LU84870A1 - Polyenverbindungen - Google Patents

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LU84870A1
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Ernst Peter Krebs
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Hoffmann La Roche
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    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
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Description

F.Hoffmann-La Roche & Co.Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz « RAN 4060/121 5 10 Polyenverbindungen 15 Die vorliegende Erfindung betrifft neue Polyenver bindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Polyenverbindungen enthalten.
20 Die erfindungsgemässen Verbindungen haben die allge meine Formel CH, CH, 1 I 3 I 3 _
R - C = CH - CH = C - CH = CH - COR
25 worin R^ ein Rest der Formeln H3C. ch3 h3c. ch3 30 f|PY ><^CH=CH-
Hsc ch3 a b oder 35
Grn/ 13.4.83 r R3 - 2 - Ί R\^^\s/CH=CH— 5
R6 C
2 R Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(nie- 3 4
der-Alkyl)amino, R nieder-Alkyl oder Halogen; R
5 6 nieder-Alkyl; R nieder-Alkoxv; R Wasserstoff oder 7 10 nieder-Alkyl; und R nieder-Alkyl oder Halogen ist.
- 3 4 7
Bevorzugte Reste (c) sind die, in denen R , R und R
5 6 nieder-Alkyl, R nieder-Alkoxy und R Wasserstoff ist.
15 Alkylgruppen und die Alkylreste in Alkoxy- und Alkyl aminogruppen enthalten vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome. Sie können verzweigt oder unverzweigt sein, wie beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Isopropyl- oder 2-Methylpropyl-gruppe, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
20
Beispiele von Alkyl- oder Dialkylaminogruppen sind Methylamino-, Aethylamino- und Diäthylamino.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss 25 dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel R^A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel CH., • 3 2
B - CH = C - CH = CH - COR II
30 1 2 umsetzt, wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine 1-(Triphenylphosphonium)-äthylgruppe der Formel H^C-CH-PEx]^ + Y darstellt, worin X Phenyl und Y das Anion einer organischen oder anorgani-35 sehen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetvl ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel -CH9-P[Z]„ darstellt, worin Z einen niederen Alkoxyrest 0 - 3 - bezeichnet; und dass man erwünschtenfalls einen erhaltenen ’ Carbonsäureester in eine Carbonsäure, oder ein Carbonsäure amid umwandelt.
5 Von den anorganischen Säureanionen Y ist das Chlor- und Brom-ion oder das Hydrosulfat-ion, von den organischen Säureanionen ist das Tosyloxy-ion bevorzugt.
Die Umsetzung einer Formylverbindung der Formel II mit 10 einem Phosphoran wird in an sich bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, Natriumhydrid oder dem Natriumsalz von Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder 15 Tetrahydrofuran, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol in einem zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich durchgeführt.
20 Die Umsetzung eines Phosphonats der Formel II mit einer Verbindung R COCH^ wird ebenfalls m an sich bekannter Weise in Gegenwart einer Base und, vorzugsweise, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. in Gegenwart von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethyl- 25 formamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder in Gegenwart eines Natriumalkoholats in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, in einem zwischen 0° und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur-„ bereich durchgeführt.
30
Die vorstehend genannten Reaktionen können auch in situ, d.h. ohne das betreffende Phosphoniumsalz bzw. Phos-phonat zu isolieren, durchgeführt werden.
35 Ein Carbonsäureester der Formel I kann in an sich be kannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Alkalien, insbesondere durch Behandeln mit wässriger alkoholischer Natronoder Kalilauge in einem zwischen der Raumtemperatur und dem - 4 -
Siedepunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich hydrolysiert und entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachstehend beschrieben, unmittelbar amidiert werden.
5
Eine Carbonsäure der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, vorzugsweise in Pyridin, oder Phosphortrichlorid in Toluol in das Säurechlorid übergeführt werden, das durch Umsetzen mit 10 Alkoholen in Ester, mit Aminen in das entsprechende Amid umgewandelt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid direkt in das entsprechende Amid 15 umgewandelt werden. Das Lithiumamid wird vorteilhaft bei Raumtemperatur mit dem betreffenden Ester zur Reaktion gebracht.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet mit Basen, ins-20 besondere mit den Alkalimetallhydroxyden, vorzugsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd Salze, die ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Die Formel I soll cis- und trans-Formen umfassen.
25 Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans
Gemische anfallen, welche in an sich bekannter Weise er-wünschtenfalls in die cis und trans-Komponenten aufgetrennt oder zu den all-trans-Verbindungen isomerisiert werden * können. Die all-trans-(all-E)-Verbindungen sind bevorzugt.
30
Die Verbindungen der Formel I stellen Heilmittel dar. Sie können zur topischen und systemischen Therapie von benignen und malignen Neoplasien, von prämalignen Läsionen, sowie ferner auch zur systemischen und topischen Prophylaxe 35 der genannten Affektion verwendet werden.
Sie sind des weiteren für die topische und systemische Therapie von Akne, Psoriasis und anderen mit einer ver- % - 5 - stärkten oder pathologisch veränderten Verhornung einhergehenden Dermatosen, wie auch von entzündlichen und allergischen dermatologischen Affektionen geeignet. Die Verbindungen der Formel I können ferner auch zur Bekämpfung von 5 Schleimhauterkrankungen mit entzündlichen oder degenera-tiven bzw. metaplastischen Veränderungen sowie zur oralen Behandlung rheumatischer Erkrankungen, insbesondere solchen entzündlicher und degenerativer Art, die Gelenke, Muskeln, Sehnen und andere Teile des Bewegungsapparates befallen, 10 eingesetzt werden. Beispiele solcher Erkrankungen sind die primär chronische Polyarthritis, die Spondylarthritis ankylopoetica Bechterew und die Arthropathia psoriatica.
Die tumorhemmende Wirkung der Verfahrensprodukte ist 15 signifikant.Man beobachtete im Papillomtest (Europ. J.
Cancer 10, 731-737 [1974]) eine Regression der mit Dimethyl-benzanthracen und Krotonöl induzierten Tumoren. Die Durch-messer der Papillome nahmen im Verlauf von 2 Wochen bei intraperitonealer Applikation von 50 mg all-E-4-Methyl-7-20 (5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester um 49% ab.
- Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Anwendung finden.
25 Die zur systemischen Anwendung dienenden Präparate können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel I als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, «· ' inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zufügt. Die Mittel können enterai 30 oder parenteral verabreicht werden. Für die enterale Appli-. kation eignen sich z.B. Mittel in Form von Tabletten,
Kapseln, Dragées, Sirupen, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Für die parenterale Applikation sind Mittel in Form von Infusions- oder Injektions-lösungen geeignet.
35
Die Dosierungen, in denen die Verfahrensprodukte verabreicht werden, können je nach Anwendungsart und Anwendungsweg sowie nach den Bedürfnissen der Patienten vari- - 6 - « ieren.
Die Verfahrensprodukte können in Mengen von ca. 0,01 bis ca. 5 mg täglich in einer oder mehreren Dosierungen 5 verabreicht werden. Eine bevorzugte Darreichungsform sind Kapseln mit einem Gehalt von ca. 0,1 mg bis ca. 1,0 mg Wirkstoff.
Die Präparate können inerte oder auch pharmakodynamisch 10 aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granula z.B. können eine Reihe von Bindemitteln, Füllstoffen, Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln enthalten. Flüssige Präparate können beispielsweise in Form einer sterilen, mit Wasser mischbaren Lösung vorliegen. Kapseln können neben 15 dem Wirkstoff zusätzlich ein Füllmaterial oder Verdickungsmittel enthalten. Des weiteren können geschmacksverbessernde Zusätze, sowie die üblicherweise als Konservierungs-, Stabilisierungs-, Feuchthalte- und Emulgiermittel verwendeten Stoffe, ferner auch Salze zur Veränderung des os-20 motischen Druckes, Puffer und andere Zusätze vorhanden sein.
Die vorstehend erwähnten Trägersubstanzen und Verdünnungsmittel können aus organischen oder anorganischen Stoffen, z.B. aus Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, 25 Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum, Polyalkylenglykolen und dgl. bestehen. Voraussetzung ist, dass alle bei der Herstellung der Präparate verwendeten Hilfsstoffe untoxisch sind.
30 Zur topischen Anwendung werden die Verfahrensprodukte = zweckmässig in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Lösungen,
Lotionen, Sprays, Suspensionen und dgl. verwendet. Bevorzugt sind Salben und Cremen sowie Lösungen. Diese zur topischen Anwendung bestimmten Präparate können dadurch 35 hergestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte als wirksamen Bestandteil nichttoxischen, inerten, für topische Behandlung geeigneten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern zumischt.
* - 7 - Für die topische Anwendung sind zweckmässig ca. 0,01 bis ca. 0,3%ige, vorzugsweise 0,02 bis 0,1%ige Lösungen, sowie ca. 0,05 bis ca. 5%ige, vorzugsweise ca. 0,05 bis ca. l%ige, Salben oder Cremen geeignet.
5
Den Präparaten kann gegebenenfalls ein Antioxydationsmittel, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-tocopheramin sowie butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol beigemischt sein.
10 15 20 25 30 35 - 8 -
Beispiel 1 23,4 g [1-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl) -äthyl]-triphenylphosphoniumbromid in 15 0 ml 5 trockenem Tetrahydrofuran wurden bei -15°C langsam unter Rühren mit 26,25 ml 1,6 molarem Butyllithium (in Hexan) versetzt. Nach 30 Minuten wurde bei derselben Temperatur 6,72 g (40 mMol) all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester in 30 ml Tetrahydrofuran zugetropft und an-10 schliessend wurde 2 Stunden bei Raumtemeratur weiter gerührt. Nach Zugabe von Essigester wurde die organische »
Phase mit 0,1N Salzsäure geschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Zweimalige Kristallisation des 15 Rückstandes aus ca. 100 ml Aethanol gab 3,47 g (24%) (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureäthylester vom Schmelz-punkt 8 7,5-89°.C. Aus den Mutterlaugen konnten mittels Chromatographie weitere 1,6 g reines Produkt erhalten 20 werden.
Der all-E-5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthyl-ester kann wie folgt hergestellt werden: 25 a) 43,23 g Phosphonoessigsäure-triäthylester werden zu 4,63 g Natriumhydrid in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran , gegeben. Anschliessend werden bei 0-5°C 25,0 g (0,18 Mol) γ-Acetoxy-tiglinaldehyd in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur 30 gerührt, mit 200 ml Essigester verdünnt, mit gesättigter > Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrock net. Einengen und Destillation bei 103e/0,35 mmHg geben 28,6 g (76%) 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.
35 b) 27,5 g 6-Acetoxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester, 20 g Natriumcarbonat und 2 ml Triäthanolamin werden in 250 ml Aethanol 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von Essigester wird mit gesättigter Kochsalzlösung - 9 - gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Destillation bei 110°/0,4 mmHg gibt 15,7 g (71%) 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester.
5 c) 11,7 g 6-Hydroxy-4-methyl-2,4-hexadiensäure-äthylester werden in 200 ml Dichlormethan mit 30 g Mangan(IV)oxid bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand aus Hexan/ Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 9,1 g (78%)5-Formyl-10 4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester vom Schmelzpunkt 48-49“C.
Beispiel 2 15 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus l-Methyl-3- (2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)allyl-triphenylphos-phoniumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmelz-20 punkt 65-66°C (aus Methanol).
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 erhält man l-Methyl-3-(2,3,6-25 trimethyl-4-methoxyphenyl)allyl-triphenylphosphoniumchlorid und 5-Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäure-äthylester den . (all E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
30 Beispiel 4 9 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester werden in 200 ml Aethanol gelöst und mit einer Lösung von 35 8,2 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser versetzt. Nach 18-stündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 2N Schwefelsäure an und filtriert die angefallene Säure ab. Nach dem Umkristal - 10 - lisieren aus Methanol erhält man 7,8 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 232-234°C.
5
Beispiel 5 4,5 g (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriencarbonsäure werden 10 in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 2,6 g 1,1'-Car- bonyldiimidazol versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raum- * temperatur kühlt man auf 5-10°C und leitet während 1 Stunde , einen Aethylaminstrom ein. Nach-Entfernung des Kühlbades rührt man über Nacht bei Raumtemperatur. Anschliessend 15 giesst man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, säuert mit 6N Schwefelsäure an und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit 2N Sodalösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach weiterer Reinigung des Rohproduktes 20 durch Chromatographie an Kieselgel (Eluierungsmittel Methy-lenchlorid/Aceton = 95:5) und Umkristallisation aus Toluol erhält man 1,6 g N-Aethyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäureamid in gelben Kristallen, Schmelzpunkt 158-159°C.
25
Beispiel A
Herstellung einer Kapselfüllmasse folgender Zusammensetzung: 30 all-E-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5.5.8.8- tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6- octatriensäure-äthylester 0,1 mg
Wachsmischung 50,5 mg 35 Pflanzenöl 98,9 mg
Trinatriumsalz der Aethylendiamintetraessig-säure 0,5 mg

Claims (8)

11. DS 4060/121 « P atentansprüche
1. Verbindungen der Formel
5 CH_ CH- 1 l ^ l 3 2 R - C = CH - CH = C - CH = CH - COR worin R ein Rest der Formeln h3C\^CH3 H3CS. ^.CHß 10 >XSs^CH=CH— ¥ J Γ ¥ H3C CH3 a Ί5 oder R1 r4J\/Ch=ch- rAX r6 c 2 R Hydroxy, nieder-Alkoxy, Amino, mono- oder di-(nie- 3 4 25 der-Alkyl)amino, R nieder-Alkyl oder Halogen; R2 5 6 nieder-Alkyl; R nieder-Alkoxy; R Wasserstoff oder 7 nieder-Alkyl; und R nieder-Alkyl oder Halogen ist. * . 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R ein Rest 3 4 7 5 30 (c) und R , R und R nieder-Alkyl, R nieder-Alkoxy und r R Wasserstoff ist. (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatriensäure-äthylester. 35 2 4,7-Dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, (all E)-9-(4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl)-4,7-dimethyl-2,4,6,8-nona- 4 S
12. DS 4060/121 tetraensäure-äthylester, (all-E)-4-Methyl-7-(5,6,7,8-tetra- hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-2,4,6-octatrien-carbonsäure und N-Aethyl-4-methyl-7-(5,6,7,8-tetrahydro- 5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-2,4,6-octatriensäureamid. 5 5. all-E-5~Formyl-4-methyl-2,4-pentadiensäureäthyl-ester.
6. Verbindungen von Anspruch 1 bei der Behand-10 lung von Neoplasien, prämalignen Läsionen, Akne, Psoriasis , ocfcr rhaiiHtischai Erkrankungen aitsündücha: oder dagenerativa: Art.
7. Pharmazeutische Präparate auf der Basis einer Ver bindung von Anspruch 1. 15
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin- düng der allgemeinen Formel R A mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
20 CH.. \ 3 2 B - CH = C - CH = CH - COR II 1 2 umsetzt, wobei R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und entweder A eine l-(Triphenylphosphonium)-äthyl-25 gruppe der Formel H3C-CH-P[X]3 + Y darstellt, worin X Phenyl und Y ~ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure bezeichnet, und B Formyl ist; oder A Acetyl * ist und B eine Dialkoxyphosphinylmethylgruppe der Formel * -CH2-P[Zl2 darstellt, worin Z einen niederen Alkoxyrest 30 0 bezeichnet; und dass man erwünschtenfalls einen erhaltenen Carbonsäureester in eine Carbonsäure, oder ein Carbonsäureamid umwandelt. 35 ***
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