohprodukt wird an einer anderen Säule mit Kieselgel rechromatographiert und mit EtOAc : Hexan (4:1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 3,89 g Titelverbindung als dickes gelbes Öl.

_ ·: - TLC: R_f = 0,47 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 1:1).

D. 4-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol

Eine Lösung von 1,50 g (4,80 mMol) Verbindung von Teil C in 48 ml bis-(2-Methoxyäthyl)-äther wird mit 615 mg (10,96 mMol) festes Kaliumhydroxid behandelt und 2,0 Stunden unter Stickstoff om Ölbad auf 8O⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer zweiten Menge von 700 mg (12,5 mMol) Kaliumhydroxid behandelt und dann 2 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 300 ml Wasser gegossen und nacheinander mit 3mal 150 ml Diäthyläther und 200 ml Essigsaurediathylester extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, mit 500 ml kalte 3 % HCl und 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

35 Das Rohprodukt (3,5 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 500 ml) chromatographiert. Dia

2 8 ί

-196-

1 Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 4) eluiert. Ausbeute: 1,33 g (94,3 %) Titelverbindung als creme-farbener Feststoff vom F. 135 bis 137°C

TLC: R_f = 0,63 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 1 : 4).

E. 4-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-3-phenyl-iH-pyrazol-5-carboxaldehyd

Ein Gemisch von 2,21 g (8,85 mMol) CuSO. 5H-O und 9,53 g (35,3 mMol) Kaliumpersulfat in 65 ml Acetonitril und 39 ml Wasser wird unter Stickstoff im Ölbad auf 65°C erhitzt und mit 2,6 g (8,83 mMol) Verbindung von Teil D behandelt. Die Badtemperatur wird langsam auf 75°C erhöht, 40 Minuten auf 75°C belassen und dann mit einem Wasserbad auf Raumtemperatür erniedrigt. Das Reaktionsgemisch wird mit 45 ml Dichlormethan verdünnt, 10 Minuten gerührt und dekantiert. Die wäß-

rige Suspension wird mit weiteren 3mal 45 ml Dichlormethan

. ·· : .- extrahiert?.. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit . . 2mal 30 ml Kochsalzlösung gewaschen,über wasserfreiem MgSO₄ ' getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (2,75 vj) wird an einer Säule mit Kieselgel LPS-1 chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 9) eluiert. Ausbeute: 1,57 g (57,7 %) Titelverbindung als Feststoff.

25 TLC: R_f= 0,72 (Kieselgel; EtOAc : Hexan -1:4).

F. 5 -(2,2-Dibromäthenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl )-3-phenyl-iH-pyrazol

Ein Gemisch von 1,75 g (5,68 mMol) Verbindung von Teil E und 4,6 g (16,8 mMol) Triphenylphocphin in 27,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird im Eis/Salz-Bad auf -5 bis -10⁰C unter Argon abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 2,82 g (8,42 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 9 ml wasserfreies Dichlormethan versetzt und 20 Minuten bei -10⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf

J-fii

-197-

Raumtemperatur erwärmt, in 9,0 ml gesättigte' NaHCO-j-Lösung gegossen und mit 3mal 50 ml Dichloräthan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO.-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographier und mit CH-Clp : Hexan-Gemischen (1 : 4) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 2,35 g (91,4 %) Titelvorbindung als Öl

TLC: Rj = 0,32 (Kieselgel; CH₂Cl₂: Hexan - 1 : 1).

G. 5-Äthinyl-4-(4-fluorphenyl)-1-(1-methyläthy1)-3-phenyl-1H-pyrazol

Eine Lösung von .1,89 g (4,08 mMol) Verbindung von Teil F in . .-. :7,6 ml :wasserfreies Tetrahydrofuran-wird im Trockeneis/Ace-• ton-Bad rauf -78°C .abgekühlt, tropfenweise mit 5,2 ml (8,18 : mMol, 2 Äq.) 1,6M BuLi/Hexan unter Argon behandelt und 1 Stunde, 20 Minuten bei -78°C gerührt. Die Umsetzung wird bei -78⁰C durch Zugabe von 11,0 ml 25 % NH₄Cl abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 3mal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,77 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit CH-Cl- : Hexan-Gemischen (1 : 4; 1 : 1) eluiert. Es werden 648 mg Titelverbindung zusammen mit Mischfraktionen, die Titelverbindung und Verbindung von Teil F enthalten, erhalten. Die Mischfraktionen werden mit dem Produkt aus einem anderen Ansatz (490 mg aus 1,1 mMol Verbindung von Teil F) vereinigt und in einer zweiten Säule chromatographiert. Die Säule wird mit CH-Cl- : Hexan (1 : 9) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute:

28)60

-198-

1,02 g (71,5 % korrigierte Ausbeute für rückgewonnenes Ausgangsmaterial) Titelverbindung als Öl.

H. (S)-3-[[(1 ,1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-ox£|-4-[[[4-(4-fluorphenyl)-1-{1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 2,341 g (5,01 mMol) Phosphonsäuremonomethylester von Beispiel 1, Teil F, und 1,90 ml (10 mMol) Trimethylsilyläthylamin in 9,5 ml wasserfreies Dichlormethan wird 1 Stund bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 15 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das viskose Öl wird in 9,5 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 1 Tropfen DMF behandelt,

.-.:." im Eis/Salz-Bad auf --10 bis 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 480 ul (5,47 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Es wird kräftige Gasentwicklung festgestellt und die dunkelgelbe Lösung wird 15 Minuten bei -10 bis 0⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 18ml Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet.

Eine Lösung von 1,016 g (3,34 mMol) Verbindung von Teil G in 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/ Aceton-Bad auf -78°C unter Argon abgekühlt und mit 2,1 ml (3,36 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan behandelt und 1 Stunde bei -78°C gerührt. Das vorstehende Phosphonochloridat wird in 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/ Aceton-Bad unter Argon auf -78^gC abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit der Lösung des Acetylen-Anions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten werden. Das Reaktjonsgemisch wird 1 Stunde bei -7^°C gerührt, die Umsetzung dann durch tropfenweise Zugabe von

ϊ' 28

-1 99-

9 ml 25 % NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mti 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml 25 % NH.Cl-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgS'. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4) eluiert. Ausbeute: 1,595 g (64,8 %) Titelverbindung als Öl

TLC: R_f = 0,43 (Kieselgel; Aceton : Hexan - 3 : 7).

I. (S)-4-[[[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]-äthinylj-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy- buttersäure-methylester

Eine Lösung von .1,0 g M, 36 mMol) ,Verbindung von Teil H in ··-·· 13 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit

20 320 ul (5,46 mMol) Eisessig und 4,26 ml (4,26 mMol) 1M

(C.Hg).NF behandelt und dann etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/ Salz-Bad auf 0⁰C abgekühlt, mit 15 ml 5 % KHSO₄-Lösung behandelt und mit 3mal 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 25 ml 5 % KHSO.-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung extrahiert, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das Rohprodukt (1,06 g) wird in einem Gemisch aus 23 ml Diäthyläther und 18 ml Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Salz-Bad auf 0°C abgekühlt, mit einem Überscnuß von Diazomethan in Diäthyläther behandelt und 4 Stunden bei 0°C gerührt. Die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen, das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt

-200-

wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan (1 : 2) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 330 mg (48,7 %) Titelverbindung als Öl. TLC: R_f = 0,23 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 4 : 1).

Beispiel 47

(S)-4- C[[4-(4-Fluorphenyl)-1 -(1 -methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl^-S-hydroxybutter- säure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 330 mg (0,66 mMol) Verbindung von Beispiel 46 in 7,8 ml Dioxan wird mit 2,29 ml (2,29 mMol) 1N LiOH

15 behandelt und 1,5 Stunden unter Argon im Ölbad bei 55°C

und dann 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reak-

tionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand

: : . „unter [vermindertem Druck getrocknet .· Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 ..(1". .χ JO".) chromatographiert. Die

20 Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml

10 % wäßriges CH₃OH, 500 ml 20 % wäßriges CH₃OH und 500 ml 50 % wäßriges CH-OH eluiert. Die. gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 275 mg (99,5 %) Titelverbindung als flaumiges festes Lyophilat

TLC: R_f 0,57 (Kieselgel; i-PrOH : HN₄OH : H₃O -(8:1:1).

30 Analyse für C₂₄H₂₂FLi₂N₂O₅P 2,28

(Eff. Mol-Gew. = 523,310): CHNF P

ber.: 55,08 5,11 5,35 3,63 5,92

gef.: 55,08 4,98 5,47 3,66 5,99

28i6QS

-201-

.ι ¹ IR (KBr): 2172 cm"¹

H^3--NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD):

δ 1,57 (d, 6H, J=7 Hz)

1,86-2,01 (ro, 2H)

2,37 (dd, IH, J=8)

2,50 (dd, IH, J=4)

4,40 (m, IH)

5,01 (Septett,lH, J=7)

7,04-7,39 (m, 9H)

Beispiel 48

(S)-4-[][2- [4- (4-Fluorphenyl )-1 -(1 -methyläthyl)-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-yl] -äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester A. (S) -3- £Q( 1 ,1-Dimethyläthyl)"diphenylsilyl]-oxy]-4-

-." - · i - pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl] -buttersäure-

r methylester 20

Eine Lösung von 608 mg (0,85 mMol) Verbindung von Beispiel 40, Teil H, in 63 ml wasserfreies Methanol wird mit 155 mg 10 % Pd/C behandelt und bei Raumtemperatur in einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden unter einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Die Suspension wird mit 50 ml Methanol verdünnt und durch Kieselgur in einer Millipore-Einheit filtriert. Das Filterbett wird gut mit Methanol gewaschen. Das klare Ei.ltrat wird zur Trockene eingedampft u.id der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 559 mg (90,9 %) ^OVJ Titelverbindung als homogenes Ol mit den richtigen H -NMR- und C¹³-NMR-Spektraldaten

RC: R_{f s} 0,20 (Kieselgel; Aceton : Hexan -3:7; UV).

B. (s)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-(1 -methyläthyl )-3-

phenyl-1H-pyrazol-5-yl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxy-buttersäure-methylester

-202-

1 Eine Lösung von 559 mg (0,75 mMol) Verbindung von Teil A

in 7,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 176 μΐ (3,0 mMol, 4 Äq.) Eisessig und 2,34 ml (2,34 mMol, 3,1 Xq.) 1,0M (C₄H₉)₄FN/Hexan unter Stickstoff behandelt und bei Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt. Das Reaktions gemisch wird mit 20 ml Eiswasser verdünnt, mit 3mal 70 ml Essigsäureäthylester extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO_-Lö'sung und 20 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (580 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan (1 : 4), EtOAc und Aceton/Hexan (4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 33 7 mg (89,4 %) Titelverbindung als homogenes Öl. TLC: R_f = 0,18 (Kieselgel; Aceton : Hexan -1:1; UV).

20 Beispiel 49

(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-3-phenyl-iH-

pyrazol-S-y^-äthylJ-hydroxyphosphinylJ-S-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 337,0 mg (0,67 mMol) Verbindung von Beispiel 4«? in 8,0 ml Dioxan wird unter Argon mit 2,32 ml (3.-5 Äq). 1,0N LiOH behandelt und 3 Stunden im Ölbad bei 55⁰C und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und 1 Stunde unter vermindertem Druck getrocknet (Pumpe). Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 (1" χ 8") chromatographiert. Die Säule wird rs it 500 ml dampf destilliertes Wasser, 500 ml 10 % wäßriges CH-OH, 500 ml 20 % wäßriges CH₃OH und 50 % wäßriges CH,OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in dampf-

28 1 60 S

-203-

destilliertem Wasser gelöst, gefroren und über Nacht lyophilisiert. Ausbeute: 280,4 mg (82,4 %) Titeiverbindung als flaumiges weißes Lyophilat mit den richtigen analytischen, Massenspektrum-, IR- und H -NMR-Spektraldaten. TLC: R_f = 0,45 (Kieselgel; i-PrOH : NH₄ : H₂O -8:1:1; UV) .

Weitere 24 mg leicht verunreinigtes Produkt werden aus anderen Fraktionen erhalten.

Analyse für C₇₄H₇-FLi₇N-O-P «1,19 H₇O (Effektives MG) = 507,733:

CHN ber.: 56,77 5,63 5,51

. gef.: 52,77 5,69 5,49 IR (KBr) #69377 (1589 CM"¹, C=C von

	F	6	P
3,	74	6	,10
3,	91	,50

H¹-NMR Spektrum (400 MHz, CD₃OD): δ 1,55 (d, 6H, J=7, H.) 1,64-1,84 (m, 4H₁ -, H_c + H_d) 2,34 (m, 2H, -, H₃) 2,91 (Pseudo-Quartett, 2H, -, H_e) 4,25 (m, IH, -, H₆) 4,77 (Septett,lH,zum Teil verdeckt vom

HOD signal, -, H.) 7,05-7,32 (m, 9H, aromatische Proteinen)

Beispiel 50 (S)-4-[[£i-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl3-äthinyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

A. N-Eenzoylvalin

Eine Lösung von 20 g (0,17 Mol) Valin in 20 ml Tetrahydrofuran und 111 ml 2N NaOH wird mit Eis/Wasser-Bad unter Stick-

2 8 UO

-204-

stoff auf 10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 23,8 ml (0,21 Mol) Benzoylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden gerührt und dann im Eis/Salz-Bad wieder auf 0°C abgekühlt und mit 8,0 ml konzentrierte Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wird mit 3mal 2 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 100 ml Wasser und 50 '..il Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 41,97 g (100 %) rohe Titelverbindung als Feststoff.

260 mg des Produktes werden aus Essigsäureäthylester und Petroläther umkristallisiert, wobei 205 mg Titelverbindung als analytische Probe vom F. 132 bis 133°C erhalten werden, TLC: R_f = 0,10 (Kieselgel; Aceton : Hexan - 1 : 1).

Analyse:	ber. :	65	C	6	N	6	N
	gef. :	64	,14	6	,83	6	,33
		,81	,79	,29

MS (M+H)⁺ = 222.

B. N-(1-Acetyl-2-methylpropyl)-benzamid

Ein Gemisch von 41,7 g (etwa 0,17 Mol) Verbindung von Teil A und 47,3 ml (0,34 Mol) Triäthylamin in 48 ml Essigsäureanhydrid wird in zwei Mengen mit 2,07 g (0,017 Mol) 4-Dimethylaminopyridin behandelt und 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Salz-Bad auf 0⁰C abgekühlt, die Umsetzung mit Methanol abgebrochen und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Der hellbraune Niederschlag wird abfiltrieft, gut mit 1,1 1 Wasser gewaschen und in 750 ml Dichlormethan wieder aufgelöst. Die erhaltene Lösung wird über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft, wobei 35,9 g Rohprodukt erhalten werden.

28

	70	C	7,	H	6,	N
ber.:	70	,20	7,	81	6,	39
gef. :	,79	68	31

-205-

Das Rohprodukt wird in 1,3 1 Diäthyläther gelöst, zur Entfernung ,von unlöslichen Stoffen filtriert und das klare Filtrat auf ein Volumen von etwa 300 ml eingeengt und dann im Eisbad gekühlt. Es entstehen 21,35 g Titelverbindung als creme-farbener Niederschlag vom F. 88 bis 90⁰C, der abfiltriert wird. Die Reinigung des durch Eindampfen des Filtrats erhaltenen Feststoffes an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis.200 mesh, 600 ml) und Elution der Säule mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 7; 1 :4) ergibt weitere 4,77 g Titelverbindung. Eine kleine Menge Titelverbindung wird aus Diäthyläther umkristallisiert, F. 88 bis 89°C. TLC: R_f = 0,75 (Kieselgel; Aceton : Hexan - 1 : 1).

Analyse: 15

MS (M+H)⁺ = 220.

C. N- \j - \j - {J 4-Fluorphenyl) -imincTJ -äthyl] -2-methylpropyl3 benzamid

25,0 g (0,114 Mol) Ijösung der Verbindung von Teil B in 250 ml wasserfreies Toluol wird mit 12 ml (0,127 Mol, 1,11 Äq.) 4-Fluoranilin und 125 mg p-Toluolsulfonsäure-Hydrat behandelt und das Reaktionsgemisch unter Stickstoff 20 Stunden mit einem Dean-Stark-Destillations-Auffanggefäß unter Rückfluß erhitzt. Die rötlich-braune Lösung wird im Eis/ Salz-Bad auf -10⁰C abgekühlt und für die nächste Stufe verwendet.

D. 1 -(4-Fluorphenyl)-5-methyl-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol

Die abgekühlte Lösung der Verbindung von Teil C (etwa 0,114 Mol) wird bei -10⁰C im Eis/Salz-Bad mit 200 ml wasserfreies Dichlormethan verdünnt und absatzweise mit 47,5 g

-206-

(0,228 Mol) Phosphorpentachlorid behandelt. Die creme-farbene Aufschlemmung wird erwärmt, unter Stickstoff 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und langsam in ein Gemisch aus 400 g Eis und 105 ml 50 % NaOH gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase niit 2mal 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das rohe Produktgemisch (35,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 600 ml) chromatographiert und mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4) eluiert. Ausbeute: 29,24 g (87 %) Titelverbindung als weiße Nadeln vom F.

₁₅ . 156 bis 148⁰C.

TLC: R_f = 0,40 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 1 : 4).

Analyse:	ber. :	C	52	6	H	9	N	6	F
	gef. :	77,	48	6	,51	9	,52	6	,45
	= 295.	77,			,69		,40		,45
MS (M+H)+

E. 1 -(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-iH-imidazol-5-carboxaldehyd

Ein Gemisch von 8,50 g (34,0 mMol) Kupfer(II)-sulfat-hydrat und 36,8 g (0,136 mMol) Kaliumpersulfat in einem Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Acetonitril und 150 ml Wasser wird unter Stickstoff im Ölbad auf 65°C erhitzt und mit 10 g (34,0

OQ mMol) Verbindung von Teil D behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 75°C erhitzt, 40 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird von den Feststoffen abdekatniert und sowohl wäßrige Phase als auch Feststoff werden mit 3mal 200 ml Di-

gj- chlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden iiiit 2mal 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasser-

28 160

-207-

freiem MgSO, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (17,0 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 600 ml) chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (5 : 95; 1 : 7) eluiert. Ausbeute: 6,27 g (59,8 &) Titelverbindung als Feststoff.

200 mg Titelverbindung werden aus Et„O : Hexan zu 76 mg analytische Probe vom F. 160 bis 161⁰C umkristallisiert. TLC: R_f = 0,34 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 1 : 4).

Analyse:

MS (M+N⁺) = 309.

F. 5-(2,2-Dibromäthenyl)-1 -(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol

	C	01	5	H	9,	N	6	F
ber. :	74,	98	5	,56	9,	09	6	,16
gef. :	73,		,68	04	,09

Eine Lösung von 1,75 g (5,68 mMol) Verbindung von Teil E und 4,46 g (16,8 mMol) Triphenylphosphin in 27,0 ml wasserfreies Dichlormethan wird unter Argon im Eis/Salz-Bad auf -5 bis -10⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 2,82 g (8,42 mMol) Tetrabromkohlenstoff in 9 ml wasserfreies Dichlormethan behandelt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei -10⁰C gerührt, dann auf 9,0 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit 3mal 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10 ml gesättigte NaHCO.-Lösung und 10 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (8,07 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit CH-Cl : Hexan-Gemischen (1 : 7; 1 : 4) eluiert. Ausbeute: 2,35 g (91,4 %) Titelverbindung als Feststoff.

2 8 UO S.

-208-

100 g der Titelverbindung werden aus Et-O : Hexan zu 49 mg analytische Probe vom F. 164 bis 165°C umkristallisiert. TLC: R_f s 0,32 (Kieselgel; CH₂Cl₂ : Hexan -.1 : 1).

Analyse: CHN F Br

ber.: 51,75 3,69 6,04 4,09 34,43

gef.: 51,80 3,71 6,02 4,08 34,25 MS (M+H)⁺ = 465. .

G. 5-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1H-imdiazol

Eine Lösung von 3,065 g (6,60 mMol) Verbindung von Teil F in 12,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis-Aceton-Bad auf -78⁰C abgekühlt und mit 8,4 ml (13,4 mMol) 1,6M n-BuLi/Hexan unter Argon behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde und 20 Minuten bei -78⁰C gerührt, dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 18 ml 25 % NH.Cl abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 3mal 100 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (2,08 g) wird an einer Säule mit Kieselgel (Baker, 60 bis 200 mesh, 400 ml) .chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 9; 1 : 4) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 1,97 g (97,8 %) Titelverbindung als Feststoff.

92 mg der Verbindung von Teil G werden aus Hexan zu 59 mg analytische Probe vom F. 148 bis 150⁰C umkristallisiert. TLC: R_f = 0,60 (Kieselgel; EtOAc : Hexan - 1 : 4).

Analyse:	= 303.	ber. :	78	C	5	H	9	N	6	F
		gef. :	78	,92	5	,63	9	,21	6	,24
			,95		,83		,07		,63
MS (M-H)"

2 8 ί

-209-

H. (S)-3-[[U ,1-Dimethyläthyl)-diphenyle?lylj-oxy]-4-CCD -(4-fluorphenyl)-4-(1 -methyläthyl)-S-phenyl-1H-imidazol-5-yl]-äthinylj-methoxyphosphinylbuttersäuremethylester 5

Ein Gemisch von 3,54 g (7,86 mMol) roher Phosphonsäuremonomethyiester von Beispiel 1, Teil F, und 2,70 ml (14,21 mMol) Trimethylsilyldiathylamxn in wasserfreiem Dichlormethan wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft, mit 26 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das viskose Öl wird in 14 ml wasserfreies Dichlormethan wieder aufgelöst, mit 2 Tropfen DMF behandelt, im Eis/Salz-Bad auf -10⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 0,68 ml (7,79 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Kräftige Gasentwicklung wird festgestellt und die gelblich-braune Lösung 15 Minuten bei -10⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft, mit 26 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert ^un(3 der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet.

Eine Lösung von 1,43 g (4,7 mMol) Verbindung von Teil G in 11,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird im Trockeneis/ Aceton-Bad auf -78°C unter Argon abgekühlt und mit 2,94 ml (4,7 mMol) 1,6M nBuLi/Hexan versetzt und 30 Minuten bei -78°C gerührt. Das vorstehende Phosphonochloridat wird in 11,5 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Trockeneis/Aceton-Bad unter Argon auf -78°C abgekühlt und tropfenweise durch eine Kanüle mit einer Lösung des acetylenischen \nions behandelt, wobei beide Lösungen während der Zugabe auf -78°C gehalten wurden. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt, die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 13 ml 25 % NH.Cl abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und dann mit 3mal 130 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml 25 % NH₄Cl und 30 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄

28

-210-1 getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Das rohe Produktgemisch (4,3 g) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-Gemischen (5 : 95; 1 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 2,18 g (62,9 %) Titelverbindung als hellbrauner Sirup. TLC: R_f = 0,13 (Kieselgel; Hexan.: Aceton -7:3).

I· (S)-4-[Qj-(4~Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1 H-imidazol-5-yl}-äth.inyl[] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester ,

Eine Lösung von 974 mg (1,32 mMol) Verbindung von Teil H in 13,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 310 μΐ (5,29 mMol) Eisessig und 4,14 ml (4,14 mMol) 1M (C₄Hg)₄NF behandelt und unter Argon etwa 15 Stunden bei ,Raumtemperatur gerührt. Das Umsetzungsgemisch wird dann im Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C abgekühlt, mit 14 ml 5 % KHSCK-Lösung behandelt und mit 3mal 125 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 16 ml 5 % KHSO.-Lösung und 35 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt (1,48 g) wird in einem Gemisch aus 22 ml Diäthyläther und 17 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst, im Eis/Wasser-Bad auf 0⁰C abgekühlt, mit überschüssigem Diazomethan in Diäthyläther behandelt und 4 Stunden bei 0⁰C gerührt. Die Umsetzung wird durch tropfenweise Zugabe von Eisessig abgebrochen und das Gemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit EtOAc : Hexan-Gemischen (1 : 1; 4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt. Ausbeute: 304 mg (46,2 %) Titelverbindung

35 als Feststoff.

TLC: R = 0,33 (Kieselgel; EtOAc : Hexan -4:1)

-211 -

1 Beispiel 51

(S)-4-[[[j -(4-Fluorphenyl)-4-(1 -methyläthyl)-2-phenyl-1H-imidazol-5-yl]] -äthinyl] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz 5

Eine Lösung von 304 mg (0,6 mMol) Verbindung von Beispiel in 7,1 ml Dioxan wird mit 2,03 ml (2,08 mMol) 1N LiOH behandelt und 1,5 Stunden unter Argon irn Ölbad bei 55°C und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockene eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule HP-20 (1" χ 7") chromatographiert. Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10 % wäßriges CH₃OH, 500 ml 20 % wäßriges CH₂OH und 500 ml 50 % wäßriges CH₃OH eluiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Das feste Produkt wird in dampfdestilliertem Wasser ge-

löst und lyophilisiert. Ausbeute: 257 mg (84,1 %) Titelverbindung als flaumiges festes Lyophilat.

20 Andere Fraktionen:

TLC: R_f = 0,38 (Kieselgel; i-PrOH : NH₄OH : H₃O - 8 : 1 : 1)

Analyse für C₂₄H₂₂FLi₂N₂O₅P -1,52 H₃O:

CHNFP

25 ber.: 56,56 4,95 5_r49 3,73 6,08

gef.: 56,56 4,94 5,32 3,89 5,99 H^NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD):

δ 1,37 (d, 6H, J=7 Hz)

1,79 (m, 2H)

³⁰ 2,31 (dd, IH, J=9,15 Hz)

2,43 (dd, IH, J=4,15 Hz)

3,24 (septet, IH, .J=7 Hz)

4,26 (ra, IH)

7,17-7,35 (m, 9H). ³⁵ IR(KBr) 2163 (C=C), 1590 (C=O) cm"¹.

-21 2-

I Beispiel 52

( S) -4- £(2- [i - ( 4-Fluorphenyl) -4- (1 -methyläthyl) -2-phenyl--1 H-imidazol-5-yl3.-äthylJ -methcxyphosphinyl]] -3 -hydroxybuttersäure-methylester A. (S)-3-[£(1 , 1-Dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-4-LL²-D - < 4-f luorphenyl) -4- (1 -methyläthyl) --2-phenyl-1 H-imidazol--5-yl]-athyl] -methoxyphosphinylbuttersäuremethylester

IQ Eine Lösung von 839 mg (1,14 mMol) Verbindung von Beispiel 50, Teil H, in 86 ml wasserfreies Methanol wird mit 213 mg 10 % Pd/C behandelt und bei Raumtemperatur auf einer Parr-Apparatur etwa 15 Stunden bei einem Druck von etwa 2,8 bar hydriert. Die Suspension wird durch Kieselgur filtriert, das

^g klare Filtrat zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 853 mg (100 %) Titelverbindung als dicker Sirup

TLC: R_f =0,17 (Kieselgel; Hexan : Aceton -7:3).

B- (S)-4-[£2-[i-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-1 H-imidazol-5-yl~] -äthylj-methoxyphosphinylj] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 853 mg (etwa 1,14 mMol) Verbindung von Teil A in 11,0 ml wasserfreies Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 270 μΐ (4,60 mMol) Eisessig und 3,62 ml (3,62 mMol) 1,0M (C.Hg),NF/Hexan behandelt und etwa 15 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Eiswasser verdünnt und mit 3mal 100 ml EssigsäureäthylgO ester extrahiert. Dii' vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml gesättigte NaHCO,-Lösung und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO. getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft.

gc Das Rohprodukt (958 mg) wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Die Säule wird mit Aceton : Hexan-lemi-

-213-

schen (1 : 1; 4 : 1) eluiert. Die gewünschten Fraktionen weroeri vereinigt, zur Trockene eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 443 mg (77,0 %) Titelverbindung als Feststoff

TLC: R- = 0,13 (Kieselgel; Aceton : Hexan - 1 : 1).

Beispiel 53

(S) -4- Q2- [1 - ( 4-Fluorphenyl) -4- (1 -methyläthyl) -2-phenyl-i H-' imidazol-5-yl]-äthyl^-hydroxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 443 mg (0,88 mMol) Verbindung von Beispiel 52 in 10,5 ml Dioxan wird mit 3,05 ml (3,09 mMol) 1,0N LiOH behandelt und 3 Stunden im Ölbad unter Argon bei 55°C und dann etwa 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rück-

-.:...-- stand unter vermindertem .Druck getrocknet. Das Rohprodukt wird an einer Säule mit HP-20 ^v.( 1" χ 8") chromatographiert.

Die Säule wird mit 750 ml dampfdestilliertes Wasser, 500 ml 10 % wäßriges CH₃OH, 500 ml 20 % wäßriges CH₃OH und 50 % wäßriges CH_OH eiuiert. Die gewünschten Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in 30 ml dampfdestilliertes Wasser gelöst und lyophilsiert. Ausbeute: 376,4 mg (83,9 %) Titelverbindung als flaumiger weißer Feststoff

TLC: K_f = 0,40 (Kieselgel; i-PrOH *. HN₄OH : H₃O -8:1:1)

Analyse für C₂₄H₂₆FLiH₂N₂O₅P. 0,84 H₂O

(Eff. Mol-Gew. = 501,46): C HN FP

ber'.: 57,43 5,76 5.69 3,99 6,08 gef.: 57,48 5,56 5,59 3.79 6,18 IR(KiIr) (1587 cm"¹, C=O COO") H¹-NMR-Spektrum (400 MHz, CD₃OD): 35

-214-

δ 1,33 (d, 6Η, J=7 Hz)

1,46-1_}61 (m, 4H)

2,30 (m, 2H)

2,76 (m, 2H)

3^J3 (septet, IH, J7 Hz)

4,14 (m, IH)

7,17-7,30 (m, 9H).

Beispiel

(S)-4- CCC² -(Cyclohexylmethyl)~4,6-dimethylphenylj¹-äthinylj¹ hydroxyphosphinyIj -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalζ A. N-(2, 4-Dimethylbenzyliden)-benzolamin (US-A-4,375,475, S. 39)

Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teil A, hergestellt.

B.

(US-A-3,375,475, S. 39)

Die Pd-Komplex-Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teil

B, hergestellt.

C. 2-C<Cyclohexylmethyl)-4, 6—dimethylbenzaldehyd]

144 mg (59,45 mMol) Magnesiumspäne werden unter Argon mit

-215-

15 ml wasserfreier Et_O überschichtet und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Dann werden 1,5 ml Cyclohexylmethylbromid zu den Mg-Spänen gegeben und die Ultraschallbehandlung fortgesetzt. Innerhalb von Minuten beginnt die Lösung unter Rückfluß zu sieden. Gleichzeitig werden durch einen Zugabetrichter 60 ml wasserfreies Et-O und eine Lösung des restlichen Cyclohexylmethylbromids in 5 ml Et-O mit andauernder Ultraschallbehandlung zugegeben (insgesamt werden 9,12 ml, 65,3 mMol Cyclohexylmethylbromid zugegeben).

Nach vollständiger Zugabe wird die Ultraschallbehandlung 15 Minuten forgesetzt und das Reaktionsgemisch 40 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dieses Grignard-Reagens wird auf Raumtemepratur abgekühlt und dann durch eine Kanüle zu einer Lösung von 5,55 g (7,43 mMol) Pd-Komplex von Teil B und 15,59 g (59,45 mMol) Triphenylphosphin qeyeben, die 30 Minuten unter Argon bei Raumtemperatur gerüV. t worden ist.

Nach Zugabe des Grignard-Reagens wird das Umsetzungsgemisch

. .. grün und es entsteht ein Niederschlag. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 37 ml 6N HCl versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und dann durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter filtriert, um Feststoffe zu entfernen. Der Feststoff wird mit Et-O gewaschen und das Filtrat zur Entfernung von flüchtigen Bestandteilen am Rotationsverdampfer erhitzt. Der erhaltene Rückstand wird in Et-O gerührt und wie vorstehend filtriert. Das Filtrat wird einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die organische Schicht wird über MgSO. getrocknet. Es werden 14,5 g braunes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 4 % Et-O/Hexan erge-

30 ben 1,70 g (99 %) klares Öl.

TLC: R_f = 0,30 (5 % Et₂O/Hexan, Kieselgel).

IR (CHCl₃) 3030, 3008, 2926, 2853, 1679, 1606, 1448, 1147 rxT¹

¹H NMR (270 MHZ-CDCl-) 35 ³

28 t

-216-

δ .10,51 (s, 1)

6,90 (s, 1)

6,85 (s, 1)

2,80 (d, 2,J= 6,0 Hz)

2,55 (s, 3)

2,30 (s, 3)

1,80-1,55 (m, 5)

. 1,55-1,30 (m, 1)

1,30-0,80 (m, 5) 10

Maosenspektrum (Cl) m/e 231 (M+H)⁺

D. 1-(Cyclohexylmethyl)-2-(2,2-dibromäthenyl)-3,5-di-

methylbenzol 15

1,68 g (7,30 mMol) Aldehyd von Teil C in 65 ml wasserfreies CH-Cl- werden unter Argon auf 0⁰C abgekühlt. Die Lösung wird ^: mit "6,13 g (23,4 mMol) Triphenylphosphin versetzt und gerührt,^: bis der gesamte Feststoff gelöst ist. Bei 0⁰C werden dann 3,63 g (11,0 mMol) CBr. als Lösung in 20 ml CH₂Cl- zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird orange-farben. Es wird 1,5 Stunden bei 0⁰C gerührt und die Umsetzung dann durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit CH₇Cl₇ extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt, einmal mit gesättigter NaHCO^-Lösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 9,6g braunen Feststoff. Durch Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit 100 % Hexan werden 2,52 g (90 %) klares Öl erhalten. TLC: R = 0,62 (5 % Et₂O/Hexan, Kieselgel) PMA.

-1

IR (CHCl₃) 2925, 2852, 1608, 1472, 869

cm

^UHNMR (270 MHz, CDCl₃)

-21 7-

θ 7,39 (s, 1)

6,87 (s, I)

6,80 (s, 1)

2,37 (d, 2, J=6.3 Hz)

2,27 (s 3)

2,24 (s, 3)

1,70 (m, 5)

1,45 (m, 1)

1,38-1,10 (m, 3)

0,90 (m, 2)

Massenspektrum (CI) in/e 387 (M+H)⁺

E. 1-(Cyclohexylmethyl)-2-äthiny1-3,5-dimethylbenzol

2,51 g (6,5 mMol) Vinyldibromid von Teil D werden unter Argon mit 30 ml THF gerührt und auf -78⁰C abgekühlt. Die Di- bromid-Lösung -wird dann bei -78°CJmit 5,20 ml 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan innerhalb von 3 Minuten versetzt. Das erhaltene rote Reaktionsgemisch wird bei -78°C gerührt. Nach 1,5 Stunden bei -78°C wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die wäßrige Schicht wird entfernt und 2mal mit Et-O und einmal mit Hexan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über MgSO. getrocknet. Nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels werden 1,65 g braunes Öl erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit Hexan ergeben 1,39 g (95 %) Acetylen-Titelverbindung. TLC: R_f = 0,50 (3 % Toluol/Hexan, Kieselgel), PMA.

IR (CHCl₃) 3305, 3007, 2924, 2852, 2096, 1607,

1470, 1448 cm""¹·.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

28

-218-

1 6 6,86 (s, 1)

6,79 (s, 1)

3,39 (s, 1)

2,63 (d, 2, J=6,9 Hz)

5 2,63 (m, 6) ·

1,20 (m, 3) ' . ·

1,00 (m, 2)

Massenspektrum (CI) m/e 227 (M+H)⁺ 10

F. (S)-4- [[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-

äthinyl]] -methoxyphosphinylJ-3- [Q 1 ,1 -dimethyläthyl) diphenylsilylj-oxy]-buttersäure-methylester

136 g (6,0 mMol) Acetylen von Teil E in 30 ml wasserfreies THF werden unter Argon auf -78⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird mit 2,4 ml 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan versetzt. Die Reaktionslösung verfärbt sich nach Burgunderrot. Sie wird 1 Stunde bei -78°C gerührt.

4,68 g (9,6 mMol) Phosphonochloridat von Beispiel 1, Teil F, werden mit 30 ml wasserfreies THF gerührt und auf -78°C abgekühlt. Das Acetylen-Anion wird dann durch eine Kanüle innerhalb von 15 Minuten in die Phosphonochloridat-Lösung gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt, dann die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das verbleibende Material mit

30 ^^O und H-O gelöst. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit

Et-O extrahiert. Alle Et-O-Extrakte werden vereinigt und einmal mit gesättigter NaHCO^-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein oran-

35 ges Öl, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit

EtOAc : Hexan : Toluol (3,5 : 5,5 : 1) gerinigt wird. Aus-

2 3 \ 6 O 5;

-21 9-

1 beute: 2,80 g (70 %) acetylenische Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl.

TLC: R_f = 0,37 (5 : 1 : 4 / Hexan : Toluol : EtOAc, Kieselgel) PMA.

IR (CHCl₃) 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736,

1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm"¹. ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7,66 (m, 4) 7,30 (m, 6),

6,87 (s, 1), 6,81 (s, 1) 4,66 (m, 1)

3,70&3,66 (d's, 3, J=14_;3 Hz) 3,56 (s, 3)

2,95 (m, 1) .

2j69.(ra,, 1) 2,50 (m, 3) 2,32 (ra, 2)²'³° ^(S' ³⁾

2,27 (s, 3)

1,60 (m, 6) 1,03 (ra, 3) 1,02 (s, 9) °1^{95 (m}' ²⁾Massenspektrum (CI) m/e (M+H)

G. (S)-4- [[[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylplenyl]-äthinyi] -methoxyphosphinylj -3-hydroxybuttersaure-·

_ methylester 3U

0,633 g (0,96 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil F werden bei Raumtemperatur unter Argon mit 14,0 ml wasserfreies THF gerührt. Das Gemisch wird mit 0,22 ml (3,84 mMol)

__ Eisessig versetzt und dann tropfenweise innerhalb von 5 Mi-

nuten mit 2,62 ml 1,1M Lösung von n-BU.NF ind THF. Nach 19

28 i 60 5

-220-

1 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von Eiswasser abgebrochen und die wäßrige Schicht 3mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungsmittel werden 2mal mit gesättigter wäßriger NaHCO,-

5 Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na-SO. getrocknet und filtriert, wobei 0,658 g gelber Gummi nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten werden. Reinigung durch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc ergibt 0,23 g (65 %) Al-10 kohol-Titelverbindung als klares Öl.

TLC: R_f = 0,51 (6 : 4 Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA

IR (CHCl₃) 3450 (br), 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 cm'¹. ¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃)

5 6	1	89	(s,	1	)
6	1	82	(S,	1	)
4	1	63	(ra,	1	)
3 ,88«	Sc		17. (	2d	's, 3, J=12 Hz)
3		69	(s,	3	)
2	\	70	(s,	2	)
2	1	62	(d,	2	, J=6.3 Hz)
2	1	43	(s,	3	)
2		32	(s,	3	)
2	1	27	(m,	2	)
1	1	65	(m,	6	)
1		19	(m,	3	)
1	ι	00	(m,	2	)
Massenspektrum	(CI) m/e 421 (M+H)+

H. (S)-4-[[[2-(Cyciohexylmethyl)-4,6-dimethylphenylj-

äthinylQ-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Diiithiumsalz

35 0,212 g (0,51 mMol) Diester von Teil G werden in 7 ml Dioxan gerührt und bei Raumtemperatur mit 1,5 ml (1,5 mMol) 1N LiOH

28 t 60

-221-

versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55⁰C erwärmt und nach 20 Minuten wird der auftretende Niederschlag durch Zugabe von 5 ml Dioxan und 4 ml H_?O in Lösung gebracht. Nach 2 Stunden und 30 Minuten bei 55°C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck äbdestilliert und der erhaltene weiße Feststoff 15 Minuten unter Vakuum gehalten. Das Produkt wird an einer 3,0 χ 19 cm Säule mit Harz HP-20 gereinigt und zunächst mit 100 ml H₂O und dann mit MeOH/H-O (1:1) eluiert. Lyophilsierung der Produktfraktionen ergibt 0,145 g (71 %) weißes Lyophilat

TLC: R_f= 0,39 (7 : 2 : 1. nPrOH/NH^OH/H^, Kieselgel) PMA.

IR (KBr) 3700-3100 (br), 2922, 2850, 2167, 1590, 1447, 1179, 1076 Cm"¹

¹H NMR (400 MHz, D₂O) V 6,99 (s, 1)

6,94 (s, 1),

4,53 (m, 1),

2,64 (m, 1), 20

6,22 (d, 2, J=6,2 Hz)

2,39 (s; 3) . 2,37 (m, 1) 2_f26 (s, 3)

2,02 (m, 2)

1,60 (m, 6)

1,14 (m, 3)

1,00 (m, 2)

Massenspektrum (FAB) m/e 409 (M+H)⁺, 397 (M-2 Li + H)⁺

Analyse für C₂₁H₂₇O₅P Li₂

1 ,72 H2(	57	,96	7	H	7,	P
ber. :	57	,96	7	,05	6,	12
gef. :			,18	96

-222-

Beispiel 55 4- [*{J2- [2- (Cyclohexylmethyl) -4 , 6-dimethylpheny.l] -äthenyl] hydroxyphosphinylQ-3-hydroxybuttersäure-Dilithijmsalz A. (E)-[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl3-äthenyl]-phosphonsäure-dimethylester

1,64 g (13,2 tnMol) Dimethylmethylphosphonat in 20 ml wasserfreies THF werden unter Argon auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird bei -78°C mit 5,0 ml (12,4 mMol) 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird das milchig-weiße Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Dann wird die Anion-Lösung bei -78°C mit einer lösung von 1,9 g (8,26 mMol) Aldehyd von Beispiel 54, Teil A, in 10 ml THF innerhalb von 10 Minuten durch einen Zugabetrichter versetzt. Nach 35 Minuten Rühren bei -78°C wird die Umsetzung

durch Zugabe von 8 ml gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung abge-. schreckt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die .--: .: organische Schicht wird-entfernt und die wäßrige Schicht 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na_SO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 3,25 g gelbes Öl.

Das vorstehende gelbe Öl (3,25 g) wird in wasserfreiem Toluol gelöst und durch einen Soxhlet-Extraktor, der Molekularsieb 4 A enthält, unter Rückfluß erhitzt. 0,080 g (0,42 mMol) p-Toluolsulfonsäure χ H_?O wird zu Beginn, nach 3,5 und 18 Stunden zugegeben. Nach 22 Stunden Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Toluol unter vermindertem Druck .entfernt. Der erhaltene gelbe Rückstand in EtOAc wird 2mal mit gesättigter NaHCO₀-Lösung gewaschen, über Na₂SO. getrocknet und filtriert, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels ein gelbes Öl (A) erhalten wird

35

Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter HCl angesäuert,

28 i 60 S

-223-

1 3mal mit EtOAc extrahiert, über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei 0,535 g gelbes Öl erhalten werden. Das gelbe Öl wird 24 Stunden.in 6,0 ml HC(OCH₃)- unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges HC(OCH₃J₃

5 wird dann unter vermindertem Druck entfernt. Dieses Material wird mit dem gelben Öl (A) zusammengebracht und durch Flash-Chromatographie gereinigt und mit 80 % EtOAc/Hexan eluiert. Ausbeute: 2,07 g (73 %) Vinylphosphonat-Titelverbindung als weißer Feststoff

10 TLC: R_f = 0,45 (1 : 1 Aceton/Hexan, Kieselgel) PMA.

IR(KBr) 2921, 2851, 1623, 1447, 1243, 1186, 1060, cm"¹

• ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7,65 (dd, 1, J=23,6 Hz, 18,1 Hz) 6,88 (s, 1)

6,82 (s, 1)

5,80 (dd, 1, J=21,0 Hz, 18,1 Hz) : . ./-.!.£ ^. 3,79 (d, 6, J=Il,5 H"*)

2,49 (d, 2, J=7,2 Hz)

2,29 (s, 3)

2,28 (s, 3)

1,65 (m, 5)

1,45 (ro, I)

1,25-0.80 (m, 5)

Massenspektrum (CI) m/e 337 (Μ+ΗΓ

B. (E ι - [2- Q2- (Cyclohexylmethyl) -4 , 6-dimethylphenylJ äthenylj}-phos phonsäure -me thy lest er

2,07 g (6,16 mMol) Vinylphosphonat von Teil A werden mit 14 ml Dioxan bei Raumtemperatur gerührt. Diese Lösung wird dann mit 9,24 ml (9,24 mMol) 1N LiOH versetzt und das Gemisch auf 75°C erwärmt. Nach 3,5 Stunden bei 75⁰C wird das

Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan 35

unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Ruckstand

2 8 ί 6 0S

-224-

wird mit H₂O gerührt und mit 1N HCl auf " etwa 2 angesäuert. Die wäßrige Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, über Na₂SO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 1,95 g weißlicher Feststoff.

TLC: R_f = 0,58 (8 : 1 : 1 / CH₃Cl₂ : CH₃OH ·. AcOH, Kieselgel), PMA.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) 6 12,11 (s,l) ₁₀ 7,61 (dd, I₁ J=24,17 Hz,- 17,58 Hz)

6.87 (s, 1) . 6,81 (s, 1)

5.88 (dd, 1, J=21,43 Hz, 17_T58 Hz) 3,78 (d, 3, J=Il,54 Hz)

₁₅2,47 (d, 2, J=6,6 Hz)

2,29 (s, 3) 2,28 (s, 3) 1,65 (m, 5) 1,45 (m, 1)

20 ¹I^{15 (m}' ³⁾

0,95 (m, 2)

C. (E)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyi)-4,6-dimethylphenyl]-äthenyl] -methoy.yphosphinyl] -3-oxobuttersäure-methylester

1,95 g (6,06 mMol) Monomethylphosphonat von Teil B in 50 ml wasserfreies CH.Cl- werden bei Raumtemperatur unter Argon 1 Stui-.de 25 Minuten mit 1,76 g (12,1 mMol) (C₃H₅) ₂NSi (CH₃) gerührt. Das CH₉Cl₉ wird.unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene gelbe Öl einmal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 20 Minuten unter Vakuum gehalten. Dieses Öl wird dann unter Argon in 50 ml CH_C1_ gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Anschließend werden 2 Tropfen wasserfreies DMF und darauf langsam tropfenweise 0,92 g (7,27 mMol) Oxalylchlorid zugegeben. Es wird Gasentwicklung festgestellt. Das

2 8 16

-225-

Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Das CH_?C1„ wird unter vermindertem Druck aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das erhaltene orange-farbene Öl 2mal mit wasserfreiem Benzol azeotrop destilliert und hierauf 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Es wird das Phosphonochloridat erhalten.

Das Dianion von Methylacetonat wird wie folgt hergestellt.

0,25 g (8,7 mMol) Öldispersion von mit Pentan gewaschenem NaH in 10 ml wasserfreies THF wird unter Argon auf 0⁰C abgekühlt. Dann wird die NaH-Suspension als Lösung in 10 ml THF mit 0,92 g (7,9 mMol) Methylacetoacetat versetzt und 20 Minuten gerührt. Hierauf werden 2,90 ml (7,3 mMol) 2,5M n-Butyllithium ir. Hexan zugegeben und das Gemisch 45 Minuten gerührt. Die Dianion-Lösung wird auf -78°C abgekühlt und mit einer auf -78°C abgekühlten Lösung des vorstehend

:··_.. hergestellte. Phösphonochloridats In: 10 ml THF innerhalb von

···.--- 15 Minuten versetzt; Nach 30 Minuten Rühren bei -78°C

wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgeschreckt und auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird aus dem Reaktionsgemisch entfernt und das erhaltene orange-farbene Öl in EtOAc/H„O (1 : 1) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird 2mal mit EtOAc extrahiert, pie vereinigten EtOAc-Extrakte werden vereinigt und 2mal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na-SO. getrocknet. Reinigung der 2,75 g Rohprodukt !^q.urch Flash-Chromatographie und Elution mit EtOAc ergibt 0,97 g (42 %) Ketoester-Ti-

30 telverbindung als gelbes Öl.

TLC: R_f = 0,24 (EtOAc, Kieselgel) PMA.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,71 (dd, 1, J=22,52 Hs, 18,13 Hz)

6,39 (s, 1) ³⁵ 6,83 (s, 1)

5,89 (dd, 1, J=26,37 Hz, 17,58 Hz)

28i605

-226-

3,79 (s, 2)

3,73 (s(br), 6)

3,36 (dd, 2, J=18,68 Hz, 5,5 Hz)

2,50 (m, 2)

2,30 (s, 3)

2,29 (s, 3)

1,70 (m, 5)

1,45 (m; 1)

1,10-0,80 (m, 5)

D. 4— C(j2- [^2-(Cyclohexylmethyl)-4, 6-dimethylphenyl] -äthenyll methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester

!5 0,97 g (2,31 mMol) ß-Ketophosphonat von Teil C werden unter Argon in 10 ml THF gerührt und auf 0⁰C abgekühlt. Dann wird die THP-Lösung (0,087.g, 2,31 mMol),festes NaBH. und anschließend" tropfenweisei-mit 2- ml"CH^OH versetzt, wobei Gasentwicklung eintritt. Nach'50 Minuten Rühren bei 0⁰C wird

20 die Umsetzung durch Zugabe von 2 ml Aceton und anschließend von Kieselgel CC-4 abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und durch gesintertes Glas filtriert. Das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat entfernt, wobei eine gelbes Öl zurückbleibt, das durch Flash-Chromato-

²^ graphie und Elution mit EtOAc gereinigt wird. Ausbeute: 0,65 g (66 %) Alkohol-Titelverbindung als klares Öl. TLC: R_f = 0,29 (50 % Aceton/Hexan, Kieselgel), PMA.

M.P. 80-83⁰C.

IR (KEr) 3282 (br), 2923, 2918, 2848, 1743, 1614, _i

1450, 1442, 1080, 1045 cm' ^x.

¹H NIIR (270 MHz, CDCl₃) 7,68 (m, 1)

6.88 (s, 1) 6,82 (s, 1)

5.89 (m, 1)

28 160$

-227-

4,50 (m, Ί) .4,00 (m, 1)

3,77&3,74 (2 d's, 3, J=Il,0 Hz) 3.69&3,68 (2 s's, 3) 2,65 (d, 2, J=6.0 Hz) 2,50 (m, 2) 2,30 (S(br),3) 2,28 (s, 3) 2,15 (m, 2) 1,68 (m, 5) ·

1,45 (m, 1) 1.30bis 0.80 (m,'5) Massenspektrum (CI) m/e 423 (~M+H) ⁺

E. 4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthenyl3-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,565 g (1,33 mMol) Diester von Teil D werden in 14 ml Di-20

oxan gerührt, bis der gesamte Feststoff in Lösung ist. Die

Lösung wird hierauf mit 4,0 ml 1,0N LiOH versetzt und auf 55⁰C erwärmt. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch trübe, Nach 2 Stunden bei 55°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel am Rotationsver-25

dämpfer abdestilliert, wobei ein weißer Feststoff verbleibt.

Das Rohprodukt wird an einer 3,0 χ 15 cm Säule mit HP-20 gereinigt und zunächst mit 100 ml H_O und dann mit 75 % MeOH/H-O eluiert. Lyophilsierung der Produktfraktionen ergibt 0,524 g (98 %) Titelverbindung in Form eines weißen 30

Lyophilsates.

TLC: R_f = 0,41 (7:2:1 nPrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel), PMA.

IR (KBr) 3700-3100 (br), 2921, 2851, 1591, 1446, 1222, 1195, 1161, 1051 cm"¹.

¹H NMR (400 MHz,

[ΐ Ι Ί 28

-228-

1 6 7,25 (dd, 1, J=18,68 Hz)

6,98 (s, 1)

6,94 (s, 1)

6,00 (dd, 1, J=17,95 Hz)

5 4,33 (m, 1)

2,53 (dd, 1, J=15,0 Hz, 4,4 Hz)

2,49 (d, 2,. J=7,0 Hz)

2,36 (dd, 1, J=15,0 Hz, 8,43 Hz)

2,27 (s, 3)

10 2,25 (s, 3)

1,89 (dd, 2, J=14j3 Hz, 6,6 Hz)

1,60 (m, 5)

1,45 (m, 1)

1,13 (m, 3)

15 0,95 (m, 2)

MasTsenspektrum(FAB) m/e 407 (14+H) ⁺ , 347 (M⁺-2 Li⁺ + 2H).

; ,;. Analyse für C₂₁ H₂₉O₅PLi₂-0, 38 H^O:

	C	7,	H	7,	P
61	,03	7,	45	7,	49
61	,03	63	66

Beispiel 56

(S) -4- [J2- [2- (Cyclohexylmethyl) -4 , 6-dimethylphenyl]] -äthyl^ hydroxyphosphinylJl-S-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

^A· 4-Q[[^2-( Cyclohexylmethyl)-4, 6-dimethylphenyl3-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-[[( 1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl3-oxy]-buttersäure-methylester

gQ Durch eine Lösung von 1,33 g (2,02 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 54, Teil F, in 45 ml Methanol wird 10 Minuten Argon geleitet. Dann wird diese Methanol-Lösung in einer Parr-Flasche mit 0,34 g 10 % Pd/C versetzt. 20 Stunden Hydrieren auf der Parr-Apparatur bei einem Druck von etwa 2,8 bar ergibt 1,39 g Öl nach Filtration durch Kieselgur in einem gesinterten Glastrichter. Reinigung durch Flash-

-229-

Chromatographie und Elution mit EtOAc/Hexan (1 : 1) ergibt 1,25 g (94 %) Phosphinat-Titelverbindung als klares Öl. TLC: R_f = 0,21 (5/4/1 Hexan/EtOAc/Toluol, Kieselgel), PMA.

IR (CHCl₃) 3600-3200 (br), 3003, 2925, 2853, 1731, ⁵ 1448, 1440, 1247, 1233, 1179, 1044 cm"¹. ¹H NMR (270 MHz, CDgI₃) δ 6,83 (s, 1) 6,78 (s, 1) 4,50 (m, 1)

¹⁰ 3,80&3,77 (2 d's, 3, J=6,3 Hz)3,72&3,71 (2 s's, 3)

3,38 (m, 1)

2,87 (m, 1)

2,60 (m, 2)

¹⁵ 2,45 (d, 2, J=6.9 Hz)

2,29&2,28 (2 s's, 3) 2,25 (s, 3) 2,00 (m, 4) 1,70 (m/ 6) 20 i_j45 (m, 1)

1,30-0,90 (m, 6) Massenspektrum (EI) m/e 424 (M)⁺

B. (S)-4-[[2- [2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-ä thy lj -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybut.t-ersäure-methylester

Eine Lösung von 1,2 g (1,8 mMol) Silyläther von Teil A in 20 ml THF wird bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Diese

Lösung wird dann nacheinander mit 0,41 ml Eisessig und 5,0 ml (5,44 mMol) 1,1M Lösung in THF tropfenweise innerhalb von 5 Minuten versetzt. Nach 23 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand mit Wasser verdünnt und 3mal mit EtOAc extrahiert. Der

2.6 1 6 0 5

-230-

1 EtOAc-Extrakt wird 2mal mit gesättigter NaHCO,-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na„SO. ge-.trocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 1,3 g klares Öl. Das Produkt wird durch Flash-Chroma-

5 tographie mit 100 % EtOAc gereinigt. Ausbeute: 0,55 g (72 %) Alkohol-Titelverbindung als klares Öl. TLC: R_f = 0,22 (EtOAc, Kieselgel), PMA.

IR (CHCl₃) 2999, 2950, 2929, 2856, 1734, 1244, 1195, 1183, 1112, 1105, 1065, 1043 cm"¹. ¹H NMR (270 MEz, CDCl₃) δ 7,65 (m, 4)7,28 (in, 6) 6,81 (s, 1) 6,76 (s, 1) 4,51 (m, 1)

3,62&3,60 (2 d's, 3, J=5,3 Hz) 3,49&3,46 (2 s's, 3) 2,97 (m, 1) 2,65 (in, 2)2,35&2,33 (2 d's, 2, J=6,9 Hz) 2,25 (2 s's, 3) 2,16 (2 s's, 3) 1,84 (m, 1) 1,68 (m, 6)1,55 (m, 1)

1,18 (in, 2) 1,15 (m, 3) l,00&0,99 (2 S¹S, 9)0,91 (m, 2)Massenspektrum (CI) m/e 663 (M+H)⁺

C. (S)-4-[[2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4,6-dimethylphenyl]-äthylQ-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz 35

0,552 g (1,3 mMol) Diester von Teil B werden bei Raumtempera-

-231 -

tür in 14 ml Dioxan gerührt. Diese Lösung wird dann mit

3,9 ml (3,9 mMol) 1,ON LiOH versetzt und anschließend auf 55°C erwärmt. Nach 30 Minuten Rühren entsteht ein kuchenartiger Niederschlag, der durch Zugabe von 5 ml H-O gelöst 5 wird. Nach 2 Stunden 15 Minuten bei 55⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck entfernt. Der verbleibende feste weiße Rückstand wird an einer 3,0 χ 30 cm Säule mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H_O, gefolgt von 10 CH-OH/H₂O (1 : 1), gereinigt. Die Produktfraktionen werden lyophilsiert. Ausbeute: 0,482 g (92 %) weißes Lyophilat. TLC: R_f = 0,36 (7:2:1 n-PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel), PMA.

IR (KBr) 3700-3100 (br), 2923, 2852, 1588, 1446, 1410, 1159, 1132, 1048 cm"¹. ¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 6,93 (s, 1)

6,91 (s, 1)

4,34 (m, 1)

2,80 (m, 2) 20

2,50 (dd, 1, J=14,7 Hz, 4,4 Hz)

2,48 (d, 2, J=5,12 Hz)

2,38 (dd, 1, J=15,0 Hz, 6,6. Hz).

2,29 (s, 3)

2,26 (s, 3)

1,84 (m, 2)

1,65 (m, 7)

1,48 (m, 1)

1,15 (m; 3)

1,00 (m, 2)

+

Massenspektrum (FAB) m/e 397 (M+H-2L¹") , 409 (M+H)

Analyse für C₂₁H₃₁O₅PLi₂ · 0,76 H₃O: CHP

ber.: 59,76 7,77 7,34 gef.: 59,76 7,91 7,53

-232-

1 Beispiel 57

4-[[[Qp-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-oxy] methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithium-

salz

5 A. 4'-Fluor-3,3', 5-trimethyl-£i ,1'-biphenyl]-2-carboxaldehyd

(US-A-4,37.5,475, S. 37/38)

Die Titelverbindung wird gemäß Beispiel 1, Teile A bis C, 10 hergestellt.

B. 4"-Fluor-3,3¹/ 5-trimethyl- Jj , 1 ' -biphenyl] -2-methanol

1,03 g (4,26 mMol) Aldehyd von Teil A werden unter Argon in 30 ml wasserfreies CH_C1_ gerührt. Innerhalb von 15 Minuten wird die Aldehyd-Lösung bei Raumtemperatur tropfenweise mit .1,06 g (5,11 mMol) m-Cl-Perbenzoesäure in 20 ml CH₂Cl₂ ver-— .__... setzt... Nach 58 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das

Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft, der erhaltene gelbe Feststoff wird in THF gelöst und mit 6,4 ml 2N KOH behandelt. Dieses Gemisch wird bei Raumtemperatur 5,5 Stunden gerührt. Dann wird das THF abdestilliert. Der erhaltene Niederschlag wird mit H₂O verdünnt und die wäßrige Lösung 3mal mit Et₃O extrahiert. Die Extrakte

werden dann über MgSO. getrocknet. Das nach Filtration und Entfernung des Lösungsmittels erhaltene gelbe Öl wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 5 % Et₂O/Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,843 g (100 %) Phenol-Titelverbindung als weißer FEststoff.

30 TLC: R_f = 0,37 (10 % Et₂O/Hexan, Kieselgel), PMA.

M.P. 83-86⁰C.

IR (KBr) 3512, 3500 (br), 2950, 1504, 1482, 1238,

1231, 1215 cm"¹.

¹H NMR (270 MHz, CDCl-) 35^J

-233-

¹ δ 7,20 (m, 2)

7,07 (t, 1, J=9,0 Hz)

6,92 (s, 1) .

6,82 (s, 1)

5 4,95 (s, 1)

2,31 (s, 3)

2,25 (s, 6) Massenspektrum (Cl) m/e 231 (M+H)⁺

^c· [[[4'-FlUOr-S₁S' ,5-trimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-oxy] -

methyl]-phosphonsäure-diäthylester

*

Eine Suspension von 0,30 g (10,3 mMol) 80 % Öldispersion von mit Pentan gewaschenem NaH in 15 ml wasserfreies DMF wird unter Argon im Eisbad gekühlt. Dann wird die NaH-Suspension in 15 Minuten mit 10 ml einer Lösung von 2,36 g (10,3 mMol) Phenol von Teil B in DMF versetzt. .Es wird Gasentwicklung ------beobachtet. -Nach vollständiger. Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf- Raumtemperatur erwärmt und·35 Minuten gerührt. Bei Raumtemperatur wird dann innerhalb von 10 Minuten tropfenweise eine Lösung von 3,31 g (10,26 mMol) Diäthyl-Tosyloxy-Methylphosphinat in 11 ml DMF zugegeben (zur Herstellung vgl. A. Holy und I. Rosenberg, Collection Czechoslovak Cehm. Commun., Bd. 47, 1982). Nach 22 Stunden bei Raumtemperatur

^° wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter wäßriger

NH.Cl-Lösung abgebrochen und das DMF unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Feststoff wird in EtOAc und H₂O gelöst und die wäßrige Schicht 2mal mit EtOAc gewaschen. Die vereinigten EtOAc-Extrakte werden mit gesättigter wäßriger

³^ NaHCO_-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über

MgSO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 4,3 g rohe Äther-Titelverbindung, die durch Flash-Chromatographie und Elution mit 70 % EtOAc/Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 3,2 g (82 %) Äther-Titelverbindung

³⁵ als klares Öl.

-234-TLC: R_f = 0,52 (50 % Aceton/Hexan, Kieselgel), PMA.

IR (Film) 2983, 2925, 2910, 1504, 1474, 1213, 1032, 971 cm"¹.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,33(m, 2)

7,01 (t, 1, J=10,0 Hz)

6,96 (s, 1)

6,91 (s, 1)

4,07 (ro, 4)

3,69 (d, 2, J=9,3 Hz)

2,34 (s, 3)

2,31 (d, 3, J=I,7 Hz)

2,29 (s, 3)

1,31'(t, 6, J=7,0 HZ)

Massenspektrum (CT.) m/e 381 (M+H) ⁺ , 242 (M⁺-C₄H₁₀PO₃)"¹"

- D. [(^[4'-Fluor-3, 3,5'-tfimethylr Q , 1'-biphenyl3-2-yl]-oxy] 20

methylQ-phosphonsäure-monoäthy!ester

3,21 g (8,45 mMol) Diester von Teil C werden bei 70⁰C in 40 ml Dioxan mit 12,7 ml (12,67 mMol) 1N LiOH gerührt. Mach 3 Stunden bei 7O⁰C wird das Umsetzungsgemisch auf Raumtempe-

25 ratur abgekühlt und das Dioxan unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige Lösung wird mit H»O verdünnt und im Eisbad gekühlt und dann mit 6N HCl auf pH etwa 1 angesäuert, wobei eine milchig-weiße Lösung entsteht. Diese Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, die EtOAc-Extrakte werden über

₃₀ MgSO. getrocknet und filtriert. Ausbeute: 3,1.' g Titelverbindung als klarer Gummi

TLC: R = 0,20 (9/0,5/0,5 CH₂Cl₂/Ac0H/Me0H, Kieselgel), PMA.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 10,26 (s, 1)7,35 (2)

6,96 (m, 3)

-235-

4,05 (dq, 2, J=7>14 Hz, 14,8 Hz) 3,63 (d, 2, J=9,34 Hz) 2,31 (s, 3)

2,29 (_S; 3)

2,28 (d, 3, J=2,2 Hz) 1,28 (t, 3, J=7jl4 Hz).

E. 4-[Äthoxy-[[Q4^l-fluor-3,3^l ,5-lrimethyl-[j ,1 '-biphenyl]-2-ylJ-oxyQ-methyl3-phosphinyl]-3-oxobuttersäure-methylester

2,96 g (8,42 mMol) Phosphonsäure von Teil D.in 75 ml wasserfreies CH_C1_ werden unter Argon bei Raumtemperatur mit

2,44 g (16,84 mMol) (C₉H-J₉Si(CH-)- gerührt. Nach 1 Stunde 15

10 Minuten Rühren wird das CH-Cl- unter vermindertem Druck

entfernt und das erhaltene Öl einmal mit Benzol azeotrop de-.: stilliert und dann 15 Minuten - im Hochvakuum gehalten. Dieses Öl wird in 75 ml wasserfreies CH-Cl- gelöst und unter Argon

auf 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 3 Tropfen 20

wasserfreies TMF und dann tropfenweise mit 1,18 g (9,26 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und das braune Phosphonochloridät-Öl

2mal mit Benzol azeotrop destilliert und dann 1 Stunde unter

Hochvakuum gehalten.

Das Dinanion von Methylacetoacetat wird gemäß Beispiel 55,

Teil C, aus 1,27 g (10,95 mMol) Methylacetoacetat, .0,350 g 30

(12,05 mMol) Öldispersion" von NaH, 4,0 ml O0,07 mMol) 2,5M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 35 ml THF hergestellt.

Das vorstehend hergestellte Phosphonochloridat wird in 10 ml THF auf -78⁰C gekühlt und innerhalb von 20 Minuten tropfen-

weise zu der auf -78°C abgekühlten Dianion Lösung zugegeben.

-236-

1 Nach 40 Minuten Rühren bei -78⁰C wird die Umsetzung bei -78°C mit gesättigter wäßriger NH.Cl-Lösung abgeschreckt und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene

5 Rückstand in EtOAc und H„O gelöst. Die wäßrige Schicht wird 2rral mit EtOAc extrahiert. Alle EtOAc-Lösungen werden vereinigt und einmal mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO. getrocknet. Es werden 4,0 g rohe Phosphinat-Titelverbindung als 10 oranges Öl erhalten, das durch Flash-Chromatographie und Elution mit 75 % EtOAc/Hexan gereinigt wird. Ausbeute: 1,4 g (41 %) Phosphinat-Titelverbindung als gelbes Öl. TLO: R_f = 0,25 (75 % EtOAc/Hexan, Kieselgel), PMA.

IR(CHCl₃) 3004, 2954, 2925, 1744, 1718, 1643, ¹⁶ 1541, 1503, 1472, 1449, 1438, 1425, 1236, 1037 cra~ .

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) :; θ 7,30 (ro, 2)

6_}95*(m, 3) ²⁰ 4,05&3,90 (2 m's, 2).

3,75 (ra, 2)

3,736(3^6 (2 S¹S, 3) ' 3,55 (m, 1) 3,25 (m, 1) ²⁵ 2,33&2,29 (2 s's (br), 9)1,28&1,12 (2 fs, 3, J=7,l Hz)

Massenspektrum (CI) m/e 451 (M+H)⁺

30 f. 4-[[[[4·-Ρ1υοΓ-3,3',5-trimethyl-Q,1'-biphenyl]-2-yl]-oxyJ-methyQ-äthoxyphosphinyl^-J-hydroxybuttersäuromethylester

Eine Lösung von 1,39 g (3,09 mMol) Keton von Teil E in 15 ml 35 THF wird unter Argon auf 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit 0,12 g (3,09 mMol) NaBH₄ und anschließend lang-

-237-

sam tropfenweise mit 2,8 ml CH₃OH versetzt. Nach 1 Stunde bei O⁰C wird die Umsetzung durch Zugabe von Aceton und dann von 1,4g Kieselgel CC-4 abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Umsetzungsgemisch wird filtriert und das Filttat am Rotationsverdampfer zu einem gelben Öl eingedampft. Das Öl wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 90 % EtOAc/Hexan gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel, unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene gelbe Öl wird aus Et„O/Hexan kristallisiert und die erhaltenen Kristallo mit Et₂O/Hexan digeriert. Asubeute: 0,320 g Alkohol-Titelverbindung als weiße Kristalle

TLC: R_f = 0,38 (90 % EtOAc/Hexan, Kieselgel); PMA.

M.P. 116-119⁰C

¹⁵ IR (KBr) 3288 (br), 3000, 2950, 2920, 1735, 1503,

1473, 1440, 1311, 1232, 1195 cm"¹. "· - - ¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃) 6 7,28 (m, 2) - 7,05 (t, 1, J=6₇O Hz) ²⁰ " 6,98 (s, 1) 6,90 (s_: 1) 4,42 (m, I)

4,05&3,85 (m, 2)

3,75 (d, 2, J=6,0 Hz)

²⁵ 3,70 (s, 3)

2,55 (m, 2)

2,32 (s, Ö)

2,30 (s, 3)

2,00 (m, 2)

^£° 1 ,30 (t, 3, J=7,0.Hz)

Massenspektrum (CI) m/e 453 (M+H)⁺, 435 (M-H₂O)⁺

^G· 4-[[[['!'-FlUOr-S^¹ ,5-trimechyl-Π ,1 · -diphenyl] -2-yl}-oxyT-methyl]-hydroxyphosphinyfj -3-hydroxybuttersäure-

Dilithiumsalz

-238-

Eine Lösung von 0,293 g (0,65 mMol) Diester von Teil F in 13 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 2,0 ml 1N LiOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 55°C erwärmt und 1 Stunde 45 Minuten gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt.

Hierauf wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der erhaltene weiße Feststoff wird 10 Minuten unter Hochvakuum gehalten. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer 15 cm χ 3,0 cm Säule mit HP-20 und Elution zunächst mit 100 ml H_O und anschließend 50 % CH.OH/H-O gereinigt. Ausbeute: C,295 g (88 %) reine Dilitl.iumsalz-Titelverbindung als veißes Lyophilat. TLC: R_f - 0,38 (7:2:1 n-PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel), PMA.

IR (KBr) 3400 (br), 3021, 3011, 2981, 2958, 2924,1575, 1503, 1475, 1446, 1430, 1401, 1231, 1175,

15 -1

1087 cm .

¹H NMR (270 HHz, D₃O)

δ 7,20 (ra, 2)

• 7,07 (d, 1, J=9,9 Hz)

20 7,03 (s, 1)

6,86 (s, 1)

4,03 (m, 1)

3,40 (d, 2, J=8,3 Hz)

2,24 (s, 3)

25 2,21 (s, 3)

2,20 (m, 2)

2,17 (s, J)

1^45 (in, 2).

Massenspektrum (FAB) m/e 423 (M+H)⁺30

Analyse für C₂₀H₂₂OgFPLi₂ 0,95 H₃O: C H FP

ber.: 54,67 5,48 4,32 7,05 gef.: 54,37 5,03 4,31 7,55

2 8 1 h O

-239-

1 Be ispiel 58

4-[£[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-(j , 1 ' -biphenylJ-2-yl] -methyl] hydroxyphosphinyi]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. 4'-Fluor-3,3', 5-trimethyl-[i ,1'-biphenyl]-2-methanol 5

Eine Lösung von 0,12 g (3,18 mMol) NaBH. in 9 ml wasserfreies Äthanol wird mit 0,70 g (2,89 mMol) Aldehyd von Beispiel 57, Trjil A, als Lösung in 4,5 ml Et₂O und 3,0 ml EtOH versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von gesättigter NH.Cl-Lösung abgebrochen. Der erhaltene feste Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird am Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft und der erhaltene Feststoff in Et„O und H-O gelöst. Die wäf.'rige Schicht wird 2mal mit Et-O gewaschen und die vereinigten Et₂O-Lösungen werden über MgSO. getrocknet.

Nach Filtration und Entfernung'des "Lösungsmittels werden ' " "0,70 g weißer Feststoff erhalten. Dieser Feststoff wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 33 % Et₂O/Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,675 g (100 %) Alkohol-Titelverbindung

TLC: R_f = 0,11 (15 % Et₂O/Hexan, Kieselgel), PMA.

₂₅M.P. 101-102⁰C.

IR (KBr) 3351, ~293, 3267, 3260, 3024, 3016, 2980, 2939, 2921, 1605, 1601, 1502, 1451, 1355, 1243, 1236, 1228, 1189, 1118, 999 cm"¹. ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

30 ^{ό 7}I¹⁵ (*' 2)

7,03 (in, 2)

6>90 (s, 1)

4,55 (d, 2, J=6_}0 Hz)

2,48 (s, 3)

2,33 (s, 6) ob ...

Massenspektrum (CI) m/e 244 (M⁺), 227 (M-OH)

28i 60

-240-

B. H[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[i ,1 '-biphenyl]-2-yl]-methyl] phosphonsäure-diäthylester

Eine Lösung von 1,94 g (7,95 mMol) Alkohol von Teil A in 50 ml ^CH2^C'¹"2 ^¹*³ unter Argon auf O⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird dann mit 0,965 g (9,54 mMol) Et^N und anschließend tropfenweise mit 1,00 g (8,75 mMol) MsCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Umsetzung wird durch Zugabe von gesättigter NaHCO_-Lösung abgebrochen und das Gemisch kräftig gerührt. Die organische Schicht wird mit gesättigter NaHCO_-Lösung gewaschen und über MgSO. getrocknet. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels ergeben 2,1 g 2-(Chlormethyl)-4'-fluor-3,3',5-tri-

15 methyl-I1,1'-biphenyl| als klares Öl.

TLC: R_f= 0,68 (50 % Et₂O/Hexan, Kieselgel), PMA.

: ;_ ¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃)

δ 7,22 (m, 2)

7,03 (m, 2)

²⁰6,90 (s, 1)

4,50 (s, 2)

2,48 (s, 3)

2,33 (s, 6)

Ohne weitere Reinigung werden 2,1 g vorstehendes Chlorid 3 Stunden bei 150⁰C unter Argon mit 30 ml P(OC₂Hc)₃ gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das überschüssige P(OC₂H₅J₃ durch Destillation entfernt. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie und Elution

30 mit 70 % EtOAc/Hexan gereinigt. Ausbeute: 2,40 g (83 %) Phosphonat-Titelverbindung als klares Öl. TLC: R_f = 0,37 (70 % EtOAc/Hexan, Kieselgel), PMA.

IR(CHCl₃) 2992, 2928, 2909, 1501, 1474, 1455,1443, 1392, 1245, 1239, 1119, 1053, 1029, 970, 963

35 -1 cm

28

-241-

^{1 1}H NMR (270 MHZ, CDCl₃)

δ 7,15 (m, 2)

7,00 (m, 2) ...

6,83 (s, 1)

5 3,83 (m, 4)

3,22 (d, 2, J=22,52 Hz)

2,47 (s, 3)

2,29 (s, 6)

1,16 (t, 6, J=7,14 Hz) 10

Massenspektrum (CI) m/e (M+H)⁺

C. [[4'-FlUOr-S₁S' , 5-trimethyl-(j ,1 ' -uiphenyi] -2-ylJ-methyl] phosphonsäure-monoäthy1ester

2,40 g (6,59 mMol) Phosphonat-Diester von Teil B werden bei Raumtemperatur in 30 ml Dioxan gerührt. Diese Dioxan-Lösung

-. .wird dann:mit 9,9 ml iN:LiOH..versetzt und das Reaktionsge-

V:f. misch-unter RückfTüßTerhitzt. Nach-18 und 44 Stunden werden jeweils weitere 9,9 ml 1N LiOH zugegeben. Nach 55 Stunden unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan am Rotationsverdampfer abdestilliert. Die erhaltene wäßrige Lösung wird mit H₂O verdünnt und 2mal zur Entfernung von verbleibendem Diester mit Et₂O extrahiert.

Die wäßrige Schicht wird dann im Eisbad gekühlt und mit 6N HCl auf pH etwa 1 angesäuert. Die milchig-weiße Lösung wird 3mal mit EtOAc extrahiert, die EtOAc-Extrakte werden über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Ausbeute: 1,89 g (85 %) klares Öl.

TLC: R_f = 0,26 (9/0,5/0,5, CB₂Cl₂/Me0H/Ac0H, Kieselgel), PMA.

IR (CHCl₃) 3029, 3023, 3005, 2983, 2925, 1710, 1605, 1500, 1234, 1042, 988 cm"¹. ¹H NMR (270 MHZ, CDCl₃)

-242-

1 δ 11,07 (S₁ 1)

7,05 (m, 2)

6,95 (m, 2)

6,80 (s, 1) 5 3,71 (dq, 2, J=7,15 Hz, 14,83 Hz)

3,13 (d, 2, J=23,0)

2,38 (s, 3) • 2,27 (s, 6)

1,13 (t, 3, J=7,2 Hz). ¹⁰ Massenspektrum (CI) m/e 337 (M+H)⁺

D. 4-[Äthoxy-[[4^l-fluor-3,3^l,5-trimethyl-Q,1'-biphenyl]-2-ylJ-methyl}-phosphinyl^-S-oxobuttersäure-methylester

" Eine Lösung von 1,85 g (5,50 mMol) Halbsäure von Teil C in 50 ml CH₂Cl₂ wird unter Rühren bei Raumtemperatur 1 Stunde 15 Minuten mit 1,60 g (11; 0 mMol)- (C₃H₅J₃NSi(CH₃)₃ gerührt. :. "Dann wird das CH₉Cl^-aus dem Reäktionsgemisch abdestilliert

.und das erhaltene gelbe Öl einmal mit Benzol azeotrop de- *^w stilliert und dann 20 Minuten unter Hochvakuum gehalten. Dieses Öl wird dann unter Argon in 50 ml wasserfreies CH₃Cl₂ gelöst und auf 0⁰C abgekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit 2 Tropfen wasserfreies DMF und anschließend trofpenweise mit 0,768 g (6,06 mMol) Oxaly.lchlorid versetzt. Es tritt Gasentwicklung ein. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und eine weitere Stunde 40 Minuten gerührt. Die Farbe des Reaktionsgemisches ändert sich nach Tiefburgunderrot. Das CH₃Cl₂ wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und das erhaltene Öl 2mal mit wasser-

freiem Benzol azeotrop destilliert, dann 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten.

Das Dianion von Methylacetoacetat wird gemäß Beispiel 57, Teil E, aus 0,830 g (7,16 mMol) Methylacetoacetat, 0,230 g (7,88 mMol) Öldispersion von NaH, 2,64 ml (6,59 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan und 20 ml THF hergestellt.

-243-

Das vorstehend hergestellt Phosphonochloridat in 10 ml wasserfreies THF wird auf -78⁰C abgekühlt und durch eine Kanüle über 20 Minuten in die auf -78°C gekühlte Dianion-Lösung gegeben. Nach 40 Minuten Rühren bei -78"C wird die Umsetzung bei -78⁰C unter Zugabe von gesättigter NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Zur Lösung von Feststoffen wird das Reaktionsgemisch mit H₃O verdünnt und das THF am Rotationsverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Gemisch wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte werden einmal mit gesättigter NaHCO-j-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert, wobei nach Entfernung des Lösungsmittels 2,6 g rohes orange-farbenes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie und Elution mit 75 % EtOAc/ Hexan gereinigt. Ausbeute: 0,43 g (23 %) Keton von Teil D als orange-farbener Schaum

TLC: R_f . = . .0,32 (50 % Aceton/Hexan, Kieselgel), PMA.

IR (KBr) 2952, 2925, 1739,,1718, 1654, 1529, 1503, 1472, 1234, 1206, 1166, 1119, 1035 cm"¹. ^{20 1}H NMR (270 MHz, CDCl₃)

6 7,20-6,70 (aromatische H, 5) 4,00-3,70 (m, 2) 3,70&3,55 (2 S¹S, 3)

3,35 (m, 2) ²⁵ 3,35 (d, 2, J=15 Hz)

2,92 (m, 1) 2,45&2,35 (2 s's, 3)

2,25 (s, 6)

l,15&0,95 (2 fs, 3, J=7,0 Hz) 30 Massenspektrum (CI) m/e 435 (M+H)⁺

E. 4-{Athoxy-[[4'-fluor-3,3^l , 5-trimethyl-(j ,1 '-biphenyl]-2-yi[]-methyl2-phosphinyl3-3-hydroxybuttersäure-methyl-

ester 35

Eine Lösung von 0,40 g (0,92 mMol) Keton von Teil D in 5 ml

2 β 1 6 0-5

-244-

THF wird unter Argon mit 0,035 g (0,92 mMol) festes NaBH. versetzt. Dann wird die THF-Lösung bei Raumtemperatur mit 0,80 ml Methanol versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird die Umsetzung durch Zugabe von Aceton und anschließend von 0,4 g Kieselgel CC-4 abgebrochen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Reaktionsprodukt enthält noch etwas Keton-Ausgangsmaterial. Deshalb wird das vorstehende Reaktionsprodukt den gleichen vorstehend beschriebenen Umsetzungsbedingungen unterworfen; dabei wird jedoch vor der Zugabe des NaBH. gasförmiges CO„ durch die Lösung geleitet. Aufarbeitung wie vorstehend ergibt 0,250 g gelbes Öl, das durch Flash-Chromatographie und EIution mit EtOAc gereinigt wird. Es wird die reine Alkohol-Titelverbindung als klares Öl erhalten.

15 TLC; R_f = 0,26 (50 % Aceton/Hexan, Kieselgel), PMA.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

6 7,10 (m, 2) "

:; 7,oo (m, 2)

20 ⁶'^{85 (S}' ^X)

4_}28&4,03 (2 m^!s, 1)

4,10-3,70 (in, 2) 3,67 (s, 3) 3,33 (m, 2)

25²'^{47 (S}' ³⁾

2,40 (ra, 2)

2,30 (s, 6) 1,63 (m, 2) 1,17 (t, 3, J=6,6 Hz)

^F· 4-[.[[4'-FIuOr-S₁B¹ , 5~trimethyl-[j ,1 '-biphenyl]-2-yl] methyl]-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,110 g (0,252 mMol) Diester von Teil E in 5,5 ml wasserfreies CH-Cl- werden unter Argon auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,046 g

2Bi 60S.

-245-

1 (0,38 mMol) Collidin und dann tropfenweise mit 0,182 g

(0,88 mMol) Trimethylsilyljodid (TMSI) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei O⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 24 Stunden wird eine zusätzliche Menge von 0,023 g Collidin und 0,091 g TMSI zugegeben. Nach 48 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das CH₂Cl- entfernt und das Öl mit 6 ml Dioxan und dann mit 1,7 ml 1N LiOH versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Dioxan entfernt, wobei ein orange-farbener Gummi verbleibt. Der Gummi wird in H_0 gelöst und durch gesintertes Glas filtriert, um Feststof-

,. fe zu entfernen. Das Filtrat wird lyophilisiert, wobei ein weißliches Lyophilat erhalten wird, das an einer 1,5 cm χ 15 cm Säule mit HP-20 gereinigt wird. Die Säule wird zunächst mit 150 ml H₂O und dann mit 50 % MeOH/H₂O eluiert. Die Produktfraktionen werden lyophilisiert. Ausbeute: 88 mg (80 %) Titelv_erbindung als weißes Lyophilat.

.:^_zJ-.TLC:--R_f_ = -0,38. (7:2^l_nr-:PrOH/NH₄OH/H₂O, Kieselgel) , PAm.

·.-.- :· ν IR (KBr) 3700-3100 (bfh^: -2923, 1591, 1501, 1234, 20

1147 cm"¹. .

¹H NMR (270 MHz, D₂O)δ 7,20-7,00 (m, 4)

6,82 (s, 1) ²⁵ 3,76 (m, 1) .

3,11 (m, 2)

2,35 (s, 3)

2,22 (s,. 3)

2,21 (s, 3) 30 2,05 (in, 2)

1,16 (dd, 2, J=12,32 Hz, 6,45 Hz) Massenspektrum (FAB) m/e 407 (M+H)⁺

Analyse für C₂₀H₂₂FO₅PLi₂ 0,30 H₃O: CHFP ber.: 57,11 5,65 4,52 7,36

gef.: 57,11 6,63 4,44 7,70

2 8i6

-246-

¹ Beispiel 5 9

(s)-4- [[[i - (4-Fluorphenyl) -B-methyl^-naphthalenyl] -äthinyl] -

fiydroxyphosphinylJ-S-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

A. 1-Methoxy-2-naphthalencarboxylensäure

⁵ (J. Organomet. Chem., Bd. 20 (1969), S. 251 - 252)

83,44 ml (208,60 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan (Aidrich) werden unter Argon in 42 ml wasserfreies Cyclohexan gerührt. Die Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit 24,24 g (31,48 ml, 208,6 mMol) destillieertes Tetramethylathylendiamin (TMEDA) behandelt. Die erhaltene Aufschlemmung wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 33 g (30,28 ml, 208,60 mMol) 1-Methoxynaphthalin (AId-

!5 rieh Chem. Co.; eingesetzt ohne weitere Reinigung) in 84 ml

wasserfreies Cyclohexan behandelt. Das erhaltene hellrote homogene Reaktionsgemisch wird aur Raumtemperatur erwärmt und :. .2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C ab- : gekühlt and absatzweise innerhalb von 30 Minuten durch eine Kanüle zu einer auf -78°C abgekühlte Lösung von 250 ml wasserfreier, mit gasförmigem CO₂ gesättigter Et₂O gegeben (CO₂~Stücke werden durch ein SiO₂ enthaltendes Trockenrohr sublimiert und bei -78°C in wasserfreies Et_O eingeleitet). Die entstandene weiße Aufschlemmung wird in 45 Minuten.auf etwa 0⁰C erwärmt und mit 450 ml 5 % wäßrige HCl behandelt.

Die Et_O-Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht 3mal mit Et₂O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und mit 3mal 150 ml gesättigte wäßrige NaHCO.-Lösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wird zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen durch einen gesinterten Glastrichter filtriert und das Filtrat auf 0⁰C abgekühlt und langsam mit konzentriertr HCl bis pH = 1 angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit 2mal 150 ml Toluol azeotrop destilliert und 5 Stunden unter Hochvakuum bei 50⁰C getrocknet. Ausbeute:

32,52 g (0,161 Mol, 77 %) der 1-Methoxy-2-naphthalencarbonsäure als weißliches Pulver vom F. 118 bis 121,5°C.

28

-247-

1 TLC: Silikagel, R_f « 0,35 94 :5:1/CH₂Cl₂ :MeOH:CH₃CO₂H

¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃) übereinstimmend

¹³C NMR: (67,8 Mhz, CDCl₃) übereinstimmend

Massenspektrum: CI m/e 203⁺ (M+H)⁺ 5 IR: KBr übereinstimmend

B. N-(2-Hydroxy-1,1-dimethyla'thyl)-1-methoxy-2-naphthalincarboxamid

31,4 g (155,22 mMol) 1-Methoxy-2-naphthalencarbotisäure werden unter Argon in 155 ml wasserfreies CH₉Cl₀ gerührt. Die Lösung wird dann mit 36,94 g (22,65 ml, 310,44 mMol) SOCl₂ behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 45 Minuten gerührt und dann 45 Minuten in einem 55⁰C heißen Ölbad unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird.auf Raumtemperatur abgekühlt und mit weiteren

18,47 g (11,32 ml) Thionylchlorid behandelt und erneut 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlv, das überschüssige SOCl₂ und CH₉Cl₉ am Rotationsverdampfer bei 35°C entfernt (Spülen mit Argon) und der erhaltene senffarbene gelbe Feststoff unter Argon in 155 ml wasserfreies CH₉Cl₉ gelöst. Die Lösung wird durch eine Kanüle in einen Zugabetrichter verbracht und tropfenweise innerhalb von 14 Minuten zu einer Lösung von 27,67 g (310,44 mMol) 2-Amino-2-methylpropanol in 155 ml wasserfreies HC₃Cl₂ eingebracht, die unter Argon bei 0⁰C gerührt worden ist. Das erhaltne Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt und 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert, der Niederschlag mit CH₉Cl₉ gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der flückstand wird in 350 ml EtOAc wieder aufgelöst und mit einmal 250 ml H₂O, einmal mit 250 ml 5 % HCl₁ einmal 250 ml 5 % NaOH und einmal 250 ml Kochsalzlösung gewaschen. Die wäßrigen Extrakte werden jeweils einmal mit EtOAc rückextrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem

-248-

1 orange-farbenen Öl eingedampft, das mit 250 ml Toluol azeotrop destilliert und dann 8 Stunden bei 55⁰C im Hochvakuum gehalten wird. Ausbeute: 38,2 g (139,76 mMol, 90 %) Naphthalamid-Titelverbindung als hellgelber Feststoff.

TLC: Kieselgel, R_f = 0,65 100 % EtOAc

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 8,19 (s, br, IH) 8,14 (m, IH).

8,03 (d, IH, J=8.7 Hz) 10

7,83 (m, IH)7,66 (d, IH, J=8_;7 Hz) 7,55 (ra, 2H) 4,00 (s, 3H) 3,74 (s, 2H) · 1,47 (s, 6H)Massenspektrum.· CI m/e (M+H) ⁺ IR: (CHCl₃-Lösung)

' 3365; =3063, 3024, 3005Γ 2971, 2938, 2873, 1641, .·=: 1597, 1040) 1456, 1446,1387, 1371. 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981, 833 cm"¹.

C. 4 ,5-Cihydro-2-( 1 -ir.ethoxy-2-naphthalinyl )-4 , 4-dimethyloxazol

38,2 g (139 mMol) Naphthalamid von Teil B werden unter Argon gerührt und auf 0⁰C abgekühlt. Die Lösung wird innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit 66,15 g (40,56 ml, 0,556 Mol) Thionylchlorid versetzt. Das erhaltene dunkelbraune öl wird

45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 500 ml wasserfreies Et„O zugegeben und das Gemisch 2,5 Stunden mechanisch gerührt. Der erhaltene gelbe kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Et_O gewaschen und in 250 ml Et₀O suspendiert. Die Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und

^l

mit etwa 200 ml 10 % NaOH basisch gemacht. Die wäßrige

: 2 8 ί 6

". '. -249-

; 1 Schicht wird 3mal mit Et₂O und einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, eingedampft, der Rückstand über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck mit Toluol azeotrop destilliert und der Rückstand 8 Stunden bei 55⁰C im Hochv .kuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 32,10 g (0,126 Mol, 90 %) Oxazolin-Titelverbindung als goldfarbenes Pulver

TLC: Kieselgel R_f = 0,37 50 % EtOAc ¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃) 6 8,25 (m, IH)

7j84 (d, IH, J=8,7 Hz) 7,84 (m, lH) 7,60 (d, IH, J=8,7 Hz) 7,54 (m, 2H)

4,19 (s, 2H)

:> 4,04 (s, 3H)

• - 1,46 (s, 6H) . '

- . Massenspektrum: CI m/e 256 (M+H)

IR: 2969, 2935, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm"¹.

D. 2-[i-(4-Fluorphenyl)-2-naphthalinyl )H-4,5-dihydro-4,4-

dimethyloxazol 25

30,0 g (117,52 mMol) Oxazolin von Teil C werden unter Argon in 352,5 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird in einem Ölbad auf 45°C erwärmt. Dann wird die Heizquelle entfernt und die Losung tropfenweise innerhalb von 30 Minuten mit 79,33 ml (158,6 mMol).2M Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid in Et_?0 (Aldrich) in einer Geschwindigkeit versetzt, die ausreicht, die Reaktionstemperatur bei etwa 45°C zu halten. Nach vollständiger Zugabe wird die Temperatur des Gemisches bei 45°C gehalten und das Gemisch 18 Stunden geruh t. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 0⁰C abgekühlt, die Umsetzung durch Zugabe von 200 mi gesättigte wäßrige NH.Cl-

28 1 60 S

-250-

Lösung abgebrochen und das Gemisch mit 200 ml H₃O und 200 ml EtOAc versetzt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt, über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 39 g dunkel-goldfarbener Feststoff erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (95 mm Säulendurchmesser, 7" Merck-Kieselgel, 25 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 30,42 g (95,25 mMol, 81 %) 4-Fluorphenyl-substituierte Naphthalin-Titelverbindung als blaßgelber Feststoff vom F. 94 bis 96°C. Ferner werden 3,38 g (10,58 mMol, 9 %) leicht verunreinigtes Produkt erhalten. TLC: Kieselgel R_f = 0,45 50 % EtOAc/Hexan

¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃) ¹⁵ δ 7,93-7,13 (aromatisch, 10H) 3,77 (s, 2H) 1,27 (s, 6H)

Massenspektrum: CI m/e 320 (M+H)⁺ IR₅(KBr) 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, ²⁰ 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, U19, 1083, 978, 842, 830 cm"¹.

E. 2- [i -(4-Fluorphenyl)-S-methyl-Z-naphthalinyl0-4,5-di-

hydro-4,4-dimethyloxazol 25

28 g (87,67 mMol) 1 ^-Fluorphenyl^-oxazolir.-naphthyl-Verbindung von Teil D werden unter Argon in 585 trl wasserfreies Et₂O gerührt. Die Lösung wird auf -25°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit 56,1 ml (140,27 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Das Reaktionsgemisch wandelt sich während dieser 1 Stunde dauernden Zugabe von einer gelben homogenen Lösung in eine dunkelrot/orange-farbene Lösung und dann in eine orange-farbene/grüne Lösung mit einem Niederschlag um. Das Reaktionsgemisch wird weitere 2,5 Stunden bei -25°C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 37,33 g (16,4 ml, 263,01 mMol) Jodmethan

28160

-251-versetzt. Die erhaltene dunkel-burgunderrote Lösung wird

4,5 Stunden bei -25°C gerührt, auf 0⁰C erwärmt und 16 Stunden gerührt und schließlich auf Raumtemperatur erwärmt und 7 Stunden gerührt. Die entstandene gelbe, durchsichtige Lö-5 sung wird mit 500 ml eiskalte Kochsalzlösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingedampft, über MgSO. getrocknet und durch Florisil (300 ml gesinterter Glastrichter 2/3 voll) filtriert. Das Florisil wird mit DH-Cl» gewa-

10 sehen. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand unter vermindertem Druck mit Toluol azeotrop destilliert und 3 Stunden bei 55"C im Hochvakuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 30,32 g ("90,94 mMol", 100 %) methylierte Naphthalin-Titelverbindung als gelber Feststoff.

TLC: Kieselgel R_f = 0,50 50 % EtOAc/Hexan

^H NMR: (270 MHz,"CDCl₃) δ 7,79-7,07 (aromatisch, 9H) 3,80 (s, 2H)

2,54 (s, 3H) on

1,13 (s, 6H)

Massenspektrum: CI m/e 334 (M+H)⁺ IR: (CHCl₃- Lösung) 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235, 1190, 1158, 1041, 965, 841 cm"¹.

F. 2-[jl-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinylfl-4,5-dihydro-3,4,4-trimethyloxazolium-jodid

29,23 g (87,67 mMol) Oxazolin von Teil E werden unter Argon in 140,28 ml Nitromethan gerührt. Diese Lösung wird dann in einer Menge mit 112 g (49,2 ml, 0,789 Mol) Jodmethan behandelt. Das erhaltene braune Reaktionsgemisch wird 1 Stunde

20 Minuten im Dunklen in einem 6O⁰C heißen Ölbad erwärmt.

Dann wird das Jodmethan durch einfache Destillation entfernt.

2 θ f 6 O

-252-

Das Nitromethan wird am Rotationsverdampfer und danach 45 Minuten im Hochvakuum (Pumpe) entfernt. Die erhaltene burgunderrote Lösung wird 1 Stunde mechanisch in 250 ml wasserfreies Et₂O gerührt. Das rote Filtrat wird abdekantiert und der Feststoff erneut wie vorstehend aus Et_O digeriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird filtriert und 4 Stunden im Dunklen im Hochvakuum belassen (Pumpe). Ausbeute: 44 g ("92,63 mMol", 100 %) Oxazoliniumjodid-Titelverbindung als senfgelber Feststoff. Die Titelverbindung wird 18 Stunden im Dunkeln bei -30⁰C aufbewahrt und dann direkt für die Herstellung der Verbindung von Teil G eingesetzt. TLC: Kiesel gel R_f = 0,30 10 % MeOH/CH₂Cl₂.

G. 1 -(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalincarboxaldehyd 15

41,67 g (87,67 mMol) Oxazoliniumjodid von Teil F werden unter Argon in 526 ml wasserfreies THF und 210 ml wasserfreies

EtOH (getrocknet über Molekularsieb 4A) gerührt. Diese Lösung/Suspension wird auf -15°C abgekühlt und absatzweise innerhalb von 1 Stunde mit NaBH. behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird die Reaktionslösung 2,5 Stunden bei -10 bis -15°C gerührt. Dann wird die Lösung mit 210 ml wasserfreies EtOH verdünnt und das Reaktionsgemisch bei -15°C gerührt und tropfenweise innerhalb von 45 Minuten mit 438 ml (876 mMol.) 2N HCl versetzt, wobei die Zugabe am Anfang sehr langsam erfolgt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 4 Stunden gerührt. Dann wird mit 500 ml HpO verdünnt und die wäßrige Schicht mit Et-O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingedampft, über MgSO. getrocknet, filtrier.t, eingedampft, mit 2mal 120 ml Toluol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck abgestreift. Ausbeute: 12,9 g (48,81 mMol, 36 %) Aldehyd-Titelverbindung als blaßgelber Feststoff. TLC: Kieselgel R_f = 0,66 50 % EtOAc/Hexan

.,A -²⁵³~

1 ¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃) 6 10,0 (s, IH)

7,83-7,18 (aromatisch, 9H)

. 2,81 (s, 3H)

5 Massenspektrum: CI m/e 265 (M+H)⁺ IR: (CHCl₃ - Lösung) . 1685, 1512, 1422, 1237, 862 cm"¹,

H. 2-(2,2-Dibromäthenyl)-1-(4-fluorphenyl)-3-methyl-10 naphthalin

3,0 g (11,35 mMol) Aldehyd von Teil G werden unter Argon in 113,5 ml wasserfreies CH₃Cl₂ gerührt. Die Lösung wird bei 0⁰C abgekühlt und dann in einer Menge mit 9,53 g (36,32 mMol)

Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei O⁰C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 6,02 g (18,16 mMol) Kohlenstofftetrabromid in 41 ml wasserfreies CH₂Cl- behandelt. Die erhaltene dunkel-orange-farbene Lösung wird dunkel-burgunderrot,

während sie 1 1/4 Stunden bei 0⁰C gerührt wird. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 150 ml gesättigte wäßrige NaHCO--Lösung abgeschreckt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit CH«C1„ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, unter vermindertem Druck eingedampft, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet und filtriert. Das Filtrat

wird an etwa 28 g Merck-Kieselgel vorabsorbiert und dann auf eine Flash-Chromatographie-Säule mit 50 mm Durchmesser aufgebracht, die 6" Merck-Kieselgel enthält, und mit 7 % EtOAc/ Hexan als Laufmittel eluiert, wobei die Fließgeschwindigkeit 2"/Minute beträgt. Es werden 4,23 g Dibromolefin-Titelverbindung als leicht verunreinigter blaßgelber Feststoff erhalten. Anschließende Umkristallisation aus Hexan ergibt 3,68 g (8,77 mMol, 77 %) Dibromolefin-Titelverbindung als weißer pulvriger Feststoff vom F. 134,5 bis 135,5^ec.

35 TLC: Kieselgel R- = 0,60 20 % EtOAc/Hexan

2 8i6

-254-

^{1 1}H NMR: (270 MHz, CDCl₃) δ 7.79-7.11 (aromatisch olefinisch, 10H)

2.48 (s, 3H)

Massenspektrum: CI m/e 419/521/423 (M+H)⁺ IR: (CHCl₃ - Lösung).

3016, 1604, 1512, 1496, 1234, 1220, 1208, 1158, 886, 858 cm" .

I. 2-Äthinyl-1-(4-fluorphenyl)-3-methylnaphthalin

3,69 g (8,7 mMol) Dibromolefin von Teil H werden unter Argon in 47,9 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird auf -78⁰C abgekühlt und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 6,96 ml (17,4 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in He-15

xan (Aldrich) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde

bei -78°C gerührt und die Umsetzung dann durch Zugabe von 40 ml gesättigte Wäßrige NH.Cl-Lösung abgebrochen. Nach dem Erwärmen auf 0⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml H₀O und 40 ml Et₀O verdünnt. Die wäßrige Phase wird 2mal mit Et₀O und 2 2

einmal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Anfangsreinigung durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6"

Merck-Kieselgel, 7 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute 25

Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,32 g gelbes Ol/Feststoff. Das

H NMR bei 270 NH₂ zeigt ein verunreinigtes Produkt. Erneute Reinigung durch Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Diefjelgel, 1 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/

Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,11 g (8,11 mMol, 93 %) 30

Acetylen-Titelverbindung als blaßblauer Feststoff (8 Stunden

im Hochvakuum an der Pumpe) vom F. 91,5 bis 94,5°C. TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,56 20 % EtOAc/Hexan

¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃) ₃₅ δ 7.77-7.13 (aromatisch, 9H)

I . " -255-

28 ί <50

¹ .3.18 (s, IH)

2.62 (s, 3H)

Massenspektrum: CI m/e 260 M

IR: (CH₂Cl₂ Film) ⁵ 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150,

1092, 884, 871, 853, 825 cm"¹.

J. (S)-3-[[(1 , i-DimethyläthyD-diphenylsilyfl-oxy^^- CCQi - ( 4-f luorphenyl) -S-methyl^-naphthalinyl] -äthinyl]-methoxyphosphinyl]) -buttersäure-methylester

5,57 g (8,82 mMol) Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25 werden in einem Gemisch aus jeweils 150 ml EtOAc/5 % KHSO. (1 : 1) verteilt und kräftig geschüttelt. Die Schichten werden getrennt und die EtOAc-Schicht 2mal mit 100 ml frische 5 % KHSO.-Lösung gewaschen. Schließlich wird die organische Phase über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 2mal 120 ml Benzol azeotrop destilliert, eingedampft und 2 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Es werden "4,33 g" ("109 %") Phosphonat-Monoester als zähes, blaßgelbes Öl erhalten. Dieses Öl wird unter Argon in 24,8 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit 2,56 g (3,34 ml, 17,64 rnMol! destilliertes Diäthyltrimethylsilylamin behandelt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, dieser mit Argon belüftet und der erhaltene Rückstand einmal mit 60 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert, dann unter vermindertem Druck eingedampft und 45 Minuten im Hochvakuum belassen (Pumpe). Der Rückstand wird dann unter Argon in 24,8 ml wasserfreies CH₂Cl₂ gerührt. Es werden 2 Tropfen DMF zugegeben und die Lösung auf 0°C gekühlt. Sodann werden tropfenweise innerhalb von 10 Minuten 1,34 g (0,923 ml, 10,58 mMol) OxaJylchlorid zugegeben. Die erhaltene amberfarbene Lösung wird 30 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur er-

28

-256-

wärmt und 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt und der Rückstand wie vorstehend erläutert azeotrop destilliert und unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Schließlich wird der Rückstand unter Argon in 27,7 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf -78⁰C abgekühlt und innerhalb von 15 Minuten tropfenweise mit einer auf -78°C abgekühlten Lösung des entstandenen acetylenischen Anions in THF behandelt und wie folgt zu dem Phosphonochloridat gegeben.

1,35 g (5,19 mMol) Acetylen von Teil I werden unter Argon in 27,7 ml wasserfreies THF gerührt und auf -78°C abgekühlt. Diese Lösung wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,08 ml (5,19 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Die erhaltene grüne Lösung wird 1,5 Stunden bei -78°C gerührt, 15 Minuten auf 0⁰C erwärmt und wieder auf -78⁰C abgekühlt. Diese Lösung wird bei -78°C gehalten, während sie absatzweise in einen Zugabetrichter überführt und tropfenweise zu der auf -78°C gekühlten Lösung des vorstehend hergestellten Phosphonochloridats in THF gegeben wird. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei -78°C gerührt, die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf 0⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 40 ml H₂O und 40 ml ^t-O verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit 4mal 50 ml Et₃O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, eingeengt, über MgSO. getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 5:4:1 Hexan : EtOHAc : Toluol als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) abgetrennt. Ausbeute: 1,53 g (2,21 mMol, 43 %) der acetylenischen Phosphinat-Titelverbindung als gelber Schaum. Es werden ferner 0,589 g unreines Ausgangsmaterial wiedergewonnen.

35 TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,26 5:4:1 Hexan : EtOAc : Toluol

28i605

-257-

¹H NMR: (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,82-7,09 (aromatisch, 19H)

4_}52 (m, IH)

3,60&3,59 (2 X s, 3H)

3,36&3,31 (2 χ d, 3Η, J=ll,5 Hz)

2,54&2,49 (2 χ S, 3H)

2,87-2,73 (m, IH)

2,61-2,56 (m, IH)

2,39-2,22 (m, IH) IO

2,12-2,00 (m, IH)

1,02 (s, 9H)

Massenspektrum: CI m/e 693 (M+H)⁺ IR:(CHCl₃- Lösung) 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427, 1237, 1.197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038, 1017, 951, 885, 834 cm"¹.

K. (S) -4- E[[1 - (4-Fluorphenyl) -3-methyl-2-naphthalinyl[] -

äthinyl] -methoxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-methylester

0,60 g (0,866 mMol) acetylenisches Phosphinat von Teil J werden unter Argon in 10,5 ml wasserfreies THF gerührt und mit 0,208 g (0,198 ml, 3,46 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,36 ml (2,60 mMol) 1,1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt, dann wird die Reaktion durch Zugabe von 25 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch

mit EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO₃_Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und

unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch 35

Flash-Chromatographier (30 mm Säulendurchmesser; 35 :

28ί

-258-

Merck-Kieselgel; 100 % EtOAc als Laufmictel; 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,267 g (0,588 mMol, 68 %) ß-Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als blaßgelber Schaum.

5 TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,28 10 % EtOAc

¹HNMR: (270MHz, CDCl₃) δ 7,81-7,18 (aromatisch, 9H) 4,38 (m, IH) 3,71 (.. 3H,

3,59&3₇58 (2 X d, 3H, J=12 Hz) 2,6662,65 (2 X S, 3H) 2,62-2,52 (m, 2H) 2,19-1,92 (m, 2H) Massenspektrum: CI m/e 455 (M+H) ¹⁵ IR: (Film)

3380 (broad), 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423, 1401, 1385, 1378, 1334, 1299, 1222, 1179, 1160, 1138, 1095,'

1035, 951, 887, 836 cm"¹ 20

L. (S)-4-LC[i-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthinyl] -hydroxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

0,265 g (0,583 mMol) Diester von Teil K werden unter Argon in 6 ml Dioxan gerührt und mit 1,75 ml (1,75 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten im Ölbad auf 70⁰C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden am Rotationsverdampfer und anschließend 1 Stunde im Hochvakuum (Pumpe) entferni-. Der erhaltene weiße Feststoff wird in 4 ml destilliertes H„0 gelöst und auf eine Säule mit HP-20 zur Chromatographie (2,5 χ 17,0 cm, mit M₂O äquilibriert) aufgebracht. Die Säule wird mit 250 ml H₃O und dann mit 45 : 55 MeOH : H₃O eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 1,3 Minuten gesammelt (etwa 10 ml). Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck bei 35°C ein-

28I 605

-259-

1 gedampft, lyophilisiert und 8 Stunden unter Hochvakuum über P₂O₅ gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,237 g (0,541 mMol, 93 %) Phosphinsäure-Dilithiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.

5 TLC: Kieselgel, PMA R_f= 0,40 7_:2:1 11-C₃H₇OHZNH₄OH/^ ¹H NMR:" (400 MHz, D₂O) δ 7,88 (d, IH, J=8.43 Hz)

7,80 (s_f IH)

7,58-7,29 (aromatisch, 7H) 10 4^14-4,05 (m, IH) 2,61 (s, 3H)

2,43 (dd, IH, J=S₁O?, J=15,39) 2,21 (dd, IH, J=9₁16, J=15,39) •1,84-1,67 (m, 2H)' 15 Massenspektrum: FAB m/e 439 (M+2 Li)⁺

IR:(KBr) 3443-3260 (breit), 3Ο66, 2164, 1594, , 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, 834 cm"¹.

Analyse für C₀-H_1oF0_cPLi_o +

20 0,66 Mol H₂O ; Mol-Gew. = 450,14: C H F P

ber.: 61,38 4,33 4,22 6,88

gef.: 61,38 4,07 4,42 6,80

25 Beispiel

(E) -4- QJ2- Q - ( 4-Fluorphenyl) -3-methyl-2-naphthalinyl]I -äthenyl]| -hydroxyphosphinyl] -3-hydroKybuttersäure-Dilithiumsalz A. D^~ D-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-napthalinyl3 -2-hydroxyä'thylj-phosphonsäure-dimethylester

3,0 g (2,62 ml, 24,21 mMol) Dimethylmothylphosphonat werden unter Argon in 4 7 ml wasserfreies THF gerührt. Die Lösung wird auf -78°C abgekühlt und dann trofpenweise mit 9,08 ml (22,70 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in Hexan innerhalb von

35 15 Minuten behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei -78°C gerührt und dann wird die erhaltene milchige Lö-

26 ί 60

-260-

sung tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit einer Lösung von 4,0 g (15,13 mMol) Aldehyd von Beispiel 59, Teil G, in 14 ml wasserfreies THF versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei -78°C gerührt. Schließlich wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 50 ml H-O und 50 ml EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO, getrocknet, filtriert, eingedampft,

10 2mal mit Toluol azeotrop destilliert, unter vermindertem

Druck eingedampft und im Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute: 5,90 g (15,13 mMol, 100 %) Phosphonat-Titelverbindung als gelber Feststoff, der direkt zur Herstellung der Verbindung von Teil B eingesetzt wird.

15 TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,37 % Aceton/Hexan

B. (E) - [2- \λ - (4-Fluorphenyl) -S-methyl^-napthalinyl] äthenyl^-phosphonsäure-dimethylester

5,5 g (14,1C mMol) ß-Hydroxyphosphonat von Teil A werden unter Argon in 66,5 ml wasserfreies Toluol gerührt. Diese Lösung wird mit 0,673 g (3,54 mMol) p-Toluolsulfonsäure-Monohydrat (TsOH.H_O) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 135°C unter Rückfluß erhitzt. Das Kondensat wird durch einen Soxhlet-Extraktor geleitet, der Molekular-

sieb 4 A enthält. Nach 16 Stunden bei Rückfluß werden weitere 0,404 g (2,12 mMol) TsOH·H₃O zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 8,5 Stunden wie vorstehend erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur·abgekühlt und mit 100 ml EtOAc verdünnt. Das Gemisch wird hierauf mit 100 ml gesättigte (wäßrige) NaHCO_-Lösung gewaschen. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,22 g rohes Vinylphosphonat als brauner Feststoff erhalten werden. Die wäßrige Schicht wird mit 5 % HCl angesäuert und dann 3mal mit

28 i 60 S

-261 -

EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei 1,4 g ("3,92 mMol") Vinylphosphonatmonoester als hellbraune: Feststoff erhalten werden. Dieser Feststoff wird unter Argon in 15 ml Trimethylorthoformat gerührt und 16 Stunden in einem Ölbad von 120⁰C unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Überschüssiges Trimetiiylorthof ormat wird unter vermindertem druck entfernt und der Rückstand mit den 4,22 g vorstehendes erhaltenes

10 rohes Vinylphosphonat vereinigt. Das Produkt wird durch

Flash-Chromatographie (75 mm Säulendurchmesser, 2" Merck-Kieselgel, 100 % EtOAc als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 3,70 g (9,99 mMol, 71 %) Vinyl-Phosphonat-Titelverbindung als pfirsichfarbener Fest-

15 stoff.

TLC: Kieselgel, PMA R_f= 0,<8 100 % EtOAc

¹H NMR:(270 MHz, CDCl₃) 6 7,79 (d, IH, J=8,4 Hz)

7,72 (s, IH) 20

7,56-7,13 (m, 8H)

5,54 (dd, IH, J=17.93 Hz, J=20,6 Hz)

3,57 (d, 6H, J=Il Hz)

2,54 (s, 3H)

Massenspektrum: CI m/e 371 (M+H)^{+ 26} IR: (CHCl₃- Lösung)3016, 2956, 2857, 1617, 1521, 1500, 1245, 1188, 1162, 1071, 1047, 834 cm"¹.

C. (E)- [2-[1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthenylU-phosphonsäure-monomethylester

3,60 g (9,72 mMol) Vinylphosphonat von Teil B werden unter Argon in 23,5 ml Dioxan gerührt und mit 23,32 ml (23,32 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde in einem Ölbad von 75⁰C erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch

28 1*05

-262-

auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wird mit 15 ml H₂O verdünnt, auf 0^cC abgekühlt und mit 5 % wäßrige HCl auf pH = 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert.'Die organischen Extrakte werden vereinigt, über MgSO. getrocknet, filtriert, eingedampft, 2mal mit Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 3,38 g (9,48 mMol, 98 %) Phosphonat-monoester-Titelverbindung als pfirsichfarbener Feststoff.

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,41 10 : 1 : 1

CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H ¹H NMR: (270 MHZ, CDCl₃) 6 7,76 (d, IH, J=8,4 Hz) 15 7,68 (s, IH)

7,47-7,09 (m, 8H)

5,61 (dd, IH, J=18,47 Hz, J=20,58 Hz) 3,48 (d, 3H, J=IO,96 Hz) 2}52 (s, 3H)

20 Massenspektrum: FAB m/e 357 (M+H)⁺ IR: (CHCl₃-Lösung)

3025, 3008, 29.51, 1614, 1605, 1511, 1494, 1235, 1210, 1188, 1158, 1050, 987, 833 cm"¹.

D. (E)-4-£[2-[i-(4-Fluorphenyl>-3-methyl-2-napthalinyl]-äthenylJ-methoxyphosphiny^-S-oxobuttersäure-methylester

3,29 g (9,12 mMol) Phosphonat-Monoester von Teil C werden unter Argon in 60 ml wasserfreies CH₃Cl₇ gerührt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 2,65 g (3,45 ml, 18,24 mMol) destilliertes Trimethylsilyldiäthylamin (TMSDEA) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer entfernt, dieser mit Argon belüftet und der Rückstand 40 Minuten im Hochvakuum gehalten (Pumpe).

-263-

Dann wird der Rückstand unter Argon in 25 ml wasserfreies CH₂Cl₀ gerührt. Diese Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, mit 2 Tropfen wasserfreies DMF und dann tropfenweise innerhalb von 15 Minuten mit 1,39 g (0,955 ml, 10,94 mMol) Oxalylchlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt und der Rückstand wie vorstehend im Hochvakuum gehalten. Schließlich wird der Rückstand unter Argon in 25 ml wasserfreies THF gerührt, auf -78°C abgekühlt und bei dieser Temperatur wird die Lösung über eine Kanüle in einen Zugabetrichter verbracht und tropfenweise innerhalb von Minuten zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung des Dianions von Methylacetoacetat in THF gegeben. Dieses Dianion wird

15 auf folgende Weise hergestellt:

0,317 g (13,22 mMol; 0,397 g 80 % Mineralöldispersion) NaH werden einmal mit Pentan gewaschen, unter einem Argonstrom getrocknet und dann unter Argon in 20 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,43 g (1,33 ml, 12,31 mMol) Methylacetoacetat in 10 ml wasserfreies THF behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird 20 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 4,56 ml (11,40 mMol) 2,5M Lösung .von n-BuLi in Hexan behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 45 Minuten bei 0⁰C gerührt und dann auf -78⁰C abgekühlt und tropfenweise mit der vorstehend erhaltenen, auf -78°C abgekühlten Lösung des Phosphonochloridates in THF behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten bei -78°C gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 50 ml gesättigte wäßrigo NH.Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und mit 50 ml H_O und 50 ml EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3-mal mit wäßriger NaHCO.-Lösung und einmal mit CH₇Cl₉ extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, 3mal

2 8 ί 6

-264-1 mit gesättigter wäßriger NaHCO--Lö'sung und einmal mit

Kochsalzlsöung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 4,0 g rostfarbener Schaum erhalten werden. Erste Reinigung durch

.5 Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 20 : 1 Merck-Kieselgel, 100 % EtOAc als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 2,0 g leicht verunreinigte Keto-Phosphinat-Titelverbindung als orange-farbenes Öl, Weitere Reinigung durch Chromatographie (30 mm Säulendurchmesser, 25 : 1 Merck-Kieselgel, 95 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 1,95 g (4,29 mMol, 47 %) Keto-Phosphinat-Titelverbindung als orange-f arbener Schaum

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,29 100 % EtOAc

^{15 1}H NMR:(270 MHz, CDCl₃)δ 7,78-7,13 (aromatisch, olefinisch, 10H)

5.62 (dd,"lH, J=17,93'Hz, J=25,84 Hz) 3,71 (s, 3H)

3.63 (s, 2H)

²⁰3^43 (d, 3H, J=ll_f6 Hz)

3,14&3,13 (2 χ d, 2H, J=18,46 Hz)

2,44 (s, 3H)

Massenspektrum: CI m/e 455 (M+H) IR: (Film)

²⁵1749, 1717, 1623, 1614, 1604, 1511, 1328, 1223,

1159, 1031, 834 cm"¹

E. ( e}-4-CC²- D - (4-Fluorphenyl) -3-methyl-2-naphthalinyl] äthenylj -methoxyphosphinylj -3-hydroxy-buttersäuremethylester

1,28 g (2,82 mMol) Ketophosphonat von Teil D werden unter Argon in 12 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und mit 0,107 g (2,82 mMol) NaBH₄ und dann tropfenweise mit 2,45 ml über Molekularsieb 4 A getrocknetes Methanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird

-265-

1 Stunde bei O⁰C gerührt und dann mit 2,5 ml Aceton abgeschreckt. Es werden 1,3 g Kieselgel CC-4 (Mallinckrodt) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Schließlich wird die Suspension durch eine Glasfritte filtriert, 2mal mit EtOAc und 2mal mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,3 g orange-farbener Schaum erhalten werden, der bei Zugabe von EtOAc kristallisiert. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (30 mm Säulendurchmesser, 30 : 1 Merck-Kieselgel, 3 % MeOH/CH-Clals Laufmittel, 2"/Kinute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingedampft und einmal mit Benzol azeotrop destilliert. Ausbeute: 0,653 g (1,43 mMol, 51 %) Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als blaßgelber feststoff. Dieses reine Produkt wird aus EtOAc/ Hexan =7:3 digeriert, wobei 0,516 g Hydroxyphosphinat als weißer Feststoff vom F. 132 bis 134,5°C erhalten werden. TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,38 4 % MeOH/CH₂Cl₂

.¹H NMR:(270 MHz, CDCl-) 20

δ 7,79-7^16 (aromatisch, olefinisch, 10H)

5,59 (2 χ dd, IK, J=17,94 Hz, J=24,27 Hz)

4,35&4,24 (2 X m, IH)

3,70 (s, 3H)

3,49&3,47 (2 X d, 3H, J=Il Hz)

2,58-2,53 (m, 2H)

2,54&2,53 (2 X s, 3H)

2,01-1,74 (m, 2H) Massenspektrum.: CI m/e 457 (M+H)

30 IR:(KBr)

3422-3382, 3062, 3051, 2951, 2926, 2913, 1738, 1613, 1604, 1511, 1494, 1457, 1438, 1399, 1373, 1330, 1311, 1307, 1286, 1220, 1194, 1177, 1160, 1092, 1077, 1035, 883, 833 cm"¹.

-266-

F. . (E)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthenylQ-hydroxyphosphinyl]] -3-hydroxy-buttersäure-Dilithiumsalz

0,50 g (1,1 mMol) Diester von Teil E werden unter Argon in 10,45 ml Dioxan gerührt und mit 3,3 ml (3,3 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 70⁰C 45 Minuten erhitzt. Die erhaltene weiße Aufschlemmung wird in etwa 100 ml H₂O/KeOH (9:1) gelöst und bei

35"c im Rotationsverdampfer zur Trockene eingedampft. Der weiße Feststoff wird 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe), dann in 100 ml H_O/MeOH (9:1) wieder aufgelöst und am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von etwa 8 ml eingeengt. Diese trübe Lösung wird direkt auf eine Säule mit HP-20 (17,5 χ 2,5 cm, äquilibriert mit H₂O) aufgebracht und mit 250 ml H₂O und dann mit MeOH/H₂O (45 : 55) eluiert. Im Abstand von 1,3 Minuten werden Fraktionen von etwa 10 ml gesammelt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, bei 35⁰C am Rotationsverdampfer eingedampft, wieder in H₃O gelöst, 16 Stunden lyophilisiert und 16 Stunden im Hochvakuum über PoO,- gehalten (Pumpe). Ausbeute: 0,449 g (1,02 mMol, 93 %) Diltihiumsalz-Titelverbindung als weißes Lyophilat.

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,49 7:2:1 (n-C₃H₇OH/NH₄OH/H₂O)

1_T

H NMR:(400 MHz, D₃O) δ 7,73 (d, IH, J=8.06 Hz)

7,64 (s, IH)

30 7,43-7,39 (m, IH) 7,25-7,13 (m, 4H) 7,05-6,95 (m, 3H)

5,62 (dd, IH, J=17,96 Hz, J=21,2 Hz) 2,43 (s, 3H)

35 2,38 (dd, IH, J=4,03 Hz, J=15,39 Hz)

2,22 (dd, IH, J=9,16 Hz, J=15,39 Hz) 1,59-1,51 (m, 2H)

-267-

1 MassenspekjFAB m/e 429 (M+H) ⁺ , 435 (M+Li)⁺,

441 (M+2Li)⁺ ·

IR:(KBr)

3431 (br), 1603, 1593, 1511, 1494, 1423, 1221, 5 1158, 1050 cm"¹

Analyse für C₂₃H₂₀FO₅PLi₂ 0,87 Mol H₂O

Mol-Gew. = 455,94: CHF P

ber.: 60,60 4,80 4,17 6,79

10 gef.: 60,60 4,73 4,24 6,82

Beispiel 61

(S)-4- Qj2- (j -(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthyl]] -hydroxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

A. (S)-3-[[(1,1 -Dimethyläthyl)-diphenylsilyl] -oxy] -4-CC^2-D ~ (4-f luorphenyl) -S-methyl^-naphthalinyl] äthinylQ-methoxyphosphinylj-buttersäure-methylester

0,675 g (0,974 mMol) acetylenisches Phosphinat von Beispiel 59, Teil J, werden in 14,3 ml Methanol gelöst. Dann wird Argon für 10 Minuten durch diese Lösung geleitet und 0,270 g 10 % Pd/C werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf einer Parr-Apparatur 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Dann wird das Reaktionsgemisch durch Kieselgur filtriert, mit Methanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein weißer Schaum erhalten wird. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 4,52" Merck-Kieselgel, 70 % EtOAc/Hoxan als Laufmittel, 2"/Minute Tließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,556 g (0,798 mMol, 82 %) gesättigtes Phosphinat-Titelverbindung als weißer Schaum. Eluierung der Säule mit Methanol ergibt weitere

35 0,101 g (0,145 mMol, 15 %) Produkt.

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,24 60 % EtOAc/Hexan

281*05

-268-

¹H NMR:(270 MHz, CDCl₃) δ 7,78-7,14 (aromatisch, 19H) 4,44 (m, IH) 3,61 (S₁ 3H)

3,35&3,23 (2 ,t d, 3H, J=10_;6 Hz) 2,92-2,83 (m, IH) 2,63-2,54 (m, 3H) 2,21-1,27 (m, 4H) 2,45&2,42 (2 X s, 3H)

1,00 (s, 9H)

Massenspektrum: CI m/e 697 (M+H)⁺ IR:(CHCl₃ -Lösung)

3028, 3019, 3007, 2997, 2953, 2933, 2859, 1735, 1510, 1497, 1472, 1463, 1439, 1428, 1378, 1364,

1314, 1236, 1197, 1157, 1142, 1112, 1065, 1043, 823 cm"¹.

1091, 1073,

B. (S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthyl]-methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 0,540 g (0,775 mMol) Silyläther von Teil A wird unter Argon in 9,45 ml wasserfreies THF gerührt und mit 0,186 g (0,177 ml, 3,10 mMol) Eisessig und dann tropfenweise mit 2,1 ml (2,33 mMol) 1,1M Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 30 ml Eiswasser abgebrochen und das Gemisch mit EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 3mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO.-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft Erste Reinigung durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulen durchmesser, 6" Merck-Sieselgel, 4 % MeOH/CH-Cl- als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) ergibt 0,40 g

28i605

-269-

1 weißen Feststoff. Dieser Feststoff wird aus 100 % Hexan

digeriert, filtriert und 8 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute; 0,317 g (0,691 mMol, 89 %) Hydroxyphosphinat-Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 120 5 bis I22°C.

TLC: Kieselgel R_f = 0,12 2 % MeOH/CH₂Cl₂ ¹H NMR:(270 MHz, CDCl₃) δ 7,76 (d, IH, J=7,9 Hz)

7,69 (s, IH) -7,42-7,16 (m, 7H) . · 4,42&4,26 (2 X m, IH) 3,92&3,84 (2 X d, IH, J=3,16 Hz) 3,72 (s, 3H)

3,58&3,54 (2 X d, 3H, J-3,69 Hz)

2j89-2,76 (ra, 2H)

2,56 (s, 3H)

2,63-2,41 (m, 2H) "

1,92-1,61 (m, 4H)

Massenspektrum: CI m/e 459 (M+H)⁺ 20

IR: (KBr)

3428 (br), 3287 (br), 3064, 3050, 3017, 2989, 2952, 2921, 1737, 1603, 1510, 1497, 1458, 1438, 1234, 1221, 1191, 1175, 1159, 1042, 826 cm"¹.

C. (S)-4-[£2~ [1 -(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthylJ-hydroxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

30 0,315 g (0,687 mMol) Diester von Teil B werden unter Argon in 6,9 ml Dioxan gerührt. Die Lösung wird mit 2,06 ml (2,06 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten in einem Ölbad von 70⁰C erhitz;, und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittti werden am Ro-

35 tationsverdampfer bei 35°C abdestilliert und der erhaltene weiße feststoff 1 Stunde unter Hochvakuum gehalten (Pumpe),

28 \ 60 S

ν -270-

1 Dann wird der Feststoff in etwa 8 ml destilliertes H₂O gelöst und auf eine Säule mit HP-20 (16 χ 2,5 cm, äquilibriert mit H₂O) aufgebracht. Die Säule :vird mit 250 ml H₂O und dann mit MeOH/H,O (45 : 55) eluiert. Alle 1,4 Mi-6 nuten werden Fraktionen von etwa 10 ml gesammelt. Die Pro- ' duktfraktionen (37 bis 47) werden vereinigt, am Rotationsverdampfer bei 35°C eingedampft, 16 Stunden lyophilisiert und 8 Stunden im Hochvakuum über P_?0_ gehalten (Pumpe). . Ausbeute: 0,286 g (0,647 mMol, 94 %) DiJithiumsalz-Titel- 10 verbindung als weißes Lyophilat,

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,42 7 : '?. :

₃₇₄₂₁ ¹H NMR: (400 MHz, D₂O)

δ 7,82 (d, IH, J=8,06 Hz)

7,76 (s, IH)

7^46-7,42 (m, IH)

7,30-7,25 (m, 3H)

7,18-7,13 (m, 3H)

4,06 (m, IH)

2,72-2,66 (m, 2H)

• 2,54 (s, 3H)

2,34 (dd, IH, J=4,4 Hz, J=15,22 Hz)

2,22 (dd, IH, J=8,43 Hz, J=15,02 Hz)

1,59-1,51 (m, 2H)

1,44-1,39 (m, 2H) -

Massenspektrum: FAB m/e 433 (M+H)⁺IR:(KBr) 3451-3426 (br), 3151, 3124, 1620, 1593, 1509,

1439, 1422, 1403, 1218, 1159, 1050 cm"¹. 30

Analyse	für C-	5fI22	FO5PLi.	C	60	Mol H2	4,	F	9	6	P
Mol-Gew.	= 453	,09:		60,		H	4,	1	2	6	,83
			ber. :	60,	96	5,16		1			,82
			gef. :	96	5,29

35

*' '* '' - ...-'>'- '

- 28 ί 60

-271-

1 Beispiel 62

4-[[3-[4'-Fluor-3_#3' , 5-trimethyl-[.1 ,1 '-biphenylH-2-yl]-

propylj-hydroxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure-Dilithium-

salz

A. 3-[4'-FlUOr-S₁S¹ _; 5-trimethyl-Ql ,1 '-biphenyl]-2-yl] 2-propencarbonsäure-äthylester

0,119 g (4,96 mMol, 0,149 g einer 80 % Mineralöl-Dispersion) Natriumhydrid werden unter Argon einmal mit Hexan gewaschen und dann unter Argon getrocknet. Dann wird das NaH unter Argon in 9,1 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und tropf mweise innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 1,1 g (0,983 ml, 4,96 mMol) Triäthylphosphonoacetat als Lösung in 2,2 ml wassorfreies THF behandelt. Die erhaltene klare Lösung wird 15 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 30 Minuten gerührc. Schließlich wird tropfenweise innerhalb von 8 Minuten eine Lösung von 1.0g (4,13 mMol) Aldehyd von Beispiel 1, Teil C, in 2,5 ml wasserfreies THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gelöst. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von H„O abgebrochen und die wäßrige Schicht 2mal mit EtOAc und 2mal mit Et~O extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über.MgSO.

getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 6 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,19 g (3,79 mMol, 92 %) Vinylester-Titelverbindung

30 als blaßgelber Schaum.

TLC: Kieselgel, PMA, R_f = 0,22 4 % EtOAc/Hoxan

35

. -272-

. ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,64 (d, IH, J=16,35 Hz)

7^09-6,93 (m, 5H)

5,81 (d, IH, J=16,35 Hz)

4,17 (q, 2H, J=7_f12 Hz)

2,42 (S₁ 3H)

2^33 (s, 3H)

2,28 (s, 3H)

T ,25 (t, 3H, J=7,12 Hz) ' ·

Massenspektrum: CI m/e 313 (M+H)⁺

B. 4'-Fluor-3,3', 5-trimethyl-Q1 ,1'-biphenyl]-2-butter-

säure-äthylester 15

1,15 g (3,68 mMol) Vinylester von Teil A werden in 36 ml wasserfreies EtOH gelöst. Dann wird 10 Minuten Argon durch die Lösung geleitet. Anschließend werden 230 mg 10 % Pd/C zugegeben und 10 Minuten wird Wasserstorf (g) durch die

*Q Lösung geleitet. Das Reaktionsgemisch wird unter Wasserstoff 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit EtOf] verdünnt und durch Kieselgur 1/2" in einer 60 ml Glasfritte filtriert. Das Kieselgur wird mit EtOH gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft· Aus-

²⁵ beute: 1,12 g (3,56 mMol, 97 %) gesättigte Ester-Titelverbindung als weißer Feststoff

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,29 5 % EtOAc/Hexan

¹H NMR (270 MHz, CDCl")

δ 7,09-6,97 (m, 4H)

6,84 (s, IH)

4,06 (q, 2H, J=7₎12 Hz)

2,90-2,84 (m, 2H)

2,37 (s, 3H)

2,30 (2 χ s, 6H)

2,32-2,27 (m, 2H)

1,20 (t, 3H, J=7,12 Hz)

2 8 U O 5:

-273-1 Massenspektrum: CI m/e 315 (M+H)⁺

C. 4'-Fluor-3,3',5-trimethyl-Q,1'-biphenyl]-2-propanol

0,133 g (3,5 mMol) Lithiumaluminiumhydrid werden unter Argon in 3,5 ml wasserfreies Et_?O gerührt. Diese Suspension wird auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit einer Lösung von 1,1g (3,5 mMol) Ester von Teil B in 3,5 ml wasserfreies Et₂O behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 0⁰C yerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wird erneut auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 0,133 ml H₂O und anschließend mit 0,133 ml 15 % NaOH und schließlich mit 0,399 ml H„O behandelt. Die Suspension wird innerhalb von 30 Minuten auf Raumtemperatur erwärmt. Der erhaltene weiße pulvrige Feststoff wird abfiitriert und mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, einmal mit Benzol azeotrop destilliert und unter vermindertem Druck abgestreift, wobei 0,950 g Alkohol erhalten werden, der durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 35 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt wird. Ausbeute: 0,906 g (3,33 mMol, 95 %) Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.

25 TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,18 20 % EtOAc/Hexan

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7,08-6,93 (m, 4H) 6,82 (s, 3.H)

₃₀ 3,45-3,40 (m 2H)2,60-2,54 (m, 2H)

2,34 (s, 3H)

2,28 (2 χ 'J, 6H)

l,63-x,52 (m, 2H)

Massenspektrum: CI m/e 273 (M+H)⁺

28 \

-274-

1 D. 2-(3-Brompropyl)-4'-fluor-3,3',5-trimethyl-(j ,1'-biphenyl^]

Eine Lösung von 2,65 g (10,1 mMol) Triphenylphosphin in 27,5 ml wasserfreies THF wird auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3,55 g (10,71 mMol) Kohlenstoff tetrabromid in 5,5 ml wasserfreies THF behandelt. Die erhaltene gelb/weiße Aufschlemmung wird 2 Stunden bei 0⁰C gerührt. Dann wird der Komplex tropfenweise mit einer Lcsung von 1,1 g (4,04 mMol) Alkohol von Teil C in 8,2 ml wasserfreies THF behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Et_?O verdünnt, durch eine Glasfritte filtriert und der Niederschlag mit Et₂O gewaschen. Das Filtrat wird einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Durchmesser, 6" Merck-Kieelgel, 2 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,35 g (4,05 mMol, 100 %) Bromid-Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,22 100 % Hexan

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

₂₅ 6 7,07-6,99 (m, 4H)

6,82 (s, IH)

3,22 (m, 2H)

2,69-2,63 (m, 2H)

2,36 (s, 3H)

₃₀2,30 (s, 3H)

2,28 (s, 3H)

1,90-1^80 (m, 2H)

Massenspektrum: CI m/e 235 (M+H)⁺

E. [3-[4'-FlUOr-S^¹ ,5-trimethyl-[j ,1 '-bipheny \[-2-y\}-propy1}-phosphonsäure-dimethy!ester

28 I 60 S.

-275-

1,3 g (3,88 mMol) Bromid von Teil D werden unter Argon in 38,8 ml Trimethylphosphit gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 135⁰C 36 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges (CH₃O)₃P wird durch Destillation

über kurzen Weg entfernt und der Rückstand 1 Stunde, im

Hochvakuum bei-100⁰C gehalten (Pumpe). Das erhaltene gelbe Öl wird durch Flash-Chromatographie (50 mm Säulendurchmesser, 6" Merck-Kieselgel, 85 % EtOAc/Hexan als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 1,13 g (3,10 mMol, 80 %) Dimethylphosphonat-Titelverbindung als farbloses Öl

TLC: Kieselgel, PMA, R_f = 0,28 100 % EtOAc

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃) δ 7,08-6,97 (m, 4H)

15 '

6,81 (s, IH)

3,65 (d, 6H, J=Il Hz) 2,63-2,56 (m, 2H) 2,34 (s, 3H)

2,30 (2 χ s, 3H)

on '

2,28 (s, 3H) 1,68-1,50 (m, 4H)

Massenspektrum: CI m/e 365 (M+H)⁺

F. [3-[4'-FlUOr-S₁S¹ ,5-trimethyl-[i ,1'-biphenyl3-2-yl]-propyl^-phosphonsäure-monomethylester

1,25 g (3,43 mMol) Phosphonat von Teil E werden in 8,23 ml Dioxan unter Argon gerührt. Die Lösung wird mit 5,15 ml

„Q (5,15 mMol) 1N LiOH behandelt und in einem Ölbad von 95⁰C erhitzt. Nach 1 Stunde werden weitere 3,43 mMol LiOH zugegeben und das Reaktionsgemisch erneut 3,5 Stunden auf 95⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem

_oc Druck abdestilliert. Der weiße feste Rückstand wird mit

25 ml H„O verdünnt, die Aufschlemmung auf 0°C abgekühlt und

-276-

mit 5 % wäßrige HCl auf pH = 1 angesäuert. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über MgSO. getrocknet, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird 2-mal mit Benzol azeotrop destilliert und der erhaltene viskose ölige Rückstand 4 Stunden im Hochvakuum gehalten (Pumpe). Ausbeute: 1,18 g (3,37 mMol, 98 %) Phosphonat-Monomethylester-Titelverbindung als gelbes Öl.

TLC: Kieselgel, PMA, R = 0,46 10 : 1 : 1

CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,06-6^95 (m, 4H)

6,81 (_S/ IH)

3,56 (d, 3H, J=Il Hz)

2.62-2,53 (m, 2H)

2,32 (s, 3H)

2,27 (2 x s, 6H)

1,69-1,48 (m, 4H)

20 Massenspektrum: FAB m/e 351 (M+H)⁺

G. 4-[Q3-[4^l-Fluor-3,3^l , 5-trimethyl-[j ,1 ' -biphenyf] -2-yl]-propyl],-methoxyphosphinyl3-3-oxobuttersäure-methylester

1,13 g (3,22 mMol) Phosphonat-Monoester von Teil F werden unter Argon in 12,,9 ml CH-Cl« gerührt. Diese Lösung wird dann tropfenweise innerhalb von 8 Minuten mit 0,918 g (1,20 ml, 6,44 mMol) frisch destilliertes TMSDEA behandelt.

Diese Lösung wird bei Raumtemperatur' 1,5 Stunden gerührt.

Die flüchtigen Bestandteile werden unter vermindertem Druck entfernt, wobei in Argon gelüftet wird. Der Rückstand wird einmal mit 70 ml wasserfreies Benzol azeotrop destilliert und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei in Argon gelüftet wird. Schließlich wird der Rückstand 5 Minuten im Hochvakuum belassen (Pumpe). Dann wird der Rück-

2 8 U05

-277-

* stand unter Argon in 12,9 ml wasserfreies CH„C1_ gerührt. 2 Tropfen wasserfreies DMF werden zugegeben, die Lösung auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 8 Minuten in 0,470 g (0,323 ml, 3,70 mMol) Oxalylchlorid behandelt. " Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei 0⁰C gerührt, auf Raumtemperatur erwärmt und 1-3/4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile werden entfernt, der Rückstand azeotrop destilliert und wie vorstehend unter Hochvakuum gehalten. Das rostfarbene Öl wird dann un-

*-Q ter Argon in 9,0 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf -78⁰C abgekühlt und bei dieser Temperatur tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung des Dianions von Methylacetoacetat in THF gegeben, die auf folgende Weise hergestellt wird:

0,116 g (4,85 mMol, 0,145 g einer 80 % Mineralöldispersion) Natriumhydrid werden einmal mit Hexan gewaschen und unter einem Argonstrom getrocknet. Der Feststoff wird dann unter Argon in 7,1 ml wasserfreies THF gerührt und diese Suspension auf 0⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 0,506 g (0,471 ml,

^O 4,36 mMol) Methylacetoacetat in 3,6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 8 Minuten zugegeben und die erhaltene klare Lösung 25 Minuten bei 0⁰C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch tropfenweise innerhalb von 10 Minuten mit 1,62 ml (4,04 mMol) 2,5M Lösung von n-BuLi in

^° Hexan (Aldrich) behandelt. Die erhaltene gelbe Lösung wird 35 Minuten bei 0⁰C gerührt, dann auf -78°C abgekühlt und tropfenweise innerhalb von 20 Minuten mit der auf -78°C gekühlten Lösung des vorstehend hergestellten Phosphonochloridates in THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -78°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 45 ml gesättigte wäßrige NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit 45 ml H_O und EtOAc verdünnt. Die wäßrige Schicht wird 4mal mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit gesättigter wäßriger NaHCO_-Lösung und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen,

28 1*0-5

-278-

* über MgSO. getrocknet, filtriert und unte:: vermindertem Druck eingedampft, wobei 2,0 g rostfarbenes Öl erhalten werden. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie (40 mm Säulendurchmesser, 35 : 1 Merck-Kieselgel, 100 % EtOAc und 5 % MeOHZCH₂Cl₂ als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) gereinigt. Ausbeute: 0,220 g (0,491 mMol, 15 %) ß-Ketophosphinat-Titelverbindung als rostfarbenes Öl. TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,19 100 % EtOAc

10 ¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)

δ 7,08-6,98 (m, 4H)

6,81 (s, IH)

3,73 (s, 3H)

3,65 (d, 3H, J=Il Hz)

15 3,64 (s, 2H)

3,10 (dd, 2H, J=5,27 Hz, J=17,41 Hz)

2,67-2,57 (m, 2H) * .

2,35 (s, 3H)

2,30&2,28 (2 X s, 3H)

20 2,29 (s, 3H)

1,72-1,56 (m, 4H) Massenspektrum: CI m/e 449 (Mt-H) ⁺

H. 4- [£3- [4 ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyl- [j , 1 ' -biphenyl] -2-yi]l~P^roPyl3 -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-

methylester

0,10 g (0,223 mMol) ß-Ketophosphinat von Teil G werden unter Argon in 1,9 ml wasserfreies THF gerührt. Diese Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt und dann mit 0,008 g (0,223 mMol) NaBH. behandelt. Anschließend werden tropfenweise 0,194 ml über Molekularsieb 4 A getrocknetes MeOH zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0⁰C gerührt, dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 0,194 ml Aceton und dann von 0,10 g Kieselgel CC-4 (Mallinckrodt) abgebrochen. Die Suspension wird unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt

-279-

und dann durch eine Filterfritte filtriert. Das Kieselgel wird mit EtOAc gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 0,108 g goldfarbenes Öl erhalten werden. Zwei Reaktionsprodukte werden durch Flash-Chromatographie (10 mm Säulendurchmesser, 35 : 1 Merck-Kieselgel, 4 % MeOH/CH₂Cl₂ als Laufmittel, 2"/Minute Fließgeschwindigkeit) isoliert. Die gewünschte ß-Hydroxyphosphinat-Titelverbindung wird in einer Menge von 0,058 g (0,129 mMol, 58 %) als blaßgelbes Öl erhalten. Ferner werden 0,019 g (0,043 mMol, 20 %) 1,3-Butandiol-Phosphinat erhalten. TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0 ,1 9 3,5 % MeOH/CH₂Cl₂

¹H NMR (270 MHz, CDCI3) δ 7,08-6,98 (m, 4H) " 6,82 (S₁ IH) ¹⁵ 4,44&4,32 (2 X m, IH)

3,63 &3 62 (2 X d, 3H, J=10_;55 Hz)

3,70 (s, 3H)

2,65-2,50 (m, 4H) ·

₂₀ 2_?35 (s, 3H)

2,30 (2 X s, 3H)

2,29 (s, 3H)

1,89-1,76 (πι,. 2H)

1,71-1,59 (m, 4H) 2g Massenspektrum: CI m/e· 451, (M+H)

I. 4-[[3-C4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[i ,1 ' -biphenyl3-2-yl3~ propyl3-hydroxyphosphinyl]]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

30 ' .

0,055 g (0,122 mMol) Diester von Teil H werden unter Argon

in 2 ml Dioxan gerührt und mit 0,366 ml (0,366 mMol) 1N LiOH behandelt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Ölbad von 8O⁰C 45 Minuten erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch nc auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der erhaltene gelbe Fest-

28 1 60S

-280-

stoff wird 2 Stunden unter Hochvakuum gehalten (Pumpe).

Es wird die- Dilithiumsalz-Titelverbindu^g als gelber Feststoff erhalten.

TLC: Kieselgel, PMA R_f = 0,29 8 : 1 : 1 5

CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H

¹H NMR (270 MHz, D₂O)

δ 7,08-7,05 (m, 4H)

6,80 (s_; IH)

₁₀ 4,13 (m, IH)

2,54-2,47 (m, 2H)

2,38-2,28 (m,*2H) ·

2,30 (s, 3H)

2,22 (s, 3H)

₁₅ 2,20 (s, 3H)

1,59-1,50 (m, 2H)

1,42-1,29 (m, 4H) . .

Beispiel 63

0 S- Qi<a (R* ) , 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]] -4- [[2- [β- ( 2 , 2-Dimethyl-1-oxobutoxy) -decahydro-2-methyl-1 -naphthalinyl]] -äthylj hydroxyphosphinyj-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz A. TlS-(Ka,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-[[(1 ,1-DimethyläthyD-dimethylsilylQ-oxyJ-1 , 2 , 4a,5,6,7,8,8a-octahydro-2-methyl-1-naphthalinmethanol

5 ml wasserfreies Et-O werden bei 0⁰C im Eisbad mit 132 mg (1 molares Aq.) Lithiumaluminiumhydrid und dann tropfenweise mit 1,175 g (3,47 mMol) [1 S-( Ka, 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a)[] 8-[£(1,1-Dirnethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a,5,6,7,8, 8a-octahydro-2-methyl-1-naphthalincarbonsäure-methylester (R.L. Funk und Mitarb., Tetrahedron Lett., Bd. 25 (1984), S. 1655) in 5 ml wasserfreies Et„O versetzt. Die erhaltene graune Suspension wird etwa 15 Stunden unter Argon bei Raum-

'0.^:K

2 8 U O 5

-281-

temperatur gerührt. Die Umsetzung wird dann durch aufeinanderfolgende tropfenweise Zugabe von 130 μΐ H_O, 130 μΐ 15 /6 NciOH und 390 μΐ H_?ü abgebrochen. Die ausgeschiedenen Salze werden durch wasserfreies MgSO. über Kieselgur abfiltriert. Eindampfen unter vermindertem Druck ergibt 1,112 g klares öl, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc = 95 : 5 gereinigt wird. Ausbeute: 902 mg (35,7 %) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als klares Öl, das beim Stehen kristallisiert, F. 79 bis 81⁰C.

TLC (9:1) Hexan-EtOAc, R_f = 0,21

15

20

₂₅

Analyse	für	,00	cia	ι 34 ?. 1#	ber. :	6H)	C	1	H
		,82		gef. :	9H)	69,61	1	1 ,04
		,05			on) 2H)	69,64		1 ,04
1H NMR (CDCJ.	,18	3>	IH)
δ 0	,42	(S,	2H)
O	,67	(S,	3H)
0,94-1	,89	(m,	IH)"
1	,37	(s,	2 Multipletts)
1.2-1	>42	(m,	IH)
1	,80	(m,	IH)
1	,93	(m,	IH)
2,25&2	,29	(2H,	IH)
3	,48	(bt,	IH) ppm."
3	(dd,
3	(bs,
5	(d,
5	(dq,

B. [iS-(1<a,2<a,4a<b,8<b,8a<a)]-8-Q[(1 ,1-Dimethyläthyl) dimethylsilylj -oxy] -1 , 2 , 4a-5,6,7,8,8a-octahydro-2-methyl-1-naphthalincarboxaldehyd

281*0

-282-

Eine Lösung von 895 mg (2,11 mMol) Dess-Martin-Perjodinan in 6 ml wasserfreies CH-Cl., wird mit 200 μΐ wasserfreies tert.-C.HgOH behandelt und die weiße Suspension unter Argon 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 596 mg (1,92 mMol) des Alkohols in 6 ml wasserfreies CH₃Cl₂ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten zugegeben und das Gemisch unter Argo.i 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird dann zu einer Lösung von 2,12 g Natriumthiosulfat in 12 ml 1,0N NaHCO,-Lösung gegeben und das erhaltene Gemisch gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die organische Phase wird mit gesättigter NaHCO₃-Losung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₇SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,005 g farbloses Öl erhalten werden.

Das Rohprodukt wird mit einem kleineren Ansatz (insgesamt 1,306 g) vereinigt und dann durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit. Hexan-EtCAc (98 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 66 7 mg (75,7 %) gewünschte Aldehyd-Ti-

20 telverbindung als farbloses Öl.

TLC (7:3) Hexan-Et₂O, R_f = 0,70, PMA

¹H NMR (CDCl₃):

δ 0,07 (S. 3H)

₂₅ 0,00 (s, 3H) · ·

0,85 (s, 9H)

0,89 (d, 3H)

0,93-1,10 (m, 2H)

1,38-1,52 (ro, 2H)

₃₀ 1,58-1,78 (ro, 4H)

2,31 (m, IH)

2,66 (m, IH)

2,78 (m, IH)

4,30 (s, IH)

_g5 5,40 (d, IH)

5,50 (m, IH)

9,74 (d, IH)

-283-

C. [1S-(Ka, 2<a,4a<b,8<b, 8a<af]-1-( 2 , 2-Dibroniäthenyl)-8-[[(1,1-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-1,2,4a, 5,6,7,8,8a-octahydro-2-methylnaphthalin

° Eine im Salz/Eis-Bad auf -15⁰C abgekühlte Lösung von 667 mg (2,16 mMol) Aldehyd von Teil B und 1,7 g (6,48 mMol) Triphenylphosphin in 10 ml wasserfreies CH₇Cl₇ wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 5 ml einer Lösung von 1,7 g (6,48 mMol) Kohlenstofftetrabromid in CH₃Cl₂ behan-

delt und das tief-rötlich-braune Gemisch unter Argon 30 Minuten bei -15⁰C, 2 Stunden bei 0⁰C und schließlich etwa "Stunden bei Raumtemperatur oerührt. Das Gemisch wird wieder auf O⁰C abgekühlt, mitweiteren 567 mg (216 mMol) Triphenylphosphin und dann 358 mg (1,08 mMol) CBr, behandelt und

¹^ 4 stunde»! bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Umsetzung durch Zugabe von 10 ml gesättigte NaHCO.-Lösung abgebrochen, das Gemisch mit CH₇Cl verdünnt, die organische Phase durch gesontertes Glas filtriert, mit gesättigter NaHCO,-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₇SO₄ getrocknet und unter vermindercem Druck eingedampft, wobei 3,578 g brauner Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit reinen Hexanen gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingedampft. Ausbeute: 677 mg (67,3 /6) reine Vinyldibromid-Titelverbindung als farbloses Öl

TLC (9:11 Hexan-Aceton, R_f = 0,73 UV+PMA)

¹H NMR (CDCl₃)

_g0 δ 0,08&0,10 (2 Singuletts, 6H)

0,85 (d, 3H)

0,90 (s, 9H)

0,98 (m, 2H)

1,25-2,52 (m, 5H)

₃₅ 1,74 (m, IH)

1,82 (m, IH)

2 8 U O

-284-

2,39 (m, IH)

2,56 (m, IH)

2,66 (m, IH)

3,95 (s, IH)

5,48 (d, IH)

5,52 (ra, IH)

6j37 (d, IH) ppm

¹^ D. QiS-(Ka,2<a,4a<b,8<b,8a<af]-8-[£(1 ,1-Dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-1-äthinyl-1,2,43,5,6,7,8,8a-octahydr o-2-me thy !.naphthalin

Eine im Trockeneis/Aceto'.i-Bad auf -78°C abgekühlte Lösung ¹^ von 495 mg (1,07 mMol) Vinyldibromid von Teil C in 6 ml wasserfreies THF wird tropfenweise innerhalb von 5 Minuten mit 1,34 ml (2,14 mMol) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt und da» klare, farblose Gemisch 30 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt. Die Umsetzung wird bei -78°C durch Zugabe von 5 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgebrochen, das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, mit EtOAc verdünnt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 291 mg (89,6 %) rohe Acetylen-Titelverbindung als farbloses Öl

TLC Hexan R_f = 0,43, UV + PMA ¹H NMR (CDCl₃)

0,08&0,12 (2 Singuletts, 6H)

0,90 (s, 9H)

³⁰0,99 (m, IH)

1,09 (d, 3H) 1,19 (m, IH) 1,46·(ra, 2H) 1,74 (m, 3H) 35 2,12 (d, IH)

28 1 60 S:

-235-

¹ 2,30 (m, IH)

. 2,41 (m_; IH)

2,71 (m, IH)

4,37 (m, IH)

⁶ 5,38 (d, IH)

5,55 (m, IH) ppm.

E. (S)-4-(Chlormethoxyphosphinyl)-3-[£(1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilylQ-oxy]-buttersäure-methylester

Aus dem Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25, Teil B, wird nach folgendem Verfahren ein Phosphonochloridat hergestellt. Die freie Säure wird durch Aufteilen von 1,3 g (2,05 mMol) Dicyclohexylaminsalz zwischen EtOAc und 5 % KHSO. zurückgewonnen, die organische Schicht wird 4mal mit 5 % KHSO.-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wässerfreiem Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die freie Säure als klares, zähes Öl er-

20 halten wird.

2,05 mMol Phosphonsäure-monomethylester werden in 5 ml wasserfreies CH₂Cl- aufgenommen, mit 515 μΐ (4,1 mMol) destilliertes Ν,Ν-Diäthyltrimethylsilylamin behandelt und die klare, farblose Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde unter Argon gerührt. Überschüssige Umsetzungsteilnehmer und Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl mit 2mal 10 ml Benzol ausgetrieben.

Der rohe Silylester (etwa 2,05 mMol) wird in 5 ml wasserfreiem CH-Cl- und 1 Tropfen wasserfreies DMF im Eisbad auf 0⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 195 μΐ (2,26 mMol) destilliertes Oxaly hlorid behandelt und das gelbe Gemisch unter Argon 15 Minuten bei 0⁰C und 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 2mal 10 ml wasserfreies

2 8 I

-286-

Benzol ausgetrieben, wobei die rohe Phosphonochloridat-Titelverbindung als zähes gelbes Öl erhalten wird.

F. Qs-[i<a(R*),2<a_l4a<b_/8<b,8a<a]3-4-[[[8-[Qi ,1-Dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxyj-1,2,ta,5,6,7,8,8a- octahydro-2-methyl-1-naphthalinyl] -äthinyl] -methoxyphosphinylJ-3-[£( 1 ,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxyQ-buttersäure-methylester

Eine auf -78°C abgekühlte Lösung von 356 mg (1,17 mMol) Acetylen von Teil D in 5 ml wasserfreies THF wird tropfenweise mit 730 μΐ (1,17 mMol) 1,6M Lösung von n-BuLi in Hexanen behandelt und das erhaltene klare Gemisch 30 Minuten unter Argon bei -78°C gerührt. Das acetylenische Anion

!5 wird durch eine Kanüle tropfenweise innerhalb 15 Minuten zu einer auf -78°C gekühlten Lösung des Phosphonochloridates von Teil E in 6 ml wasserfreies THF.gegeben. Das gelbe Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt, dann wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 5 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgebrochen und das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc und H„O verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 1,282 g blaßgelbes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (7 : 3) gereinigt. Die Produktfraktionen wurden eingedampft. Ausbeute: 624 mg (72,4 %) ecetylenische Phosphinat-Titelverbindung als farbloses Glas.

TLC (7:3) Hexan-Aceton, R_f = 0,49, UV + PMA.

G. (J S- [i <a (R* ) , 2<a, 4a<b, 8<b, 8a<a]3-4- [[2- [8- [[(1,1 -Dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy]-decahydro-2-methyl-1-naphthalinylJ-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-[X( 1 ,1-di-

g - methylathy1)-diphenylsiIyl3-oxy}-buttersäure-methylester

-287-

Eine Lösung von 498 mg acetylenisches Phosphinat von Teil F in 6 ml CH₃OH wird mit 200 mg 10 % Pt/C behandelt und die schwarze Suspension auf einer Parr-Apparatur 48 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Der Katalysator wird dann durch Kieselgel abfiltriert, das Reaktionsgemisch mit 150 mg neuer Katalysator beschickt und auf der Parr-Apparatur weitere 24 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von etwa 2,8 bar geschüttelt. Hierauf wird der Katalysator durch Kieselgur abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 448 mg klares Glas erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (8 : 2) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 334 mg (66,5 %) Titelverbindung

15 als farbloses Glas.

TLC (7:3) EtOAc-Hexan, R_f : 3 Diastereomere als ein fleck

= 0,42; R_f 4. Diasterepmer als ein Flech =0,49, UV +

PMA.

H. [IS-[Ka(R*), 2<a,4a<b,8<b,8a<a]] -4- [[2-(Decahydro-8-hydroxy-2-methyl-1-naphthalinyl>äthylj-methoxyphos- phinyl] -3- [\\ 1 ,1 -dimethyläthyl) -diphenylsilylj -oxy] buttersäure-methylester

Eine Lösung von 248 mg (0,334 mMol) Verbindung von Teil G in 4 ml CH₃CN wird mit 36 μΐ (1 mMol; 48 % HF in H₃O behandelt und das Gemisch 6,5 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc und gesättigter NaHCO,-Lösung verteilt, die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO. getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 227 mg farbloses Glas erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution in Hexan-EtOAc (4 : 1), gefolgt von reinem EtOAc, gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 159 mg (75,8 %) reine Monoalkohol-Titelverbindung als farbloses Öl.

28 1 60S

288-

TLC (7:3) Aceton-Hexan, R_f = 0,5 (UV (schwach) + PMA.

I. [1S-[Ka(R*) ,2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-3-[[(1 ,1-Dimethyläthyl) -diphenylsilyl] -oxyj -4- [[2- [8- (2, 2-dimethyl-1 oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1 -napthalinylj -äthylj methoxyphosphinylj-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 147 mg (0,234 mMol) Alkohol von Teil H in 1,5 ml wasserfreies Pyridin wird mit 160 μΐ (1,17 mMol, 5 Äq.) 2,2-Dimethylbutyrylchlorid und dann mit 3 mg (0,1 Äq.) 4-Dimethylaminopyridin behandelt und das blaßgelbe Gemisch wird unter Argon 4 Stunden auf 100⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, zwischen 1,0N HCl und EtOAc verteilt, die organische Phase 2mal mit 1,ON HCl und Kochsalzlösung gewaschen, in wasserfreiem Na-SO. getrocknet und eingedampft, wobei 255 mg blaßgelb-braunes Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-EtOAc (55 : 45) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 112 mg (65,9 %) gewünschte Dimethylbutyrylester-Titelverbindung als farbloses Öl. TLC: Hexan-Aceton, R_f = 0,62, UV + PMA.

J. [1S-[Ka(R*) ,2<a,4a<b,8<b,8a<a]]-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1-oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphtalinylj- äthylj -methoxyphosphinylj-3-hydroxy-buttersäure-methylester

Eine Lösung von 130 mg (0,179 mMol) Silylester von Teil I in 2 ml THF wird nacheinander mit 41 μΐ (ι ,716 mMol) Eisessig (HOAc) und 490 μΐ (0,537 mMol) 1,1M Lösung von In-C₄Hg)₄NF in THF behandelt und das Gemisch etwa 15 Stunden unter Argon gerührt. Dann wird das Gemisch zwischen EtOAc und 5 % KHSO₄~Lösung verteilt, die organische Phase mit H_O und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na-SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft,

-289-

^ wobei 115 mg farbloses Öl erhalten werden. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan-Aceton (1 : 1) gereinigt. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 72 mg (82,4 %) gewünschte Alkohol-Titelverbindung als farbloses Öl

TLC (1:1) Hexan-Aceton, R_f = 0,20, UV + PMA.

K. Qs-[Ka(R*) ,2<a,4a<b, 8<b, 8a<a]]-4-[[2-(j3-( 2 , 2-DijQ methyl-1-oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl[]-äthyl],-hydroxy phosphinyl]-3-hydroxy-butt er säure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 72 mg (0,147 mMol) Alkohol von Teil J in 100 ml Dioxan wird mit 0,52 ml 1,0N LiOH behandelt und das Gemisch unter Argon 1,5 Stunden im Ölbad auf 55⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt, mit H-O verdünnt, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft, Das Rohprodukt wird an Harz HP-20 (3 cm Bett, 15 mm Säulen-2Q durchmesser) chromatographiert und mit H_O und dann H_0-CH-OH (70 : 30) eluiert. Die Produktfraktionen werden unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 20 ml H_O gelöst und lyophilisiert. Ausbeute: 55 mg (74 %) gewünschte Dilithiumsalz-Titelverbindung als weifler Feststoff.

TLC (8:1 : 1) CH₂CI₂-CH₂OH-Ch₃COOH₁ R_f = 0,05, PMA.

Analyse für C₂₃H₃₉O₇PLi₂+!,78 Mol H₃O

Mol-Gew. 504,53): CHP

₃₀ bei·.: 54,75 8,50 6,14

gef.: 54,75 8,64 5,93

Beispiel 64

(S)-4-[[[3'-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1 ,1 ' - [1 w] indenD-2-ylJ-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter säure-Dilithiumsalz

^ 2 8 UO

-290-¹ A. 3-(4-Fluorphenyl)-1H-inden

Eine Lösung von 4-Fluorphenyl-magnesiumbromid, hergestellt aus 6,43 ml 4-Fluorbrombenzol und 1,71 g Mg in 50 ml Diäthyläther, wird bei Raumtemepratur unter Argon tropfenweise innerhalb von 40 Minuten mit einer Lösung von 6,61 g (50 mMol) 1-Indanon in 20 ml wasserfreier Diäthyläther versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemepratur wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 15 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgebrochen. Das Gemisch wird mit Et-O verdünnt, mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO. • - getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 15 ml Eisessig aufgenommen und 30 Minuten unter Argon unter Rückfluß erhitzt. Die Essigsäure wird abdestilliert und 2mal mit Toluol ausgetrieben. Der Rückstand (9,45 g) wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan gereinigt. Ausbeute: 8,174 g (78 %) Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehen kristallisiert, F. 38 bis 40⁰C.

20 TLC (Hexan): R_f = 0,21.

B. 3 ' - (4-Fluorphenyl) -spiro- [cyclopentan-1 ,1 ' - [Ί h] inden]

Eine Lösung von 10,676 g (50,8 mMol) Verbindung von Teil A in 90 ml wasserfreies THF wird bei 0⁰C unter Argon absatzweise mit 12,2 g (109 mMol) festes Kalium-tert.-butoxyid versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei 0⁰C werden tropfenweise 6,50 ml (101 mMol) 1,4-Dibrombutan zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmt, 2 Stunden gerührt und dann zwischen jeweils 150 ml EtOAc und 5 % KHSO₄-Lösung verteilt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na_SO getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan gereinigt. Ausbeute: 9,43 g (70 %) Titelverbindung als färb-

2 8 ί 6

-291-

1 loses Öl.

TLC (Et₂O-Hexan; 1 : 9): R_f - 0,69 (R_f der Verbindung von Teil A s 0,6?).

c. 3 '-M-FluorphenyD-spiro-jjcyclopentan-i , 1 ' -£l H]-inden]-2'-carboxaldehyd

Eine Lösung von 9,30 g (35,2 mMol) Verbindung von Teil B in 50 ml wasserfreies CH₂Cl₂ wird bei 0⁰C unter Argon mit 70 ml (70 mMol) 1,0M Lösung von TiCl₄ in CH₂Cl₂ versetzt. Die erhaltene dunkelgrüne Lösung wird tropfenweise mit 3,50 ml (38,7 mMol) 1,1-Dichlormethylmethyläther behandelt. Nach 1 Stunde Rühren bei 0⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch in kalte gesättigte NaHCO_-Lösung gegössen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na₂SO. getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Et₂O-Hexan (5 : 95) gereinigt. Ausbeute: 8,233 g (80 %) der Titelverbindung als gelbes Öl. Kristallisation des Öls aus Hexan ergibt 6,778 g (66 %) reine Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle vom F. 116 bis 117"C. TLC (Et₂O-Hexan; 15 : 85) R_f = 0,56.

Analyse für C₂₀H₁₇OF: C H F-

25 ber.: 82,17 5,86 6,50

gef.: 83,13 5,82 6,29

D. 2'-Äthinyl-3'-(4-fluorphenyl)-spiro- £cyclopentan-1 ,1 '-[iHj-inden]

Eine Lösung von 0,672 g (6,00 mMol) Kaiium-tert.-butoxid in 8 ml wasserfreies THF wird bei -78°C unter Argon tropfenweise mit einer Lösung von 0,960 g (6,40 mMol) Dimethyldiazomethylphosphonat, hergestellt gemäß J. Org. Chem., Bd.

36 (1971), S. 1379, in 4 ml THF versetzt. Nach 5 Minuten Rühren bei -78°C wird das Gemisch tropfenweise innerhalb

2 8 UO

-292-

von 10 Minuten mit einer Lösung von 1,168 g (4,00 mMol) Verbindung von Teil C in 8 ml THF versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei -78⁰C, 1,5 Stunden bei -45⁰C und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 50 ml Hexan verdünnt und mit 5 % KHSO.-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Na-SO. getrocknet und auf ein geringes Volumen (nicht zur Trockene) eingeengt. Die gelbe Lösung wird an Kieselgel Flash-chromatographiert und mit Hexan eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, mit 0,080 g (0,36 mMol) butyliertes Hydroxytoluol (BHT) behandelt und auf ein kleines Volumen (5 bis 10 ml) eingeengt, da sofort als Lösung für die nächste Stufe verwendet wird. TLC (Et₂O-Hexan; 1 : 9): R_f = 0,57.

15 ¹H NMR (270 MHx, CDCl₃) mit BHT als internem Standard

(1,45 ppm, 18H, s) zeigt die Gegenwart von 3,10 mMol (77,5 %) des gewünschten Acetylene (3,32'ppm, 1H, s).

E. (S}-4-(Chlormethoxyphosphinyl)-3-[Q(1,1-dimethyläthyl )-diphenylsilyl] -oxy] -buttersäure-methylester

Die Phosphonochloridat-Titelverbindung wird aus 3,44 g (54,4 mMol) Dicyclohexylaminsalz von Beispiel 25, Teil B, nach der Beschreibung in Beispiel 29, Teil J, unter Ver-Wendung folgender Mengen hergestellt: 1,36 ml (10,85 mMol) •Trimethylsilyidiäthylamin, 15 ml CH₂Cl₂, 0,50 ml (5,73 (I.Mol) Oxalylchlorid, 1 Tropfen DMF und 15 ml CH₂Cl₂-

F. (S) -3- [Q( 1 ,1 -Dimethyläthyl) -diphenylsilyl] -oxy] -4-[CL³ '-(4-fluorphenyD-spiro- Qcyclopen^.an-I , 1 ' - [j H] ~ inden]-2-yl]-äthinyl]-methoxyphosphinyl]-buttersäuremethylester

Eine Lösung von 3,10 mMol Acetylen von Teil D und 0,36 mMol BHT in Hexan v/ird mit 15 ml wasserfreies THF verdünnt und unter Argon auf -78°C abgekühlt. Die Lösung wird dann

-293-

1 tropfenweise durch eine Spritze mit 2,16 ml (3,46 mMol)

1,6m Lösung von n-BuLi in Hexan behandelt. Nach 45 Minuten Rühren bei -'?8°C wird die entstandene Anion-rLösung durch eins Kanüle in eine auf -78⁰C abgekühlte Lösung von 54,4 mMol Phosphonochloridat von Teil E in 15 ml wasserfreies THP überführt. Nach 1 Stunde Rühren bei -78⁰C wird die Umsetzung durch tropfenweise Zugabe von 15 ml gesättigte NH.Cl-Lösung abgebrochen und ias Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, die Extrakte mit 5 % KHSO.-Lösung, gesättigter NaHCO₃~Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gawaschen, über Na₃SO₄ ge- : trocknet und zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit EtOAc-Hexan (25 : 75) gereinigt. Ausbeute: 1,731 g (80%, bezogen auf Verbindung von Teil D) der Titelverbindung als blaßgelbes Glas

TLC (Aceton-Hexan; 1 : 1) R_f = 0,46.

G. (S)-4-[[[3 '-(4-FluorphenyD-spiro- Qcyclopentan-1 ,1 '-[1 Hj -inden] -2-ylQ -äthinyl^ -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester

Eine Lösung von 1,00 g (1,39 mMol) Verbindung von Teil F in 5 ml wasserfreies THF wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 0,32 ml (5,59 mMol) Eisessig und 3,80 ml (4,18 mMol) 1,1M Lösung von (n-C.Hg)₄NF in THF versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 50 ml EtOAc verdünnt und nacheinander mit 3mnl 30 ml 1N HCl und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, aber Na-SO₄ getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml tft_O aufgenommen, in einem Eisbad gekühlt und mit überschüssigem Diazomethan in Äther behandelt. Der durch Abdestillation des Äthers erhaltene Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Aceton-Hexan (3 : 7) gereinigt. Ausbeute: 0 595 g (89 %) Titel- «irbindung als farbloses Glas.

-294-¹ TLC (Aceton-Hexan; 1 : 1) R_f = 0,29.

H. (S)-4-[[[3'-(4-Fluorphenyl)-spiro-[cyclopentan-1 ,1 '-

QiHj-indenJ-2-yl]-äthinylJ-hydroxyphosphinylJ-3-5 hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz

Eine Lösung von 0,580 g (1,20 mMol) Verbindung von Teil G in 6 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Argon mit 4,2 ml (4,2 mMol) 1N LiOH-Lösung versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 20 ml Acetonitril verdünnt, der weiße Niederschlag abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,670 g rohe Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten werden. Das Rohprodukt wird in 10 ml Wasser suspendiert und auf ein kurzes Bett aus HP-20 (15 ml Bettvolumen, 2,54 cm Durchmesser) aufgebracht und mit 300 ml .Wasser und dann 300 ml MeOH eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Acetonitril digeriert. Ausbeute: 0,550 g (98 %) reine Titelverbindung als weißer Feststoff vom F. 301 bis 303⁰C (Zers.). TLC (i-C₃H₇OH-konz. NH₄OH-H₂O; 7 : 2 : 1) R_f = 0,48.

25 Beispiele 65 bis 122

Nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren können die folgenden zusätzlichen Verbindungen erhalten werden.

30 Cj .H

X OH Z .

35

f^ ^*iV".*Y^J 1 \ "^*ίΐίί'^ί iVr"iV'' ijt^ "t~ Ί' i* ,^^* j*.· ;

-295-

Beisp. Nr. _R

.65. OCH.

Cl

Cl

66. OK

-C=C- H

67. OLi

^CH3W^CH3

[οϊο

CH,

68. CH

-CH₂O- H

-296-

2 8 UO 5

Beisp.· "Nr.

69.· OLi

CH₃ CH₃Li

70. OCH,

CH-CH, NCH₃

71. OK

CH.-CH 2 5 ι

C=O I 0 '-CH₂-

OK

CH,

72. ONa

-CH₂-

Na

-297-

Beisp

Nr.

• Z

73. OH

HO.

74. OH ^C2^H""

.CH₃ CH₃"

HO

C₂H₅

75. CH₃OCH₃

76. OH

-CH₃O- H

77. OH

CH₃CH₂ H

28 1*05

-298-

Beisp

Nr.

78. OH

H₃C CH₃ -CH=CH- H

79. OH

80. NaO

-CH=CH-

81. θ"

CH.-C=C-

-299-

28 1 6 0S.

Beisp

Nr.

82. HO

-CEC-

83. NaO

CH₃ CH₃-c=c-

84. CH₃O

CH,

-CH=CH- H

85. CH O

NH₄

-300-

86. KO

-CH₂-

89. K

-CH₂-

2 8 UO 5

Beisp. Nr.

87. O

Ca

88. CH₃O

-CH=CH- Na

-301-

1605

Beisp

Nr.

90. CH₃O

C-CH, H

-CH=CH- H

91. HO

-CH=CH- H

92. CH₃O

.» / C-CH, M-S H 3

-CH.

CH.

93. LiO

Cl^Li

-302-

28 i 60 S

Beisp

Nr.

94. KO

95. HO

-CH,

S"

-CH=CH- H

96. HO

-CsC- H

97. HO

-cac- ^H

Beisp

Nr.

-303-

28 160

98. LiO

CH.

CH

CH₃ N

-C=C- Li

99. LiO

-CH,- Li

CH

CH₃ CH₃

100. HO

-CH„ - H

101. HO

Cl

.Cl

CH

/ CH

CH₃

-304-

281 60S

Beisp

Nr.

102. NaO

103.

Na

-CH„

104. HO

-CH₂-

105. CH O

CH₃O₃CCH₃

Γ,

i.

-305-

8 16 0

Beisp

Nr.

106. HO

CH- CH₁ / CH,

107. HO

108. KO

Cl Cl

CH —- CH.

CH.

Cl Cl

CH-

109. HO

Br

Bf

N-

CH

-306-

Beisp

Nr.

UO. LiO

-CH=CH- Li

C=C

111. KO

C=C

X-C₃H₇

112. LiC

CH.

C₂H₅

CH.

-CH=CH-- Li

113. CH₃O

CH₃O

CH.

C=C

CH.

-CK-CH- CH.

Beisp

Nr. '

-307-

8 16 0

114. OH

115. LiO

CH,

CH-C=C-

116. LiO

CH

>CH CH

117. LiO

CH,

Ol , _CH—3-C=C-

Li

118. LiO

CH.

CH.

Li

120. LiO

,CH,

CH

	Beisp. 1Nr.	R	F >	-308-	X	RX ·	Li
	119.	LiO			-C=C-
				Z
•
		*®

Li

121. LiO

Li

122. LiO

CH

CH₃ -CEC

"CH.

CH₃O

Li

Claims (6)

10 Patentansprüche

1 . Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

O H
¹⁵ R-P-CH₉-C-CH--C0_oR^X (i)

X OH
I
Z

in aer Γ. e:_;.e Hydroxylgruppe oder einen Niederalkoxyrest darstellt, X eine der Gruppen -CH₂-, -CH^CH--, -CH₂CH₂CH₂-, -CHeCH-, -C=C- oder -CH₂O- (wobei das 0 an den Rest Z gebunden ist) bedeutet,

Z einen hydrophoben Anker darstellt, und

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet, in Form der freien Säure oder in Form eines physiologisch hydrolysierbaren und verträglichen Esters oder Salzes, dadurch gekennzeichnet , daß man (A) wenn X die Gruppe -CH=CH- bedeutet,

ein acetylenisches Phosphinat der Formel

³⁰ . 0

Il ., .

alkyIO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ alkyl

ChC 0

Z SiC(CHs)₃

C^H₅ C₆H₅
35

einer Silyläther-Spaltung zur Herstellung eines Diesters

2 8 16 0340

1 der formel

O alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂alkyl ,

C=C Z

unterzieht und gewunschtenfalls den Diester in den Monoester der Formel

Il

alky10-P-CH₂-CH-CH,-CO₂H ,

II""

^iU C=C OH

das basische Salz der Formel

Il y a

_1C- alkyl0-P-CH_-CH-CH_oC0„R

C=C OH

das dibasiche Salz der Formel 0

R^Xa0-P-CH9-CH-CHo-CO₂R^Xa

I " I Z-CsC OH

oder in die Disäure der Formel

0 Il

HO-P-CHo-CH-CHo-CO₂H

^2S ei " On '

umwandelt;

(B) wenn X die Gruppe -CH=CH- (eis) bedeutet, ein acetylenisches Phosphinat der Formel.

0 Il alkylO-P-CHo-CH-CH₂-CO₂ alkyl

C=C I Z SiC(CH₃)3

c '^ > P

511

zum Silylather der Formel

O alkylO-P-CH₂-CH-CH₂ CO₂ alkyl,

CH j

S \

^Z~^CE(cis) SiC(CHs)₃

C₆H₅ C₆H₅

reduziert., den Silylather einer Silyläther-Spaltung zur Herstellung des Diesters der Formel

0

Il

alky 10-P-CH₂ -CH-CH-, -COo -alkyl,

I I

(eis) CH OH Il

CH I Z

unterzieht, und gewünschtenfalls den Diester in den Mono-

ester der Formel

0 Il alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

, CH OH

Z-CH (eis)

das basische Salz der Formel

Il xa ·

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R ,

CH OH Il
(eis) CH

on die Säure der Formel

Il
HO-P-CH₂-CH-CHo-COo H

I

CH OH , . Il
(eis) CH έ

28i60S

311

oder das dibasische Salz der Formel

R O-P-CHo-CH-CHo-COo R^Xd ;

I " I "

κ CH OK

° ' Il

{eis) CH I Z

umwandelt;

(C) wenn X die Gruppe -CH„-CH₂- bedeutet, den Silyläther der Formel

alkylO-P-CH,-CH-CHo COo alkvl " I - - -

,CH I

Z-CH {eis) SiC(CH₃J₃

CeiiT ^XC₆H₅

zum Silyläther der Formel

O
Il
alkylO-P-CHo-CH-CH₂ CO₂ alkyl CH₂ '

I CHo SlC(CH₃)3

Z V\

^6^5 C₀H₅

reduziert, und den Silyläther einer Silyläther-Spaltung 25 zur Erzeugung eines Diesters der Formel

alkylO-P-CHo-CH-CH₂-CO₂-alkyl ,

"I CH₂ OH I
CH₂ l,

unterzieht, und gewünschtenfalls den Diester in das basische Salz der Formel

alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^Xa,

CH₂ OH

CHo I " Z

28ί 605

3

die Säure der Formel

II alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

CH₂ OH

CH₂ Z das dibasische Salz der Formel

' R^XaO-P-CH₂-CH-CH,-CO₂R^Xa

I I CH₂ OH

CH,

I " Z

oder die Disäure der Formel 15

HO-P-CHo-CH-CH₂-COoH " I CHo OH

CH

^Z

umwandelt;

(D) wenn X die Gruppe -CH=CH-- (trans) bedeutet, einen Silylather der Formel

,ι

alkylO-P-CHo. -CH-CH₂ -CO₂ alkyl

(trans).CH OSi-C(CH₃)₃ CH CgH5 C15H5

³⁰ einer Silyläther-Spaltung zur Erzeugung des Hydroxydiesters der Formel

alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ alkyl , (trans) CH OH CH

I
Z

unterzieht, und gewunschtenfalls den Hydroxydiester in das basische Salz der Formel

Il alky10-P-CH₂-CH-CH₂CO₂R

(trans) CH OH CH

die Säure der Formel

ίο . o

alkylO-P-CH,-CH-CH₂-CO₂ H I "I CH CH

CH

25 das basische Salz der Formel

γ-» Il «a

R^A<*0-P"CHo -CH-CH₂ -CO₂ R ,

I " I (trans) CH 0:

CH 20 Z

oder die entsprechende Disäure der Formel

Il

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H 25 (trans) CH OH

HC

(E) wenn X die Gruppe der Formel -CH=CH- (trans) bedeutet, ein Phosphonochloridat der Formel

0 alkylO-P-Cl

CH (trans) I 35 Z

2 8 ί 60 5

mit einem Alkyl-Acetoacetat-Dianion zu einem Ketophosphonat der Formel

OO

alky10-P-CH₂-C-CH₂-CO₂ alkyl , (trans) CH CH

kondensiert, das Ketophosphonat zum Diesterphosphinat

10 der Formel

0 |l alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ alkyl ,

{trans) CH OH

CH I

15 ^Z

reduziert, und gewünschtenfalls den Diester in das dibasische Salz der Formel

I! _xa

alky10-P-CH₂-CH-CH₂CO₂R ,

20 {trans) CH OH

CH

die Säure der Formel

25 alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

(trans) CH OH

CH

30 das basische Salz der Formel

R 0-P-CH,-CH-CH₂-COo R I " l CH OH

Z-CH {tr.ms) 35

28

oder die Disäure der Formel

0 HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ; CH OH Z-CH (trans)

umwandelt;

(F) v/enn X eine der Gruppen -CH₂-, -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH bedeutet,
ein Phosphonochloridat der Formel

!0 0

alkylO-P-Cl

(CH₂)_a

in der a 1, 2 oder 3 ist, mit einem Alkyl-acetoacetatdianion zum Ketophosphonat der Formel

O¹

-Il alkylO-P-CH₂-C-CH₂-CO₂ alkyl,

(CH₂ )_a ι)

Z 20

kondensiert, das Ketophosphonat zum Diester der Formel

0 Il alkylO-P-CHo-CH-CH₂-CO₂ alkyl,

(CH₂) OH

I "a Z

reduziert, und gewunschtenfalls den Diester in das basische Salz der Formel

0 Il _xa

alky10-P-CH₂-CH-CH₂CO₂R ^d

(CHo) OH

I " ^a Z

die Säure der Formel 35 i?

i
alkylO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

(CH₂)_a OH

2 8 ί

das dibasische Salz der Formel

R^XaO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂R^Xa (CH₂)_a OH Z

oder die Disäure der Formel

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H (CH₂)_a OH 2

umwandelt; und

(G) wenn X die Gruppe -(CH^O)- bedeutet, ein Phosphonochloridat der Formel

0 Il alkylO-P-Cl

CH₂ Z-O

mit einem Alkyl-acetoacetat-dianion zum Ketophosphonat der Formel

0

Il Il ^₁₁

alkylO-P-CH₂-C-CH₂-CO₂ alkyl

0 25

I kondensiert,

das Ketophosphonat zum Diester-phosphinat der Formel

a^kylO-P-CH₂-CH-CHo-CO₂ alkyl ι ι CHo OH

30 ?

reduziert, und gewünschtenfalls den Diester in das basische Salz der Formel

2 8 ί 60 5 3 48

I!

alkyiO-P-CH-, -CH-CHo COo R I " I " "

CH₂ OH

die Säure der Formel

O Il alky10-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H ,

ίο CH₂ Oh

O I Z

das dibasische Salz der Formel

O ]5 R^XaO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂ R^Xa

CH₂ OH I

O I Z

oder die Disäure der Formel

J

HO-P-CH₂-CH-CH₂-CO₂H Z-O-CH₂ OH

umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß der hydrophobe Anker einen lipophilen Rest darstellt,
der sich, wenn er an die HMG-ähnliche obere Seitenkette des Moleküls über ein geeignetes Erückenglied gebunden ist, mit

30 einer hydrophoben Stelle des Enzyms verbindet, welche nicht zur Bindung des Substrates HMG CoA benutzt wird.

319

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z einen hydrophoben Ankar darstellt, nämlich einen der Resteder Formeln:

.2a

^N

ΓΙΟ

_τ.8

.-R

R^a R^b

15

I I

16

R¹

C=C

2 6 I 6 O S

oder ·

310

,6

alkyl

* 1 0 9 a 9V*

in denen R₁R₁R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatonie, Niederalkyl-, Halogenalkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylreste oder Reste der Formel OR^ bedeuten, wobei R^ ein Wasserstoffatom, einen Alkanoyl-, Benzoyl-, Phenyl-, Halogenphenyl-, Phenyl-niederalkyl-, Niederalkyl-, Cinnamyl-, Halogenalkyl-, Allyl-, Cycloalky.l-niederalkyl-, Adamantylniederalkyl- oder substituierten Phenyl-niederalkylrest darstellt;
wenn Z den Rest der Formel

alkyl

5 5 '
bedeutet, die Reste R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome, Niederalkylreste oder Hydroxylgruppen

bedeuten, 0 ?i

6 " r·« c-C-

R Niederalkyi-C, beispielsweise CH-,~^c"2/\ ₇'

oder ArylCH,- ist, ^cH3 ^R

R ^a einen Niederalkylrest, eine Hydroxy- oder Oxogruppe

oder ein Halogenatom bedeutet,

2 6 ί 60S

324

q O, 1, 2 oder 3 ist und

R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest darstellt;
wenn Z einen der Reste

N —N

oaer

3 4
darstellt, einer der Reste R und R den Rest der Formel

bedeutet

,13

14

und der andere einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Phenyl-(CH ) -Rest darstellt, ρ 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, wobei

R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-(ausgenommen tert.-Eutoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxy-

rest bedeutet,

ι 4

R ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-,

321

1 Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest darstellt,

R^14a ein Wasserstoff atom, einen Niederalkyl- oder Niederalk. -

oxyrest oder ein Halogenatom bedeutet,

mit den Maßgaben, daß R und R ^a Wasserstoffatome sein müs-

sen. wenn R ein Wasserstoffatom ist, R ^a ein Wasserstoffatom sein muß, wenn R ein Wasserstoffatom ist, höchstens

einer der Reste R und R eina Trifluormethylgruppe bedeu-

13 -|4 tet höchstens einer der Reste R und R eine Phenoxygrup-

13 14. pe darstellt, und höchstens einer der Reste R und R eine

10 Benzyloxygruppe bedeutet,

R ein Wasserstoff atom, einen C^^-Alkyl-, C₃_₆-Cycloalkyl-, - (ausgenommen tert.-Butoxy) , Trif luormethyl- ,

Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest bedeutet,

9
R ein Wasserstoff atom, einen C. ,-Alkyl-, C. _ ..-Alkoxy-,

Trifluormethyl-, Fluor-, Chlor-, Phenoxy- oder Benzyloxyrest

bedeutet,

g
mit den Maßgaben, daß R ein Wasserstoffatom sein muß, wenn

8 fl

R ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R und

9
R eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der 8 9
Reste R und R eine Phenoxygruppe darstellt und höchstens

8 9
einer d^r Reste R und κ eine Benzyloxygruppe bedeutet,

R und R unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Reste oder Reste der Formel sind,
„13

wobei R , R und R wie vorstehend definiert sind und q

0, 1 , 2, 3 oder 4 ist,

Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -N-R

ist;

wenn Z einen Rest der Formel
35

2 8 ί 6 O 5

,12

bedeutet, R ein Wasserstoffatom oder ein primärer oder sekundärer C. ,.-Alkylrest ist,

R ein primärer oder sekundärer C₁ ,--Alkylrest ist, oder R und R zusammen eins der Gruppen -(CH-) - oder (CiS)-CH₂-CH=CH-CH₂- sind, r 2, 3, 4, 5 oder 6 ist und

1 2
R einen Niederalkyl-, oder Cycloalkylrest oder einen Rest

der Formel bedeutet,

,13

4a

wobei R und R , R ,R und R ^a wie vorstehend definiert

sind; wenn Z einen Rest der Formel

bedeutet, R und R Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatome, Cyano-, Trifiuormethyl-, Phenyl-. C,.-Alkyl- oder ^c ₂_8~ Alkoxycarbonylreste oder Reste der Formeln -CH-OR - oder

-CH-OCONHR¹⁸ sind,

1 7
R ein Wasserstoffatom oder einen C_{1 C}-Alkanoylrest bedeu-

1-0

tat,

1 8
R einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C. -Alkylrest substituierte

111

1 Phenylgruppe bedeutet,

oder R ^J und R zusammen eine der Gruppen -(CH₉) -, -CH₉OCH--,

-CON(R )CO- oder -CON(R )N(R )CO- sind,

s 3 oder 4 ist,
° R ein Wasserstoffatom, ein C₁ ,.-Alkyl-, Phenyl- oder Ben-

zylrest ist,

20 21
R und R Wasserstoffatome, C. _. -Alkyl- oder Benzylreste darstellen, und X nur eine der Gruppen -CH₉--, -CH₂CH₉- oder -CH₂CH₂CH₂- bedeutet;
wenn Z einen Rest der Formel

_23

15 *

R^23a 20

C=C

22
R ein Niederalkyl-, Cycloalkyl- oder Adamantyl-1-Rest oder

bedeutet,

22
R ein Cv ein Rest der Formel

ist,

t 1 , 2, 3 oder 4 ist,

R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserotoffatome, Niederalkyl-, Niederalkoxy- (ausgenommen tert.-Butoxy), Halogen-, Phenoxy- oder Benzyloxyreste bedeuten,

mit den Maßgaben, daß R ein Wasserstoffatom sein muß,

23
wenn R ein Wasserstoffatom ist, höchstens einer der Reste R und R ^a eine Trifluormethylgruppe bedeutet, höchstens einer der Reste R und R ^a eine Phenoxygruppe darstellt, und höchstens einer der Reste R und R ^a eine Benzyloxygruppe bedeutet;

2 8 i 60

wenn X die Gruppe -CH^O- (das Kohlenstoffatom an P unc¹. das Sauerstoffatom an Z gebunden) bedeutet, der hydrophobe Anker Z ein Rest der Formel

,2a

oder

,2a

ist, wobei die Verbindungen in Form der freien Säure oder als phyiologisch hydrolysierbare und verträgliche Ester oder Salze vorliegen.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß χ eine der Gruppen -CH=CH- oder -C^C- bedeutet, R eine Hydroxylgruppe oder ein Alkoxyrest ist, und Z einen der Reste

oder

,15·

I I

,2a

V⁶

darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß folgende Verbindungen der Formel I hergestellt werden:

(S)-4-[[(E)-2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-Ql , 1 ' -biphenyl] -2-yl] -äthenylj"-hydroxyphosphinyll-3~hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz;

(S)-4- [£2- [4 ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyI - [j , 1 ' -biphenyf] -2-yl] äthyl]-hydroxyphosphinylj¹ -3-hydroxybuttersäure-methylester und Mono- oder Dialkalimetallsalze davon; (S)-4-[_Qjl '-Fluor-3, 3¹ , 5-trimethyl- [} , 1 ' -biphenylJ-2-ylJ-äthir.yl3-methoxyphosphinylJ-3-hydroxybuttersäure und der Methylester davon;

28 160

(5Z)-4-[5-[4¹-Fluor-3_I3¹ , 5-trimethyl-[j ,1 ' -biphenyl]-2-yl] äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und der Methylester davon;

(S)-4-{X2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl] -äthyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester;

(S)-4-[£*2-[[i , 1 ^r-Biphenylj-2-yl]-i^;thylJ-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester;
(S)-4-[[2-[V-FIuOr-S, 3' . 5-trimethyl- [i ,1 '-biphenyl]-2-yl] äthyl]-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;

(S)-4- [[2-[4'-FlUOr-S, 3¹ , 5-trimethyl- [j ,1 ' -biphenyl] -2-yl] äthinyl]-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;

(§Z)-4-[[2-[4'-FlUOr-S₁S¹ , 5-trimethyl-(j ,1 '-biphenyl]-2-yl]-äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;

(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]-äthylj-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithium-

20 salz;

(S)-4-Q[2-[(1 , 1 ' -Biphenyl] -2-yi] -äthyl] -hydroxyphosphinyl]-3-buttersäure-Dilithiumsalz;

(S)-4-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-3- [Q( 1,1-dimethyläthyl)-diphenylsilyl]-oxy]-buttersäure-methylester und ihr Dicyclo-

25 hexylamin (1:1)-Salz;

( S)-4-[[2-Q-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-indoxyl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1H-indol-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(E)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-1-( 1-methyläthyl)-1 H-indol-2-yl]-äthenyl]-hydroxypho^phinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

4-[£2-Ql '-Fluor -3, 3 ' , 5-trimethyl- [} , 1 '-biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

1605

(S)-4-[[2-[4'-Fluor-3,3' , 5-trimethyl-[i ,1 ' -biphenyl] -2-yl] äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

( S ) -4- [JJj., 4-Dimethyl-6- ["( 4-f luorphenyl) -methoxy] -phenyl] äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(S)-4-[_[X2, 4-Dime thy 1-6- £(4-fluorphenyl)-methoxyj-phenyl] äthinyl]--hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(S)-4-[£2-[3,5-Dimethyl-[i , 1 '-biphenyl]-2-ylJ-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(S)-4-[[2-(jr-Fluor-3,5-dimethyl-(j , 1 '-biphenyl]-2-yl]-äthyl]-hydroxyphosphinyl]_-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithium-

15 salz und Methylester;

(S)-4-[X2-[£i , 1 '-Biphenyl·] -2-ylj-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester; (S)-4-[j2-p-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phGnyl-1 H-pyrazol-4-y.rf-äthinyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutter-

20 säure-methylester;

(S)-4-Q[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybutter-

säure-Dilithiumsalz;

(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yi]-äthenyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybutter-

säure-methylester ;

(E)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl] -äthenyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz ;

(S)-4-[[2-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthyl] -methoxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-methylester ;

(S)-4-Q[2-Q5-(4-Fluorphenyl)-3-( 1 -me thy 1 äthyl) -1 -phenyl 1 H-pyrazol-4-yl] -äthyl] -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybu^u.ter-

35 säure-Dilithiumsalz ;

3;*

(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl[]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter-

säure-methylester;

(S)-4-[£2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-ylQ-äthylJ-hydroxyphosphinylJ-3-hydroxybutter-

säure-Dilithiumsalz;

(S)-4-[[2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1 H-pyrazol-4-yl] -äthinyl] -methoxyphosphinylf] -3-hydroxybuttersäure-methylester;
(S)-4-[£2-[3-(4-Fluorphenyl)-5-(1-methyläthyl)-1-phenyl-1H-pyrazol-4-yl]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybut-

tersäure-Dilithiumsalz;

(S)-4- [[[4-(4-Fluorphenyl)-1 -(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yf]-äthinyl|] -methoxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-methylester;

(S)-4-· [[[4-( 4-Fluorphenyl )-1-(1 -methyläthyl )-3-phenyl-1 H-pyrazol-5-yi].-äthinyl] -hydroxyphosphinylJ-S-hydroxybutter-

säure-Dilithiumsalz;

(S)-4-[[2-[4-(4-Fluorphenyl)-l-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-y]Q-äthyl]-methoxyphosphinylj ~3-hydroxybuttersäure-

methylester;

(S)-4-[[2-[4-( 4-Fluorphenyl)-1-(1-methyläthyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-5-yl] -äthyj -hydroxyphosphinyl] -3-hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz;
( S)-4-[[[i-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-pheny1-1H-imidazol-5-yl3-äthinyl[] -methoxyphosphinylJ-S-hydroxybutter-

säure-methylester;

(S)-4-[[[_1-( 4-Fluorphenyl )-4-(1-methyläthyl )-2-phenyl-1 H-imidazol-5-ylQ-äthinyl] -methoxyphosphinyl]] -3-hydroxybuttersäure-methylester;

(S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-4-(1-methyläthyl)-2-phenyl-iH-imidazol-5-ylJ-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybutter-

säure-methylester;

(S )-4 - [[2-[i-( 4-Fluorphenyl)-4-( 1 -methyläthyl) -2-pheny 1-1 H-imidazol-5-yl3-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybutter-

säure-Dilithiumsalζ ;

1605

(S)-4-[,^[[2-(Cyclohexylmethyl)-4₍6-dimethylphenyf]-äthinyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

4- [[2- [2- (Cyclohexylmethyl) -4 , 6-dimethylphenyl]] -äthenyl] nydroxyphosphinylQ-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(S)-4- [_[^2-[2-(Cyclohexylmethyl)-4, 6-dimethylphenyf] -äthyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

4- [_[[[4 ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyl- [1 ,1 ' -biphenyl] -2-yl] -oxy] methyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

4- [[[4 ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyl- [1 ,1 ' -biphenyl] -2-yl] --methyl] hydroxyphosphinyl[}-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithium-

15 salz und Methylester;

(S)-4- [[[i-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphtha.linyr]-äthinyl]-.hydroxyphosphinylj-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;
(E)-4-[^[2-[i-(4-Fluorphenyl5-3-methyl-2-naphthalinyl]-äthenyl] hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

(S)-4-[[2-[i-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-2-naphthalinyl3-äthyl]-hydroxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure und ihr Dilithiumsalz und Methylester;

4-Ql-[4'-Fluor-3, 3 ' , 5-trimethyl- [Ϊ , 1 '-biphenyl]-2-yl]-propyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester; ⁴~ Q[3- C⁴ ' -Fluor-3 , 3 ' , 5-trimethyl- [1 , 1 ' -biphenyl] -2-yl] propyl]-hydroxyphosphinyl]-3- hydroxybuttersäure-Dilithiumsalz ;

QiS-[Ka(R*) _<2<a,4a<b,8<b,8a<a1]-4-[[2-[8-(2_l2-Dimethyl-1-oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthyl]-methoxyphosphinyl]-3-hydroxybuttersäure-methylester ; [1S-[Ka(R*) ,2<a,4a<b,8<b,8a<a]3-4-[[2-[8-(2,2-Dimethyl-1-oxobutoxy)-decahydro-2-methyl-1-naphthalinyl]-äthylj-hydroxy-

35 piiosphinyl^j -3-hydroxybuttersäure-Dili thiumsalz ;

21.12.1988 70 576 11

330

(S)-4-/" Z^/¹" 3 ^l~(4-i^Iluorphenyl)-apiro-^cyclopentan-1,1 '-

hydroxybutteraäure-methyleater und (S)-4-^~/ /^i-(4~£¹luprphenyl)~3piro-/cyclopentan~

1,1 '-^TH7-inden7-2-ylJ7-äthinyl7-hydroxypho3phinyl7-3-

hydroxy-butterjäure-Dilithiumsalz.