PL154878B1 - Method of obtaining novel phosphorus containing derivatives of 3-hydroxybutanic acid - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

154 870

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: ⁸⁸ 05 21

Pierwszeństwo 87 05 22 /P. 272598/

Stany Zjednoczone Ameryki

Int. Cl.⁵ C07C 9/30 C07F 9/547// A61K 31/66

URZĄD

PATENTOWY

RP

CZYTELfflJi 0 G D Lh

Zgłoszenie ogłoszono: 89 05 16

Opis patentowy opublikowano: 1992 04 30

Twórcy wynlazku: Dornald S. Karanewsky, Michel Ch. Badia, Scott A. Biller, Erie M. Gordon, Michel J. Sofia

Uprawiiony z patentu: E.R. Sąuibb and Sons, Inc.,

Princeton /Stany Zjednoczone Amenry!/

SPOSÓB WTTAARANIA NOWCH, ZAWIERAJĄCYCH FOSFÓR POCHODNYCH KWSU

3-HYDROKSYBUTAUOWEGO

Przedmiotem ^yn^lazku jest sposób tytraurania no^ch, zawierających fosfor, pochodnych krasu 3-hydroksybutanowego, inhibitujących aktywność reduktazy 3-hydrok3y-3-eetyloglutarylooeenzyiu A, przydatnych do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, ^Ikzujących działanie hypocholrstrr·oloeeiczee oraz sposób wytrarzarnia no^ch produktów pośrednich w syntezie tych związków.

F.M.Singer i inni, Prrc.Soc.E:q«r.Biol.Med., 102, 370/1959/ i P.H.HiHcher, Arch. Biochee.Biophys., 146 , 422 /1971/ ujawnii, że pewne pochodne kwasu eoraloncwegc inltibitują biosyntezę cholesterolu.

W opisach patentowych St.Zjedn.Ae. nr nr 4049495, 4137322 i 3983140 Endo i inni ujawnli produkt fereennacji, tytrazujący aktywność w biosyntezie cholesterolu. Produkt ten nazwano cceeacjin, c Brown i inni, J.Chee.Soc. Porkin P 1165 /1976/ donneśli, że rne on 0oeele0scwą strukturę laktonu krasu eraaonowego.

W brytyjskie opisie pate^onym nr 1586152 ujawniono grupę syntetycznych związków o ogólnye wzorze 23a, w którye E oznacza bezpośrednie wiązanie, eootek C₁_3cl0ieenooy lub ro^ttek oieylrncwy, a różne syrnbole R oznaczają różne podstaw^ki.

Aktywność związków opisanych w tye brytyjskie opisie pcaentooye ^n>si poniżej 1% aOayonoCci coeeaaCie.

W opisie patenowiye St.Zjein.Ae. nr 4375475 Wl^JLord i inni ujaw^li związki, o działaniu yypocholesteΓoOremjzeye i hypolipeeicznye o ogólnie wzorze 24, w którye A oznacza atoe wodoru lub eeeyl, E oznacza bezpośrednie wiązanie, grupy -Ct^-» -CH₂-CHh-, -CH₂-CC2-CH2- lub -CH=CH-, R-j, R₂ i Rj są w^rene spośród atoeu wodoru, atoeów chlorowca, grupy Cj^alkilowej, H__^chyorowoccal01ooej, fenylowej, fenylowej podstawionej atoeee chlorowca, grupą CJj__ZłclkoOsylooą, H2_gClOanoiloOsylową, C₁__iłaΓoilooą lub C₁_^chlc154 373

154 878 rowcoalkilową i grupy w której R- oznacza atora wodoru, grupę C2_g3lkanoilową, benzoilową, fenylową, chlorowcofenylową, fenylo-Cc_₃alkilową, C_galkilc^wą, cynamylową, C-^chlorowcoalkilową, aHHinią, cykloalkilo-C-L-^-alkioową, adamantylOo-c_₃-alkilową, lub podstawioną grupę fenylo-C- --alkilową, w której każdy z podstawników wybrany jest spośród atomów chlorowca, grupy Cf-Lalkoksylowej, Cf^alkilowej lub C-^chiorowccolkilowej; i odpowiadające ia dwubyd-doksy-kwijsy, powwtające przez hydrolityczne otwarcie pierścienia laktanowego oraz farraakilogicznie dopuszczalne sole tych kwasów i Cfc^-akilo- i fenylo-, dwuaetyloaaino- lub acetyloaaino- podstawione estry C^c^lki-lowe dwuhydroksykwasów, przy czym wszystkie te związki są enancjoaeraai o konfiguracji 4r w części tetrahydropiranowej raceaatu trans przedstawionego powyższya wzorea ogólnya.

W aiędzynarodowej publikacji nr Wo 84/02131 zgłoszenia patentowego PCT /PCT/EP 83/00308/ /opartego na zgłoszeniach patentowych w St.Zjdn.Aa. nr 443668, dokonania 22 liiso^^i^da 1382 i nr 548850, dokonmya 4 listopada 1983/ firay Sandos AG ujawniono heterocykliczne analogi aoloaklolaktons i jego pochodnych o ogólnya wzorze 25, w którya jeden z syabioi R i R_o oznacza grupę o wzorze 26, a drugi z nich oznacza pieiwszorzędowy lub drugorzędowy C^glkU, C-^^^οβ^ίΐ lub grupę fenylo-Cc^/a-, przy czya we wzorze 26 R- oznacza atoa wodoru, Cj-alkil, C₁-c-lkkoksyl /z wyjątkiea III rzęd.bu1t<^ltsy^J^l^/, trójfluorGaetyl, atoa fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R- oznacza atoa wodoru, Ο^^-ΙΙϊΙ, C1_₃alkok^;^^₁ trójfu^c^i^i^^^i^y^l^, atoa fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową,

R-a oznacza atoa wodoru, Cc_2alkil, Cc_2akkoksyll atorn fluoru lub chloru, a a oznacza liczbę 1, 2 lub 3, z tya, że gdy R- oznacza atoa wodoru wówczas obydwa podstawniki R- i R-_a rnuszą oznaczać atoay wodoru, gdy R- oznacza atoa wodoru R-a ani oznaczać atoa wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R- i R- oznacza trójfluoΓoaetyll nie więcej niż jeden z podstawników R- i R- oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż Jeden z podstawników Ri R- oznacza grupę benzyloksylową; R₂ oznacza atoa wodoru, ^--βΒϋ, Cj_gccyiooakill C·--al-koksy! /z wyjątkiea III rzęd. butoksylu/, toójflιl5Γoaetyll atoa fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; Rj oznacza atoa wodoru, Cj-jaUckl, Cy-jalkoksyl, trójfluoΓoaetyll atoa fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tya, że gdy Rg oznacza atoa wodoru wówwzas Rj ausi oznaczać atoa wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza toójfSuOΓometyll nie więcej niż jeden z podstawników R2 i R- oznacza grupę fenoksylową, i nie więcej niż jeden z podstawników Rg i Rj oznacza grupę benzyllksdlowąl a Z oznacza grupę o wzorze 27, w którya Rg oznacza atoa wodoru lub C^-j-lkil; w postaci wolnego kwasu lub w postaci fizjologicznie hydrolizującego i fizjologicznie dopuszczatoego esrtu ^lu^b < hMonu Hu¹ w postaci solił.

W brytyjskia opisie patenOowyπ) nr 2162-Γ79-Α ujawniono naftylowe analogi molololaktanu przydatne jako inhibitory biosyntezy cholesterolu, o ogólnya wzorze 28, w którya R2 oznacza -liki!, Z oznacza grupę o wzorze 29, lub o wzorze 30, przy czya R? oznacza aton wodoru, grupę estrową ulegającą hydraHzie lub kation.

W europejskia opisie patentowia nr 164-698-A ujawniono ^wa^^a^a^i.e laktonów przydatnych jako środki przeciwdziałające hiptrcholesterokltaiil polegający na traktowaniu aaidu organicznego halogenkiea sulfonylu o wzorze R SOgX i usunięciu grupy ochronnej Pr, jak przedstawiono na scheracie 1, na którya X oznacza aton chlorowca, Po oznacza grupę zalez1 3 4 pieczającą grupę karbinolową, R oznacza atoa wodoru lul aetyl, R i R oznaczają atoni wodoru, Cj-jaUkl lul feπdlo-Cjjjjaakil z grupą fenylową eoenttuιanit podstawioną C--j-akilea^l C, T-alko^ylea tob atoaea c^yklΓlwca^, R^- oznacza ^gru^pę o wzorze 31 toti 3^2, a ^Q oz rmcza grupę o wzorze 33 lub 34; przy czya we wzorach tych R oznacza atoa wodoru lub grupę hydroksylową; R oznacza atoa wodoru lul meeyl; a, b, c i d oznaczają ewentualnie podwójne wiązania; R oznacza grupę fenylową lul ltnzyllksylowąl o pierścieniu ewentualnie podsta8 9 wionym grupą C^_-alkilową lub atomem chlorowca; R i R * oznaczają C^-alkil lub atom chlorowca, a ^Ra oznacza Cj^alkil, fenyl lut) jedno- ^bądź dwuu/cC-jal^ilo/fenyl.

154 878

W opublikowanym opisie zgłoszenia patentowego RFN nr 3525256 ujawniono naftylowe analogi modlono laktonów o wzorze ³5, w k^tórym ^R ozneiczii ^alkil, Z ozracw grupę o «orz^{e 36} ltib

37, w których to wzorach R? oznacza atom wodoru lu^b ulegającą ^hydro^oizie grupę estrowy; proydatnych Jako inhibitory cholesterolu i w leczeniu miażdżycy.

W międzynarodowej pubUkacji nr WC 8402-903 zgłoszenia PCT, opartym na zgłoszeniu patentóiym St.Zjedn.Am. nr 460600, dokonanym 24 stycznia 1983 nS rzecz firay Sandoz AS ujawniono analogi mot«lonollktoou przydatne Jako środki o działaniu hy]poli]X)proteOtomiconym, o ogólnym wzorze 38, w którym dwie grupy R_Q razem tworzą rodnik o «orze 39 lub grupę -/CH₂/ą-, w którym to «orze 38 - R2 oznacza atom wodoru, Cj jalkil, Cj^alkoksyl /z wyjątkiem II! rzęd. butoksylu/, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, Rj oznacza atom wodoru, Cj_jaakil, C^jaakóksyl, trójfuuorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzy^ka/lową, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawin.ków R2 i Rj oznacza trójfuiorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R₂ i Rj oznacza grupę benzyloksylową; Rj oznacza atom wodoru, CC_jaakil, atom fluoru, chloru lub grupę benzyloksylową; Rj oznacza atom wodoru, Cjjalkil, Rajalktksyl /z ^jątkiem III rzęd. butoksylu/, trójfluoromeeyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; Rj oznacza atom wodoru, Cj_j^alkil, C₁_jalkoksyl, tróafluorometyl» atom fluoru, chloru, grupę fenoisylooą lub benzyloksylową; Rja oznacza atom wodoru, R ₂i^S··!· Cj^alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rj oznacza trójfluorometyl» nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rg oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rj oznacza grupę lenzyltisylową; X oznacza grupę o wzorze -/CH₂/_n~ ^lub grupj 0 wzorze 40, w których to wzorach o oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a obydwa symbole q oznaczają liczbę 0 lub jeden z nich oznacza liczbę 0, a drugi liczbę 1; Z oznacza grupę o «orze 41, w którym Rg oznacza atom wodoru lub ^_^Βτϋ, z tym, że grupa -Χ-Ζ i podstawnik Rj z grupą fenylową znajdują się wzajemne w położeniu orto; w postaci wolnego k«su lub w postaci ulegającego fizjologicznej hydro^zie i fizjologicznie dopuszczalnego estru lub jego laktonu lub w postaci soli.

W opisie patentowym StZ,j«^nAm. nr 4613610 ujawniono szereg inhibitorów red^^tazy HM-CoA kwsu 6-piΓazol022,4-dihydrohiktono-5ifeaΓboksylowego o ogólnym «orze 42, w którym Rj oznacza C^gaUkl nie zawierający asymetrycznego atomu wgla, każdy z podstawników R2 i Rę niezależnie oznacza atom wodoru, n-butyl, i-butyl, III rzęd. butyl,

C.^a_alkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójfuuorometyl, atom fluoru, chloru, fenyl, grupę fentisylooą lub benzyltksyltwą, każdy z podstawników Rj i Rg niezależnie oznacza atom wodoru, ^.^^ίΐ, Cl_allStksyl, troafltorometyl, atom fluoru, chloru, grupę feotisylooą lub lenzyltisylooą; każdy z podstawników Rj i R? niezależnie oznacza atom wodoru, C_1-2i1kil, CŁ_2llktksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza tróafluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza grupę fentSsylaoą, nie więcej niż jeden z podstawników R2 i Rj oznacza grupę benzyltSsylooą, nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rg oznacza trójnuorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rg oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników Rj i Rg oznacza grupę benzyloksylową; X oznacza grupy o wzorach -/CR/ -, -CH-CH-CR- lub -CH2-CH-CH-, w których o oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a Z oznacza grupę o wzorze 43 lub 44, w których R_1Q i R'iq oznacza atom wodoru lub ^^θ^ΐΐ, i Rn oznacza atom wodoru, podstawnik Rj2 lub N, przy czym Rj oznacza fizjologicznie dopuszczalną i ulegającą hydrolizie grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że /a/ grupa -Χ-Ζ znajduje się w pozycji 4lub 5- pierścienia piΓlztlooegt 1 /i/ grupa Rj i grupa -Χ-Ζ znajdują się w położeniu orto.

W międzynarodowej publikacji nr WG 36O7-O54A zgłoszenia PCT ujawniono imidazolowe analogi mo.-alonolaktonu przydatne do leczenia hiperllpoproteinoemii i miażdżycy, przedstawiono ogólnym wzorem 45, w którym R, oznacza alkil, cynloalkil, adarannyl-1 lub R^, R , Rs przedstawiony fenyl /grupa A'; R₂ oznacza alkil, cykloalkil, ada.mntyl-1 lub R?, R_g, R_c. A

154 378

- podstawiony fenyl /grupa B/; Rj oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, adatrantyl-1, styryl lub Rj, Rj, Rj - podstawiony fenyl /grupa C/; X oznacza grupę o wzorze -/CR/ -CH-CH-, -CH-CH-CHg- lub CR-CH-CH-; n oznacza liczbę 0-3, Z oznacza grupę o wzorze

-CH/OH/-CH₂-C/Rij/70H/CH₂-COORiz /grupa n/; -Q CH2-/C/Rij//OH/CM2-COORiz /grupa c/ lub grupę o wzorze 46 /grupa b/, w których to wzorach Q oznacza grupę CO lub -C/ORu/2 -; R15 oznacza pierwszorzędowy lub drugorzędowy alkil, przy czym każdy z podstawników Rj jest taki sam lub Rj + Rj oznacza grupę /CH₂/g lub /CIg/g; R// oznacza atom wodoru lub C_j -alkil; Rj oznacza atom wodoru, Rjg oznacza grupę estrową, a M oznacza kation, z tym, że Z może oznaczać grupę c/ tylko wówczas, gdy X oznacza CH-CH lub CR-CH-CH i/lub gdy Ru oznacza R__allil; R^, R? i R^q oznaczają <R_jalkil, η-, izo- lub III rzęd.butyl, R_jjlkoksyl, n- lub izo- butoksyl, CFj, atom fluoru, chloru, bromu, fenyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; Rj, Rg i Rj oznaczają atom wodoru, Ci__ alkoksyl, tró/nuorometyl, atom fluoru, chloru, bromu, grupę COORy, N/r_^/₂, grupę fetoisylową lub benzyloksylową; R.,? oznacza atom wodoru, Rjg lub K; Rj- oznacza R__/alkil, η-, izo- lub III rzęd.-butyl lub benzyl; Rjg oznacza alkil; Rg, Rg i R^ oznaczają atom wodoru, Ci_2i1^^1, Rrjalkohsyl, atom fluoru, z tym, że /1/ .nie więcej niż jeden podstawnik z każdej z grup A, B i C oznacza trójf!uoro;i!etyl, nie więcej niż jeden z podstawników z każdej z grup A, B i C oznacza grupę fenoisylocą i nie więcej niż jeden podstawnik z każ ej z grup A, B i C oznacza grupę benzyl^oks^^^t^wą; /2/ gdy Z oznacza grupę c /0 oznacza grupę C/ORr/// J, związek znajduje się w postaci wolnej zasady i albo /i/ Rj oznacza Rj i każdy z podstawników Rj? oznacza niezależnie Rjg, albo /11/ Rj/ oznacza M, a każdy z podstawników Rjy oznacza niezależnie Ri₈ lub M; a /3/ gdy R-z i/lub co na/mnej jeden z podstawników Rjy oznacza M, związek ma postać wolnej zasady.

Jeśli nie podano inaczej, wszystkie grupy alkilowe oznaczają grupy o 1-6 atomach węgla i nie zawierają asymetrycznego atomu węgla, a cykkoalkil oznacza grupę o 3-7 atomach węgla.

W Międzynarodowe/ publikacji nr WO 8603-499-A zgłoszenia patentowego PCT ujlcniotlO indenowe analogi mowcaolaktotl ' przydatne Jako środki przeciw hypoliproteinoemii i przeciw miażdżycy, w postaci wolnego kwasu, estru, £ -laktom lub soli, o ogólnym wzorze 47, w którym R oznacza atom wodoru lub pierwszorędowy bądź drugorzędowy Cj-g-aakH; Rj oznacza pierwszorzędowy lub drlgorzędocy Ojg-alkil; lub R + R.j oznaczają grupę /CHR/n lub /z/-CR-CH-CH-CR; n oznacza liczbę 2 - 6; R_Q oznacza Ο__-11ϊ1, Cj-yCykkoolkil lub Rj Rj» Rg a podstawiony fenyl; R2 i Rj oznaczają atom wodoru, CRjjalkil, CRjjalkoksyl Iz wyjątkiem III rzęd. butoksylu/, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fi.toisylocą lub bitzyloksylocą; Rj i Rj oznaczają atom wodoru, R/jalkil, C1_jalkoksyl, trójf!uoror.ietyl, atom fluoru, chloru, grupę fe.toisylocą lub benzy^ka^i-lową; Rg oznacza atom R_₂ alkil, Cj 2al-iIR^syl, atom fluoru lub chloru, z tym, że na każdym z pierścieni fenylowych i indenowych może być tylko jeden z podstawników stanowiących yrójfluoΓImetyl, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; X oznacza grupę o wzorze /CR/n lub -OR/ą-CHaCH/CR/^-; n oznacza liczbę 1 do 3; obydwa symbole q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero,» drugi 1; Z oznacza grupę o wzorze -Q-CH₂-C/Rrq/CH/CH₂CQ0H, w postaci coltigI kwwsu, estru, j-lal^l^or^u lub soli; Q oznacza grupę CO, aC/OR/,^^ lub CHOH; podstawniki R'? oznaczają takie same pieΓwszoΓzędoci lub drugorzędne alkilo lub razem tworzą grupę o wzorze /CH2/2 lub /CR/j; R_1o oznacza atom wodoru lub R_j/alkil, z tym, że -Q może Meć znaczenie inne niż CHOH gdy X oznacza grupę CH-CH lub CR-CH-CH i/H R^ oznacza C1_/-alkil.

W opisie patentowym gt.Zjedn.Am. nr 4647576 ujawniono nowe C- i H- podstawione pirole, przydatne jako środki hypolipidaeniczne i hyx:>choOesterIloaeniczte o ogólnych wżorach 48 i 49, w których X oznacza grupę -CR-, -CR-CR- lub -CH/CHj/CR-; R, oznacza 1- lub 2naftyl, cykloheksyl, norbornenyl, fenyl ewentiulnie podstawiony atomami fluoru, chloru, grupę hydroksylową, trójfloroornetylem, C,_zalkilea, R_^al.koksylem lub C₂_galkanoiloksylea, grup,. 2-, 3- lub 4- pirydynylową lub ich l,'-tlenki, lub grupę o wzorze 50, w którym

154 873

R oznacza _alkil, a hal oznacza atoa chloru, bromu lub jeden, R₂ i R3 oznaczają atom wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CFg, fenyl, ^_^11<ϊ1, C₂__skartx>alkoksyl, grupę CH₂ORg lub -CHgOCC-HHfR,, w których Rg oznacza atom wodoru lub C^galkanoilja R? oznacza alkil lub fenyl ewenttulnie podstawiony atomem chloru, bromu lub Cg_galkilem, lub R2 i Rj razem oznaczają grupę o wzorze -CC^/n, -CHgOCHg-» -COH/Rg/CO- lub C0N/R₉/n/r₁₀/C0-, w których to wzorach n oznacza liczbę 3 lub 4, Ηθ oznacza atom wodoru, Cj_ggakil, fenyl lub benzyl, Rg i Riq oznaczają atom wodoru, C_galkil lub benzyl; zaś Rg oznacza C^galkil, cyklopropyl, cyklobutyl lub trójfluonomstyl.

W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 0221025 Al ujawniono heterocykliczne analogi mowaaonolaktonu i ich pochodne, o ogólnym wzorze 51, w którym Ro oznacza grupę -Χ-Ζ, R_c oznacza R2, Rc oznacza R_, Rd oznacza Rg,a Y oznacza grupę o wzorze -M-R.J, albo Ra oznacza R_, Rb oznacza grupę -Χ-Ζ, Rc oznacza R₂, Rd oznacza Rg,a Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę -M/Rg/-; przy czym R-, R2, R_ i R_ niezależnie oznaczają Cj__alkil nie zawierający asymetrycznego atomu węgla, Cg__cykiooakil lub pierścień o ogólnjm wzorze 52, lub w przypadku Rj i Rg dodatkowo atom wodoru, lub w przypadku Rg, gdy Y oznacza atom tlenu lub siarki, grupę o ogólnym wzorze 53, w którym R.? oznacza atom wodoru lub Cj__alkil_# a R_g i Rig oznaczają niezależnie atom wodoru, ^___ϋ1 lub fenyl; każdy z podstawników R5 oznacza niezależnie atom wodoru, C__-alkil, n-butyl, izobutyl, III rzęd.butyl, C^_galkoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, trójnuorometyl, atom fluoru, chloru, bromu, fenyl, grupę feolk^ylową lub benzyloksylową; każdy z podstawników R_ niezależnie oznacza atom wodoru, Cj__alkil, Ο^^Βω!^!, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, bromu, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, a każdy z podstawników R? oznacza niezależnie atom wodoru, C__2alkil, C-__2alkoksyl, atom fluoru lub chloru, z tym, że w każdym pierścieniu A roże być tylko jeden trójnuorometyl, jedna grupa fenoksylowa lub benzyloksylową; X oznacza grupę /CH₂/_b lub /CH₂/qCH-CH/CH2/q, m oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, i oba symlwle q oznaczają zero lub jeden z nich oznacza zero,a drugi liczbę 1; Z oznacza grupę o wzorze 54, w którym Rg oznacza atom wodoru lub Cfj_alkil, w postaci wolnego kwrsu bądź estru Jego

-laktonu, lub w postaci soli, w zależności od tego, który z tych związków jest wskazany do użycia jako środek hipllipoproteOnomiczoy i przećiwmiażdżycowy.

W Tetrlhedrlo Letters, 29, 929, 1988, ujawniono syntezę inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglulayynineonzmmu A o wzorze 55, w którym R oznacza atoa Ha lub grupę C2H3·

W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 127848-A ujawniono pochodne kwasów

2- hydΓOksy-5-tio-waΓyllailonikaΓboksylowych o ogólnym wzorze 56, w którym Z oznacza grupę o wzorze 57, lub o wzorze 58, n oznacza liczbę 0, 1 lub 2, Z oznacza grupę -CH2-, -CH₂-CH2, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH-Ch-CH₂- lub -CHj-CH-CH-; R., R₂ i R? oznaczają np. atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru, C-j-alkil, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę o wzorze CR?, w którym R? oznacza np. atom wodoru, C₂ galkanoH, benzoil, fenyl, podstawiony fenyl, C__alk^l, cynamml, Cj_zchloeowccllkil, allil, cyk^a^Uo-C^g-alkil, adaimanylo -C₁_g-alkil lub fenylo-Ci__-alkil; R_, R_ i Rg oznaczają atomy wodoru, chloru, bromu, fluoru, lub Cg^j^kkl; a X oznacza np. atom wodoru, C^^akkl, kation metalu alkalicznego lub kation amonowy.

Związki te rają działanie pezeciwhypeerholesteeoleraiczne dzięki zdolności inhibitowania reduktazy 3-hydroisy-3-metylcglulrrllineonyyml A /HKC-Co a/ i działanie przeciwgrzybicze.

W opisie frlnclsiiegl zgłoszenia patentowego nr 2596393 A ljlinilol pochodne kwasu

3- karblksy-2-hydrlksyprlplOlflsfonoiegl oraz ich sole, przydatne jako środki hypolipasmiczne, o ogólnym wzorze 59, w którym R_ i R2 oznaczają atom wodoru, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aralkil, a Rg i R_ oznaczają atomy wodom, niższy alkil lub ewentualnie podstawiony aryl lub aralkil. ^!Jg^w]όooo, że związki te zapewniają większe obniżenie zawartości poziomu cholesterolu, tróggliceyydów i fosfolppidów we krwi niż mogluuoi.

154 878

W opisie europejskiego zgłoszenia patentowego nr 142 146 - A ujawniono związki mowikolinowe o o^gólnya wzorze 60, w którym r oznacza np. atom wodoru lub C_^-alkil, Z oznacza grupę -CHoCHo, -CH-CH- lub -/CH,/_-, a Z oznacza: /l/ grupę o ogólnym morze 61, w którym * 5 9 7

X oznacza grupę -0- lub grupę -NR, w której R oznacza atom wodoru lub C, -alkil; R ozna8 / / cza C, «alkil; a R oznacza atom wodoru lub mmtyl; /2/ grupę o ogólnym morze 62, w którym

R , R¹ iR oznaczają niezależnie np· atom wodoru, chlorowca lub C /alkil; la gru14 pę o ogólnym morze 63, w którym n oznacza liczbę 0 - 2,a R oznacza atom chlorowca lub C_«alkil; albo /4/ grupę o ogólni ym morze 64. Związki te są inhibitorami reduktazy HM-Co A

Sposobem według ^mlazku wtrnrza się związki zawierające fosfor, które inhibitują enzymredidktazę 3-hydroksy-3-metyloglutayy0kkeinzmmu A /reduktaza HM--Co a/ 1 tym samym są przydatne jako środki hipocholesterolomiczne. Związki te zawierają ugrupomnie o ogólnym wzorze 65, w którym X oznacza grupę -C^C-, a Z oznacza kotwicę hydrofobową.

Stosowane tu określenie kotwica hydrofobowa dotyczy grupy lipo/ilowej, która, gdy jest połączona z górnym bocznym HO-podobnym łańcuchem cząsteczki poprzez odpowiednią grupę wiążącą /x/, wiąże do hydrofobomj kieszeni enzymu nie wrkorzystywanej w wiązaniu podłoża HMC-Co A, co powoduje zwiększoną moc działania w porówniniu ze związkami, w których Z oznacza atom wodoru.

Weeług wynlazku sposób w^wrzenia fosforowych pochodnych kwsu butanowego o morze

1, w którym R ozrrnca grupę hydroksyowwą lub niższą grupę alkoksyowwą, Z oznacza grupę o wtórach 7, 8^ 9, 10, 11, 12 13^ 12 15^ 16^ 17^ 18^ w których r\ R^ R^2a i R^2b s^ą takie same lub różne i każdy z nich niezależnie oznacza atom wodoru, chlorowca, niższy alkil, chlorowic-alkll· fenyl, podstawiony fenyl lub grapę 0r1, w której R« oznacza atom wodoru, alkanoH, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenylo-niższy alkil, niższy alkil, cynayr.· chloóowic-aakll, allil, cykloalkiloniższy alkil, ada!mniyroiniższr alkil, lub podstawiony 5 5' fenylo-niższy alkil, a w przypadku gdy Z oznacza grupę o morze 18, R i R są takie same l.ub r^óżne ^l oznaczają atom Μάοη^ ni^ższ^y al^kil lub ^grup^ę OH, R« oznacza ^gru^pę o wzorze ¹9 ^ta^ką ja^k o wzorze ²⁰ lub aó^rlo--^H^-^{, R}'^a oznacza ni^ższ^y alki^l· ^gru^pę b^raks^ną^ ^£ 7 grupę keto lub chlorowiec, q oznacza zero 1, 2 lub 3, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, w przypadku gdy Z oznacza grupę o morze 9, 10, 11, 12, 13, 14 i 16 jeden z podstawniJtów R' L R« oznacza grap^ę o wzorze 21 a drugi oznacza niższ^y alkil, c^ykloaakil, lu^b grupę fenylo-ZCI^/p - w której p oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alloksrl /z wyjątkiem iii rz. - butoksylu/, chlorowiec, grupę fenoksylową 14 lub be1nzylilsrliwą, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec,

14a grupę feiilsylową lub benzylo^^ną, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alko13 14 14a ksyl lub chlorowiec, z tym, że jeśli R oznacza atom w>doru, obydwa R LR muszą

14a oznaczać atomy wodoru, jeśli R oznacza atom wodoru R musi atom wodoru, nie wi^ęcej n^Lż jeden z R¹' ^{L r1Z} oznacza trójduorometyl, nie więcej niż j^en z R¹' ^L R^1Z 13 14 oznacza grupę fenoksyrlową L nie więcej niż jeden z R LR oznacza grupę beizrlilsylową;

Q

R oznacza atom wodoru, Cj^aH^H, CJ_gcyrloilkil, -₁_«-allilsrl /z wyjątkiem iii rz.-^buatom fluoru, chloru, grupę fenote^ową lub beizyliks^ylową, R« oznacza atom wodoru, -.'__alkil, C.trójfuuorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fen^s^ową lub benz^o^^ową z t^yy^, że jeśli. ^R® oznacza atom wodoru^, R« mini iziacza^ć atom wodoru, nie więcej niż jeden z R LR oznacza trójfuuorometyl, nie więcej nLż jeden

9 8 9 z R LR oznacza grupę feiilsylową L nie więcej niż jeden z R L R oznacza grupę benzyli^lsylową^, R^{10 L} r'^{1 l}ażd^r niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, ο^Ιαθ^ί! adaϊmniyl-1 13 14 14a lub grupę o 22, w której R , R LR imją wyżej podane znaczenie, a q oznacza zer^ 1 2^, 3 lub 4^, Y oznacza atom ^βη^ si^arki lu^b grup^{ę N}-R^10, w prz^a^u ^gd^y Z oznacza grupę o wzorze 15, R^a oznacza atom wodoru lub pierwszorzędną albo drugorzędną grupę ^C-'_galkil»wą, ^R'³ oznacza ptorwszorzędowa lub drugorzędną grap^ę C« gaHLlow^ą lub R^a ♦ R¹ oznaczają grupę -/CH?/- lub cis-CH._?-^-H=^-H-^-H·_:)-· r oznacza 2^, 3 4^, 5 lub 6^, R¹² oznacza _r 8 ° 13 14 14_a niższy alkil, cyk-loa l!k il, lub grupę o wzorze 21, a R , R', R , R LR rają wyżej po154 878

16 dane znaczenie, w przypadku gdy Z oznacza grupę o «orze 16, R ³ i R obydwa oznaczają atom 17 wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CF,, fenylową C, .alkilową, C? „alkoksykarbonylową, -CH?OR

IR 17 18 ^£'~^O lub -CHgOCOHHR , R oznacza atom wodoru lub C^ggami, R oznacza alkil lub fenyl ewenalkiitawą, lu^{b Rlg} i. ^r1® ratualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub grupą C^^alki zem tworzą grupę -/CTł^» -^/H2-^O^H2^-, -^ΟΝ/Η^/Μ- l.uh ^-CdN^^R θ//n/r²¹/coa oznacza tworzą grupę

1C ł ^Ł ł 20 21 lub 4, R oznacza atom wodoru, C, _talkil, fenyl lub benzyl, R i R oznaczają atom wol-o 22 doru, C, .alkil lub benzyl, w przypadku gdy Z oznacza grupę o «orze 17, R oznacza niżl-*ł 22 szy alkil, cykloalkil, adamintyl o wzorze 17, R oznacza niższy alkil, cykloalkil, adamant^yl-1 lub ^gru^pę o «orze 2^3, w ^όιη° ^t oznacza 1, 2, ³ l.u^b 4, R^{2g i R2g8 s}ą ta^kie ^same l.ub różne i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl /z wyjątkiem pa

III rz.-butoksylu/, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R — — 23a

23_a 23 oznacza atom wodoru, R misi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż Jeden z R oznacza trójfuuorometyl, nie więcej niż jeden z R IR oznacza grupę fenoksylową i nie

23_a * więcej niż jeden z R i R oznacza grupę benzyloksylową. R oznacza atom wodoru lub niż-, szą grupę alkilową w postaci wolnego k^su lub w postaci fizjologicznie dopi^zcz^nego i hydrolizującego się estru w postaci soli, który polega na tym, że w acetylenofosfinianie o wzorze 2jW którym Z ma lepiej podane znaczenie w znany sposób, zwłaszcza lodowatym kwasem octowym i fluorkiem n-butyloamlnlo^ym odszczepia się alkilową grupę eterową z wytworzeniem dwiestru o wzorze 3 i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w munoster o «orze 4, zasadową sól o «orze 5, dwuasadową sól o «orze 6 lub odpowiedni dwukwis o wzorze 1.

Korzystnymi związkami, wywarzanymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę alkoksylową, R* oznacza atom wodoru lub niższy alkil, zaś Z oznacza kotwicę hydrofobową, o pow^ej podanym znaczeniu, ew^e^n^iull^i.e w postaci farmkooogicznie dopuszczalnych soli.

Okraślenie sól lub sole odnosi się do zasadowych soli tworzonych z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Do soli takich należą sole amonowe, sole metaH alkalicznych, takie jak sole kilois, sodowe i potasowe /które są korrzystne/, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole z aminami, np. sól dw.^syylohsksyloaminoil, sól z benzotiazyną, sól z N-meSylo-D-gltklyiną, sole hydrabaminowe, sole z aminokwasami, takimi Jak argititl, lizyna i podobne. Korzystne są nietoksyczne, far^^kot^^ic^j^i^^e dopuszczalne sole, chociaż przydatne są także inne sole, np. do w^drębrnania lub oczyszczania produktu.

Przykładowymi ugruporaniami, stanowiącymi kotwice hydrofobowe, które znajdują się w związkach wywijanych sposobem według wynlazku, są ugrupowania o ogólnych «orach 7, 8,

9, 10, 11, 2, 13 , 14, 15, 16, 17 uuh 18, przy zzym we wzoree 18 linee prseΓiΊase oznaczjją ewentualne podwójne wiązania, np. ugrupowania o «orach 66, 67, 68, 69, 70, 71 i 72. We 1 2 2i 2b wzorach tych R , R , R i R mogą być takie same lub różne i oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, chlorowiec, niższy alkil, chloroiccolk01, fenyl, podstawiony fenyl lub grupę 0^R\ w której Rg oznacza atom wodoru, alOanoil, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fer.ylo-niższy alkil, niższy alkii, cynamyl, chLoriWooa^0]., aliil, cykloalkilo-niższy alkil, adayaliyZliniższz alkil lub podstawiony fenylo-niższy alkil.

takie same lub różne, oria5 5

Gdy Z iznlcrl grupę o ogólnym «orze 18, wiwzas R i R czają atom wodoru, niższy aliil lub grupę hydroksylową, R° oznacza grupę o «orze 19, taką ja^{k g}rupa o «orze ²⁰, ].u^{u g}rup^ę aryl- -^CH^{5, R}®^a oznacza niższ^z alkil, ^gru^pę wodorot^kenoią^, £

Oeto lub chlorowiec, q oznacza liczbę 0, 1, 2 lub 3, a R oznacza atom woioru lub niższy alkil.

Gdy Z oznacM ugrupoawnie o OOOlnych «orach 9, 10, 11, 12, 13, 14 lub 16, jeden z sym3 4 boli R i R oznacza grupę o ogólnym wzorze 21, a drugi z nich oznacza niższy alka.!, cykloalkil lub grupę fenyl-/CH2/p-, gdzie p omaca liczbę 0, 1, 2, 3 lub 4; przy czym we «0rze ²1 ^r1Z oznacza atam wodoru, niższy al⁰!!., niższ^y l^lOiOsyl^, chkirowisc^{, g}rupę fenoks^

Iową lub Usnzyliksyklwą, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoOsyl lub chlo8

154 878

- 14 14a , rowiec, z tym, że gdy R oznacza atom wodoru, wówczas R i R muzą oznaczać atomy wo14 l4a doru, i gdy R :oznacza atom wodoru wówczas R musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R 3 i r oznacza trójfuuorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R^1- i R^1Z oznacza ^gru^pę feno^ksylową i nie więcej ni^ż Jeden z padstawni-^w ^r1- i. R^1Z oznacza grupę benzyloksylową; R¹³ oznacza atom wodoru, C^-alkil, C_gCyykoolkil, C_-alkoksyl /z wyjątkiem III-rzęd.butoksylu/, trójfurorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową; R oznacza atom wodoru, C^amil, C.^.___ialliOiyl, trójfuuorometyl, atom fluor^u, chloru^{, g}ru^pę feno^ks^ylową lub ^nzylo^ylową, z ^tym, że ^gdy R® oznacza a-tom wodoru wówΛ O Q czas R' muui oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z podstawników R i R oznacza trój8 9 fluorometyl, nie więcej niż jeden z podstawników R i R oznacza grupę fenoksylową i nie wię80 10 11 cej niż jeden z podstawników R i R oznacza grupę benzyloksylową; R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, cykloalkil, adarantyl-1 lub grupę o ogólnym wzorze 28, w którym R¹\, R^1Z i R^1Za rają wyżej podane zraczenie^, q oznacza liczt)^ę □^, 1, ², 3 l.u^{b 4;} Y oznacza atom tlenu, si.ar^ki lub grupę N-R¹⁰.

Gdy Z oznacza grupę o raorze 15, wówzas we wzorze tym r1 oznacza atom wodoru lub pierwszorzędowy bądź drugorz^ędowy R^- oznacza Herwszorzędtowy l.u^b drugo rz^ędowy C^alkil lub r1 i Rb razem tworzą grupę o worze /CH₉/_r, w którym r oznacza liczbę 2, 3, 4, 5 lub 6, albo grupę o wzorze /cis/-CH₃-CH-CH-CH₉; R^ oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę o 8 9 *13 14 * 14_a wzorze 21, w którym R , R , R , R i R rają wyżej podane znaczenie.

Gdy Z oznacza grupę o ogólnym worze 17, wówwzas R oznacza niższy alkil, cykloalkil, a^dlMntyl-.l lub ^gru^pę o wzorze 10², w ^którym ^t oznacza liczbę 1 ², ³ l.u^{b 4}, a ^r2- i ^r2-\ takie same lub różne, oznaczają każdy niezależnie atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl /z ^jątkiem III rzęd.butokayl^, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że ^gdy R^2- oznacza atom wodoru wówwzas ^r2-3 mnui lznlcza^ć atom wodoru, nie więcej 23 23a niż jeden z podstawników R i R oznacza trójfh^(^i^^^^1^y^^, nie więcej niż Jeden z podstawom 23_a 23 23_a ników R i R oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z podstawników R i R oznacza grupę benzyloksylową.

Stosowane określenie niższy alkil lub alkil samo lub jako część innej grupy, obejmie zarówno prostoŁańcuchowe jai i rozgałęzione łańcuchy węglowodorowe zawierające do 12 atomów ^gla w łańcuchu norralny, korzystnie 1-7 atomów wgla, takie Jak meeyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, III rzęd.butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, izoheksyl, heptyl, 4_J4-dwuletylOl>entyl, oktyl, 2,2,24-trójmetylopentyl, nomyl, decyl, undecyl, dodecyl, ich różne izomery o rozgałęzionych łańcuchach i podobne łańcuchy węglowodorowe, jai również wymienione grupy zawierające podstawnik chlorowcowy, taii jak atom fluoru, bromu, chloru lub jodu, trójfh^^r^o^^t;;^]., podstawnik alkoisylowy, podstawnik arylowy, podstawnik alkiloarylowy, podstawnik chlorcwcoarylowy, podstawnik cykloaliilowy, aliilocykloalkilowy, hydroksylowy, alkilaaminowy, alkanoioaaminowy, arylokarbonyloaminowy, nitrowy, cyjanowy, tiolowy lub llkilotio.

Stosowane określenie cykkoalkil, samo lub jako część innej grupy, obejmuje nasycone cykliczne grupy węglowodorowe zawierające 3-12 atomów węgla, korzystnie 3-8 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyiloheptyl, cyklooktyl i cyilldldecyl, przy czym każda z tych grup mj±e być podstawiona 1 lub 2 chlorowcami, 1 lub 2 niższymi grupami aliHonymi, 1 lub 2 niższymi grupami alkoksylowymi, 1 lub 2 grupami hydroksylowymi, 1 lub 2 grupami alkiOaamtnooyai, 1 lub 2 grupami aliatoiOaamtnowymi, lub 2 grupami arylokarbotyOoaminooyai, 1 lub 2 grupami aminowymi, 1 lub 2 grupami nitrowymi, 1 lub 2 grupami cyjanowymi, 1 lub 2 grupami tiolowymi, i/uub 1 lub 2 grupami aliilotio.

Stosowane tu określenie aryl lub ar dotyczy monocyklicznych lub dwucyklicznych grup aroratycznych zawierających 6-10 atomów węgla w części pierścieniowej, takich jak fenyl, nafty!, podstawiony fenyl lub podstawiony naftyl, w których to grupach podstawniki grupy fenylowej lub naftylowej mogą być 1, 2 lub 3 niższe grupy alkioowe, atomy chlorowca

154 878 /Cl, Br, lub F/, 1, 2 lub 3 niższe grupy alkoksyl o we, 1, 2 lub 3 grupy hydroksylowe, 1, 2 lub 3 grupy fenylowe, 1,2 lub 3 grupy alkanoiloksylowe, 1, 2 lub 3 grupy benzoiloksylowe, 1, 2 lub 3 grupy chlorowcoaakllowe, 1,-2 lub 3 grupy chlorowcofenylowe, 1, 2 lub 3 grupy allioowe, 1, 2 lub 3 grupy cylk.oalkiiaalklloot, 1, 2 lub 3 grupy adamntyloolkllowe, 1, 2 lub 3 grupy αlkiOcaminoot, 1, 2 lub 3 grupy alkaioiOaamlnaoe, 1, 2 lub 3 grupy arylokarbonyloaminowe, 1, 2 lub 3 grupy aminowe, 1, 2 lub 3 grupy nitrowe, 1, 2 lub 3 grupy cyjanowe, 1, 2 lub 3 grupy yiooowe i/albo 1, 2 lub 3 grupy alkiloti^o z tym, że korzystne są grupy ary lowe zawierające 3 podstawniki.

Stosowane tu określenie aralkil, arylo-alkil lub arylo- niższy alkil, samo lub Jako część innej grupy, dotyczy niższych grup nlkiaooych poprzednio, Mwerających podstawnik arylowy, taki Jak benzyl.

Stosowane tu określenie niższy alkoksyl, alkoksyl bądź aryloksyl lub aralkoksyl samo lub jako część innej grupy, oznacza którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, alliU, aralkili, lub aryli związany z atomem tlenu.

Stosowane tu określenie niższa grupa alkilotio, grupa alkiloti^o, grupa arylotio lub grupa aralkilotio, samo lub jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych poprzednio niższych alkili, allili, aralkili lub aryli, połączonych z atomem siarki.

Stosowane tu określenie niższa grupa αlkiOaaminowc, grupa clkiOaaminooc, grupa aryaaaminooa lub grupa aeyioalkiOamminowα, samo lub Jako część innej grupy, obejmuje którykolwiek z opisanych wyżej niższych alkili, alliH, aryli lub aryloalkili związanych z atomem azotu.

Stosowane tu określenie alkanoH jako część innej grupy oznacza niższy alkil przyłączony do grupy karbonylowej.

Stosowane tu określenie chlorowiec oznacza atom chloru, bromu, Jodu lub fluoru, przy czym korzystne są atomy chloru i fluoru. Okreeienie to obejmuje także trójfluorometyl.

Korzystne są związki o «orze 1, w którym R oznacza grupę OH, OLi lub CRO, R* oznacza atom wodoru lub litu, a Z oznacza ^grupę o ogólnym «orze ^73, w ^którąm ^r1 oznacza fenyl, ^lub fenyl podstawiony alkilem lub chlorowcem /włączając w to trójf^OTomety!/, lub R oznacza 1 cykloalkiloalkil taki jak cykloheksylometyl, bądź R oznacza grupę benzyloksylową podstawian^ą chlorowcem ^/wł^ączaj^ąc w to -ttójfluorome-tyl/, a ^r2 i ^r2c są tatoe ^same i oznaczają atomy wodoru, chlorowiec /włączając w to trójfu^c^i^c^^^l^j^l./ lub niższy alkil, albo Z może 1 2 korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 74, w którym R i R miją poprzednio podane znaczenie dla grupy Z o wzorze 73, bądź Z może korzystnie oznaczać grupę o ogólnym wzorze 75^, w ^którym R⁵ oznacza podstawiony fenyl, niższy alhil, cykloalki 1, ^l.ub ^^loslki^ a li

R oznacza podstawiony fenyl, niższy alkil taki jak izopropyl, cykloalkil lub fenyloalkil, i.Iio Z mże tatóe toorzystnie aznacza^{ć g}ru^pę o ogólnym wzorze 76, w którym R⁵ oznacza atom £ 7 wodoru, meeyl lub grupę hydroksylową, a R oznacza grupę o ogólnym wzorze 77, w którym R oznacza atom wodoru ^lub metyl atóo R⁵ oznacza ^dstawi-ony tónylometyl.

Z może także korzystnie oznaczać grupy o ^^orach 10, 11 lub 12, w których co najmnej 3 4 jeden z podstawników R i R oznacza fenyl lub paistawiai! fenyl, zaś pozostały podstawnik 3 4

R lub R oznacza niższy alkil.

Związki o wzorze 2 wytwarza się sposobem według wymlazku jak przedstawiono na scheiraaie 2.

Jak przedstawiono na schemacie 2, związek o worze 2 można wytwarzać, poddając jodek o «orze II reakcji Arbuzow przez ogrzewanie jodku o wzorze II z fosfoyynem o wzorze P/O-alkil/j w warunkach reakcji Arbuzowa i otrzymując fosforan c «orze IV, stanowiący nowy produkt pośredni.

Fosforan o wzorze IV poddaje się następnie reakcji odszcztpiciia grupy estrowej estru fosforowego, traktując roztwór foifoniaiu o wzorze IV w obojętnym rozpuszczalniku organie^ym, takim jak chlorek metylenu, kolejno dwoUtrećmetylosilill/-trójfluoΓoacttamidem /BSTFA/ i bromkiem trójmeetyloililu, w atmosferze gazu obojętnego takiego jak argon,

154 878

WTtwrzając kwas fosfonowy o wzorze V, stanowiący nowy produkt pośredni.

Kwas fosfonowy o wzorze V estryfikuje się, traktując go w bezwodnej pirydynie niższym alltohol^i^m alkiooiym /takim jak metanoo/ i dwcyyioheksylokarbodwuimidem i następnie meszając otrzymaną mieszaninę reakcyjną w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon. Otrzymuje się w ten sposób Jednoalkilowy ester kwasu fosforowego o wzorze VI, stanowiący nowy produkt pośredni.

Ester fosforowy o roorze VI rozpuszcza się następnie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim Jak chlorek m^^lenu, benzen lub tetiaahydrofuran /tw/, traktując trójmetylosiliiwuumetyloaminą i miesza w atmosferze gazu obojętnego takiego jak argon, po czym mieszaninę rozpuszcza się w chlorku metylenu /lub w innym odpowiednim obojętnym rozpiszczalniku organicznym/. Poawtały roztwór ochładza się do temperatury od około -10^oC do około 0°C, zadaje chlorkiem okseUlu i działającym katalitycznie lwumtyCoformtπddlie, po czym odparow^u^^e, uzyskując surowy chlorofosfonian o wzorze VII, stanowiący nowy produkt pośredni.

Clhorofosfonian o wzorze VII rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek trytonu, benzen, pirydyna lub TH¹, roztwór ochładza się do temperatury od około -90^oC do około 0°C, korzystnie od około -85°C do około -30°C i zataje ochlcózonym do temperatury w tych samych granicach roztworem anionu litu związek acetylenu o wzorze 10, utworzony przez traktowanie źródłem litu takim jak n-buCyCoOit w heksanie lub innym obojętnym rozpuszczalniku, stosując stosunek molowy związek o morze VII} związek o wzorze X w granicach od około 3:1, a korzystnie od około 1,5:1 do około 2:1, w^wr zając acetylenofosfinian o wzorze XI, stanowiący nowy produkt pośredni.

Związki wytwarzane sposobem według wyralazku rożna wywarzać w postaci mieszanin racemicznych i później rozdzielać w celu ^izolowania izomeru S, który jest korzystny. Związki te rożna jednak także wytwarzać bezpośrednio w postaci B- izomerów, jak opisano w opisie i w przykładach.

Związki o wzorze 1 są inhibitorami rtluktazc 3-hclriksy-3-metylogCutaciioieencm^lu A /HMC-Co a/ i tym samym są przydatne do inhibitowania biosyntezy cholesterolu, Jak wykazano w następujących próbach.

1. Szczurza reduktaza wątrobowa HMC-Co A

Aktywność szczurzej reduktazy wątrobowej HHC--C0 A mierzono, stosując moidfikiwaną metodę opisaną przez Edwrdsa /Edwrds, P.A. i inni, J.Lipid Rez. 20:40, 1979/. Jako źródło enzymu stosowano szczurze mikritimy wątrobowe, a aktywność enzymu określano, mierząc prze14 14 mianę podłoża C-HCC-Co A do kwasu --mowolonooego.

a/ Przygotowanie mikroomów. Od 2 - 4 szczurów Spraąue Dwley , karmionych cholastyraminą, po dekapitacji pobrano wątroby i homogenizowano w buforze fisiioaaowym A /fosfonian potasowy, 0,04 m, pH 7,2; DCI 0,05m; sacharoza, 0,1 m; EDTA 0,03m; aprotinina, 500 jednostek k/col/. Produkt homooetizacąi odwirowano przy przeciążeniu 16 000.g w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C. Usunięto superratant i odwirowano go ponownie w tych samych warunkach. Supernatant z drugiego odwirowania odwirowano w ciągu 70 minut w temperaturze 4°C przy przeciążeniu 100 000.g. Tabletkę mikros^c^mów ponownie przeprowadzono w zawiesinę w minimlnej objętości buforu A /3-5-ml na wątrobę/ i homogenizowano w himoietizatorze typu szkło/szkło. Dodano dwtiotreitol /10 roli./ i preparat podzielono na młe porcje, które szybko zamrożono w mieszaninie acettn/suchy lód i przechowywano w temperaturze -80°C. Aktywność właściwa pierwszego preparatu mikritimioegi wr^osła 0,68 m^ool. kwasu moioaonioegi /mg proteiny/minutę.

b/ Arnlityczne oznaczanie enzymu. Reduktazę oznaczano analitycznie w próbach pt 0,25 m., zawierających następujące składniki we wskazanym końcowym stężeniu: 0,04 m fosforanu potasowego, pH 7,0; 0,05 m KC1; 0,10 m sacharozy; 0,03 m EDTA; 0,01 m dwiUiotreitolu; 3,5 mola NaCl; 1% ά^-ΜίθΐγΙο^Ι,ίοΙΙθη¹:^ ⁵⁰ - ²0C> ^/U^g proteiny mikrosomlnej^; 10° ydg l^Zc-/^,'DLHHMC-Cⁱ A /0,05 /uCl, 30-60 £l/mreo/j 2,7 mn»oi ?NA)PH /fosforanu dwrnuUleotydu nikotynoamidu adoniny/.

154 878

Mieszaniny reakcyjne inkubowano w temperaturze 37°C. W opisanych warunkach aktjwmość enzym.u raras-t^ła linóowo do 300 yug proteiny mikrosomalnej na mieszaninę reakcyjną i pozostaje linoowa o odniesieniu do czasu inkubacji do 30 minut. Standartowy czas inkubacji wybrany do badania leku ^iosi 20 minut, o cięgu którego następuje 12-1!% konwersja podłoża KMC-Co A do kwasu mooolonooego. Sto3ooano podłoże 2d,L-_7 HMC-Co A o stężeniu 100 yum, dodcrotnie przewyższające stężenie potrzebne do nasycenia enzymu w opisanych warunkach. NADPH stosowano w nadmiarze przewyższającym 2,7 raza stężenie potrzebne do osiągnięcia maksymlnej szybkości działania enzymu.

Standardowe oznaczenia dla oceny inhibitorów prowadzono wie!ług następującego sposobu postępowania. Enzym mikrosoralny inkutwwano w obecności NADPH w cięgu 15 minut w temperaturze 37°C. Dodawano jako ciekł^y nośnik DMSO zawierając^y lub nie zawierający badany związ^ek i mieszaninę inkubowano dalej w temperaturze ³⁷°C w ciągu ¹⁵ minut. Prdtikę ^enz^ymu aktyroowa no, ^dodając ^podłoże ^1CC-MC-CoA. Po ²⁰ minutac^h ir^ulracji. w temperaturze ³⁷°C resikcję prze rywano dodatkiem ²5 ^ul 33% KOH. Dodawano kwas -^-mowlonowy /0,05 pCC/ ⁱ mieszaninę reak cyjną pozostawiano do odstania w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. W celu laktonizacji kwasu mowalonowego dodano 50 /ul 5 N -Cl. Jako wskaźnik p- dla ślidlzenia odpowiedniego spadku pH, dodano błękit bromofenolowy. Pozwolono na laktonizację w temperaturze pokojowej w ciągu 30 mieszaninę reakcyjną odwirowano w ciągu 15 minut przy szybkości 2800 obrotów/minutę.

Supernatanty naniesiono warstwami na 2 g żywicy anionowymiennej AO 1-ΧΒ /Biorad, postać formatowana/, wołano do koltmn szklanych o średnicy 0,7 cm i eluowano 2,0 m KgO. Pierwsze 0,5 ml odrzucono, zaś następne 1,5 ml zbierano i zliczano w nich zawartość zarówno trytu jak 1 węgla ^1Z*C w 100 m. cieczy scyntylacyjnej Opti - fluor. Wyniki obliczano jako ilość mmoli kwasu rowlonc-wego wytworzonego w cięgu 20 minut i korygowano do 100% odzyskania trytu. Skuteczność leku wrażano jako wartość /^//stężenie leku wywoującego 50% inhibitowania aktywności enzymu/ otrzymano z danych reakcji na dawkę złożoną przy wskazanym 95% przedziale pewności.

Konwersję leków w postaci laktonu w ich sole sodowe osiągano, rozpuszczając lakton w DMSO, dodając 10-krotny nadmiar molowy NaCH i pozwlając na odstanie mieszaniny w cięgu 15 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zobojętniano następnie /pH 7,5-8,0/ stosując 1N HC1 i rozcieńczono do uzyskania mieszaniny reakcyjnej z enzymem.

2. Synteza cholesterolu w świeżo w/i-zoloo^lnch hepatocytach szczurzych

Związki, wy^azu.i^a.ce aktywność jako inhibitory reduktazy HMC-Co A oceniano pod kątem ich zdolności do inhibiloorania włączania gru^py ^C-octanowej do cholesterolu w zawiesinie świeżo wyizolowanych szczurzych hepatocytów, stosując metodę oryginalnie opisaną w publikacji Capuzzi D. M. and Margo^s, S., Lipide, 6:602, 1971/.

2. Wyolrębnianir szczurzych hepatocytów. Szczury Spraąue Dawley /180-220 g/ znieczulano ^ιΟ^^Ιθο /50 mg/kg/, po czym otwarto im jamy brzuszne i naciśnięto żyły wrotne. Bezpośrednio do żyły głównej jamy brzusznej wstrzyknięto heparynę /100 - 200 jednostek/. Na dystalnym odcinku żyły wTOtnej umieszczono pojedynczą zaciskającą nić chirurgiczną i żyłę wrotną cewnikowano pomiędzy nicią zaciskającą a pierwszą odgałęziającą się żyłą. Dokonywano perfuzji wątroby z szy^bkością 20 iml/minutę ogrzanym poprze^dnio ^do ternperatur^y 3⁷°C ftleni.nyjm buforem A /HBSSS bez wapnia lub magnezu, zawiera jącym 0,5 mimla EDTA/ po odłączeniu żyły głównej aby pozwolić na sączkowanie wypływu. Wątrobę poddano dodatkowo perfuzji 200 ml ogrzanego wstępnie buforu B /hBSS zawiera jący 0,0% Kolbagmazy bakteryjnej/. po perfuzji buforem 5 wątrobę o'^c-l·rll i odtłuszczano w 60 ml pożywki Weyyraottia, plzo^aając na swobodne rozpraszanie się wolnych komórek w pożywce. Wynlrębr.iono hrpatocntn przez powolne odwirowanie w ciągu 3 m.:nu-t w temperaturze pokojowej przy przeciążeniu 50 g. Tabletkę hepatocytów przemyto raz pożywką Weyπ.ootha, zaliczono, alalilowanl ich żywotność przez usuwanie błękitu tr/ponowego. Takie zawiesiny wzbogaconych komórek hepatocytów wizują rutynowo żywotność 70 - 90%.

154 878

b. Włączanie grupy ^1ZC-octanowej do cholesterolu. Hepatocyty ponowie przeprowadzano w zawiesinę w ^pożywce hftZ w stężeniu 5.10° komórek na 2 ml pożywki 2~0,02 rn Tris - Ml /p^H 7,4/, 0,1 m KCl, 3,3 maooa cytrynianu sodu, 6,7 mmola amidu kwasu nikotynowego, 0,23 mola NADP, 1,7 mnola fosforanu glikozy-6 J.

Badane związki rutynowo rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMSOsHgO /1:3/ i dodawano do JM. Końcowe stężenie DMSO w IM ^aosiło < 1,(¾ i nie miało znaczącego wpływu na syntezę cholesterolu.

Inkubację inicjowano, dodając ^1ZC-octan /58 m Ci/mmol, 2 yu Ci/ml/ i umieszczenie zawiesin komórek /2,0 O./ na okres 2 godzin w temperaturze 37°C w naczyniach do hodowli tkanek o średnicy 35 mm. Po inkutbicji, zawiesiny komórek przenoszono do szklanych próbówek wirówki i odwirowywano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 minut przy przeciążeniu 5O.g. Tabletki komórek ponowie przeprowadzano w zawiesinę 1 poddawano lizie w 1,0 O H₂O, po czym umieszczano je na łaźni lodowej.

Lipidy ekstrahowano zasadniczo jak opisano w pubbikacji Bligh, B.C. and W.J.Dyer, Can.

J.Biochem. and Physioo., 37:911, 1959. Usunięto dolną fazę organiczną i suszono ją pod strumieniem azotu, c pozostałość ponowie przeprowadzono w zawiesinę w 100 °uL mieszaniny chloroform: motanol /2:1/. Całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemio^onym /lKGD/ do jhromiCtogaCii jierk«warstlśwej i rozwijano chromatogram mieszaniną heksan : eter etylowy : kwas octowy /75:25:1/. Płytki badano i zliczano stosując zautomatyzowany system skacningowy Bio Scan. Określono poziom znaczonych radioaktywnie grup w piku cholesterolu /Rf 0,28/ i urażano jako całkowitą ilość zliczeń na pik i jako procent grup znaczonych w całości ekstraktu lipidowego. Piki cholesterolu w kulturach kontrolnych rutynowo ^teazują 800 - 1000 ppm i zawierają 9—2<% grup znaczonych obecnych w całości ekstraktu lipddowego; wy-iiki uzyskano metodą Caywzzi i innych wykazują 9% wyekstrahonnych grup znaczonych w cholesterolu.

Działanie leków /% inhibitowania syntezy cholesterolu/ określano, porówując % zawartości grup znaczonych w cholesterolu w kulturach kontrolnych i traktowanych lekiem. Na podstawie dwóch lub większej liczby prób z dawkami złożonymi wykreślono krzywe zależności reakcji od daWtifa ^niki wyrażono jako wrtości /°θ z 95% przedziałem pewność/.

3. Synteza cholesterolu w fibroblastach skóry ludzkiej.

Selektywność związku faworyzującego większą aktywność inhibitującą w tkance wątrobowej byłaby cechą inhibitora syntezy cholesterolu. Dlatego, oprócz oceny inhibitorów w hepa Scytach, związki te badano także pod kątem ich aktywości jako inhibitorów syntezy cholesterolu w hodowinych fibroblastcjh.

a. Hodowle fibroblastów skóry ludzkiej. Filrśblasts skóry ludzkiej /pasaż 7-27/ hodowano w mniml.Mj pożywce podstawowej Eagle'a /Em/ zawierającej 10% cielęcej surowicy płodowej. W każdej próbie hodowle podstawowe poddawano trypsonizacJi w celu zdyspergowania monowΓstws komórek, zliczano i umieszczano na płytce we wgłębieniach do hodowU tkanek, o średnicy 35 mm ^/5·10° toiróóek/ ^2,0 °/. Hodowle irl^kz^lślanś w c^iągu ¹⁸ gocteró w temperaturze ³7°C w powietrzu o zawatości 5% CO₂ i wilgotności 95%. Enzymy biosyntezy cholesterolu indukowano, usuw^ąc pożywkę zawierającą surowicę, przemywając m^i^c^iwi^st^ komórek i dodając 1,0 O EM zawierającej 1% albuminy z serum bydlęcego wolnej od kwsu tłuszczowego, i inkubując hodowle w ciągu dodatkowych 24 godzin.

b. Włączanie grup C-octcnśwsjh do cholesterolu. Indukowane hodowle fibroHastów przemyto ΕΜΗΜ^θθ /minimalna podstawowa pożywka Eagle'a/. Badane związki rozpuszczono w DMSO lub w mieszaninie DMSO : EM /3:1/ końcowe stężenie DMSO w komórkach hodowU ¢1,0%/, dodano do hodowU, i hodowle Ιο^Ι^^ wstępnie w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut w atmosferze pokojowej o zawartości 5% COj i o wilgotności 95%. Po wstępnej inkubacc! z lekiem, dodano octan C^{1- 4}C /²,0 ^yu Ci^/ml. 5⁸ o ^Ci/mtm^ś/ ⁱ hodowle ponownie inkutowino w cią^u ^{4 g}odzii. Po inkubacji usunięto pożywkę hodowlaną, a ooni-wrstwę komórek /200 /ug proteiny koorkowej ca hodow^/ zeskrobano do 1,0 ml H₂O. Lipidy zawarte w zawiesicie komórek poddanej Lizie ekstrahowano mieszaniną chloroform : metami, jak opisano w przypadku zawiesin hepato154 878 cytów. Fazę organiczną wysuszono pod azotem i pozostałość przeprowadzano ponownie w zawiesinę w mieszaninie chloroform : metanol /2:1/ /100 yU/ i całość próbki nanoszono punktowo na płytki z żelem krzemiorkoowym /LKGDD do chromatggraii cienkowarstwowej, po czym analizowano jak opisano w przypadku hepstocytów.

Inhibitowanie syntezy cholesterolu określono przez porówmie zawrtości znaczonych promieniotwórczo grup w piku cholesterolu z próbą kontrolną i hodowlami traktowanymi lekiem. Wyyiki wyrażono jako wartości /^θ i pochodzą one z wykresu krzywych zależności reakcji od złożonej dawci dla dwóch lub większej liczby prób. Na podstawie tych krzywych obliczono także 95% przedział pewwośi.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku rożna stosować w postaci kommozycji farmakologicznych, składających się z co najmnej jednego związku o wzorze 1 w połączeniu z iarmkoOlzicznii dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Kompozycje te można sporządzać, stosując znane stałe lub ciekłe nośniki i dodatki iarmkooogiczne odpowiednie do sposobu pożądanego podawania. Można je podawać doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek lub proszków, bądź też drogą pozajelioową w postaci preparatów do iniekcji, przy czym do leczenia stosuje się postacie dawek zawierających 1 - 2000 mg substancji czynnej na dawcę. Podawana dawka zależy od dawki jednostkowej, objawów chorobowych, wieku i ciężaru ciała pacjenta.

Związki o wzorze 1 rożna podawać w podobny sposób co znane związki, sugerowane do stosowania dla inhibitowania biosyntezy cholesterolu, takich Jak lovastatina, ssakom takim jak psy, koty i podobne oraz ludziom. Tak więc, związki o wzorze 1 można podawać w ilości od około 4 - 2000 mg w pojedynczej dawce lub w postaci indywidualnych dawek 1-4 razy dziennie, korzystnie w ilości 4 - 200 mg w dawkach cząstkowych 1 - 100 mi, odpowiednio w dawkach jednostkowych 0,5 - 50 mm 2 - 4 razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwanianiu substancji czynnej.

Następujące przykłady przedstawiają korzystne postacie sposobu według wyrnlazku. 0 ile nie wskazano inaczej, wszystkie wartości temperatury wyrażono w °C. Cluromatorraię rzutową prowadzono albo na żelu krzemionkowym Merck 60 lub Whatronn LPS-1. Claroιrαozraaię z odwróconymi fazami prowadzono na żelu żywicy CHP-20 MI, produkeci iirmy Mitsubishi, Ltd.

Stosowane w przykładach skróty EtOAc, MeOH i EtOH* oznaczają, odpowiednio, eter etylowy, octan etylu, metanol i etanol.

Przykład I. Ester metylowy kwasu /s/-4- [ 2-C 4'-fluoro-3,3z,5-taireiyCo0l,ll -bifenyl/-2-io<e7 etadylommetoksyiosilnylo J/-3-hcdΓoksybutanowiro

A. N-/2,4-dimetyZbbenzyiidizoibinzeπorriia/ patrz opis patentowy St.Zjedn.Am. nr 4 375 475, str. 39//.

Roztwór 6,97 ml /50 Mlimooi/ świeżo oazidistyZowaniro 2,4-dimetylobenzredehyeu /Aldrich/ i 4,56 m /50 rilirrZί/ destylowanej aniliny /Aldrich/ w 80,0 ml suchego toluenu ogrzewano we wrzeniu przez 3,0 godziny w atmosferze argonu, w kolbie w nasadkę DeannaS-tarka. Mieszaninę schłodzono, a następnie zeoarzwaiz pod zmnejszonym ciśnienimi uzyskując olej o żółtym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczono na drodze destylacji w wyparce rotacyjnej Kuuglrchr w temperaturze 160 - 180°C pod ciśnienem 0,5 mm słupie rtęci, uzyskując 8,172 g /78,1%/ pożądanej tytułowej binzonoiriey w postaci oleju o jasnożo^ym zabarwieniu, który odstawiony wyCkrcSalizotał tworząc substancję stałą o niskiej temperaturze topnienia. Chnoimatogafia cierkowarstwowa /TCL/ heksan-aceton 4:1, Ri=0,67 i 0,77 /izomery geometryczne, naddiolet /uv/ i J₂·

B. Koim/peks palladowy związku z części A /opis patentowy St.Zjdin.Am. nr 4 375 475,str.39/

Mieszaninę 6,0 g /28,7 milirooi/ iinzieoiriec z części A w 144 ml lodowatego kwasu octowego poddano działaniu 6,44 g /23,7 milirooi/ octanu palladu /li/, po czym klaΓztec, jednorodny roztwór o czerwony zabarwieniu zrrzetriz we wrzeniu w rtroziiazi argonu przez 1 godzinę. Uzyskaną mtną meszaninę przesączono na ciepło przez upakowane złoże z ceHtu o grubości 1,27 cm, do 900 ml wody. Wtrącony osad o pomarańczowym zabarwieniu odsączono i

154 878 suszono pod zmniejszonym Ηήηΐθηΐϋ w temperaturze 65°C nad przez 16 godzin, uzyskując

10,6 g /5,^,%/ pożąda nego tytułoegoo kompleksu pal Iddo wego w postaci pomarańcoowo zabarwionej substancji stałej o temperaturze topnienia 194 - 196°C /lieerturoowa temperatura topnienia rekrystalizowanej analitycznej próbki wwoi 203-205°!/.

C . 4'-fluoro-3,3*,5-trimetylo-/l,l'-bifenol-2-OrCarboksyildehyl

1. BΓOEo0/--Ίtoro-3-[retyloίenylo/magnez/ patrz opis patentowy St.Zjdin.Am. nr 4 375 475. str. 37 i 38/

Tytułowy odczynnik Grignarda otrzymano dodając 22,5 g /60,9 milimooi/ 5-bromOd---Ίtorotoluenu /Fair-field Chemical. lo/ po kropli z szybkością taką, aby utrzymać mieszaninę w temperaturze wrzenia, do 1,35 g /55,4 ml’.mdi/, 8,0 równoważ ików/ wiórków mignezdwych mieszanych w 70,0 m. suchego eteru dietydooeeo. Reakcję irinicdowano w urządzeniu niaddźwi^ę^l^c^wym.

Po dodaniu całego bromku mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w tempera turze pokojowej, ogrzewano we wzeniu przez 15 minut i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej.

2. 4'-fluoro-3,3',5-trimetylo/l,l'-blfenyl-2-2akarboksaaldhhyd

W odrębnej kolbie mieszaninę 3,0 g /6,92 milimmoi/ kompleksu dlw.ιulliadoweeo z części B i 14,52 g /55,4 milimooi, 8,0 równowaników/ w 100 ml suchego benzenu wymieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut w rymodferzd argonu. Świeżo przygotowany i przesączony przez warstwę wełny szklanej odczynnik Grignarda z części C-l dodano następnie w jednej porcji za pomocą cewnika do tego roztworu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Dodano 35 m 6,0 n HC1 i mies^nie w temperaturze pokojowej kontynuowano przez 1 godzinę, po czym mieszaninę przesączono przez pakiet celitu o grubości 1,27 cm. Przesącz wyekstrahowano 250 ml eteru, po czym ekstrakt przemyto dwirctnie porcjami po 100 mL solanki, w^uszono nad bezwodnym MgSO^ i odparowano pod zimiiejszonym ciśnieniem uzyskując 13,35 g lepkiego oleju o barwie który z czasem krystalizował. Surową substancję stałą o lOImrrńczowej barwie oczyszczano m^etodą chromtografii rzutowej na 700 g żelu krzemionko^go, stosując do di.towania heksan, a następnie mieszaninę heksan-eter dietyOoos 95:5. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano uzyskując 1,507 g /89,9%/ pożądanego tytułowego aldehydu w postaci substancji stałej o Jasno żółtym zabarwieniu, o temperaturze topnienia 72-75°C /według doniesień lidcrytcdowych temperatura topnienia » 73 - 74°C.

TLC: heksan-eter dietyOois 95 : 5, Rf = 0,40; UV i PMA.

D. 2-/2,2-libromootyyylo0-4'-fiuoco-3,3',5-yrimeeySlO/.l,l'-bifenyl/

Do schłodzonego do -10^OC w łaźni z soli i lodu roztworu 242 mg /1,0 milimola/ bifenyloaldehydu z części C i 787 mg /3,0 ιΜΙ^Ηί, 3,0 rówlOdiżninów/iΓiffdySl0osfins w 10 m suchego 1H₂C1₂ wkroplono roztwór 497 mg /1,5 milimodi, 1,5 równowaników/ CBr^ w 5 ml CH2C1₂ w ciągu 5 minut. Po 30 minutach w temperaturze 0°C roztwór o barwie czerwono-pomarańczowej wyekstrahowano mieszaniną CH2C12 i nasyconego roztworu NaCHHo·

Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaHCO- i solanką, w^uszono nad bezwodnym NagSO^ i odparowano uzyskując 1,478 g substancji stałej o jasno brunatnym zabarwieniu. Surową substancję stałą oczyszczono metodą chromatografi rzutowej na żelu krzemionkowym /w stosunku 50 : l/, stosując do eluowania mieszaninę 9 : 1 heksan-CH₂Cl2. Frakcje produktu połączono i odparowano uzyskując 392 mg /99%/ czystego tytułowego Ι^Λ^μ^ winylowego w postaci oleju o bladożółtym zabarwieniu. TLC, 95 : 5 heksan-octan etylu, Rf « 0,51, UV i PMA.

E. 2-eysnylo-4'-fltOΓOo3'3',5-tcimitylod-i,l·ibifenyl/

Do roztworu 336 mg /0,844 milirooi/ dw/broiku winylowego w 5 m. suchego yetrahslrofuranu /thf/ schłodzonego do temperatury -78^o1 w łaźni z suchego lodu i acetonu wtroplono za pomocą strzykawki 1,06 ml /1,7 ίl.imdί, 2,0 cówlO*raanik0/ 1,6 molowego coiywocu n-butylolitu w heksanie, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze -73°C w atmodfecie argonu przez 1 godzinę. W czasie dodawania n-butyiolitu zabarwienie zmieniło się z bezbarwnego poprzez

154 87S blado żółte i intensywnie żółte do ciemno niebiesko-czewonego. Reakcję w -78^OC przerwano wkraplając 4 ml nasyconego roztworu M^d, po czym mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowj, w^kstrahowano eterem dietylowym, a wirstwę eterową przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO- i odparowano uzyskując 191 mm oleju o zieonnjra zabarwieniu. Surowy olej oczyszczano metodą chromttogafii rzutowej na żelu krzemiorkcowym L.KS-1 /wziętym w stosimku 60 : l/, stosując do eluowania heksany. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano uzyskując 185 mg /92%/ pożądanego tytułowego związku acetyennowego w postaci bezbarwnego oleju, który z czasem zabarwienie na ciemno niebieskie przy przechowyrarniu w temperaturze -20^oC w atmosferze argonu.

TLC, heksan, Rf « 0,18, UV i PMA.

F. Estrr metyowyy kwasu /s/-3-/ [ l'y.,Z-m.ti!S^d.yłeedyJl.oZl^^^ey'Jł/si.Xlł-/:>d._y ]-^|‘h-ϋcar.oτot-tlksyfosfiyylQ7butanowego.

/l/ Ester metylowy kwasu /s--4-bΓOπo---yyroo/dbbutanowtgo /l//a/ Hydrat soli «pniowej kwasu /r-/r^x,-R^x/.7-2,3,4-tΓihydrokSbbuaanoitgl Odnnśnik: Carbohydrate Research 77, 301-304 /1979/. 50 g ^glanu «pniowego dodano do roztworu 44,0 g /250 milimU/ krasu D-a/koabincwtgo w 625 ml HgO, po czym zawiesinę schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i dodano do niej porcjami 100 ml 30-proc. HgOj· Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 3O-4O°C w łaźni olejowej przez 30 minut. Dodano 10 g węgla aktywnego Darco i zawiesinę o czarnym zabarwieniu ogrzewano w łaźni olejowej aż do zaniku wydzielania się 02· Zawóesinę przesączono, przez celit i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z łaźni o temperaturze 40°C. Pozostałość rozpuszczono w 50 m HgO, ogrzano w łaźni parowej i dodano CH-OH aż do zmętnienia roztworu. Wyyrądny gumowwty osad odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 30,836 g /75,%/ pożądanej soli «pniowej w postaci /prosikownej substancji stałej o białym zabarwieniu.

TLC /7 : 2 : 1/ izo-propanol-tffi40H-H20, Rf « 0,19, PMA.

/l//b/ Ester metylowy krasu [ S-/r^x,S^X/ _7-2,⁴-dibromo-3-hydroksybutanowego Odnośnik: Brck K. i inni, Acta Scandinayict /b/ 37, 341-344 /1983/. 30 g srli wapniowej z części /l//a/ rozpuszczono o 210 ml ³0~³2-prrc. ffl3r o ^k«sie octowym i mieszano ^w te^eraturze pokojowej przez 24 godziny. Dr roztworu r brązowym zabarwieniu drdtnr 990 ml metanolu i mieszanie kontynuowano przez noc. Mieszaninę odparowano uzyskując rlej r pomarańczowym zabarwieniu, który rozpuszczono w 75 ml CH-OH, ogrzewano we wrzeniu przez 2,0 godziny i odparowano. Pozostałość wyekstrahowano mieszaniną 100 ml octanu etylu i radą, po czym rarstwę organiczną dwjurotnie przemyto wodą, t następnie solanką, po czym wysuszono nt bezwodnym NagSO^ i odparowano uzyskując 22,83 g /90,5%/ surowego dibromku w postaci oleju o jasno pomarańczowym zabarwieniu. TLC /l : l/ octan etylu-heksan, Rf = 0,69, UV i PMA.

/l//c/ ^Est^er metylowy kwasu /s^--4-bromo-3-yydooksybuaaoowego Odnośnik ten sam, co w syntezie /l//b/. Do przedmuchanego argonem roztworu 20,90 g /75,4 ^dwu^bromk^{u i 2}1,⁰ g octanu so^dowe^go ^bezra<ine^go w 370 ml octanu ^etylu i 37 ml lodowatego kwisu octowego dodano 1,30 g 5-proc. Pd/c i zawiesinę o czarnym zabarwieniu mieszano w atmosferze wodoru /0,1 Ma/ śledząc pochłanianie wodoru. Po upływie 2,0 godzin pochłanianie wodoru zanikło. Mieszaninę przesączono przez celit, a przesącz przemyto nasyconym roztworem NaHCO- i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO^ i odparowano uzyskując surowy dibromoester w postaci oleju o brunatnym zabarwieniu. Surowy olej połączono z inną partią /otrzym^ą ^{z 36,77} g dibromku/ ⁱ destylowano ^po^d zmniejszonym ciśnienieai uzyskując 2⁵.⁷⁷ g /61,3%/ p^ożądtneg° tytutawego bromoestru w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia ⁷⁹ - ⁸0°C /1,0 mm słupa rtęci/. TLC /1:1/ cctan etylu--heksan, Rf = 0,44, PMA.

Analiza: dla C-HO.Br 5 9 3 wyliczono: C 30,48; H 4,60; Br AO.56 stwierdzono: C 29,76; H 4,50; Br 39,86, /2/ Ester metylowy kwasu /s/---boorno-3-Z -[ /l,1-d.ϊ.meeyZ0c-eyZo/difenylosilil/oksy J butanowego

154 878

Do roztworu 4,0 g /20,4 milimoli/ bromohydryny z części F/l/, 6,94 g /5,0 równowżników/ imdaz.olu i 12 mg /0,005 równowiników/ 4-diraety.loarainopirydyny /4-DMAP/ w 40 ml suchego dimetyloorrnamldu /DMF/ dodano 5,85 ml /1,1 równO!WiirU.ka/ chloru tert-butylo-difenylo-sililu, po czym uzyskaną jednorodną mieszaninę mieszano przez noc w atmoOerze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano mieszanką 5-proc. KHJJOą i octanu etylu, po czym «rstwę organiczną przemyto w>dą i solanką, wysuszono nad bezwodnym NagSOj i odparowano uzyskując 9,32 g /100%/ surowego eteru silUowego w postaci bezbarwnego lepkiego oleju. TLC /3 : l/ heksan-octan etylu, RO eteru sinawego « 0,75, UV i BW.

/3/ Ester metylowy k«su /sA-jod^--^ [ 1,1-dimetylOltyloldifenylolililJ0>ksy j/butanowego

Do roztworu 9,32 g /201 milimH/ surowego bromku z części f/2/ w 60 m metyloetyloketonu ^suszonego nad sitami 4A dodano 15,06 g /100,5 milimH, 5,0 równt/waników/ Jodku sodowego i uzyskaną zawiesinę o żółtym zabarwieniu ogrzewano we wzeniu przez 5,0 godzin w atmosOerze argonu. Mieszaninę schłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przesączono, po czym przesącz przemyto rozcieńczonm NaHSOj an do odbarwienia, a następnie solanką, po czym ^suszono nad bezwodnym NagSOj i odparowano pod zmniejszonym ciśnieneem uzyskując 10,17 g oleju o żółtym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczono metodą ^^51^0^8101 rzutowej na 600 g żelu krzemionkowego, stosując do eluowania mieszaninę 3 : 1 heksan-CHgClg. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano uzyskując 7,691 g /74.%, wydajność całkowita dla obydwu etapów/ pożądanego tytułowego jodku w postaci klarownego, bezbarwnego, lepkiego oleju. TLC /3:1/ hek3an-octan etylu, produkt - RO = 0,75, UV i PMA /Uwaga: jodek stanowiący produkt tworzy wspólną plamę z w<jścloilm bromkiem/.

/4/ Ester metllool kwasu /5/-4-/detooksyfosfino/33//- [ /1,1-dimetyloetylo/difenllosiUl _7oksy ./-butanowego.

Roztwór 7,691 g jodku w 20 m Oosforynu trie^lu ogrzewano w temperaturze 155°C w łaźni olejowej przez 3,5 godziny w atmosOerze argonu. Mieszaninę schłodzono, po czym nadmiar Oosforynu o//es0ylooail pod zmnejszonym ciśnieniem, 0,5 mm słupa rtęci, 75°C, uzyskując około 8,0 g oleju o żółtym zabarwieniu. Surowy olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na 400 g żelu krzemionkowego, stosując do tluloania mieszaninę 4 : 1 heksan-aceton. Frakcje produktu odparowano uzyskując 3,222 g /41,1%/ pożądanego 0ltuOowegl Oosfornianu w postaci klarownego, lepkiego oleju, TLC /l : l/ heksan-aceton, RF = 0,51,

UV i PMA. Dodatkowo oyd/itloio 2,519 g wyjściowego jodku z części /-//o0olglowana wydajność - 61,1%/.

/5/ Ester metylowy kwasu /s/-3-/Z /l,l/demetyloetylo/-d0tenlllsilil .ooksy J-4-Oo&Oonobutai!otgl

Do roztworu 9,85 g /20,0 milimH/ Oosfonianu z części f/4/ w 20 m suchego CRClj dodano kolejno 5,31 ml /32,0 miLi^m^o-e, 1,6 równuwżników/ bis0rieetyloεililotΓ0fllOΓoact^amidu /BSTFA/ i 6,60 mli /50,0 miim^o:i, 2,5 rówiowaników/ bromku 0rimeeylolililu /TNSBr/ po czym klarowną mieszaninę mieszano przez noc w atmosOerze argonu, w temperaturze pokojowej. Do/anl 80 ml 5-proc. KHSOj i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną wysycono NaCl i ponowiie wyekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym ItijSOj i l/parloail pod zeeitjszonye cii^nienem uzys kując surowy tytułowy kwas Oosfonowy w postaci lepkiego oleju. TLC /7:2:1/ izopropanol· -NH₄0H-H₂0, RO > 0,30, UV X PMA.

/6/ Ester ^^IiiL^^w^' kwasu /s/-3-,z 2/Π l/diet0llot0ylo/ci0tinylosllilloklyJ--4-/ly/roksyeetoksy0ls0inyl//bttaoiwtgl

OOoło 20,0 ml surowego kwsu Olsfonootgo z części F/5/ w 25 ml suchej pirldyil poddano działaniu 1,62 ml /40,0 m.].i^^o^, 2,0 równ>loanikO/ CHjOH wysuszonego nad sitami 3 A oraz 4,54 g /22,0 mlim^o^, 1,10 równowoaniOów/ /icl01oheksy0okarbo/iiei/u /DCC/, po czym uzyskaną zawiesinę o białym zabarwieniu mieszano w atmosOerze argonu przez noc w temperaturze pokojowej. Pirydynę usunięto pod zmmiejszoπye cii^nii^nem, po czym przeprowadzono

154 878 destylację azeotropową z dwoma porcjami benzenu po 15 m. Uzyskany olej rozpuszczono w octanie etylu, przesączono, przemyto 1,0 n HC1 i solanką, ^suszono nad bezwodnym NagSO^ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej zawierający niewielką ilość wytrąconego

154 878

Przykład II. Sól dulitowa krosu /s/-U-[ [ 2~£ 4'-11οατο-3,3', 5-trlmetylo 2 1, r'-bifenyy^-2-iliJetynyli /hydoksyfosfinyli _7-3-hydriksybutanowego

Di mieszaniny 203 mg /0,469 miliroli/ diestru z przykładu I H w 6 ml. dioksanu didani

1,6 ml /1,6 milimola 3,5 tównowaaników/ l,0n LiOH i roztwór igtzewani w temperaturze

55°C na łaźni olejowej a atmsfetze atginu ptzez 30 minut. Mieszaninę schłodzini, rizcieńczini wodą, ptzesączini, idpariwani i rozpuszczono a 30 mL wody i suszini sublimcyjnie. Produkt suszenia i białym zabarwieniu tizpuszczini w minimlnej iliści wody i chrimaografowano w kolumnie i średnicy 25 mn, zawierającej 10 cm złoża z żywicy HP-20, stisując di eluiwania wodę, a następnie mieszaninę 50 : 50 wda-metanol. Frakcje zawierające produkt połączono i laparlrono, a pozostałiść tizpuszczini w 30 ml wody i suszini sublimcyjnie uzyskując 199 m /9% w stosunku di hydratu i maie cząsteczkiwej 435,36/ tytułowej sili awusldlwej w postaci substancji stałej i białym zabarwieniu. TLC /8 : 1:1/ C^C^-metanol-kias ictiwy, Rf = 0,13, UV i PMA.

Mikroaniaiz- dla C21H2OO5FPL12 . 1,06 HgO /misa cząsteczkowa 435,36/:

Wyyiczini: C 57,93! H 5,12; F 4,36; P 7,11 stwierdzono: C 57,91; H 4,89; F 4,22; P 6,89 ¹H^-NMR /400 fflz, CD-O°/ :^J/ ppm/: 1,76-1,^{82 /2}H, m/, ²,3² /3H, ^d, J_HF= l,^{8 H}z/,

2,34 /3H, s/, 2,37 /H, dd, J s 8,4 Hz/, 2,41 /H, dd, J « 4,1 Hz/, 2,49 /3H, s/,

4,27 /1H, m/, 6,89-7,37 /5H, m/.

Przykład III. Sól dulitowa krosu /s/-Uj C 2-/ l-/4-liioro-feiyll/-3-/--πlttyto^y^Z-H-indol^-ili ^etynyli J7hyyrolzsyosf ininyli J/^-hydroksybutamowegi

A. Ester mltyliwy krosu /s/-4- Z2-/’l-/4-fliOIifenyll/-3-/--metyllttyll/-M-indol-2-ili ,7'etynyl<i7meetlzsyolfiiyll y^-hydriksybutaniwegi .

Di riztwiru 987 mg /1,39 estru mi^^liwegi krosu /s>/-4z* Z2-Z l-/4-fLuoriftnylo/-l-/--metylletyll/-M-inaol-2-illJetynyli .7metolzyfolf-nnyo/-3-2 /l,4aremttyllttyll/aifenylo8il/lZsysb/bu·tellwegl w 12 mL suchegi THF dld-il kolejni 320 yul /5,6 miimoii/ 4 tówi>rożnikz/lidlaategl krosu ictiwegi i 3,8 ml /4,17 milimoli, 3 rórooro-nirż/ 1,1-milowegi riztwiru Z/n-<^Hg/N w THF i uzyskaną mieszaninę mieszani przez nic w atmosferze argonu w temperaturze pokojiwej. Mieszaninę rozcieńczono 10 ml wody schłodzonej w lidzie i wyekstrahowani octanem etylu. Fazę irganiczną przemyti 5-proc. KHSO- /trzykrotnie/, nasyconym NaHCO- i sllαaZą, wysuszono nad btzalaiye Na2S0^ i idpariwani uzyskując 1,0 g ileju i barwie żółtej. TLC wykazała putanie penej iliści monokrosu, który przekształceni z piwrotem w ester meyliwy azi-ł-jąc eterowym riztwirem C^Ng. Nadmiar CHgNj rozłożono lodowatym kwasem ictowym, a mieszaninę lap-tla-il pod zm^nej^i^i^r^y^m ciśnieniem uzyskując 1,012 g ileju i barw.e brunatnej. Surowy ilej oczyszczono eetidą chrimtografii rzutowej na żelu ktzeeioiZlOlym Merck, z eluiwaniem mieszaniną 8 : 2 heksan-aceton, w iliści 600 i, a następnie mieszaniną 1 : 1 heksan-aceton. Frakcje produktu idpariwani uzyskując 516 eg /78,%/ wolnego tytułowego alkoholu a postaci ileju i jasno brunatnej barwie.

TLC /9 : 1 CH2C3-2^6^³nni/, R- = 0,41, UV + PMA. Widmi masowe: zaibseiwuwani M + H+ = 472*

B. Sól dwu litowa kwasu /S/-4-Z C 2- 2l-/4-fluorofenylo/-3-/l-metyloetylo/-lH-indol-2-ilo _eeynylq7-hydroksyfosfinylo /-3-hydroksybutanowego.

Di roztworu 516 mg /1,09 mi-impl^a/ diestru z części A a 10 ml. dioksanu didani 3,8 ml /3,8 milimila, 3,5 ^ίίοί-γ^η/ 1,0 n roztworu LiOH i klarowną mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej i 60°C przez 1,5 godziny a atmosferze argonu. Mieszaninę rozcieńczono wodą, przesączono i laparoronl pod zeeiejszonye ciśnienemm, a pozostałość w firmie oleju rozpuszczono w minimmlnej iliści rody i chrimtigraiowani w kolumnie o średnicy 25 mm zawiera jącej 15 cm złoża z żywicy G?-20, z tlulwaiiee najpierw samą wodą /di odczynu obojętnego,/, a iastępiit eieszαiiią 1 : 1 woia-mittnal. Frakcje produktu lapαtlwai.l pod z-niejszony154 878 ciśnieniem, rozpuszczono w 50 ml wody, przesączono i liofilizowino uzyskując 447 mg l82,3%l pożądanej tytułowej soli dolitooej o postaci liofili2atu o barwie białej. TLC Ιθ : 1 : 1 CHCli-metano-koas octow'/, Rf = 0,39, UV + PMA.

Analiza dla CgjHg.iO/PN^Li . i,i7 Hi0 /masa cząsteckkowa 496,191:

WyUczono: C 55,69; H 5,19; N i,8i; F 3,83; P 6,24 stwierdzono: C 55,69; H 5,37; N i,8i; F 3,85; P 6,19

Przykład IV. Sól dwjlitowa kwsu /s/-4-/ |’’2i2i4-dimetylo-6-//4-fluorofenylo/ eeeokky _fennlto7etinylo yhylroksylosfinylo |d33-hdagsklyllaenowego

A. l-/eetoksyeeeoksy/-3, 5-dl.eetylobenzee

Roztwór 10,42 g /85,3 eiiieool/ 3,5-dimetylofenolu w 12 m THF trapiono w ciągu 10 minut do zawiesiny 85,3 milimooi NaH wstępnie przemytego pentanem w 150 ml THF w afmsferae argonu z chłodzeniem do 0°C. Po zakończeniu dodawania fenolu mieszaninę reakcyjną e.eszano w 0°C przez 10 minut, ogrzano do temperatury pokojowj i mieszano przez 20 minut. Do roztworu alkoholanu dodano 42 ml suchego DW, a następnie powoli dodano roztwór 11,19 g /89,6 mili mool/ eteru bromolIetylo-raatyiowego w 10 ml THF¹. Wyyrrcił się osad o białej barwie. Po miesza niu przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej reakcję przerwano powwoi dodając 25 ml 1 n NaOH. THF usunięto z mieszaniny reakcyjnej stosując wyparkę rotacyjną, a uzyskany roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem NaCl i trzykrotnie wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe ^ssuszono nad NagSO/ i przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano olej o barwie pomrańczowwj. W wyniku oczyszczania metodą chroiraatggaaii rzutowej z eluowaniem

5-proc. eterem w heksanach uzyskano 12,0 g /£5% wlir/ngśi/ tytułowego eteru mmeoksymmeylOd wego /MOM/ w postaci klarownego oleju. TLC: Ri = 0,45 /lS-proc. eter etylowy w heksanie, żel krzemionkow/· Widmo msowe: mle 166 lM+l, 165 lM+ - H~l.

B. 2/eeeoks)lleetgsy/d4,6ddimetllobeezrldehyd

7,70 g /79,45 milimola/ retrametyloe.tylenodiaeiny dodano powoi do 26,5 m 2,5-molowego roztworu ι-^^ΙοΙΙ^ w heRsanie, w 30 ώ. cykloheksanu w atmosferze argonu. Roztwór schłodzono do 0°C i w ciągu ponad 20 minut wkroplono 11,0 g /66,21 milirool/ eteru MOM z części

A. Po zakończeniu ^raplnia mieszaninę mieszano w 0°C przez 30 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 10 minut. Arnlon dodano następnie z kraplacza do suchego 100 m. cykioheksaeowego roztworu zawierającej 5,81 g /79,45 milimool/ DMF, w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym reakcję przerwano dodając eeenneO· Roopulsczalnik z mieszaniny usunięto w wyprce rotacyjnej, a pozostałość w formie oleju o poimranczowej barwie rozpuszczono w mieszaninie 1:1 eter/woda. Warstwę wdną wyekstrahowano trzykrotnie eterem, po czym połączone ekstrakty eterowe wysuszono nad MgSOg. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano olej o barwie pommrańczowwj. W wyniku oczyszczania oleju metodą chromatograf! rzutowej z eluowaniem 20^^0. eterem w heksanie otrzymano 7,7 g /6(%/ pożądanego aldehydu w formie klarownego oleju. TLC: Rf = 0,14 /lS-proc. eter etylowy w heksanie, żel krzemionkow^/. Widmo msowe: m/e 195 /M + H/*, 179 /M-CCg/'¹', 163 /m - ΟΟΗ^/*, 149 /μ - ΟΟ/Η,/Λ.

C. 2dhldΓOksy-4,6-dimetylobenzaidehyd

35,5 ml i-molowego HCL dodano do roztworu 6,89 g /35,5 miliee0i/ eteru MOM z części B w 130 ml dioksanu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do łagodnego wrzenia i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, po czym dioksan usunięto za pomocą wT^rki rotacyjnej. Uzyskany roztwór wodny rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Warstwę wodną wy sycono NaCl i ponowiie dw-ukronie wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono i w^uszono nad MSOg. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano substancję stałą o zieOesrowym zaterwieniu, którą oczyszczono metodą rekrystalizacji z heksanu otrzymując 4,01 g /75%/ produktu. TLC: Rf « 0,48 /25dproc.eter etylowy w heksanie, żel krzemionkow/. Temmeratura topnienia 46-48°^ Widmo msowe: m/e 151 /M+H/+, 135

154 878

D. Z-C /4-fuuorofenylo/metoksy J-4 ^fi-d.met^ylob^mal^ćtehyd

Roztwór 4,0 g /26,7 miliroli/ fenolu z części C w 30 ώ suchego DMF mieszano w atmosferze argonu. W temperaturze pokojowej -o roztworu fenolu -o-ano 4,43 g /32 milimola/ K₂C0j i mieszaninę ogrzano -o 60°C na 35 minut. Uzyskany roztwór o pomrań.czowej barwie schłodzono -o temperatury pokojowej i -o-ano 5,55 g /29,3 M.limola/ bromku p-fluorobenzylu. Mieszaninę ogrzano -o 60°C i mieszano przez 2 godziny, po czym wylano -o 50 ml wody z lo-em i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano szereg razy eterem. Połączone ekstrakty eterowe wysuszono na- MgSO^ i przesączono uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika osa- o barwie żółtej. W wyniku osączania meto-ą chrormttogafii rzutowej z eluowaniem 15-proc.eterem w heksanie uzyskano 4,48 g /60%/ tytułowego eteru benzylowego w postaci substancji stałej o barwie białej. TLC: Rf = 0,34 /25-proc. eter etylowy-heksan, żel krzemionko^/. Wi-mo rasowe: m/e 259 /m+h/+,

231 /M-CHC// , 109 /M-C6H7F/+.

E. l-/2,--iLiboonoetynylo-22,4-<iimttyO--6iefer',oloetOoksyber’Lzeπ

Roztwór 4,42 g /17,13 milimola/ al-ehy-u z części D w 170 ML suchego CRCR w atmosferze argonu schło-zono w łaźni z solą i lo-em. Do schło-zonego roztworu -o-ano 14,4 g /55,0 milimooi/ trifenylofosfiny i uzyskaną mieszaninę mieszano aż -o całkowitego rozpuszczenia skła-ników stałych. W ciągu 12 minut -o-ano z wcraplacza roztwór 8,52 g /25,7 milimoliCC3R w 50 ml CRgCg· Po zakończeniu wkraplania roztwór reakcyjny o barwie pomarańczowej mieszano w 0°C przez 1 go-zinę 15 minut. Reakcję przerwano -ottejąc 60 M. nasyconego wodnego roztworu NaHCOj przy intenswmym mieszaniu. Warstwę wodną o—zielono i wyekstrahowano dw,kroOnie CH₂C1₂. Połączone roztwory CHgClg przemyto raz nasyconym wo-nym roztworem NaHCOj, wysuszono na- MgSO^ i przesączono uzyskując tytułowy -ibromek w formie substancji stałej o brązowym zabarwieniu, w ilości 13 g. Tytułowy -wibronek oczyszczono meto-ą chromatografi rzutowej z eluowaniem 2-proc. eterem w heksanie uzyskując 5»49 g ITT& wy-aności pro-uktu. TLC:

Rf = 0,28 /2-proc, eter etylowy w heksanie, żel krzemionkow/. Wi-mo rasowe: m/e 413 /M+H/+

- 333, 335 /M-Br/⁺, 317 /M-CgRCF*, 109 /M-CuROBr/*

F. l-etymylo-2-2 /4-fUlrrofnny0o/metokss ./-4,6--imetylobenzen

Ml roztworu THF zawierającego 5»48 g /13,3 milimmH/ -ibromku z części E schło-zono w atmosferze argonu -o -78°C. Do roztworu -ibromku -o-ano w ciągu 10 minut 10,6 ML /26,5 milimoH/ 2,5 molowego roztworu n-butylolitu w hetmanie. Mieszaninę reakcyjną meszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano w -78°C -odając nasycony wodny roztwór WRCC. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej -o temperatury pokojowej rozcieńczono ją wodą, po czym warstwę wodną wekstrahowano -wuikoonie eterem. Wssyytkie warstw organiczne połączono i wsuszono nać MgSOj Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano 3,8 g tytułowego berzyllksyacetsienl w postaci stałej o barwie żółtej. Tytułow benzy^kE/acetylen oczyszczono meto-ą chromatografi rzutowej z eluowaniem 3-proc. eterem w heksanie. Uzyskano 2,76 g /8% wSatnolśi/ tytułowego acetylenu w postaci substancji stałej o barwie białej.

TLC: Rf = 0,17 /2-proc. eter etylów w heksanie, żel krzemionkowy/, wi-mo msowe: m/e 255 /M+H/+, 159 /M-C6H4P/+, 109 /M-C^Hg)/*.

G. Sól -waHtowa kwasu /s/-4-/ [ C 2,4--l/eeySo-6~Z’ /4-fluorofenylo/metoksy_/f enylo7etsnylo ^hySroOsySosf inyio ^-3-/tert-bltylo-ifenslosillloksy/Uutaoiwego.

Ml roztworu THF zawierającej 2,76 g /ll milimU/ acetylenu z części F w ttmolfeoye argonu schło-zono -o -78°C. W -78°C -o-ano w ciągu 8 minut 4,4 Ml 2,5-moloyego roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 40 minut.

17,4 ιΜΙϊ/ο^ fosfonochloridaru z przyna-u w 60 ML THF w atM^^L^erze argonu schło-zono -o - 78°C. Naatępnie -o-ano w ciągu 8 minut w^ej wytworzony anion acetylenów· Po mieszaniu w -78°C przez 1 godzinę reakcję przerwano w -78^OC -odając nasycony wodny roztwór ΝΗ^Ι, po czym mieszaninę pozostawiono -o ogrzania się -o temperatury pokojowej. Warstwę wodną rozcieńczono wodą i -w-ukronie wyekstrahowano eterem. THF usunięto z warstwy poreakcyjnej zawierającej ten rozpuszczalnik, a uzyskany olej o barwie pom/rotczowej rozpuszczono w

154 878 eterze. Wszystkie roztwory eterowe połączono i przemyto jeden raz nasyconym wodnym roztworem NaHCO^ i jeden raz nasyconym wodnym roztworem NaCl. fer^twę organiczną ws^suszono nad MgSO₄ i przesączono uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika 9,4 g tytuoowego acetylenowego kwsu Oosfenowego w postaci żywicy o barwie pomarańczowej. Tytułowy acltylenowy kwas fosfinowy oczyszczono metodą chromaoggrfii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 5:1:4 heksantoluen-octan etylu. Tytułowy acetyennowy kwas fosfńnowy uzyskano w ilości 4,23 g /z wydajnością 56%/, w postaci klarownej żywicy.

TLC: Rf = 0,28 /5 : 1 : 4 heksan-toluen-octan etylu, żel krzemionkowi· Widmo rasowe ra/e: 609 /MłE-C^/¹, 255 /Cⁱ⁴Hⁱ9SⁱO/⁺.

H. Esrór met^ylow^{y k}wasu A/-⁴-/” ^[ C ^^^metylo-ó-A /⁴~fluorof enylo/metoks^y JimylsJ rtyrylo ,7-mtoksyfosfin^ylo i^-tydrnksybutenowefro.

0,455 g /0,66 milimola/ acltyeenowego fosfinianu z części G wymieszano w 10 m THF w atmosferze argonu. W temperaturze pokojowej dodano 0,16 g /2,66 żlimali^,/ kwasu octowego, po czym wkroplono w ciągu 5 minut 1,8 ml 1,1-molowego roztworu n-C^HgNF w THF. Po mieszaniu przez 24 godziny w temperaturze pokojowej reakcję przerwano dodając 30 ml wody schłodzonej w lodzie. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dwa razy nctałne/ etylu. THF usunięto z organicznej warstwy poreakcyjnej, a uzyskany olej rozpuszczono w octanie etylu i połączono z ekstraktami warstwy wodnej. Roztwór w octanie etylu przemyto dwa razy nasyconym wodnym roztworem NaHCOj i raz nasyconym wodnym roztworem NaCd, po czym ^suszono nad NagSO^. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano 0,⁴0 g tyttuoowego hydroksyle ety^^wego fosfinianu w formie oleju. Tytułowy hydroksy-acetylenowy fosfinian oczyszczono metodą chrom aoggrfii rzutowej z Urwaniem 100-proc. octanem etylu. Tytułowy związek otrzmano z wddjnością 79%. TLC: ro = 0,56 /7 : 3 aceton-heksan, żel krzemionkowi. ^Widmo rasowe: mle ⁴⁴⁹ /M+H/+, ⁴³¹ /m-^oh/⁺, ⁴¹⁷ /m-OCH^j/⁺.

J. Sól dwtLitowa kwisu /^S/-⁴~^{/ /} C2,⁴-dimet^yln-6-2 [ ⁴-^fluorofen^ylo j⁷m/^loks^y Jien^ylo Jetym-yLo 7-hydroksy^fns^f in^ylo .7-³-h^sdΓOksybutenowego .

Do 6 m dioksanoolgn roztworu zawierającego 0,191 g /0,43 miimola/ jcetylenowegn fosfinianu z części H dodano ¹,4 ml 1 n roztworu ^Li^OH. Meszaninę reakc^yjną o^zano do 55°C i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej i odparowano do sucha uzyskując tytuoowy związek. Tytułowy związek oczyszczono w ^Ιιι/πΙι o wymiarach 130 x 30 mm z HF-20, eluując najpierw 100 mL wody, a następnie mieszaniną 1 : 1 metanolwoda. Uzyskano 0,170 g /91%/ tytuoowego związku w postaci liofilizatu o barwie białej. TLC: Rf = 0,37 /? : 2 : 1 n-projasnol/HlOW/woda, żel krzemionkowi. Widmo rasowe /FAB/: //i 421 /M+H/+⁷ 427 /M+Li/⁺, ⁴33 /M+2Li/⁺.

Analiza dla C2^(^2Q0g^P’^^^L2 · 1,4 ^O wyliczono: C 55,09 ; H 288; F 4,,55 ; P 6,88 stwierdzono: C 55»13; H 5^5 ; F ; P 6/^1..

Przykład V. ^S<51 dwuli-towa kwisu ^/5/-*-C ^[ 2-[ C1, l'-b^ff en^yl .7-2-i^oq7et^yn^ylą7 hydroksyfosf inylo i^-hydroksybutanowego.

A. Bifeeylo-2-karboksyαldehyd ²7,64 ^g /632 mili/ola/ perjod^ynianu ^Dessa-^Martina wymieszano w atmosferze argonu ze 150 ml CHgClg· Do mieszanego roztworu dodano 8,0 ml suchego tert-butanolu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono w ciągu 15 minut roztwór 10 g /54,3 mlirali,/ bif enylo ^-metanolu w 20 d. Cl^Clg. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano 600 m bezwodnego eteru dietyoowego, a następnie 225 m ln NaOH. Po 10 minutach odzyskaną zawiesinę przesączono, a placek filtracyjny przemyto eterem dietyoowym. Przesącz przemyto dwikrotnie po 250 ml IN NaOH. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO^ i przesączono uzyskując 10 g oleju o żółtym zabarwieniu po usunięciu rozpuszczalnika. W wyniku oczyszczania metodą rzutową na żelu krz:eilionkow'/> z za22

154 878 stosowaniem mieszaniny 1:10 eter dietylowy-heksan uzyskano 9,58 g /97%/ tytułowego aldehydu w postaci bezbarwnego oleju.

TLC /1:9/ octan etylu-heksan, żel krzemionkowi Rf 0,29 IR /film/ 3065 , 3025 , 2850,

2760, 1685, 1700, 1600, 1470, 1450, 1395 cm¹. ' ¹H NHR ^/270 Mz- CDCCj/: <8^,00 'd, 1H, J=70,0 Hz/, 7,60 'm, IH/, 7,40 /m, 7H/.

Widmo rasowe m/e: 183 /M+ +h/.

B. 2-/2,2-dibroπ»etynylo/s/’l,l'-bifenylJ

Roztwór 2,0 g /11 milimooi/ aldehydu z części A o 60 ®. CHCC/ * atmosferze argonu schłodzono dc temperatury -10°C. Codano 9,21 g /35 milimooi/ trifenyiofosfiny l uzyskaną mie szanlnę mieszano aż do rozpuszczenia składników stałych.- Co uzyskanego roztworu w -10^OC dodano w ciągu 15 minut roztwór 5,5 g /16,5 ®.iioooi/ CBr^ w 40 m O/dg. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -10^OC przez 1 godzinę 15 mirnit, po czym reakcję przerwano -10^oC za pomocą 50 O. nasyconego wodnego roztworu NaHCOj. Warstwy !H₂dg i wodną rozdzielono, po czym warstwę wodną wyekstrahowano jeden raz CHzC1₂. Połączone ekstrakty CH^lg przemyto Jednokrotnie nasyconym widnym roztworem NaHCOj i jednokrotnie nasyconym widnym roztworem Nad. Ekstrakt C^dg ^suszono nad NagSO/ i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano metodą chroraatogani rzutowej, stosując do eluowania heksan. Otrzymano tytułowy dibromek Jako substancję stałą o biatowy® zabarwieniu, w ilości 2,45 g /66%/.

TLC /5 : 95 octan etylu/heksan, żel krzemionkowi, Rf = 0,47.

IR /CDdj/ 3064, 3011, 1596, 1473^, 145O^, 1435 ^, 889^, 860 ^, 701 cm¹.

¹H NMR ^/270 Mz, OCCj/: cT 7^,75 Z® 7^,35 Z® 8hĄ 7^,20 ^/s, iH/.

¹³C NMR ^/67^,0 Mz^, CDdj/: cT 141,06^, 140,08, 137,49, 133,83, 129,81, 129,45, 129,17, 128,61, 128,22, 127,50, 127,08, 90,78.

Widmo rasowe: m/e 337/339/341 /m⁺ +h/.

C. 2-etyny^l<^^-/1, i' -bifenyi7

Roztwór 2,31 g /6,9 miiimooi/ dibromku winylowego z części B w 35 ml THF schłodzono do -78^OC w atm^i^jrerze argonu. Co mieszanego dibromku winylowego dodano w -78^OC w ciągu 10 minut 5,52 ml 2,5-molooe2S roztworu n-butylolitu w heksanie. Po zakończeniu dodawania n-butylolitu mieszanina reakcyjna przybrała zabarwienie ciemno czerwone. Po mieszaniu w -78^OC przez 2 godziny 45 minut reakcję przerwano za pomocą nasyconego wodnego roztworu N^d. Po przerwaniu reakcji mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, usmięto z niej THF¹, a uzyskany raaeeiał rozcieńczono wodą i ekstrahowano trzykrotnie mieszaniną eteru dietySowe2S z heksanem. Ekstrakt organiczny wysuszono nad MgSO/ i przesączono uzyskując 1,3 g oleju o żółtym zabarwieniu. W w^iku oczyszczania metodą chromοatocaaii rzutowej z zrsto5owrniοο do elusoaeir 1-proc. eteru dietylowego w heksanie uzyskano 1,04 g /88%/ pożądanego tytułowego związku acetylenowego.

TLC /10% heksanu , żel krzemionkowi, Rf = 0,16 IR /fiOo/ 3287, 3061, 3026, 1474, 1449, 143^2, 1008, 775^, 756^, 738 cm¹.

¹H NMR ^/270 Μϋ, C^d^//c’ 7^,68 /® 3H/^, 7^,35 'o, 6h/, 3^,00 /s, 1h/.

¹⁵C NMR '67,8 1MHz, dCCj/: c^T144,44^ 140,22^, 133,8^3, 129,56, 129,²0, 128,92^, 127,95, 127,49, 126,94, 120,44, 83,08, 80,15.

Widmo masowe: m/e 179 /M+ +H/.

C. Ester kwasu /s/-4-/ [ 2-[ [ -1, i'-bifenyl 7-2-i0o./etyeylo.7mοttSεyfosf inyio _7-3-/ tert-butylodifenylosilSloksy/-butasowego.

0,332 g /1,86 związku acety^^ego z części C mieszano w -78°C w 10 ®1 THF w atmosferze argonu. W ciągu 5 minut do roztworu związku acetylenowego dodano 0,75 O.

2,5-οolooe2o roztworu n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78^OC przez 1 godzinę, ogrzano do temperatury pokojowej,i w^miszano przez 10 minut i ponownie schłodzono do -78°C. Roztwór acet.ylenowego anionu wtopiono następnie w ciągu 8 minut do roz154 878 tworu 2,98 milimola fosfonochloridanu z przykładu I, część F, w 10 m THF schłodzonego do -78°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu wkrrplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NH^CC. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono półnasyconym wodnym roztworem NaCl i trzykrotnie wyekstrahowano eterem dietyoowym. Połączone ekstrakty eterowe przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO- i nasyconym wodnym roztworem NaCl. Waastwę eterową ^suszono nad MgSO, i odparowano uzyskując 1,5 g oleju o barwie żółtej. Po oczyszczeniu metodą chrom tografii rzutowej z eluowaniem mieszaniną 5:1:4 hek^in-toluen-octan etylu uzyskano 0,543 g /48%/ tytułowego acetylenowego fosfinlanu.

TLC /5:1:4 heksan-toluen-octan etylu/, żel krzemionkowy/, Rf = 0,20.

1429 cm-1 ¹H NMR ^/270 Miz, ODCj/: ^c 7^,65 /m, 3H/, 7^,65-7,28 /a, 16h/, 4^,55 /'m, 1H/, 3^,55 3h/,

3,40 /dd, 3H/, 2,80 /m, 1H/, 2,55 /m, lH/, 2,35 /m, 1H/, 2,o8 /m, 1H/, 1,00 /s, 9H/.

13_c NMR /67,8 Mz, CDC1-/ 0170,83, 145,29, 145,19, 139,22, 135,95, 135,59, 133,86,

133,75, 133,16, 132,86, 130,57, 129,56, 129,34, 128,81, 127,92, 127,75, 127,44,

127,39 126,94, 117,90, 100,91, 100,38, 100,18, 84,51, 81,60, 65,53, 65,42, 60,06,

51,61, 51,50, 51,11, 42,07, 41,90, 38,86, 37,16, 26,56, 20,75, 18,98, 13,97.

Widmo irnsowe, m/e 611 /M+ +H/.

E. Ester metylowy kwasu /s/-4- [ 2-[ [ l,l'-bHenyl „7-2-ilo JCeytΊnto_hhyiołrytołfinylo ^-3-hydroksybutrnowegł.

0.985 g /1,61 milimla/ fosfenianu z części D, wmieszano w atmosferze argcnu, w temperaturze pokojowej z 19,6 ml suchego TH. Do roztworu tego wkupiono 0,386 g /0,368 m.,

6,44 milimola/ lodo^tego kwasu octowego, a następnie wkroplono w ciągu 8 minut 4,40 ml /4,84 milimla/ ^^molowego roztworu [ /n-<cHg/N_7F w THF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin reakcję przerwano dodając 30 m wody z lodem. Warstwę widną wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwΛrrOnil nasyconym wodnym NaHCO-, jeden raz solanką, ^suszono nad MSO4, przesączono i odparowino. Produkt wydU-ono metodą οΗ/ιμ^^οΙ!! rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm z żelem krzemionkowym 6 Merck, przepuszczając jako eluent 40-proc. aceton w heksanie z szybkocią 2 m/minutę. Frakcje produktu zatężono, rzlotoopooano z toluenem i odparowano pod zmniejszonym ciśnienlim uzyskując 0,369 g /0,991 milimola, 62% wydajnOśl/ tytułowego alkoholu w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej. Uzyskano również 0,098 g /0,263 milimla, 16%// nieznacznie zanieczyszczonego produktu. TLC: żel krzemionkowy, Rf = 0,35 /50-proc. aceton w heksanie/. Widmo masowe: Ci, ml i 373 /M + H/+.

F. Sól dwilitowa krasu /s/-4-/ [ 2--C 1,1'-bif enyl-2-ilq7et>mylł ^hyyrołsytosf inylo J-3-hydro ks y - buta nowego.

0,275 g /0,739 milimla/ diestru z części E wmieszano w atmosferze argonu z 7,57 ml dioksanu, po czym dodano 2,22 ml /2,22 milimla/ 1 n LiOH. Mętną mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 55°C na łaźni olejowej przez 45 minut, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Rołpuszcczrniki usunięto na drodze destylacji proradzonej w wyprce rotacyjnej pod wysokim podciśnieniem przez 90 Uzyskaną piankę o barwie żółtej rozpuszczono w 4 ml wody destylowanej i elułwaeł z kolumny chΓomrołraaicznie o wymiarach 2,5 x 19 cm z H-20. Kolumnę iIuowi/ najpierw w>dą aż do zebrania 15 frakcji /do zaniku zasrdowołśi/, a następnie mieszaninę 45 : 55 meeanol/ooda. Po dwukrotnej liofilizacji i suszeniu nad PjO, przez 16 godzin za pomacą pompy w^rsoropΓÓżniłwej otrzymano 0,231 g /0,649 milimola, 88% wydirnełśi/ tytułowego dikwasu w postaci liofilżzatu o białej barwie. TLC: żel krzemionkowy, Rf s 0,55 /7 : 2 : 1 e-połprno-^ΉcOH-wołi/. Widmo masowe: FAB a/e 345 /M ♦ H/+, 351 /M + Li/+, 357 /M + 2111/+.

Araliza dla ^cigHi5°5^i>Lj-₂ · 1,42 H2° /masa cząstez^ora 381,75/_:

154 878 wyliczono: C 56,63; H A,7Xs P 8,07 stwierdzono:. C 56,62; H 4,70; P 8,07.

Przykład VI. Ester metylowy kwasu /s/-4-/”/2-/5-/4-fluorofenylo/-3-/l-metyloetylo/-1-f enylo-lH-pirażol-4-ilę7-etynylo ^metoksyfosfinylo .7-3-hydroksybutanowego

A. Ester etylowy kwsu 4-fluoiro--9k_Oksobemenoroopnnowego

17,4 g /0,43 milimoa/ 60-oroc. wodorku sodowego w oleju mineralny przemyto dwlrrot^i.e suchym heksanem, wysuszono pod zmiiejszonym ciśnieniem. Dodano 44,3 m. /0,36 milimooa/ lanu dietylu, a następnie wcroplono 22 m. /0,18 m>oa/ o-fui^i^Oacet^<^J^<^r^c^nu. Po dodaniu około 10% ketonu dodano 4 krople etanolu w celu zainic,jowania wzenia, po czym resztę p-fluoroacetofenonu wkroplono w ciągu 1,0 godziny z taką szybkością, aby utrzymać stan wzenia. Powstały osad o żółtej barwie zdysoergowano w 250 m. suchego eteru i ogrzewano we wzeniu Jeszcze przez 3,0 godziny w atmosferze argonu.

Mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem, rozcieńczono 200 m. eteru, po czym dodano onssOi 1,3 litra w>dy aż do rozpuszczenia wszystkich składników stałych. Fazę wodną oddzielono od fazy organicznej, zakoszono dodając 32 ml 12 n HC1 do pH 1,0 i wyekstrahowano dwoma porcjami po’ 500 m. eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 200 m. solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOj, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 44,0 g destyOswann. pod zmn.ejszonym ciśnieniem, 3,5 mm słupa rtęci uzyskując 24,88 g /65,8%/ tytuoowego związku w postaci jednorodnego oleju. TLC: Rf = 0,46 /żel krzemionkowy, CRgCg:

: heksan 4:1/.

B. Ester etylowy kwisu 4-flunrn- /5-/2-metylo-l-oksopropylo/- /3-oksobenzenoprojancwego

10,3 g /0,26 milimola/ 60-proc. wsdorku sodowego w oleju mineralnym przemyto dwi^roniie suchym heksanem, ^^^sszono pod zmnejszonym ciśnieniem, zdyspergowano w 245 tó. suchego tetr^a^h^ydroJ^t^ranu i schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i wodą, w atmosferze argonu. Do zawiesiny wkroplono 24,5 g /0,12 związku z części A w ciągu 20 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 30 mimit. Mieszaninę reakcyjną schłodzono ponowiie do 0°C w łaźni z lodem i wodą, po czym kropiono 18,62 g /0,17 mooa/ chlorku izobutyrylu, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 3,0 godziny. Mieszaninę jeszcze raz schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i wodą i reakcję przerwano dodając 200 ml wody, po czym uzyskany jednorodny roztwór odparowano w w^prce rotacyjnej w celu usunięcia większości tetranydrodsuflranu. Fazę wodną zakwaszano dodając 37 ml 10-proc. HCl, do pH 1,0, po czym wyekstrahowano trzema porcjami po 100 ml eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 ml solanki, v/yslsznnn nad bezwodnym MgSOj, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 36,85 g oleju stanowiącego mieszaninę ωttI.iałl wyjściowego i dwóch innych produktów. TLC: Rf = 0,46, 0,33, 0,20 /żel krzemionkowy, CRClj ^: heksan 4:1, UV/.

C. Ester etylowy kwasu 5-/4-fłuorofenylo/-3-/--eletyloetylo/-l-feyyn--Hί^-pirazolo-4-kcrboksytowego

36,85 g /około 0,12 mo^/ surowego związku z części B rozpuszczono w 151 ml lodowatego kwasu nctnsegn, po czym dodano porcjami 18,1 ml /0,18 mcja/ 97-proc. fenylohydrazyny, w atmm^erze azotu i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Meszaninę reakcyjną do 350 ml wody i wyekstrahowano trzema porcjami po 100 m. eteru, po czym połączono ekstrakty organiczne przemyto nasyconym NaHCOj aż do zasadowego odczynu fazy wodnej, a rastępnie solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSOj, przesączono i odparowano do sucha.

Olej o ciemno pomar^iic^^o^^.j barwie odparowano raz z 300 ml eteru naftowego uzyskując substancję stałą o barwie żółtej. Surowy produkt ucierano ze 100 ml eteru naftowego uzyskując 15,3 g produktu, który chromtografowano w kolumnie z żelem krzemionkowm LPS-1, z eluowaniem mieszaniną CHgCCg-heksan 2 : 1. Uzyskano 11,53 g czystego produktu. Ług mmcierzysty w ilości 26,4 g chrnmtogrcfoscno w kolumnie z żelem krzeeionkosye LPS-1, a następnie ucierano uzyskując dodatkowo 7,12 g pożądanego produktu /wydajność całkowita 18,65 g, 44,1%/.

154 878

Niewielką próbkę tytułowego związku rekrystalizowno z mieszaniny eter-heksan i uzyskano jednorodną substancję stałą o temperaturze topnienia 92-93°C. TLC: Rf « 0,35 /żel krzemionkowy, CHC^-heksan 4 : l/.

Araliza wliczono: C 71,57; H 6,01; N 7,95; F 5,39 stwierdzono: C 71,62; H 5,99; N 7,91; F 5,54.

D. 5-/4-fluoΓzfeoylz/-0-/l-mιrtyloetyZo/-leOenylo-lH-piraooOo-4-mjtknzl

Roztwór 11,53 g /3,27 mH^Goi/ związku z części C w 142 m. bezwodnego eteru wcroplono w ciągu 1,5 godziny do schłodzonej do 0°Co łaźni z lodem i solą zawiesiny 3,67 g /96,7 milimoli/ wodorku liOowo-glizowego w 70 ml bezwodnego eteru w atmooferze argonu. Zawiesinę o zi^^oonk^iy^m zabarwieniu pozostawiono na 1,5 godziny w celu ogrzania się jej do temperatury pokojowej, ponowie schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i solą i reakcję przerwano wcraplając 20 ml wdy, aż do zaniku wódz-elania się gazu. Gęstą zawiesinę rozcieńczono 100 m eteru i przesączono, przemycając osady dokładnie trzema porcjami po 150 ml· octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 50 m solanki, wrsuszono nad bezwodnym MgSOg, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 10,3 g /10% wcZknoOci surowego produlku/ substancji stałej o barwie kremowwj. 100 mm surowego produktu rekrystklizowano z mieszaniny eter etylowy-heksan uzyskując 58 mg tytułowego związku w postaci kryształów o barwe białej, o temperaturze topnienia 138-140°C. TLC: Rf = 0,01 /żel krzemionkowy, CHHCC₂/.

Analiza: wliczono: C 73,52 ; H 6,17 ; F 6,22 ; N 9,03 stwierdzono: C 73.16; H 6.15 ; F 6.22 ; N 89 90.

Widmo rasowe /MS/: /m ♦ H/+ = 311.

E. 5-/4-ηυθΓοίenylo/-3-/l-mtty0etty0ol-l-0enz-^o--H-pkz·azo-o-kkkarZokSkaZdehyd

Roztwór 10,2 g /około 32,7 milimooi/ surowego związku z części D w 85 ml suchego dichlorometanu dodano szybko do roztworu 21,23 g /98,4 milim^!/ chlorochromianu pirydynowego w 125 ml suchego dichlorometanu i uzyskany roztwór o ciemno brunatnej barwie mieszano w temperaturze pokojowej w atmooferze azotu przez 4,0 godziny. Mieszaninę rozciińczono 750 ml eteru i wmieszano przez 10 minut. Roztwór zZekkotookoo znad pozostałości o barwie brązowej, h pozostałość ucierano dwa razy z porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty dichlorometanowe rozcieńczono 750 ml eteru, po czym połączone ekstrakty przesączono przez wkład z żelu krzemionkowego. Klarowy przesącz odparowano do sucha uzyskując 10,0 g surowego produktu,

Surowy produkt chroratografookno w kolumnie zawierającej 400 ml żelu krzemionkowego Baker, 60-200 mesh, eluując kolumnę mieszaniną CH₂Cl₂-hjksko 4:1. Uzyskano 9,6 g /952%/ ty^oD^iego związku. 72 mg a]Oίlitycioej próbki o temperaturze topnienia uzyskano po rekrystalizacji 100 mg substancji z heksanu. TLC: Rf = 0,58 /żel krzemionkowy, CH₂CC₂, UV/.

ΑηθΙΟι: wliczono: C'74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16 stwierdzono: C 77,1°; H 5.52; N 99 12; F 6,29.

MS: /K + H/+ = 309.

F. 4-/5,2-dibromoet^ΊyOo/z5-/4--luoooOenoloO--o/l-meeylo-etylo/-1-fer.ylo-lH-ρlrkzol

Do mieszaniny 2,0 g /6,48 milimooi/ związku z części E i 5,10 g /19,2 milimooi/ trifenylofosfiny w 30 ml suchego dichlorometanu schłodzonego do -5 -—10°C w łaźni z lodem i solą , w atmozferie argonu, wkroplono w ciągu 5 minut roztwór 3,22 g czteΓcbzomku węgła /9,61 milimooi/ w 10 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 15-20¹¾ przez 15 minut, po czym wlano do 10 ml nasyconego NaHCOj i wyekstrahowano trzema porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 ml nasyconego NaHCCg, ml solanki, węszono nad bezwodnym MgSOg, przesączono i odparowano do sucha.

9,33 g surowej mieszaniny produktu chrora^tzgrkfzwkno w kolumnie z żelem krzemionkowym LP3-1, eluując kolumnę mieszaninami Ci-HClc-heksan 1:9, 1:1 i 4:1. Uzyskano 2,75 g tytuZooegz związku. Po ΓekrystalizkcCi maej próbki tytułowego związku uzyskano kryształy o barwie białej, o tempera turze topnienia 88-9O°C.

TLC: Rf = 0,85 /żel krzemionkowy, CH₂Cl₂chekskn 4-.1l.

154 878

Aieliza: w—icioil: ^c 51,75; H 3,69; N 6,04; F 4,09; Br 34,43 stwierdzono: C 51,06; H 35,51; N 5,079; p 4,22 ; Br 34,77.

MS: /Μ + H/* » 465.

G. 4-etynylo-5~/4-fluorofenylo/-3-/l-metyloetylo/-l-fenylo-M-pirazol

Do roztworu 2,64 g /5,67 milirooi/ związku z części F w 10,5 ml suchego tetrahydrofuraeu, schłcdzoeego w łaźni z suchym lodem i acetonem do -78^OC w atmosferze argoeu,wkroploeo 7,16 ml /11,37 milimooi/ 1,6-molowego e-butylolitu w heksanie. Uzyskaną zawiesinę mieszano w -78°C przez 1 godzieę 20 eiiert, po czym reakcję przerwaeo wtrrpPając 10 M. 25-proc. NRCl i mieszaeieę pozostawioeo do ogrzaeia się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjeą wyekstrahowano trzema porcjami po 50 M. eteru, po czjm połączoee ekstrakty orgaeiczee przemy to 20 M. soiaeki, wysuszono ead MgSO bezwodeym, przesączono i odparowano do sucha uzyskując

1,70 g tytułowego związku w postaci stałej o barwie jaseo bruetnej.

Surowy produkt oczyszczoeo metodą chromatogrf-i w kolumnie z żelem krzemiorkoowym, eluując kolumnę mieszaniną eter etylowl-hektfi 5:05. Otrzymano 1,08 g /07,%/ tytułowego związku w postaci substancji stałej o barwie jaseo złotej. Po rekyytaaizacji imaej próbki z heksaeu uzyskano puszyste kryształy o barwie białej, o temperaturze aopeieeif 106-108°C. TLC:

Rf = 0,70 /żel krzemionkowy, eter etylowy-heksan 1:0, rozwijacie dwrkkroni/.

Analiza:

wyliczono: C 78,92; H 56 63; N 9^^1; F 6,24 stwierdzcmo: C 70,22; H, 55^39; Ń 9,28; F 6223.

H. Ester metylowy kwasu ^/-3- [ 1_l1-dimeeallotall0difenylootlil/oksy 7-4- [ [ 5-/U-fluorofeeylo/-3-/l-metyloetylo/-l-.fenylo-H-pirazol-4-ilo /etyillio /raetoksyfosfinylo ./butanowego

Mieszaninę 2,77 g /5,55 milimool/ surowego monometylowego estru fosforowego z części F przykładu I i 2,1 M /11,05 milimoli/ trieetllotiliOodttlyOfeeiey w 10 M suchego dichloro^^eLaHu mieszam w atmosferze argoeu, w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzieę. Mieszaninę odparowano do sucha, azeotropowaro z 20 ML suchego benzenu i suszmo pod zeiiejszonym ciśiieniem stosując pompę próżniową przez 15 eirnt. Lepki olej porowu-e rlzputzczoeo w 10 M. suchego dichlorometanu, dodano 1 kroplę DM, schłodzono do -10°C w łaźni z lodem i solą i wkupiono 530 yu /6,08 milimola/ chlorku oksaailu. Zaobserwowano energiczne wybielanie się gazu i roztwór o ciemno żółtej barwie mieszano w -10°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, azeotropowl z 20 ml benzenu i pod zmniejszonym Μέηϊε^ΜΜ.

Do roztworu 1,12 g /3,67 milimU/ związku z części G w 0,0 el suchego tetrahydrofuranu schłodzonego w mieszaninie suchego lodu z acetonem do -78^OC w ^ΜΟ^θη^ argonu dodano 2,3 ml /3,67 eilimola/ 1,6-molowego n-butyyclitu w heksanie i mieszano w -78°C przez 30 minut, wyżej opisany •fosfochloridae rozpuszczono w 6,5 M suchego tetrahydrofuranu, schłodzonego w mieszaninie suchego lodu z acetonem do -78^OC w fam>s-tazt argonu i wta-oplono do niego za pomocą cewnika roztwór acetylenowego anionu, przy czym obydwa roztwory w czasie wtorpiania utrlmmlwfnl w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78^OC przez 30 minut, po czym reakcję przerwano wkraplając 6,0 M. 25-proc. NRCl i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano trzema porcjami po 100 M. eteru, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 ml 25-proc. NRCC i 25 el solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOj przesączono i odparowano do sucha.

4,2 g surowego prahdrtu chΓOMaogIafflwano w kolumnę z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną heksan-aceton 0:1. Uzyskano tytułowy związek w ilości 1,54 g /^70^^ w postaci oleju o jasno bruetnej barwie. TLC: Rf » 0,33 /żel kaitmilnklwy, htksai-fcttli 7:3/.

I. Ester metylowy k^aiu /S/-4- [ Z~[ 5-74-flulal-tnylo/-3-/l-metyloetylo/-lftenylo-Wpirazol-ą-ilo 7ttynlil 7m^t^t^l^ttl-^l-ii.yio 7-3hlydl0klybufanowtgl

Do roztworu 5935,0 M! /0,81 eilimola/ związku z części H w 8,0 M. suchego tetrahydrcfu154 878 ranu dodano kolejno 190 yul /3,24 milimola/ lodowatego kwasu octowego i 2,54 - /2,54 miiLmole/ ą-molowego /C^Hg/^NF i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i wodą, dodano 8,5 ml 5-proc. KHSO^ i wyekstrahowano trzema porcjami po 75 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 ml 5-proc. KHSOo., 10 —. solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^, prze sączono i odparowano do sucha.

Surowy produkt rozpuszczono w mieszaninie 14 ml eteru i 10 - suchego tetra hydrof tranu, schłodzono do 0°C w łaźni z lodu i soli, wym^eszano z nadmiarem diazometanu w eterze i mieszano w 0°C przez 3,0 godziny. Reakcję przerwano wkrrtplając lodowaty kwas octowy, po czym mieszaninę odparowano do sucha i wysuszono pod z—liejszony- ciśnieniem. Surowy produkt chro matografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną aceton-heksal 1:1. Uzyskano 325,6 mg /80,6% wydjnoóci/ tytułowego związku w postaci substancji półstałej

Przykład VII. Sól Hwilitoro krosu /s/44- Z” 2-/” 5-/-4-fluorofenylo/-3-/--netyloetylo/-lffnnylo-H-pirazol-4-ilo ,7-etynylo./hydroksyfosf inyl^Q^-3-hd<rio^lcsybu^i^<^w^go

Roztwór 325 mg /0,65 -ilimda/ związku z przykładu VI w 7,7 ml dioksanu zadano 2,25 —. /2,25 mili—da/ 1 n LiOH i całość ogrzewano na łaźni olejowej w 55°C w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i suszono pod zmniejszony- ciśnieniem. Surowy produkt chromitografowano w kolumnie o wy—irach 25 x 125 -m z HP-20, eluując kolumnę 400 —. wody destyloronej i 500 ml 50-proc. urodnionego metanolu. Pożądane frakcje połączono, odparowano do sucha i wysuszono pod z—nejszonym ciśnieniem. Stały produkt rozpuszczono w wodzie destylowanej i liofilizowano uzyskując 317,1 -- /96,%/ tytuoowego produktu w postaci puszystego stałego liofilizatu. TLC: Rf · 0,33 /żel krzemionkowy, izopΓopanol-HHoOH-wlda 8:1:1/. Analiza dla Cg^i^HggFNOO’·^!^!· · 1,3 H₂0 /rzeczywista — sa cząsteckkoro 505,861/.

WySiCilno: C 56,99; H 2,90; N 5,54; F 3,75; P 6,12 stwierdzono: C 56,98; Η 2»17; N ^>4^; F 3,90; P 6,26.

¹H-NMR ^/400 MH, CD-OD/: rf 1,4(4 /d, 6H, J=7 HzĄ 1,81-1,98 /rn, 2h/, 2,3 5 1H, J=2,

152/, 2,48 /dd, 1H, J=4, 15Hz/, 3,35 /septet, 4H( J«7 Hz/, 4,42 /m, 1H/, 7,08-7(4l /-, 9H/.

IR /'KBr/: 2173 c-^{-1 /}C C/.

Przykład VIII. Ester —itylowy kwasu /S/-4-Z” [ 2-/3-/4-fluorofenyll/-5-/--metsioethlo/-l-eonylo-H-pira^ol-4-ilo h-etyoΊylo_-/metlksyfosfioyio _7-3-hydroksyyutanowego

A. 2-feny0ohydΓaihH kwasu 4-fluolobenzGesowegl

Do mieszaniny 25 ml /0,25 -ili-ola/ fenylohydrazyny i 35 -1 /0,25 -ilimola/ trietyloa—.ny w 500 ml bezwodnego eteru, schłodzonej w łaźni z loHe- i solą Ho -5 + -10^OC w atmosferze azotu wkoplono w ciągu 30 —.nut 30 -1 /0,25 -da/ chlorku 9-fluoΓobenzenokaryonylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano Ho temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny i przesączono, po czy- osad przemyto dokładnie 200 ml eteru. Składnik stały rozpuszczono w 600 —. dichloIO^metaou, odpędzono prawie do sucha, zdyspergorono w 600 ml heksanu i przesączono. Klarowny przesącz odparowano do sucha, ucierano z 700 — tetrahydrofuranu i przesączono, przy czym osad dokładnie przemyto 10O ml tetrahydrofuranu. Przesącz odparowano do sucha i wysuszono pod z—lóejszonym cienieni// uzyskując 34,6 g surowego produktu zanieczyszczonego dwoma innymi składnikami.

Surowy produkt rekrystalilorono z acetonu uzyskując 22,36 g /38,8%/ tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej, o temperaturze topnienia 18^-184°C.

Przesącz i ług -/cierzysts połączono i chrom(^grafowam w kolumnie zawierającej 400 —. żelu krzemionkowego Baker 60-200 -esh, stosując do eluowania kolumny mieszaninę octan ety1u-CH₂C1₂ 1:9. Uzyskano dodatkowo 9,78 g /łącznie 55,8%/ tytułowego związku. TLC: Rf 7 0,63 /żel krze-iooklws, octan etylu -CHgC^ 1:4/.

Analiza dla Ο-,-Η,^ΕΝ-,Ο:

154 878

Wliczono: C 67,81; H 4,82; N 12,17; F 8,25

Stwierdzono: C 67,86; H 4,88; N 12,14; F 8,10.

ra: /m+h/* = 231.

B. Chlorek 4-fluooo-N-enlyloennenookartκ)hldΓazonoilu

Do roztworu 6,16 g /26,8 milimoli/ związku z części A w 46 m. bezwodnego eteru dodano

6,6 g /3,17 miimoli/ pięciochookku fosooru i mieszaninę reakcyjną o^r^^wrano we wrzeniu w atmosSerze azotu przez 16,0 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, dodano roztwór 11,5 g /122,2 milimola/ Senoiu w 15 m eteru, wydMaM przez 5 minut i w^r^r^^^ono 11,4 mL Mieszaninę zatężono w około 75°C w wyparce rotacyjnej, a uzyskany olej schłodzono do 5°C. Uzyskaną substancję stałą ucierano z 20 mL 5-proc. uwodnionego acetonu, przesączono, a osad przemyto dokładnie 30 mL 5-proc. uwodnionego acetonu. Osad w^uszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,2 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 118-120°C.

Klarowny przesącz odparowano do sucha i uzyskaną mieszaninę produktu chromatografowam dwdcrotnie w koLumnie zawierającej 400 ml żeiu krzemionkowego Baker 60-200 mesh, z eluowaniem kolumny mieszaninami CH.Cl.-heksan 1:3 i 1:1. Uzyskano łącznie 5,66 g /85%/ tytuOowigo związku.

TLC: RS = 0,90 /żeL krzemionkowy, Cl-Hg^-heksan 4:1/.

Anaaiza dla C^^g^Ng!

Wyuczono: C 62,78; H 4,,05 ; N 11,77; F 7,64; Cl 14,26

Stwierdzono: C 62,77; H 3,77; N 11,47; F 7,14; Cl 13,95.

ra: /M + H/* « 249.

C. Ester etylowy kwasu 3-/4-fluoroSeaylo/-0-/l-metyloitllo/-lseany0Oltt^-pirazll-4-karboksyllwigo

Do roztworu etanoLOmu sodowego otrzymanego z 0,28 g /12 milimeli/ me'ialicznego sodu i 40 m. absoLutnego etanolu wtopiono w atmoifiozi azotu 2,0 ml /12 miliroU/ lzobutyolLlocta nu etyLu, wmieszano przez 15 minut w pokojowi j, po czym dodano 3,0 g /12 mli mdi/ związku z części B. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,0 godziny, reakcję przerwano doitejąc 10 m. 10-proc. HCl, po czym meszaninę odparowano do sucha, a uzyskany osad ucierano z trzema porcjami po 100 m eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 25 m sdanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO/, przesączono i odparowano do sucha.

4,3 g surowego produktu chromatlgrafoiranl w kolumnie z żeemm rrzemiolriowel, eluując kolumnę mieszaniną C^CCg-heksan 1:1. Uzyskano 3,27 g /77,%/ tytułowego związku w postaci syropu o barwie czerwlraawoibrru1atnej.

TLC: RS w 0,42 /żeL krzemionkowy, α^2CC^-hirsan 4:1/.

D. 3-/4-fluorofenylo/-5-/l-melylitlllo/-Sialll-o-lH-piralol064-metanol

Roztwór 3,26 g /9,25 miiimoH/ związku z części C w 22 ml suchego eteru dodano do schło dzonej do 0°C w łaźni z Lodem i soLą zawiesiny 0,71 g /18,7 milimoOi/ wodorku lilowl-gliaowego w 32 m suchego eteru i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C w atm^^JSerze azotu przez 3,0 godziny. Reakcję przerwano w 0°C wmplając 5,0 mL octanu etyLu, a następnie 11 m 10-proc. HCl, po czym mieszaninę zdekantowano, a pozostałość uclioaal dwukrotnie porcjami po 100 mL eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 20 mL soLanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO/, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 2,87 g /94,4%/ tytuoowego związku.

100 m5 tytułowego związku rekrlstalilowano z eteru uzyskując 57 rg próbki analitycznej o temperaturze topnienia 145-147°C. TLC: RS = 0,17 /żel krzemionkowy, CH2gl2cheksaa 4:1, dwukrotnie rozwijanie/.

Analiza dla ^g^gF^O:

WyUczono: Stwierdzono: MS: /Μ + H/*

C 73,52; C 73226; 311.

F 6,12 F 6,09.

N 9,03; N 8^6;

H 6,17; H ^1^1;

154 878

E. 3-/4-fluorofenylo/-5-/l-metyloetylo/-l-fenylo-lH-pŁrazolo-4-kart»keyaldehyd

Roztwór 2,59 g /8,34 milimola/ związku r części D w 22 ML suchego lichlooomdtanu dolano szybko lo mieszanej zawiesiny 5.41 g /25,1 miimooL/ chlorothromianu pl^Jyi^Jf^ow^d^go w 32 mi suchego dichlorometanu, po crym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojo^j w atmosferze azotu przez 4,0 godziny. Miesraninę reakcyjną rozcielczono 190 M. eteru, wyiMeszano przez 20 M,nut i zdekantewano. StMłowtą pozostałość ucierano ze 100 M. eteru i 30 Ml dichlorometanu, po czym połączone ekstrakty organiczne przesączono przez układ z żelu krzemionkowego. Klarowny przesącz odparowano do sucha i surowy prodidct jhraratagrafowana w kolumnie z 300 M. żelu krzemioiktowego Baker 60-200 mesh, eluując kolumnę mieszaniną CHgClg 4:1. Otrzymano 2,40 g /93,4%/ tytuo^ego związku Jako stałego produktu.

100 mg tytuocwego związku rdkrystelZoo*afa z heksanu otrzymując 50 mg próbki analitycznej o temperaturze topnienia 1O3-1O5°C. TLC: Rf = 0,67 /żel klzdemiafkaw’y, C^gC./.

Analiza dla

Wyliczono: C 74,11; H 5,66; N 9,09; F 6,16

Stwierdzono: C Τ^ΐβ; H 5,35; N 9.11; F 6^^2..

MS: /M + H/⁺ > 309.

F. 4-/2,2-diaramooeedfloa---/4o-fluoraf enyloo-5-/l-metylo-etylo/-1-f enylo-ΙΗ-pirazol

Do mieszaniny 2,296 g /7,45 M.lieoai/ związku z części E i 5,86 g /22,1 milimooi/ trifdn^ylafasfin^y w ³5 ^ML suchego ^lic^hlo]romdtafu, schłodzonej ^do -5 * ¹⁰°^C w łaźni z solą i Ιο» dem w atmosferze argonu wkoplono w ciągu 5 minut roztwór 3,70 g /11,0 M.lim>oi/ czterobrom k^u węgla w ¹² ML suche^go ^dichlorometafu^{, p}o cz^ym ca&dó wymieszano w -¹⁰°^C przez ²⁰ minirt. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury wylano do 12 ML nasyconego BaHCOo i ekstrahowano trzema porcjami po 50 M. dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 12 M. nasyconego NaHCOo i 10 M. solariki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha.

11,0 surowego stałego produktu chromtografcwano w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując koliMnę mieszaninami CHgClg z heksanem 1:1 i 4:1. Uzyskano 2,96 g /96,(% skorygowmej W^Γlljnoaśi/ oraz 250,6 mg nieHrzereagowanej sutasannji wyjściowej.

100 mg tltuOowega związku rdkrystaliaowana z mieszaniny eteru etylowego z heksanem uz^ys^kuj^ąc ³⁶,5 mg ^pr^óbki analitycznej o temperaturze tanienia ⁹³,5°^C.

TLC: Rf = 0,57 /żel krzemionkowy, H^C^-heksan 4:1/.

Analiza dla Czj/łjjBrgFNg!

Wyliczono: C 51,75 ; H 35,69; N 6^4; Br 34,43 ; F 4.09

Stwierdzono: C 51,78 ; H ; N £>0^*7; Br ; F 3,22.

MS: /M + H/⁺ = 465.

C. 4-etynylo-3-/0-fluorofenfloO-53-l-eedyloatyloO-l-f enylo-ΙΗ -pirazol

Roztwór 2,87 g /6,18 M.3.im>oLy4 związku z części F w 11,44 M suchego tetasbydrofuranu schłodzono ^do -78°^C w mieszaninie suchego lo^du z acetonde^, cz^m wkroH.ono ¹¹,7 ^M- /l·^8,6 milimooL/ ^ć-molowego n-butylolitu w heksanie w atmosferze argonu i mieszaninę mieszano w -78°¾ przez 2 godziny 20 minut. Reakcję przerwano w -78^OC dodając 16,5 M. 23-Hroj. mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i wyekstrahowano tremna porcjami po 60 M. eteru, Połączone ekstrakty organiczne przemyto 22 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha. 1,5 g surowego produktu chroratografowano w kolumnie z żelem Ηϊ^ζμπι0ι^ι^^(^»1Μ eluując kolumnę mieszaniną eteru etylowego z heksanem 5:95. Pożądane frakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując 1,88 g /10(% o>llj^,f°aśj/ tytuoowego związku jako produktu stałego.

100 mg tltuOowega związku rdkrlStalZaowana z heksanu uzyskując 645 3 mg analitycznej ^Hr^óbki o temperaturze topienia ¹¹7-¹¹8°^C. TLC: R^f = 0^7 /żel krzίemiarlkooy⁵ eter etylowyheksan 1:9/. Analiza dla C2QCjyCN2^:

Wyliczono: C H 5.63; F N 9,21

Stwierdzono: C 79,12; H 5>6O; F 6.02; N 9^2.

154 878

MS /Μ + η/* « 305.

Η. Ester metylowy krasu Isl-3-C [ /l,l-dimetyloetylo/difenylosilil 7oksy ]-k-[ [ C 3-/ /4-fluorofenylo/-5-/l-metyloetylo/-l-fenylo-m-pirazol-4~ilo 7-metoksyfosfiny0//butanowego.

Do roztworu estru metylowego krasu /S/-3-Z L /l,,li<iiiietyloeUylo/difeaylosilioo/oksy/i4i /hyiroksymeeokssyos-laylo/butenowego, 2,77 g /5,55 milimooa/, otrzymanego w części F przykładu 1, w 10 m suchego dichlorometanu, dodano 2,1 ml trimetyloEilioidieyyltmminy i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę w ttmo-erze argonu. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, azeotropowano z 20 m suchego benzenu i w^su8zono pod ciśnienimm. Syrop ponownie rozpuszczono w 10 m suchego dichlorometanu, schłodzono do -10°C w łaźni z lodem i solą, dodano 1 kroplę DM, a następnie wkroplono 530 yH chlorku oksalitu, po czym w^i^zano w -10°C przez 15 minut i w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę. Meszaninę odparowano do sucha, azeotooiowano z 20 m benzenu i wsuszono pod zmnejszonim ciśnieniem.

1,12 g /3,67 milimola/ związku z części G rozpuszczono w 9,0 m suchego tetrali^m-uranu, schłodzono w łaźni z suchym lodem i acetonem do -78°C, po czym dodano 2,3 m. /3,68 milimooa/ 1,6-molowego n-bu^^litu w heksanie i całość meszano w -78°C przez 45 minut. Powyższy -osfonochloridan rozpuszczono w 6,5 m suchego UetΓahldrl-uranu, schłodzono do -78°C i wkrroplono do uzyskanego roztworu za pomocą cewnika roztwór anionu tciUyienowigo, przy czym obydwa roztwory utrzymywano w temperaturze -78°C przez cały czas wkradania. Mieszaninę reak cyjną mieszano w -78⁰C przez 30 tórn^u;, po czjm reakcję przerwano wkraplając 6,0 ml 25-proc. NH4CI i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano trzema porcjami po 100 m eteru, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 m 25-proc. NH4CI i 25 m solanki, ^jsuszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha.

4.0 g surowego produktu chromtografowano w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaninami aceton-heksan 1:9 i 3:7. Uzyskano 1,76 g /65,%/ tytułowego związku w postaci oleju. TLC: Rf = 0,40 /żel krzemionkowy, heksan-aceton 7:3/.

I. Ester metyoow/ kwasu /S----/ [2.-[ 3--4-llloro-enylol-5-l'--m&Uli.oetliol-'--inΐlJl<:>-lH-pirazol-4-ilo/etynylo7metoksyfos.f inylo_7-3-dyhydroksybutanowego

Do roztworu 100 mg /0,95 mli. mola /związku z części H o 9 m suchego tetrahydrofuranu dodani kolejno 22- yul /3,£52 milimola/ lodowatego koasu octowego i 7,0 m /7,0 milimola/ 1,0-molowego /c^Hg/^NF, po czym całość mieszano przez noc o temperaturze pokojowej o atmosferze argonu. Roztwór schiłodzono ³o 0°C w łaźni, z lodem i solą, wtopiono 10 ml 5-^proc. KHSO^ i wyekstrahowano ζΙ'ζμβ porcjami po 15 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 rai 5-proc. KHSO^ i 25 ml solanki, w^su3zono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha.

890 mg surowego produktu rozpuszczono w mieszaninie 16 ml eteru i 12 ml tetrahydrofuranu, schłodzono w łaźni z lodem i solą <io 0°C ⁱ dodano nadmiar ^diazometanu w eterze. Mieszaninę rea^kc^yjną mieszano w 0°C ^przez olcoło ⁷ godziny rea^kcj^ę przerwano wkraplając lo^do^t;^e kwas octowy, po czym mieszaninę odparowano do sucha. 16- mg surowego produktu chrom^trografowano w kolumnie z żelem; krzemionkowym, z eluowaniem koliminy mieszaninami octan etylu-heksan 1:1, -:1 i 9:1. Uzyskano 7-1 mg /77,2%/ tytuoiowego związku jako substancji półstałej. TLC: Rf = 0,28 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan -:1/.

Przykład IX. Sól 3w.LLitoor kwasu /s/-4-/ /2-/ 7-/-lfluoΓOfenylo/-5l/l-metyloetelⁱ/-l-ffnylo-^H^-pirrιzol-4-i^oo/-eⁱynylo ^hydroksylos^fin^ylo 7-3-hydroksybutaoowego

Do roztworu 7-1 mg /0,7 milimoli/ związku z przykładu VIII w 8,7 ml dioksanu dodano 2,4 ml /2,4 milimola/ 1,0 n-IdOH, po czyni mieszaninę mieszano w 55°C na ^ła^źni olejowej w atmosferze azotu przez -5 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną substancję półstałą chroMtografoorno w kolumnie o wymiarach 25 x 15 mm z H-20, eluując kolumnę 750 ml wody destylowanej i 250 ml 50-proc. uwodnionego metanolu. Pożądane frakcje połączono, odparowano do sucha i wysuszono pod zmn^^j154 878 szonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w wodzie destylowanej i liofilizoano uzyskując 338 mg /97,5%/ tytułowego związku w postaci stałego liofilizatu o barwie białej. TLC:

Rf s 0,50 /żel krzemionkowy, izopoppanol-NHjOH-woda 7:2:1/,

Analiza dla · 1,95 HgO:

WyUczono: C 55,11; H 5,04; l 5.22; F 3,67; P 5,99

Stwierdzono: C 55,01; H 5,4,1; l 5,00; F 3,95; P 5,96.

¹H 1MR /400 Mz, CDDCD/: ^j 1^,45 GH, J-7 Hz/, 1,89-²»05 /m, 2H/, 2,38 /d^ 1H, J«9^,

Hz/, 2,52 /dd, 1H, J«4, 15Hz/, 3.06 /septet, 1H, J«7 Hz/, 4,48 — 1H/, 7,16-8,11 /m, 9H/.

Przykład X. Ester metylowy kwasu /s/-4-j~ ['[ 4-/4-fluorofenylo/-l-/l-rnetyloetylo/-3-fenylo-JH-pirazoo-5-llo .7-^^t^i^ylo £ metokkyfoafinylo /3i_yddrkksybutanowego.

A. 2-/44fluorkOenylo/-loeenyOoeaanon /o zawiesiny 928 mg /38 milimo-oi/ wiórków —gnezowch w 38 —l suchego eteru w atmosferze argonu wkroplono 5,3 ml /42 oili—Λβ/ bromku 4ifluorobenzylu w ciągu 45 minut z szybkością zapewiającą stałe umiarkowane wzenie. Po zakończeniu wtapiania mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 30 —raut, schłodzono do temperatury pokojowej i dodano 2,96 —l /29 milimoli/ beiizonitryiu w 5 — suchego eteru. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4,5 godziny, wylano powoi do 40 —l zimnego 10-proc. HCl. a uzyskaną zawiesinę wyekstrahowano 5 porcjami po 50 —l eteru i dwoma porcjami po 100 —L octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto najpierw 50 —L nasyconego laHCOo, a następnie 50 —l solanki, wysuszono nad bezwodny— MSOj, przesączono i odparowano do sucha.

9,8 g surowego produktu chromatografow-ano w kolumnie z 400 ol żelu kr^j^i^o^c^^^wego Baker 60-200 mesh, eiuując kolumnę mieszaniiami CRCR-heksan 1:4 i 1:2. Pożądane frakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując 3,29 g związku w postaci substancji stałej o białej barwie, o temperaturze topnienia 106-108°C. Dodatkowo 2,60 g otrz—ano z innych frakcji zawierających śladową ilość substancji wyjściowej tak-że całkowita wydajność wynosiła 94,i%. TLC: Rf = 0,60 /żel krzemionkowy CRCR-heksan 1:1/.

Analiza dla C H FO:

Wyliczono: C 78,99; H 5118; F 8,87

Stwieidzono: C 78,21; H 5,21; F 9,2i.

MS: /M + H/+ = 215.

B. l4oetylottllo/h;dϊrliki 2i/4-fluorofenylo/il-filyOtelikonu /o roztworu 4,45 g /21 -li—di/ związku z części A w Oeszanine 34 —l 95-proc. etanoLu i 0,74 —L lodowatego kwasu octowego dodano 3,63 —L /około 42 mili—>la/ izkprkpyloh}dlraiyny i uzyskaną mieszaninę ogrzewano w 80°C na łaźni olejowej w at—oferze azotu przez 1,4 godziny. C^h-oπolokgal‘il cie]ktooarsOwooa wlklała» że mieszanina w dalszym ciągu zawierała pewną ilość substancji wyjściowej tak₍że do mieszaniny reakcyjnej dodano Jeszcze 2,0 —l /około 23 oili—le/ izopropylohydrazyny i ogrzewanie w 80°C na łaźni olejowej kontynuowano przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury pokojowej, kdparoolnk w wyprce rotacyjnej w celu usunięcia większości rozpuszczalnika, po czyo rozcieńczono 200 —l dichlorometanu. Roztwór organiczny przemyto 25 —l solanki, wysuszono nad bezwodnym ^SOj, przesączono oraz odparowano do sucha. Uzyskany o żółtej barwie olej lztotropoolnk jeden raz ze 150 —L toluenu otrzymując 5,63 g tytułowego związku w formie surowego produktu zanieczyszczonego pewną ilością substancji w^Γlścikwej oraz ślada-i dwóch iinlch składników. TLC: Rf = 0,28 /ż'el krzemionkowy OZ2C^24htkyan 1:1/.

Izopropylchldrlzlię otrzy-ano w sposób następujący: 10,3 —L /90,10 --oa/ jodkpropl.iu dodano w ciągu 2,0 godzin do 48,L ml /1,0 —oa/ hydratu hydrazyny w at—oferze R. Mieszaninę oitszaio w 60°C na łaźni kiejootj w atmosferze R przez 3 godziny, schłodzono i ekstrahowano 250 —L eteru przez 20 godzin w urządzeniu do ekstrakcji cieczy cieczą. Ekstrakt eterowy odparowano uzyskując 5,63 —l /5,3 g/ i.zkprkpyL.khydrlzyil.

154 878

C. 2-Z2-/4-fluorofenylo/-l-ienyloetylideno ⁷-l-/1-ii)etyloetylohydrazyd kwasu octowego Do raieszanir.y 5,63 g -około 21 milimoli/ surowego związku z części E i 5,85 ml /42 mllimol^e/ treeyyo^ammiri^y w ²10 ml suchego tolueny schło^onej ^do 0°C w łaźni z 1o⁽u i soli w atmosferze azotu ioiano 1,86 ml /26,3 milimola/ chlorku acetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając ją stopniowo io temperatury pokojowej przez 1,5 godziny, po czym rozcieńczono 700 m eteru i przesączono. Klarowny przesącz w^uszono nai bezwodnym 'tegSOg, przesączono, odparowano io sucha i ponownie odparowano po dodaniu 300 ml toluenu. Uzyskano 7,1 g półstałej substancji, którą chromιtogrifowino w kolumnie z 400 ml żelu krzemionkowego Baker 60-200 mesh, eluując kolumnę mieszaninami CH₂C1₂ z heksanem 1:1 i 2:1, CH-Rlg i mieszaniną CH2C12-Eetanol 9:1. Uzyskano 4,11 g tytuoowego związku w postaci surowego produktu. Surowy produkt ponownie chroratografcwano w innej kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę m<eszaniną octan etylu-heksan 4:1. Pożądane frakcje połączono i odparowano io sucha uzyskując 3,89 g tytuoowego związku w postaci lepkiego oleju o barwie żółtej. TLC: Rf = 0,47 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 1:1/.

D. 4-/4-fluorofenylo/-5-metylo-l-/l-rnetyloetylo/-3-fenylo-lH-pirazol

Do roztworu 1,50 g /4,80 milimola/ związku z części C w 48 ml bis/2-metoksyetylo/eteru dodano 615 /10,96 milimooi/ stałego wodorotlenku potasowego, po czym mieszaninę ogrzewano na łaźni olejowej w &0^OC w atmos^ferze azotu ^przez ²,0 ^godziny. Do mieszaniny reakcyjnej (tocteno drugą porcję 700 mg /12,5 milimola/ wodorotlenku potasowego, po czym mieszaninę ogrzewano w 80°C ^przez ^{2 g}odziny i mieszano w temperaturze poło jo wej przez ^{16 g}odzin. Mieszanj.n^ę wylano do 300 ml wody i wyekstrahowano kolejno trzema porcjami po 150 ml eteru i raz 200 ml octanu etylu. Roztwory organiczne połączono, przemyto 500 ml zimnego 3-proc. HCl, dwoma porcjami po 100 ml solanki, wy^suszono nad bezwodnym MgSOg, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 3,5 g chromatografowano w kolumnie z 500 ml żelu krzemionkowego Baker 60-200 mesh, eluując kolimnnę mieszaniną octan etylu-heksan 1:4. Uzyskano 1,33 g /94,%/ tytuocnwego związku jako substancji stałLej o ^barwie kremowej, o temperaturze topmenia ¹³5-¹³7^OC. TLC:

Rf = 0,63 /żel krzemionkowy, octan etylu heksan 1:4/.

E. 4-/4-fl^..oιrofenylo/-l-/l-mety0eetylo/-3-fenylo-łH-piΓalol-5-k.ar0oksyaidehyd

Mieszaninę 2,21 g /8,85 milimola/ CuSOg . 5^0 i 9,53 g /35,3 milimola/ nadsiarczanu potasowej w ⁶5 ml acetonitrylu i. ³9 rnl wody ogrzano na łatoi. olejowej ^do 65°C w atmos^ferze azotu, po czym dodano 2,6 g /8,83 milimola/ związku z części D. Tempeeaturę łaźni powli poⁱoyższano ^do 75^OC« temperaturę 75°C utrz-yrnywano ^przez 40 minu^ ^po czym mieszmin^ę schłodzono do temperatury pokojowej w łaźni wodnej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 45 mL dichlorometanu, wyBrni^-ano przecz 10 minut, i riekintooano, po czym zawiesinę wodną wyekstrahowano trzema porcjami po 45 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwoma porcjami po 30 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOg, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 2,75 g chromitografooιino w kolumnie z żelem krzemionkowym LPS-1, eluując kolumnę mieszaniną octan etylu~h.eksan 1:9. Uzyskano 1,57 g /57,5%/ tzrtuOowego związku w postaci substancji stałej. TLC: Rf = 0,72 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 1:4/.

F. 5-/2,2-iibromooteeylo/-4-/--fluOΓoOennZo0-l-/l-metylo-etylo/-3-fenzlo-lH-eirirol

Mieszaninę 1,75 g /5,68 milimola/ związku z części E i 4,6 g /16,8 milimola/ trifenylofosfiny w 27 ml suchego dichlorometanu schłodzono do -5 + -1C°C w łaźni z lodem i solą, w atmosferze argonu, po czym wkroplono w ciągu 5 minut 2,82 g /8,42 milimola/ czteroboomku węgla w ⁹ ml suc^hego ^chlorometanu i mieszaninę mieszano w -10°C ^rzez ²⁰ minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej, wylano do 9,0 m nasyconego NaHCOg i wzekstraoowano trzema porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto najpierw 10 m. nasyconego NaHCOg, a następnie 10 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOg, przesączono i odparowano do sucha.

Surowy produkt chroratografowano na żelu kΓzeralonkowml z eluowaniem mieszaninami CH2Cl2-hekSin 1:0 i 1:4. Pożądane frakcje połączono uzyskując 2,35 g /91,4%/ tytuoiwwego związku w postaci oleju. TLC: Rf «= 0,32 /żel krzemionkowy, C^C^-heksan 1:1/.

154 878

G. 5-e-tynylo-4-/4-fluorofenylo/-l-/l-metylo-etylo/-3-fenylc-%-pirazol

Roztwór 1,89 g /4,08 milimola/ związku z części F w 7,6 ml suchego tetrahydrofuraru schłodz/yo w łaźri z suchym Oodem i acetonem do -78°C, po czym wkroplono 5,2 ml /8,18 miiimooi, 2 równo/aanykk/ l^-molowego butylolitu w heksanie w atms-erze argonu i całość mieszano w -78°C przez 1 godzinę 20 Reakcję przerwano w -78^OC dodając 11,0 ml 25-proc.

NH/CC, po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i wyekstrahowano trzema porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 15 w. solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO/, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 1,77 g chr^o^ltograr^c^wano w kolumnie z żelem krzemi/rkcowlm, eluując kolumnę mieszaninami Cf/C^-heksan 1:4 i 1:1. Uzyskano 648 mg tytułowego związku wraz z mieszanymi frakcjami zawierającymi tytułowy związek oraz związek z części F. Mieszane -rakcje połączono z 490 mg produktu uzyskanego w innej syntezie z 1,1-milimoOa związku z części F, po czym chromaogra-owano w drugiej kolumnie, eluując kolumnę mieszaniną Cl^C^-heksan 1:9· Pożądane -rakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując 1,02 g oleju, 71,5% skorygo^i^ej ^łajnoóci w stosunku do maerialu ujściowego.

H. Ester metylowy kwasu /S/-3-, -l,l-dimetylo/difeyylosiOi77oksy ]U-[ C C 4-/4-fluoro-eyyl//-l//l-metyOoetylo/8--eyyy/Oom-piraz/l-5-O/o/etyly/o/-πletoksy-os-inylo/buta nowego

Roztwór 2,-41 g /5,01 związku z części F przykładu I, -osłonowego estru monometylowego i 1,90 m. /10 milimool/ trimetylosilOOoelyljaminy w 9,5 ml suchego dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej, w atmos-erze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę odparowano do sucha, azeotropoway/ z 15 ml suchego benzenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Lepki olej ponowiie rozpuszczono w 9,5 ml dichlorometanu, dodano 1 kroplę DM, schłodzono do -10 -0^OC w łaźni z lodem i solą, po czym wkroplono 480 yul /5,47 ιΜΙ^ο^/ chlorku okna litu. Zaobserwowano intensywne ^izielanie się gazu, przy czym roztwór o ciemno żółtej ^rw.e mieszano w -10 - 0°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, aieotro];/^wayo z 18 m benzenu i węszono pod imnyejszonjm ciśnieniem.

Roztwór 1,016 g /8,34 milimola/ związku z części G w 8 ml suchego tetΓahydao:furayu schłodi/y/ do -78^OC w łaźni z suchego Oodu i acetonu w atmo/-erie argonu, po czym dodjy/ 2,1 ml /8,36 milimooo/ 1,6-m/loweg/ n-butylolitu w heksanie i uzyskaną mieszaninę schłodzono do -78°C przez 1 godzinę. Wyyej otrzymany -osfoyochloaiday rozpuszczono w 8 mL suchego tetrahydro-uranu, schłodz/y/ w łaźni z suchym Oodem i acetonem do -78°C w atmos-erze argonu, po czym wtopiono do niego za pomocą cewnika roztwór jyi/yt acetylenowego, przy czym obydwa roztwory utrzymywano w czasie wkrrplanie w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1,0 godzinę, reakcję przerwano wkrappając 9 ml 25-proc. M/Cl, a mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej. Mieszaninę wyekstrahowano trzema porcjami po 100 mO eteru, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto 10 ml 25-proc. NH/CC i 25 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO/, przesączono i odpaa/way/ do sucha.

Surowy produkt cha/raιt/gaafowayo w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaninami aceton-heksan 1:9 i 1:4. Uzyskano 1,595 g /64,8%/ tytułowego związku w -ormie oleju. TLC: Rł = 0,48 /żel krzemionkowy, jcetoy-hersay 8:7/.

I. Ester metylowy kwasu /s/-4-ZC L 4-/4-flu/a/feyylo/-O-/--metyl·oetyl//-3-eyr.ylo-lH-pirazol-5-ilo /elyny/oT'metoksyί'osf iyyło78--ydd/rklbbutanowego

Do roztworu 1,0 g /1,36 związku z części H w 18 ml suchego tetΓahydΓoίurayt

Z/djyo kolejno 820 yul /5,46 milimooi/ lodowatego kwsu octowego i 4,26 w /4,26 milimola/ 1-moOowego po czyn mieszaninę miesijy/ przez noc w temperaturze pokojowej w jtm/sierze argonu. Mieszaninę reakcyjną schłodioy/ do 0°C w łaźni z lodem i solą, d/djno 15 ml 5-proc. KHSOc i wyekstrahowano trzema porcjami po 125 m octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwa razy porcjami po 25 ml 5-laoc. KGSO/, 25 mO solanki, wystsioy/ nad bezwodnym MgSO/, przesączono i /Zpaa/wjyo do sucha.

Surowy produkt w ilości 1,06 g roiltsici/n/ w mieszaninie 28 ml eteru i 18 m tetrahy34

154 878 drofuranu, schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i solą, po czym dodano nadmiar diazometanu w eterze i wymieszano w 0°C przez 4 godziny. Reakcję przerwano wkraplając lodoroty kros octowy, po czym mieszaninę odparowano do sucha i wysuszono pod zmiejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chroratograforono w kolumiie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaniną aceton- heksan 1:2. Pożądane frakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując 330 mg /48,%/ tytuoowego związku w postaci oleju. TLC: Rf 0,23 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 4: l/.

Przykład XI. Sól dwilitowa krosu /S/-4- [ [ 4-/4-fluorofeiylo/-l-ll-metyloety lo/^fennyloilH-pirazol-S-ioo.- eetnyyo/hhddroksyf osf inylo/-3-hydroksybuta nowego

Roztwór 330 mg /0,66 mili-oa/ związku z przykładu X w 0,8 ml dioksanu, do którego dodano 2,29 m /2,29 milimUa/ 1 n LiOl, mieszano w 55°C w łaźni olejowej w atmosferze argonu przez 1,5 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do suche i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chromtografowano w kolumnie o wmi^arach 25 x 250 mm, z 1P-20, eluując kolumnę kolejno 050 m wody destylowanej, 500 m 10-proc. uwodnionego ^^e^i^c^LLu, 500 d 20-proc. uwodnionego metanolu i 500 d. 50-proc. uwodnionego Pożądane frakcje połączono, odparowano do sucha i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stały produkt rozpuszczono w wodzie destylowanej i lifailizowanl uzyskując 205 mg /99,5%/ tytułowego związku w postaci puszystego stałego liofilizatu. TLC: Rf « 0,50 /żel krzemionkowy, azoprppino-H{,Ol-woda 8:1:1/.

AnaUza dla CjH^PLi^NgOjP.2,281,0 /rzeczywista msa cząsteczkowa/:

WyUczono: C 55,08; l 5,11; N 5,35; F 3,63; P 5,92

Stwierdzono: C 55,08; H 4,98; N 5,47; F 3,66; P 5,99.

IR /KBr/: 2102 cm^{-1 /}0 C/.

¹l NMR ^/400 Miz, CDOOD: S 1,57 /d, 6H, J»7Hz/, 1,86-2,01 /-, 2h/, 2,37 /dd, 1H, J-8Hz/,

2,50 /dd, 11, J=4lz/, 4,40 /m, 1H/, 5,01 /septet, 11, J«01z/, 7,04-7,39 /m, 9H/.

Przykład XII. Ester metylowy kwasu /s/-k-f [ [ l-----fluorofenylo/~4-/l-metyloet ylo/-2-fenyll-lH-imidzlol-5lllo.i-eiynyd7mor oksyf oaihly0o.3-3hdydΓoksyUuainowego

A. N-benzoilowalina

Do roztworu 20 g /0,10 mola/ roliny w 20 ml tetrahydrofuranu i 111 ml 2 n NaOH, schłodzonego do -10°C w łaźni z lodem i solą w atmosferze azotu wkroplono 23,8 -1 /0,21 mola/ chlorku benzoilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 3,0 godziny i ponownie schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i solą, dodając następnie 8,0 ml stężonego krosu siarkowego. Mieszaninę wyekstrahowano trzema porcjami po 200 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 100 ml wody i 50 ml solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha uzyskując 41,90 g /^<^<% wydjności surowego związku/ tytułowego związku w postaci stałej.

Niewielką próbkę, 260 mg produktu rerr^,hstaliloroio z octanu etylu i eteru naftowego uzyskując 205 mg analitycznej próbki tytułowego związku o temperaturze topnienia 132-133°C. TLC: Rf = 0,10 /żel rrzemionkolw,aceton-hirsan 1:1/.

Analiza:

Wyi-iczono: C 65,14; N 6,83; N 6333

Stwierdzono: C 64,©1; N 6,79); N 6,29

MS: /M + H/'⁺ - 222.

B. .^'-/l-αcetyl---d.e'tyOopoopyl//biizaiid

Do mieszaniny 41,0 g /około 0,10 mola/ związku z części A i 40,3 ml /0,34 mooa/ trietyloaminy w 48 m bezwodnika octowego dodano w dwóch porcjach 2,00 g /0,010 mola/ 4-dimethloamiilpirydhiy/, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 gadzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i solą, reakcję przerwano dodając ϋ^ηοΐ^, po czym mieszano przez 30 minut. Osad o jasno brunatnej barwie, ^kt^ór^y wyyrącił si.ę, odsączono, ^zemyto Składnie ^1,1 fo⁵ w>d^y i ponownie roz^puszczono w

154 878

750 nl dichlorometanu. Uzyskany roztwór wynsuszono nad bezwodnym MgSOj przesączono i odparowano do sucha uzyskując 35,9 g surowego produktu.

Surowy produkt rozpu^szczono w 1,3 dm⁹ eteru, przesączono w celu usuni^ęci.a nierozpuszczalnych składników stałych, a klarowny przesącz zatężono do objętości około 300 ml i schłodzono w łaźni z lodem. Wyyrącony tytułowy związek w formie osadu o barwie kremowej, o temperaturze to^pnienia 88-9°°C, odsączono uz^yskując ²¹,55 ^g zwi^ązku. ^Substancję tą ocz^yszczono odparowując przesącz w kolumnie zawierającej 600 ML żelu krzemionkowego Baker 60-200 eesh, eluując kolumnę mieszaninami octan etylu-heksan 1:7 i 1:4. Uzyskano dodatkowo 4,77 g tytuoowego związku. Niewielką próbę tytuoowego związku rekrystaalizwa^no z eteru uzyskując proiiukt o temperaturze topnienia S5-89°C. TLC:RF = 0,75 /żel krzemiorkowy, ^aceton-hek san 1:1/.

Analiza:

WyUczono: C 70,20; H 7,81 ; N 6,99

Stwierdzono: C 70,99; H 7,88; N 6,31.

MS: /M + H/* = 220.

C. N-f 1- f 1-Z /4-f luorof enylo/imino./etylo7-2-metyłopłopyłO./benzamid

Do roztworu 25,0 g /0,114 mola/ związku z części B w 250 ml suchego toluenu dodano 12 ml /0,127 mola, 1,11 równoiwiżnika/ i 125 mg hydratu kwasu p-toluenosufArowego, po czym meszaninę ogrzewano we wrzeniu w atmosferze azotu z nasadką destylacyjną Dearni-Starka przez ²0 godzin. Roztwór o ^barwie czerwoliawOłbπ.matnej schłodzono do -10°C w ła^źni. z lodem i solą i stosowano w uzyskanej formie w następnym etapie reakcji.

D. l·-/4-llłOłfeinylo--5-metylo-4-/l-met^yloetylo--2-ίinylo-Hi-imidazłl

Do schłodzonego roztworu oLkoło ^0,lł.⁴ mola związku z części. C rozcieńczonego w -10°^C na łaźni z lodem i solą 200 Ml suchego dichlorometanu dodano porcjami 47,4 g /0,228 mola/ pięciochlorku fosforu. Zawiesinę o barwie kremowej ogrzano, ogrzewano we wrzeniu przez 2,5 godziny w atmosferze azotu, schłodzono do temperatury pokojowej i ws-ano powoli do mieszaniny 400 g lodu i 105 ML 50-proc. NaOH. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną w/^ekstrahowano dwoma porcjami po 200 ML dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwoma porcjami po 100 M solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOj przesączono i odparowano do sucha.

Surowy produkt w ilości 35,0 g chrorotografowano w kolumnie zawierającej 600 M żelu krzemiorkowego Baker 60-200 mesh, z eluowaniem Mieszaninami octan etylu-heksan 1:9 i 1:4. Uzyskano 29,24 g /87%/ tytuoowego związku w postaci igieł o barwie białej, o temperaturze topni-enia 14⁶-ł.48°^C. TLC: ^Rf = 0,4⁰ /żel ^zemionkowy, octan etylu-heksan I.:⁴/.

Analiza:

Wyliczono: C 77,52; H 6,51; N 9,52; F 6,45

Stwierdzono: C 77,48; H 6,69; N 9,40; F 6,45·

MS: /M * H/* = 295·

E. l-/4-fluorofenllo/-4-/l-metyloetllo/-2-f enylo-lH-ieidazolo-5-karboksyaldehyd

Mieszaninę 8,50 g /34,0 milimoli/ hydratu siarczanu miedziowego i 36,8 g /0,136 mola/ nadsiarczanu potasowego w mieszaninie rozpuszczalnkków: 250 ML acetonitrylu i 150 ML wody ogrzano na ła^źni oLLejowej do ⁶5°^C w ^atmos^ferze azotu, po czym dodano ^{10 g} /3⁴,0 milimoli// związ^ku D. Meszaninę re^akc^yjną p^owoli ogr-zano do 7⁵°C, ltrly¢^lwaił w tej temperaturze ^przez 40 minut i schłodzono do tempera tury pokojowej. Roztwór zdekLa^owano znad osadu, po czym fazę wodną jak i osad wyekstrahowano trzema porcjami po 200 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto dwoma porcja.ei po 100 ML solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSOj przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 17,0 g chroeatłgϊż!fowżnł w kolumnie zawierającej 600 ML żelu krzemionkowego Baker 60-200 eesh, eluując kolumnę eies za ni na mi octan etylu-heksan 5:95 1 1:7. Uzyskano 6,27 g /59,8%/ tytuoowego związku w postaci stałej.

154 878

200 mg tytułowego związku rekrystalizowrano z mieszaniny eter etylowy-heksan otrzymując 76 mg próbki analitycznej o temperaturze topnienia 16O-161°C. TLC: Rf = 0,34 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 1:4/.

Analiza:

Wyliczono: C 74,01; H 5,56; N 9,09; F 6,16

Stwierdzono: C 73,98; H 5,68; N 9,04; F 6,09.

MS: /M ♦ H/* - 30¹⁹.

F. 5-/2,2-dwubromooetnylo/-l-A-lloorofenylo/-4-/ 1-meeyyoetylo/-2- fenylo-ΙΗ-imida zol

Do roztworu 1,75 g /5,68 miiim>oa/ związku z części E i 4,46 g /16,8 milimola/ trifenylofosfiny w 27 ml suchego dichlorometanu, schłodzonego do -5 ♦ -10^OC w łaźni z lodem i solą, w atmosferze argonu wtopiono w ciągu 5 minut roztwór 2,'82 g /8,42 milimola/ cztezobzooku węgla w 9 ml suchego dichlorometanu. Mieszaninę mieszano w -10°C przez 20 minut, po czym wylano do 9,0 mL nasyconego wdorowglanu sodowego i ^ekstrahowano trzema porcjami po 50 ml dichlorometanu. Połączone ekstrakty organiczne prze^to 10 mi. nasyconego NaHCOj i 10 ml solanki, ^suszono nad bezwodnym ^SO^ i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 8,07 g chromatografowano w kolumde z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaninami CHgClg-heksan 1:7 i 1:4. Otrzymano 2,35 g /91,4%/ tytułowego związku, w postaci stałej.

100 mg związku z części F ΓekrystalZzooeaz z mieszaniny eter etylowy-heksan otrzymując 49 mg analitycznej próbki o temperaturze topnienia 164-165°. TLC: Rf - 0,32 /żel krzemionko^, CHgUj-heksan 1:1/.

Analiza:

WyUczono: C 51,75 ; H 3,69; N 6.4^; F 4,09); Br 34,43

Stwierdzono: C 51,00; H 3>71; N ^0 0^; F 4,08); Br 34,25.

MS: /Μ + H/* « 465.

G. 5-etlnylz-l-/4-lluorofenllo/-4-/l-:w!ty0oetylo/-2feayy0OlM-0midazzl

Roztwór 3,065 g /6,60 milimoi/ związku z części F w 12,5 mL suchego tetrahydrofuranu schłodzono do -78^OC w mieszaninie suchego lodu z acetonem, po czym dodano 8,4 ml /13,4 mili^oo^^ ^ó-molowego a-bulylolitu w heksanie, w at^m^£^:^erze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę 20 mimt, po czym reakcję przerwano wtapiając 18 mL 25-proc. WI^Cl, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowj i wyekstrahowano trzmma porcjami po 100 ml eteru. Połączone ekstrakty eterowe przemyto 25 ml solanki, ^suszono nad bezwodnym MgSO^, przesączono i odparowano do sucha. Surowy produkt w ilości 2,08 g chroratografowano w kolumnie zawierającej 400 ml żelu krzemionkowego Baker 60-200 mesh, eluując kolumnę mieszaninami octan etylu-heksan 1:9 i 1:4. Pożądane frakcje połączono i odparowano do Sucha otrzymując 1,97 g /978%/ tytułowego związku w postaci stałej.

mg związku z części G rekrystalizo^a^az z heksanu otrzymując 59 mg analitycznej próbki o temperaturze topnienia 148-15O°C. TLC: Rf «= 0,60 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 1:4/.

Analiza:

Wyuczono: C 78,92; H 50^31; N 9,21; F 6,24

Stwierdzono: C 78,95; H 5,83; N £>,07; F 6,63.

MS: /M - H/‘ = 303.

H. Ester moLiIowi kwsu /s/-3-C C /1,l-dioetyloetylo/difenylosili]Zokly/-4- [ [ 1-/4f luorof enylo/-4-/l-netyloetyZo----falyZ--lHiOInidazzl-5-iZo/etJanllo./-oetzksy-zs-lnylz7bltanowego

Mieszaninę 3,54 g /7,86 milimola/ surowego oo.zazotylzoego estru fosforowego z części F przykładu I i 2,70 ml /14,21 milimola/ trioetylosίliZo^ditl^yZaaoinl w suchym dichlorometanie mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 1,0 godzinę. Mieszaninę odparorano do sucha, azeztzopooanz z 26 ml suchego benzenu i wysuszono nad zmniejszcnm ciśnieniem. Lepki olej ponownie rozpuszczono w 14 ml suchego dichlorometanu, dodano 2 krople DM, schłodzono do -10^oC w łaźni z lodem i solą, po czym wkupiono 0,68 ml /7,79 milimola/ chlorku

154 878 oksalilu. Zaobserwowano intensywne wydzielanie się gazu, a roztwór o barwie żółtawo-brunatnej mieszano w -10°C przez 15 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1,0 godzinę. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, azeotropowano z 26 M suchego benzenu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Roztwór 1,43 g /4,7 milimola/ związku z części G w 11,5 ml suchego tetrahydrofuranu schłodzono do -78°C w m^^^;^r^i.nie suchego lotu z acetonem, w atmosferze argonu, dodając do niego 2,94 M. /4,7 1,6-molowego n-butyyolitu w heksanie, po czym całość mieszano w -78°C przez 30 minut. Wy^j opisany fosfonochloridan rozpuszczono w 11,5 m. suchego tetrahydrofuranu, schłodzono do -78°C w mieszaninie suchego lodu z acetonem w atmosferze argonu i wkroplono do niego za pomocą cewnika roztwór acetylnnowego anionu, przy czym obydwa roztwory w czasie wkraplania utrzymywano w -78°C. Mieszaninę reakcyjną Meszano w -78°C przez 30 mnut, pó czym reakcję przerwano wkraplając 13 M 25-proc. N^CC, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym wyekstrahowano ją trzema porcjami po 130 M. eteru. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 15 ml 25-proc. NRCl i 30 M. solanki, wysuszono nad bezwodnym MgSO^» przesączono i odparoweno do sucha.

Surowy produkt w ilości 4,3 g chroMltogrtfowtiO w kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując kolumnę mieszaninami aceton-heksan 5:95 i 1:4. Pożądane frakcje połączono i odparowano do sucha uzyskując 2,18 g /62,9%/ tytułowego związku w postaci syropu o barwie jasno brunatnej. TLC: Rf = 0,13 /żel krzemionkowy, heksan-aceton 7:3/.

I. Ester metylowy kwasu /s/-4- C Z l//4ffllorofeiylo/-4-/l-metyloetylo/-2-finy0o-M-imidaiol-5-i0o/etynylommt0oksyfosiinllo/-3-hydroysybutilOwego

Do roztworu 974 mg związku z części H /1,32 mili—oa/ w 13,0 M. suchego tetrahydrofuranu dodano kolejno 310 fil /5,29 milimola/ lodowatego k^su octowego i 4,14 M. /4,14 milimola/ 1-molowego roztworu /CcR/cHF i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowsj, w atmosferze argonu. Meszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i w>dą, dodano 14 M 5-proc. KHSOc i wyekstrahowano trzema porcjami po 125 M octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 16 M 5-proc. KHSOc i 35 M solanki, wysuszono nad bezwodnym MS>ą, przesączono i odparowano do sucha.

Surowy produkt w ilości 1,48 g rozpuszczono w meszaninie 22 ml eteru i 17 M suchego tetrah^lrofuranu, schłodzono do 0°C w łaźni z lodem i wodą, po czym dodano nadmiar diazometanu w eterze i mieszano w 0°C przez 4,0 godziny. Reakcję przerwano wtarplając lodowaty kwas octowy, po czym mieszaninę odparowano do sucha i ^^uszono pod zmnnejszonym ciśnieniem. Surowy produkt chroMltografowaiO w kolumnie z żelem krzemionkowym eluując kolumnę mieszaninami octan etylu-heksan 1:1 i 4:1. Pożądane frakcje połączono uzyskując 304 mg /46,%/ tytułowego związku w postaci stałej. TLC: Rf = 0,33 /żel krzemionkowy, octan etylu-heksan 4:1/.

Przykład XIII. Sól dwuUitowa kwtsu /s/-4_ [ [ 2-/cykloheksylomeeylo/-4,6-dimetylof enyloyetynylo/hydroksyfosf inyloTjó-hddroksybutanowego

A. N-/2,4-dimethloberzylidil/ybiizintamiia /patrz opis patentowy StZj^^dnJl^^r, nr 4 375 475, str. 39-/.

Tytułowy związek otrzymano w sposób opisany w części A przykładu I.

B. Komi^eks palladowy związku z części A /patrz opis patentowy St.Zjedn. Amer. nr 4 375 475, str. 39/.

Tytułowy koe—leks Pd otrzymano w sposób opisany w części B przykładu I.

C. 2-C /cyklohekshloeetyll/-4,/zdemeyy0ybinzaZdehhd

1,44 g /59,45 milimoi/ wiórków magnezowych w atmosferze argonu przykryto 15 M. suchego eteru etylowego i poddawano działaniu ultradźwięków przez 5 minut. Do wiórków Mg dodano 1,5 ml bromku chkloheksylometylu i obróbkę ultradźwiękami kontynuowano tak,że w ciągu kilku min. mieszanina zaczęła wrzeć. Rólmiociśnie z wkraplacza dodano 60 M. suchego eteru etylowego i roztwór reszty bromku cyklo-ekshloeetylu w 5 el eteru etylowego, przy ciągłe działaniu ultracźwięków. Łącznie dodano 9,12 g /65,3 bromku chklo-eksyloeetylu. Po zakończeniu wkraplania obróbkę ultradźwiękami kontynuowano przez 15 po czym mieszaninę reak38

154 878 cyjną ogrzewano we wzeniu przez 40 Odczynnik Grignarda schłodzono do temperatury pokojowej i dodano za pomocą cewnika do roztworu 5,55 g /7,43 milimola/ kompPeksu Pd z części B i 15,59 g /59,45 milimola/ trifenylofosfiny, wymieszanego uprzednio przez 30 minut w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej. Po dodaniu odczynnika Grignarda mieszanina przybrała barwę zieloną i wytrąc-ł się osad. Mieszaninę reakcyjną meszano w tempera turze pokojowej przez 2 godziny, po czym dodano 37 ml 6 n HCl. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę, po czym przesączono przez wkład z celitu na lejku ze szkła spiekanego w celu usunięcia składników stałych. Osad przemyto eterem etyoowym, po czym przesącz odparowano w wypsnce rotacyjnej w celu usunięcia składników lotnych. Uzyskaną pozostałość wm^eszano z eterem etylowym i przesączono jak w^ej· Przesącz przemyto raz nasyconym roztworem NaCl, po czym wrstwę organiczną wysuszono nad MgSO^. Uzyskano 14,5 g oleju o barwie brurnanej. W ^niku oczyszczania mitodą chromttoraffi rzutowej z eluowaniem 4-proc. eterem etylinym w heksanie uzyskano 1,70 g /99% w^ΓS^atⁿolci/ klarownego oleju. TLC: Rf - 0,30 /5-proc. eter etylowy w heksanie, żel krzemionkow/.

IR /CHCI³/: 3030^, 3008, 2926, 2853, 1679^, 1606, l448^, 1147 cm¹.

¹H NMR ^/270 Mir, CCDC^/: < 10,51 ^/s, 1/, 6,90./s, l/, 6,85 /s, l/, 2,80 /d, 2, ,1=6^2^

2,55 /s, 3/, 2,30 /s, 3/, 1,80-1,55 / m, 5/, 1,55-1,30 /m, 1/, 1,30-0,80 /m, 5/.

Widmo masowe /Cl/: m/e s 231 /M ♦ H/*.

D. l-/cy^k0oheksylometylo/-2-22,2-diblomletenyll/33,--dlmety0oberzen

1,68 /7,30 milimU/ aldehydu z części C w 65 m. suchego CT^gCg w atmosferze argonu schłodzono do 0^OC. Do roztworu tego dodano 6,13 g /23,4 mUnda/ trifenylofosfiny i roztwór mieszano aż do rozpuszczenia składników stałych. W 0°C dodano roztwór 3,63 g /11,0 milimU/

CBr^ w 20 ml C^C^. Roztwór reakcyjny przybrał barwę plmtaróczową· Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, po czym reakcję przerwano dodając nasycony roztwór NaHCO^ z intensyimym mieszaniem. Waastwę radną oddzielono i ^ekstrahowano 2 razy C^C^. Roztwory organiczne połączono, przemyto raz nasyconym roztworem NaHCOj i wysuszono nad M^s°ą· Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano 9,6 g substancji stałej o barwie bruratnej.

W wyniku oczyszczania metodą chromatoraaii rzutowej z elulotneem czystym heksanem uzyskano 2,52 g /9C% wyyaannocc/ klarownego oleju. TLC: Rf - 0,62 /5-proc.etea etylowy w heksanie, żel krzemionkowy /PMA.

IR ^Hl^: 292^7, 2852^, 1608^, 1472 , 869 cm¹.

¹H NMR ^/270 Mir, CDDCj/: ^J 7^,39 /s, 1Ą 6,87 /s, 1/, 6^,80 /s, 1^ 2^,37 /d, 2^, J-e^HzA

2,27 /s, 3/, 2,24 /s, 3/, 1,70 /m, 5/, 1,45 /m, 1/, 1,38-1,10 /m, 3/, 0,90 /m, 2/.

Widmo masowe /Cl/ m/e 387 /M + H/⁺.

E. 1-/cykllheksyllEeetlo/-2-etynylo-3,5-dimetylobenzen

2,51 g /6,5 milimola/ dibromku winylowego z części D w atmosferze argonu wmieszano z 30 m THF i schłodzono do -78Oc. Do roztworu dibromku w -78^OC dodano w ciągu 3 minut 5,20 m. 2,5-moIowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną o barwie różowej mieszano w -78°¾. Po upływie 1,5 godziny w -78^OC reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór ΝΗ^Ι i mieszaninę ogrzano do temperatury pok<^^^^^^. Waastwę wodną oddzielono i ^ekstrahowano dw-ukronie eterem et^jrowym i raz heksanem. Wszysskie warstwy organiczne połączono i zasuszono nad MSO^ uzyskując po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika 1,65 g oleju o barwie brumtnej. Po oczyszczeniu młodą chaomatlgrai.i rzutowej z eluowaniem heksanem uzyskano 1,39 g /^!5% ^^8^0^1/ tytułowego związku acetylenowego. TLC: Rf 0,50 /5-proc. toluen w heksanie, żel krzemionkowy RiA/.

IR /CHCj 3305 , 300-7 , 2924, 2852 , 2096, 1607, 1470, 1448 cm¹.

¹H NMR ^/270 Mir, CIDC^/: cf ^6,86 /s, 1/, 6^,79 /s, 1/, 3,39 /s, 1Ą 2,63 /d, 2^{, J}=6,⁹ HzĄ

2,63 /m, 6/, 1,20 /m, 3/, 1,00 /n, 2/.

Widmo rasowe /Cl/: m/e 227 /M + H./+

154 878

F. Ester metylowy kKisu /S/-4-/ ^{[ [} 2-/cykloheksylometyl/-4,6-dimetylofenylo7etynylo7 metoksyfosfinylo/-3-7 C /1,1--imetyloetylo/-iftnylosililo/kksy7-butaoowtgo.

1,36 g /6,0 milimU/ związku acttytenowtgo z części E w 30 m. suchtgo THF w atmsferzt argonu schło-zoeo -o -78°C. Do roztworu ttgo -o-aeo 2,4 mi 2,5-molowtgo roztworu e-butylolitu w htksanit. Mieszaninę rtaScyjną o barwit burgue-owej mitszaeo prztz 1 go-zieę w -78°C. 4,68 g /9,6 milimola/ fosfonochloridUieu z części F przykła-u I wmieszano z 30 ml suchtgo THF i schłodzono -o -78°C. Roztwór acetylenowego prztcewnikowano -o roztworu fosfoⁿoc^hlori-^anu w cią^ 15 m.nut, ^po cz^ym mieszaninę rta^kcyjⁿą miessraro w ^-78^OC ^prz^{tz 1 go}dzinę, reakcję prztrwano -odając nasycony wo-ny NHąCI, a mieszaninę ogrzano -o ttmperatury pokojowej. THF usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a uzyskany raatriał rozpuszczono w tttrzt ti^yllwy^m i wdzie. Waretwj wodną wyekstrahowano 3 razy tterem ttyloyym. Wssysskit tfestrakty tterowt połączono i prztmyto raz nasyconym roztworem NaHCOj i raz solanką, po czym wysuszono nać MgSO/. Po prztsącztniu i usunięciu rozpuszczalnika uzyskano oltj o barwit po^Mtrtczowej, który oczyszczano meto-ą chromatograf i rzutowej, z tluoroniem mieszaniną octan ttyluheSsan-tolute 3,5:5,5:1. Uzyskano 2,80 g /70% tytuOowego fosfinianu w postaci kltrowntgo oltju. TLC: Rf » 0,37 /htSstn-toluee-octtn ttylu 5:1:4, żtl Srztmioekowy, PIM/.

IR: /CHCCj/ 3025, 3001, 2929, 2856, 2164, 1736, 1607, 1240, 1112, 1039, 823 cm .

^1h NMR /2⁷0 ^Mh, CDDCj/: ^cf 7^,66 /m, ⁴/, ⁷,30 ^/m, 6/, ^{6,87 /s}, 2./, ⁶,81 ^/s, V, ⁴,^{66 /m}, V»

3,70 - 3,66 /-s, 3, J-14,3Hz/, 3,56 /s, 3/, 2,95 /m, 1/, 2,69 /m, 1/, 2,50 /m, 3/ 2,32 /m, 2/,

2,30 /s, 3/, 2,27 /s, 3/, 1,60 /m, 6/, 1,03 /m, 3/, 1,02 /s, 9/, 0,95 /m, 2/.

Wi-mo rasowe /ci/: m/t: 659 /M + H/⁺

G. Esttr metylowy kwasu /S/-4-Z [ [ 2-/cySlohtSsylometylo/4,6-dimttylofenylo7ttynylą7 mmtoksjrfosf inylo 7-3-yydroksybutanowtgo

0,633 g /0,96 m.lim>la/ fosfin^^ru acetylenowtgo z części F wymeszant w atmooferzt argonu w temperaturzt pokojowej z 14,0 m. sucht^ THF. Do roztworu fosfinasnu -o-ano 0,22 ml /3,84 milimola/ l^^^o^-^tgo Stosu octowegl, a następnit wtaOplono w ciągu 5 minut 2,62 m 1,l-molowt/o roztworu ^-0/^// NF w TKF. Po mieszaniu prztz 19 go-zin w temperaturze pokojowej rtakcję prztrrono -odając wo-ę z lodem, po czym TOrstwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem ttylu. Połączont roztwory or/anicznt prz^^^o 2 razy nasyconym wo-nym roztworem NaHCOj i raz nasyconym roztworem NaCl. Warstwę organiczną wysuszono na- Na₂SO/ i przesączono uzyskując po usunięciu rozpuszczalnika 0,658 g żywicy o barwit żółttj. Po oczyszczaniu meto-ą chroImatlgaafi rzutowej, z eluoTOeiei octanem ttylu uzyskano 0,23 g /65%/ tytułowtgo alkoholu w postaci Sltrowee/o oltju. TLC: Rf = 0,51 /6:4 tcetoe-heSste, ζβΐ Srzemileklwy, PM/.

IR /CHClj/: 3450 /εϋηΚΐ®, 3005, 2926, 2852, 2164, 1733, 1607, 1448, 1439, 1039 cm'1.

¹H W® /270 raz, CDClj/: ^ά 6,89 /s, 1/, 6,82 /s, l/, 4,63 Λ, 1/, 3,88+3,87 /2 x d, ³,

J=12hz/, 3,69 /s, 3/.2,70 /s, 2/, 2,62 /d, 2, J=6,3Hz/, 2,43 /s, 3/, 2,31 /s, 3/, 2,27 /m, 2/, ^1,65 /m, ⁶/, 1,19 /m, 3/, 1^,00 /ną 2/.

Widmo rasowe: /ll/: m/s 421 /μ + h/+.

H. Sól -wrlitowa krosu /S/-4-Z” / 2-/cykllheSsylonΘ'tslo/-4,—z(jii'_<et,ylofenyloyetyesll7 hydroksyfosfinylo7-3-h-rosysbbuailowe/l

0,212 g /0,51 milimola/ -rastru z części G wmieszano w 7 ml -roksanu i —l—tel w temptraturzt pokojowej 1,5 ml /1,5 milimola/ 1 n LiOH. Mieszaninę ogrzano -o 55°C i po 20 minutach wytrącony osa- rozpuszczono -odając 5 ml -ioksanu i 4 ml wody. Po 2,5 go-zinach w ⁵⁵°^C rniesz^raę ^rtaScy^jną ^hł^zoro ^-o tiemperatu^ pl^sojlwej^, rozpuszczaldS usunię-ro ^po- ciśnieniem, a uzyskaną substancję stałą o barwit białtj suszono po- wysokim podciśnieniem prztz 15 minut. Pro-uSt oczyszczono w Solumr.it o wyrniirach 3,0 x 19 cn z żywicą ^-^10, tluując najpierw 100 ml wody, a następnie mieszaniną metanol-woda 1:1. Po liofilizacji uzyskano 0,145 g /71%/ liofilitatu o barwit białtj.

154 878

Rf = 0,39 /n-pooparo-HI^OH-woda 7:2:1, żel krzemionkowy, PM/.

IR /KBr/: 3700-3100 /szerol^ie/, 2922, 2850, 2167, 1590, 1447, 1179, 1076 cm^-1.

¹H -MR /400 MH^z, Pr0^/:₁f6^,99 ^/s, l/, 6^,94 /s, l/, 4,53 ^/b,_ l/, 2,64 /m, lĄ 6^,22 /d. 2„

154 878 kojowej 1 mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, a osad przemyto 0Η₂01₂ po czym przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 350 mL octanu etylu i przemyto kolejno 250 mL wody, 250 ml 5-proc. HCl, 250 ml 5-proc. NaOH i 250 ml solanki. Każdy z ekstraktów wodnych wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad MgSOg, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnienOm uzyskując olej o barwie pomrańczowej, który azeotropowano z 250 ml toluenu, po czym suszono pod wysokim podciśnieniem przez 8 godzin w 55°C uzyskując 38,2 g /139,76 mi-limli, 90% wydajności/ tytułowego naftalenoamidu w postaci substancji stałej o barcie jasno żółtej.

TLC: Rf o 0,65 /100-proc. octan etylu, żel krzertonkow/· ¹H NMR /270 MHz, CDCC₃/: J 8,19 /'bs, 1h/, 8,14 /m, Lz/, 8,03 ^/d, 1H, J«8,7 Hz/, 7,83 /m, 1H/, 7,66 /d, 1H, J88,7Hz/, 7,55 /m, 2h/, 4,00 /s, 3H/, 3,74 /a, 2h/, 1,47 /s, 6h/.

Widmo msow;: CIm/e 274 /M + H/+.

IR /roztwór CHHCg/: 3365, 3063, 3024, 3005, 2971, 2938, 2873, 1641, 1597, 1540, 1456, 1446, 1387, 1371, 1344, 1291, 1256, 1238, 1223, 1210, 1199, 1183, 1168, 1145, 1079, 981, 833 μΛ

C. 4,5-dihydΓO-2-/l-metoksy-2-naftaleeylo/-4,4-dimetylolksazol

Co 38,2 g /139 milimooi/ naftoasmidu z części B mieszanego w atmosferze argonu i schłodzonego do 0°C wkroplono 6(5,15 g /40,56 ml, 0,556 moJLa/ chlorku tionylu. Uzyskany olej o barwie ciemno brunatnej mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Dodano 500 mL suchego eteru etylowego i mieszaninę reakcyjną mieszano iielhrecznie przez 2,5 godziny. Wytrącony krystaliczny osad o barwie żółtej odsączono, przemyto eterem etytow^ i zawieszono w 250 mL eteru etylowego. Zawwesinę schłodzono do 0°C i zrlkαlilewαeo dodając około 200 ml 10-proc. NaOH. Warstwę wodną w^rθkstrαhoernl 3 razy eterem etyowwym i raz octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto raz solanką, zatężono, ^suszono nad MgSOg i przesączono. Przesącz αzeotroIl>erel z toluenem pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość suszono pod w^okim podciśnieniem w 55°C przez 8 godzin uzyskując 32,10 g /0,126 mooa/ 90% ^<^^^1/ tytułowej oksazoliny w postaci proszku o barwie złotej. TLC: Rf = 0,37 /50-proc. octan etylu, żel krzemionko w/· ¹H NMR ^/270 Mh, CDCCg/: ^J 8,²5 /m, lH/, 7,84 ^/d, 1. J^-8,8Hz/, 7,84 ^/m, In/, 7,60 /d,

1H, J=8,7Hz/, 7,54 /m, 2h/, 4,19 /s, 2H/, 4,04 /s, 3H/, 1,46 /s, 6h/.

Widmo rasowe: CI m/e 256 /m + H/⁺.

IR: 2969, 2939, 2896, 1642, 1465, 1447, 1386, 1372, 1349, 1255, 1109, 1074, 991 cm-¹.

C. Z-C L.-/4-fllrooeenylo/-2erftraeeyy0o7-4, --dihddro-4,4-dimetylooksazol.

30,0 g /117,52 milimola/ oksazoliny z części C mieszano w atmosferze argonu w 352,5 m. suchego THE, Roztwór ten ogrzano do 45°C na łaźni olejowej. Źródło ciepła usunięto i w ciągu 30 idnut wtopiono 158,65 milimoli /79,33 mil 2-molowego roztworu bromku 4-fluorlfenylomagnezu w eterze etytow^ /Aldrich/ z taką szybkoócią, aby utrzymać temperaturę reakcji około 45°C. Po zakończeniu wkraplania utrzymując temperaturę 45°C mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę schłodzono do 0°C, reakcję przerwano dodając 200 ml nasyconego wolego N^z^cC, po czym rozcieńczono dodając 200 ml wody i 200 ml octanu etylu. Warstwę wodną wyekstrahowano 4 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, zatężono, węszono nad MgSOg i przesączono. Przesącz odparowano pod zmnnejszonym ciśnienemm uzyskując 39 g substancji stałej o barwie ciemno złotej. Produkt oczyszczono metodą chrom tografii rzutowej w kolumnie o średnicy 95 mm z żelem krzemionkowym Merck o w^s°k°oci złoża 175 mm, stosując jako eluent 25-proc. octan etylu w heksanie z linową szybkością przepływu 50 rnnmminntę. Uzyskano 30,42 g /95,25 milimola, 81% wydannO!/ tytułowego 4-fluorofenylo-podstawionego naftalenu w postaci substancji stałej o birwie blado żółtej, o temperaturze topnienia.

Uzyskano również 3,38 g /10,58 milimola, 9%/ nieznacznie zanieczyszczonego produktu.

TLC: Rf = 0,45 /50-proc. octan etylu w heksanie, żel krzemionkowy/.

¹H NMR /270 Mz, CDClg/: ^ó 7,93-7,13 /'aromatyczne, 10hĄ 3,77 /s, 2H^/, 1,27 /s, St/.

154 878

Widmo masowe: CI m/e 320 /Μ + H/*

IR /KBr/: 3060, 2966, 2927, 2884, 1667, 1603, 1508, 1462, 1383, 1354, 1335, 1293, 1219, 1185, 1160, 1190, 1083, 978, 8⁴2, 830 cm'¹.

E. 2-^ l-44-fluorofenyO//-3-metyOo-2-raft.alenylo7-4,5-dihd<lro-4,4-dimetylooksanol„ g /87,67 milirola/ związku l-4-fliP]i-fennlo-2-okstzilOo!raifnylowigi z części D mieszano w atmoofeoze togoeu o 585 ml suchego eteou etylowego. Roztoóo ten schłodzono -i -25°C, pi czym okroplino -o niego w ciągu 1 godziny 140,27 miliMtli /56,1 M./ -,5-moloolgo ooztwoou n-buuynolitu w heksanie. Mieszanina oetkcyjnt przekształciła się w czasie tego trwającego godzinę z Jldnooldnlgo ooztwoou o baowie Żółtej popozez ooztwóo o baowie ciemno poIHaoa.cco^o>oCzero3.nej aż do ooztooou o baowie pomanaczzwo-zZelonej z osadem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -25°C pozez 2,5 godziny, pi czym dodano 37,33 g /16,4 μ., 263,01 milimola/ jodometa-l po koopli w ciągu 15 minut. Uzyskany roztoóo o barcie ciemnego blrgl--t mieszano w ~25°C pozez 4,5 godziny, ogoza^ do 0°C i mieszano przez 16 godzin, pi czym ogozano do temperatuoy pokojowj i mieszano pozez 7 godzin. Uzyskany przezroczysty ooztoóo o baowie żółtej rozcieńczono dodając 500 ml solanki schłodzonej o lodzie. Warstwę wodną o^Γekstoahootno 4 oazy octanem etylu. Ekstrakty ooganicznl połączono, zatężono, wysuszono nad MgSO^ i poz^ądzono pozez lejek ze szkła spiekanego o pojlmn)0ci 300 μ., oyiełeioen w 2/3 preptottem Florosil. Florosil pozemyto C^CCg. Przesącz zatężono, azeotroiioano z toluenem i odparowano pod zmiiejszoniM ciśnieniem, pi czym suszono pod wysokim podciśnieniem pozez 3 godziny o 55°C uzyskując 30,32 g /90,94 milimola, 100% ^i-tn-Oci/ tytułowego izolowanego na-talenu w postaci substancji stałej o baowie żółtej. TLC: R0 « 0,50 /50-proc. octan etylu/heksan, żel Sozi^^o^i^^/.

¹H NMR ^/270 MHz, (OCR/: ^J 7,79-7,07 ^/ao, 9hĄ 3,80 /s, 2H^/, 2,54 /s, 3hĄ 1,13 /s, 6h/. Widmo rasowe: CI m/e 334 /M + H/⁺

IR /CHC1₃, roztwór/: 3013, 2967, 2931, 2895, 2870, 1667, 1605, 1513, 1497, 1461, 1299, 1280, 1235^, 1190^, 1158^, 1041, 965^, 841 c^m_1.

F. Jodek 2-C l^-/--i^l.lrl-ee·n'l0o/-->ml^tnί'l^,--2e^α-£aae-yy0o//-4,--d.ihy0lo~3,4,4trrimeny0ookst zoilowy.

29,23 g /87,68 milimla/ oksazolien z części E mieszano w atmos-eoze trgonl w 140,28 ml nitrometanu. Co roztwora tego dodtno w jednej porcji 112 g /49,2 ML, 0,789 moia/ jodlmettnu. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną o baowie brιl-ateej ogrzeoano w 60°C na łaźni olejowej pozez 1 godzinę 20 minut bez dostępu światła. Jo-omette usunięto na drodze prostej destylacji. Nitrometan usunięto o wyparce rotacyjnej, a następnie suszono pod wysokim podciśnieniem pozez 45 minut. Uzyskaną substancję stałą w kolooze blrgue-t mieszano melhat-czeil o 250 M. eteou etylowego pozez 1 godzinę. Przesącz o baowie czeo-wonej z-ekaetooaeo, a osad po-oo-ii ucierano z eterem etyiowym, tak jak poożej. Uzyskaną substancję stałą o barcie żółtej odsączono i suszono pod o^soSi® podciśnieniem pozez 4 godziey· bez dostępu światła, uzyskując 44 g /9-,δ3 MUrale, 100% wni-tⁿ-O^ci/ tytułowego jodku okΞazolinioolgo o postaci substancji stałej o barcie mulzZtfd-lo-żółtej. Tytułowy związek pozechooywaeo bez dostępu światła o -30⁰C przez 18 godzi-, po czym użyto bezpośrednio do otrzymywania związku z części C. TLC:

Rf = 0,30 ZlO-proc. netanol/CRClg, żel krzemionkowy/·

0. l-/4-flurroeeyyoo/-3-eeyylo-2-aaftalenkaarbkkyyaldehyd

41,67 g /87,67 -ili-ola/ jodku oksazoliniowego z części F Meszano w at-os-erze argonu w 5-6 -1 suchego THF i -10 ML absolutnego etanolu wysuszonego nad sitami molekularnymi /A. Poztwór-zawiesinę schłodzono do -15°C i dodano do niego porcjami w ciągu 1 godziny NaSHj Po zakończeniu dodawania roztwór mieszano w -10 *- -15°C przez -,5 godziny, po czym rozcieńczono go -10 —L absolutnego etanolu i mieszając w -15⁰C wkroplono w ciągu 45 początkowo bardzo wolno, 438 ml /6ϊ76 -ΙΗ-Ηι/ -n HCl. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 4 godziny. Po rozcieńczeniu 500 M wody -azę wodną oekstrahowano eterem etyooo-. Ekstrakty organiczne połączono, zatężono, o^EuSzo·

154 878 no nad MgSO^, przesączono, zatężono, azeotropowano 2 razy ze 120 ml toluenu i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieneem uzyskując 12,9 g /48,81 milimoli, 56% wódannóci/ tytułowego aldehydu w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej. TLC: Rf = 0,66 /50-proc. octan etylu/heksan, żel krzemionkowy.

H NMR ^/270 Miz, CDCly: ^J10,0 /s, 1h/, 7^,83-7^,18 /Ai·, 9hĄ ^2,81 /s, 3H/.

Widmo rasowe: ll m/e 265 /Μ + H/+.

IR /roztwór OKI-/: 1685, 1512, 1422, 1237, 862 cm1.

H. 2-/2,2-dibromoetenylo/-li/4-fluorofenylo/-3-metylonaftalen

3,0 g /11,35 milimola/ aldehydu z części G mieszano w atmosferze argonu w 113,5 ml suchego OH₂O^₂. R°^ztwór ten schłodzono do 0°l i dodano do. niego w jednej porcji 9,53 g /36,32 milimola/ trifenylofosfiny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°l przez 20 minut, po czym wkroplono do niej w ciągu 20 minut roztwór 6,02 g /18,16 milimooa/ czterobromku węgla w 41 mL suchego 1HhC1₂. Uzyskany roztwór o barwie ciemno pomrańczowej zmienił zabarwienie na ciemno burgundowe przy mieszaniu w 0°l przez 1 l/4 godziny. Reakcję przerwano dodając 150 m nasyconego wodnego NaHCOo* Warstwę wodną wyekstrahowano 4 razy ΟΗ^Ο»* Ekstrakty organiczne połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto raz solanką, ^suszono nad MgSO^ i przesączono. Przesącz zaadsorbowano na około 28 g żelu krzemionkowego Merck, po czym wprowadzono do kolumny do chroratoggaaii rzutowej o średnicy 50 mm zawierającej war stwę 15 cm żelu krzemionkowego Merck, eluując ją 7-paoc* octanem etylu w heksanie z linoową szybkością przepływu 5 amiiiinrtę. Uzyskano 4,23 g tytułowej dibromoooefiny w postaci nieznacznie zanieczyszczonej substancji stałej o barwie żółtej. W wyniku rekrrytelizacji z heksanu uzyskano 3,68 g /8,77 milimola/ 77% wydajnośc/ tytułowej dibromoooefiny w postaci stałego proszku o barwie białej, o temperaturze topnienia 134,5-135,5°O. TLO: Rf =0,60 /20-proc. octan etylu/heksan, żel krzemionkowy/.

h NMR ^/270 Wiz, °Χ°-/: ^J Aromtyczne, o^lefⁱnowe^, 1°h/, ^2,48 jJH/.

Widmo rasowe: CI m/e 419/42.1/423 ^/M + H/*

IR /^roztwór ΟΗΗΟ-/: 3016, 1604, 15^ 1496^, 1234^, 1220^, 1208, 1158, 886, 858 c^m_1.

I. 2-ety^^].o-l-/4ff lorofe ^ylo-33-metylonaftalen

3,69 g /8,7 milimla/ dibromoooefiny z części H mieszano w atmosferze argonu w 47,9 m suchego DIM'. Roztwór ten schłodzono do -78°O, po czym wlo-oplono do niego w ciągu 15 minut 6,96 m /17,4 milimola/ 2,5-molowego n-bulyOolitu w heksanie /Aldrich/. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°l przez 1 godzinę, po czym reakcję przerwano dodając 40 Ol nasyconego wod nego WHCl. Po ogrzaniu do 0°l mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do 40 OL wody i 40 m eteru etylowego. Fazę wodną wyekstrahowano 2 razy eterem etyooiym i raz octanem etylu. Ekstrak ty organiczne połączono, wysuszono nad MgSO^, przesączono i odparowano pod zmniejszonym cienieniem. W wyniku wstępnego oczyszczania młodą chromatograf! rzutowej w kolumnie o średnicy 50 mm zawierającej 15 cm złoża żelu krzemionkowego Merck z eluowaniem T-proc. octanem etylu w heksanie z szybkością lnnoową przepływu 5 cm/minutę uzyskano 2,32 g oleisto-stałej substancji o barwie zielonej.

Analiza H NMR /270 fflz/ wykazła, że był to produkt zanieczyszczony. W wyniku powtórnego oczyszczania młodą chaomaoogaaii rzutowej w kolumnie o średnicy 75 mm zawierającej 15 cm żelu krzemionkowego Merck, z zlutowaniem 1-proc. octanem etylu w heksanie z szybkością liniową przepływu 5 cm/minutę uzyskano 2,11 g /8,11 mli-ola, 925% wy^atnigci/ tytułowego acetylenowego związku w postaci substancji stałej o barwie blado niebieskiej, o temperaturze topnienia /po suszeniu pod wysokim podciśnieniem przez 8 godzin/ 91,5-94,5°¾. TLO: Rf = 0,56 /20-paoc* octan etylu/heksan, żel krzemionkow/.

¹H NMR ^/270 MHz, UDO-/: ó 7^,77-7^,13 Ar, 9H/, 3,18 /s, 1hĄ ^2,62 /s, 3H/.

Widmo msowe: Ol m/e 260 M*

154 878

IR /film z CH₂C1₂/: 3291, 1604, 1512, 1494, 1383, 1222, 1158, 1150, 1092, 884, 871, 853,

825 c^i_1.

J. Ester metylowy kwasu /S/-3-T C /l, 1-dlmetyloetylo/d.if enylosilil/oksy/-4-, L Ct-lb-f luorof enylo/-3-metylo-2-naf talenyloyetynylo_/ietc)osyiosfinylo./butanowego.

5,57 g /8,82 milimola/ soli dicykloheksyloamieiowej z przykładu XIII rozpuszczono w mieszaninie 1:1 octanu etylu z 5-proc. KHSO^ /po 150 li/ i intensywnie wtrząsaeo. Warstwy rozdzielono, po czyi warstwę w octanie etylu przemyto 2 razy porcjami po 100 m świeżego 5-proc KHSOą. Na koniec fazę organiczną wysuszono ead MgSO^, przesączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość azeltlopowanl z 2 porcjami po 120 il benzenu, odparowano i suszono pod wysokim podciśnieniem przez 2 godziny uzyskując 4,33 g /10£% wydajności/ mrnooetru fosfoninnowego w postaci lepkiego oleju o barwie blado żółtej. Olej ten wymieszano w atmosferze argonu w 24,8 m suchego CH2C1₂, po czym wcroplono do niego w ciągu 8 minut 2,56 g /3,34 ml, 17,64 milimola/ destylowanej aiitylotrlmitylosililjlmins. Roztwór ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym składniki lotne usunięto w wyprce rotacyjnej /z ^gazowaniem do argonu/ i uzyskaną pozostałość jzeotnonowanl raz z 60 ml benzenu, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i suszono pod wysokim podciśnieniem przez 45 minut. Pozostałość wymiesn» w atmosferze argonu w 24,8 ml suchego CH₂C1₂· Dodano ² toople DMF i roztwór· schłodzono ^do ⁰°3 po c^^ym wta-oplono w ciągu 1⁰ minut 1,34 g /0,923 ul, 10,58 milimola/ chlorku oksalilu. Uzyskany roztwór o barwie bursztynowej mieszano w 0°C przez 30 minut, ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny. Części lotne usunięto, a pozostałość aziltoopowanl i suszono pod wysokim podciśnieniem jak wA®J· Na koniec pozostałość wymeszaen w atmnsferze argonu w 27,7 ml suchego THF. Roztwór schłodzono ^do -78°C i wlkoplono ^do niego w ci.ągu ¹5 minut schłodzony ^{do -}78°^C roztwór anionu acetylenowego w THF, uzyskany i dodawany do fosfonochloridanu w sposób następujący.

1,35 g /5,19 milimola/ związku jcityienowegl z części I wsmleszano w atmosferze argonu w 27^,7 ml suchego THF ⁱ schłodzono -⁷⁸°C. Do roztworu tego ^al^aano ^po ^kropli w cis^u 10 minut 2,08 ml /5,19 mJ.imni.a/ 2,5-llllowigl roztworu n-butylolitu w heksanie. Uzyskany roztwór o barwie zielonej mieszam w -78°^{C p}rzez 1,5 ^godzin^y, ogrzano ^do ⁰°C na ¹5 minut i ^ponownie schłodzono ^do -78°^C· Utrzymując ten roztwiśr w -78°^C przenoszono go purcjami ^do wkra^placza i wkraplarn ^do utry^^-wanego w -7^°C otrzymanego uprz^nio roztworu ^fls^foelchllridanu w THF. Po za^nozeniu wkraplania mesrjein^ę rea^kc^yjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, przerywając, następnie reakcję w wyniku dodania 50 ml nasyconego wodnego NHhCC, po czym mieszaninę ogrzano do 0°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dodając 40 H wody i 40 ml eteru etylowego. Warstwę wodną w/ekstrahowano 4 porcjami po 50 ml eteru etylowego. Ekstrakty organiczne połączono, zatężono, wysuszom nad MgSO^, przesączono, a rozpuszczalnik laparowjno pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ’w^rSarellel metodą chromaoggafii rzutowej w kolumnie o średnicy 75 mm zawierającej 15 cm złoża z żelu krzemoi-kiowego Merck, stosując do elrnwania mieszaninę heksan-octan etylu-toluen 5:4:1 z liniową szybkością przepływu 5 cm/minutę. Uzyskano 1,53 g /2,21 miimola, 43% wńdd a mści/ tytu^Nego fosfinianu acetyinnowegl w postaci pianki o barwie żółtej. Odzyskano również 0,589 g zjniiczssrczlnej substancji w/jściowej. TLC: Rf = O,²⁶ /heksan-octan etyto-toluen 5:4:1, żel ^zemionkowy, ^pMAA.

¹H NMR /270 MHz, CDCl./: 6 7,82-7,09 /Ar, 19K/, 4,52 /m, 1H / 3,60+3,59 /2 x s, 3ϋ/^,

3,36-3,31 /2 x d, 3H, J«ll,5Hz/, 2,54-2,49 /2 x s, 3H/, 2,87-2,73 Im, 1H/, 2,61-2,56 /m,

1H/, 2,39-2,22 /rn, 1H/, 2,12-2,00 /m, 1h/, 1,02 /s, 9H/.

Widmo msowe: CI m/e 693 /M + H/+.

IR /roztwór CHCC,/: 3004, 2951, 2932, 2858, 2164, 1735, 1605, 1512, 1494, 1472, 1437, 1427,

U _1

1237, 1197, 1182, 1158, 1151, 1138, 1110, 1105, 1093, 1038^, 1017, 95¹, 885, S3⁴ cm ^A.

K. Ester metylowy kwasu /s/-4-ć C ^—l-/4-fluorofenylo/-3-mity^ll-²-na^ftalenylo./ety^eylq/ metoksyfosfiny0o7---Sddnoksybutanowego.

Do roztworu 0,60 g /0,866 milimola/ fosfinianu acetyinnowegl z części J w 10,5 ml suchego THF, m.isrjnegl w atmosferze argonu dodano 0,208 g /0,198 ml, 3,46 milimola/ lodowatego

154 878 kwasu octowego, po czym wkroplono 2,36 ml /2,60 milimola/ 1,1-molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w THF. Mieszaninę reakcyjną meszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym reakcję przerwano dodając 25 mL wody z lodem i rozcieńczono mieszaninę oc^r^^m etylu. Waastwę wodną wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto raz nasyconym wodnym NaHCO- i raz solanką, puszono nad MgSO^, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chΓOu0tlra0ii rzutowej stosując kolumnę o średnicy 30 mm ze złożem żelu krzemionkowego Merck 35:1, stosując jako eluent octan etylu z linową szybkością przepływu 5 cm/minutę. Uzyskano 0,267 g /0,588 milimola, 68% ^^Ο^ι^ι/ tytułowego β -hydΓoksyfosί'iniont w postaci pianki o barrn.e blado żółtej. TLC: Rf a 0,28 /octan etylu, żel krzemionkowy, PM/.

¹H NMR ^/270 MH, ODCj/: ^7,81-7,18 ^//r, 9H/, 4,33 /b, 1H/, 3^,71 ^/s, 3hĄ 3,59-3^,58 ^/2 x d, 3H, J=12Hh/, 2,66-2,65 /2 x s, 3h/, 2,62-2,52 /m, 2h/, 2,19-1,92 /s, 2h/.

Widmo usowe: CI i/e 455 /Μ + H /+.

IR /film/: 3380 /szerokie/, 3065, 3048, 2993, 2951, 2166, 1738, 1604, 1513, 1495, 1457, 1438, 1423^, 1401, 1385^, 1378^, 1334, 1299, 1222^, 1179^, 1160, 1138, 1095, 1035^, 951, 887^, 836 cm^-1.

L. Sól dwjlńtowa kwasu /sl-4-[ [ [ l-faiίt\lΌriiinf\l>--~--li^Jtf'L.O/2-i&ftaL..eny'lo]etfJi.f'L.o] hydroksyfoof inylo /-3-yydroksybutanowegp.

0,265 g /0,583 liliioia/ diestru z części K wymieszano w atuoferze argonu w 6 el dioksanu, po czyi dodano 1,75 H /1,75 milimola/ ln LiOH. Meszaninę reakcyjną ogrzano w 70°C na łaźni olejowej przez 45 minut, po czym schłodzono ją do temperatury pokojowej. Rozpuszczalniki usunięto w wyparce rotacyjnej, po czym pozostałość suszono pod wysokim podciśnieniem przez 1 godzinę. Uzyskaną substancję stałą o barwie białej rozpuszczono w 4 H wody deytyOowonej i wprowadzono do kolumny o wymarach 2,5 x 17,0 ci z HP-20 wysyconym wodą. Kolumnę eluowano 250 H wody, a następnie mieszaniną metanol-woda 45:55. Frakcje po około 10 H zbierano co 1,3 limity. Frakcje produktu odparowano pod ciśnieniem w

35°C, liofllizowano i suszono nad P20g pod wysokim podciśnieniu przez 8 godzin uzyskując 0,257 g /541 liliioia, 93% w^fiaOnllśC/ tytułowej soli dw-iUtowej kwasu fosfinowego w postaci liofilizatui o barwie białej.

TLC: Rf χ 0,40 /n-poooalol-HHĄOH-wlda 7:2:1, żel krzemionkowy, Pm/.

¹H NMR ^/400 Mh, D₂0^/: ^f 7,88 M, 1H, J=8,43 ΗζΛ 7,80 ^/s, 1H^/, 7,58-7,29 far-,· 7hĄ 4,14-4,05 /m, 1H/, 2,61 /s, 3H/, 2,43 /dd, 1H, J=3,67 Hz, J-15,39 Hz/, 2,21 /dd, 1H, J=9,16 Hz, J=15,39 Hz/, 1-84-1-67 /m, 2h/,

Wideo usowe: F/B i/e 439 /m + 2Li/⁺.

IR /KBr/ 344---260 /szerokie/, 3066, 2164, 1594, 1512, 1495, 1434, 1222, 1183, 1160, 1071, ⁸³⁴ cm'¹.

/naliza dla C23H., gOjPLig + 0,66 R0; usa cząs^-^^zk^i^wa 450,14.

Wyiczmo: C 61,38; H 4,33; F 4+,2:2 ; P 6,88

Stwierdzono: C 61.3S; H 2,07; F 4,42; P δ^Ο.

Przykład XV. Sól dwjlńtowa kwasu /3/44-/^- [ [ 3'-/4-ftuorofenylo/ypirl/cyklopeitoio-1- l'-/H//inderJ4---yOoyetynylo./hydroksyfosfinflo /---fydooksybutanowego.

/. --/4-ftlOrofenflo/-HH-indei

Do roztworu broiku 4/fluoroeifyliragnezowego- otrzymanego z 6,4+3 el 4-^^^06 roeobenzenu i 1,71 g Mg w 50 H eteru, w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu wkroplono w ciągu 40 minut roztwór 6,61 g /50 eilieooi/ 1/indenlnt w 20 H suchego eteru. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę reakcję przerwano wkraplając 15 il nasyconego roztworu NRCC. Mieszaninę rozcieńczm eterem etylowyl- przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSO^ i odparowano.

Pozostałość rozpuszczono w 15 il lodowitego kwasu octowego i ogrzewano we wrzeniu w atmosferze argonu przez 30 Kwas octowy odparowano, a pozostałość Oieotropowano dwa razy z toluenem. Pozostałość w ilości 9,45 g oczyszczano metodą chrouatoraaii rzutowej na

154 878 żelu krzemionkowym, z eluowaniem heksanem, otrzymując 8,174 g /78%/ tytułowego związku w po staci bezbarwnego oleju, który z czasem krystalizuje tworząc substancję o temperaturze topnienia 38-4O°C. TLC: /heksan/: Rf = 0,21.

B. 3'-/^4ł-^jm^c^ro>fenylo/spiro/cy^^op^nnar^nol,l'-^lH/in^d.en/

Do roztworu 10,676 g /50,8 milimola/ związku z części A w 90 ϋ. suchego THF w 0°C w atmosferze argonu dodano porcjami 12,2 g /109 milimooi/ stałego tert-butanolanu potasowego.

Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut wkroplono 6,50 ml /101 mi.imo^>/ 1,4-dibromobutanu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, meszano przez 2 godziny, po czym dodano po 150 m octanu etylu i 5-proc. KHHO^. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad Na£S04 i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano metodą chrom tografii rzutowej na żelu krzemionkowym, z eluowaniem heksanem, otrzymując 9,43 g /70%/ tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju. TLC /eter etylowy-heksan 1:9/: Rf 0,69. Rf związku z części A = 0,63.

C. 3'-/4-fluorofenyls/śpiro/ cyklopennannsl,l'-lm/iIdien 7-2'-karbokS5raldehyd

Do roztworu 9,30 g /35,2 milimoa/ związku z części B w 50 ml suchego CRgCg w 0°C w atmosferze argonu dodano 70 ml /70 milirooi/ 1,0-molowego roztworu TiCl^ w (C^g^· Do uzyskanego roztworu o barwie ciemno zielonej wkroplono 3,50 ml /38,7 milimola/ eteru 1,1-dichlorometylo-metylowego. Po mieszaniu w 0°C przez 1 godzinę i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę wydano do zimnego, nasyconego roztworu NaHCOo· Fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad NagSO^ i odparowano do sucha. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną eter etylowy-heksan 5:95, uzyskując 8,233 g /80%/ tytułowego związku w postaci oleju o barwie żółtej. W wyniku krystalizacji oleju z heksanu uzyskano 6,778g/6%/ czystego tytułowego związku w postaci kryształów o barwie żółtej, o temperaturze topnienia 116-117°C. TLC: Rf 0,56 /eter etylowyheksan 15:85?/.

Analiza dla C20H170F:

Wyliczono: C 82,77; H 5,86; F £5,50

Stwierdzono: C 83.33; H 5882; F 6,29.

D. 8'-etynlls-3,-/4-fluoΓOfenylo/splro-/clklopenntkn-l,l'-/H/irdlen/

Do roztworu 0,672 g /6,00 milimooi/ tert-butanolanu potasowego w 8 ml suchego THF w -78^OC w atmosferze argonu wkroplono roztwór 0,960 g /6,40 milimoSa/ diazomeeylofosfonianu dimetylu /otnymanego według J.Org.Chem. 36, 1379, 1971:/ w 4 ml THF. Po mieszaniu w -78°C przez 5 minut wkroplono w ciągu 10 minut roztwór 1,163 g /4,00 związku z części

C w 8 ml THF. Po mieszaniu w -78°C przez 3 godziny, w -45°C przez 1,5 godziny i w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę rozcieńczono 50 ml heksanu i przemyto 5-proc. roztworem KHSO^. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCC, w-suszono nad NagSO^ i zatężono do małej objętości /nie do sucha/. Roztwór o barwie żółtej chromatograforano rzutowo na żelu krzemionkowym z eluowaniem heksanem. Frakcje zawierające produkt połączono, poddano obróbce 0,080 g /0,36 yilimola/ butylowanego hydroksytoluenu /BHT/ i zatężono do ma^j objętości /5-10 m/, który to roztwór użyto natychmiast w następnym etapie. TLC:

Rf = 0,57 /eter etylowy-heksan 1:9/.

^^{H NMR /270} ffih, ^ODC^Oi/^, z zastosowaniem BHT ja^ko wzorca wewętrznego /1,45 p^pm^, lBH s/, okazał obecność 3,10 milimoli /77,5% wll^aknęSśi/ pożądanego związku acetylnnowego /3,32 ppm, 1H, s/.

E. Ester mityiswl krasu /s/-4-CciSosoyetoksyfoεfięlio/-3-/ C/1,1-dimetyloeeylo/difenylosilil ./oksy/--uaanowegs.

Tytułowy fosfoęochisridaę otrzymano z 3,44 g /54,4 miHiMla/ soli dicykloheksyloaminowe j z części B przykładu sposobem opisanym w części J przykładu , wychodząc z następujących ilości: 1,36 ml /10,85 yl.iy)0^/^/ ariyetylosiliOo-dialyOαiminy, 15 ml CH2C12»

0,50 ϋ /5,73 milimola/ chlorku oksalilu, 1 kropla DMF, 15 ml CH22C2.

154 878

F. Ester metylowy kwasu /S/-3-C C /l,l-dimetyloetylo/difenylosilil/oksy/-4-[ C fluor/feyy0o/spaΓoćcyk0opentlno-1,1*-IhIinden ]-Z^-ylo]tl-yyy0.o _7raetoksyf/sfinylo/butanowego.

Roztwór związku tcetylenowego z części D w heksanie /3,10 milimolt - 0,36 milimolt Bffi/ rozcieńczono 15 ml suchego /HF i schłodzono do -78°C w atmosferze argonu. Do roztworu tego wkroployo zt pomocą strzykawki -,16 ml /3,46 milimola/ 1,6-molowego roztworu n-butylolitu w heksanie. Po miesztniu w -78°C przez 45 minut roztwór tnj^^nu przeniesiono zt pomocą cewnikt do schłodzonego do -78^OC roztworu 54,4 milimolt fosfonochloridayu z części E w 15 ml suchego /HF. Po mieszeniu w -78°C przez 1 godzinę retkcję przelotno wkraplLając 15 m. nasycoytgo N^H^CC, po czym m.esztninę /gazon/ do temperatury pokojowej. M^eszaninę ^ekstratomno octtnem etylu, ekstrakty przemyto kolejno 5-proc. KHSOg oraz nasyconymi roztworami NaHCOj i NaCl, w^uszono rad NagSOc i /dpor/wan/ do sucha. Surowy produkt /czyszczty/ metodą chromatografii rzutowej to żelu krzemionkowym, z eluowtniem miesztyiyą octtn etylu-keksm -5:75, uzyskując 1,781 g /8% w stosunku do związku z części Dl tytułowego związku w postaci substancji szklistej o b^wie bltdo żółtej. /LC. Rf = 0,46 /tceton-heksty l:l/.

G. Ester metylowy kwasu Isl-h-C [ C 3‘’-/4-ftuo]rofeyylo/splro/-cykl/pentalo-l, l'-/H/ /inden/-2-ylo7eelnny/o/metoksyfosfinylo /^-yddooksybutanowego

Do roztworu 1,00 g /1,39 ΕίχΟσ]!!/ związku z części F w 5 ml suchego /HF w temperaturze pokojowj, w atmosftaze argoyu, dodayo 0,3- ml /5,59 milimola/ lodowstego kwasu octowego i 3,80 m /4,18 milimola/ 1,1-molowego roztworu /nCcHg/ąNF w /HF. Po miesztyiu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin miesztyinę rozcieńczono 50 ml octtnu etylu, przemyto kolejno 3 razy p^rc^tmL po 30 mL ln HC1 i raz ntsyconym roztworem NaCl, wysuszono rad NagSOc i odpta/woy/ do sucha. Pozostałość rozpuszczono w -0 m. eteru etylowego, schłodzono w łtźni z lodem i d/dayo ntdmiar eterowego roztworu ditzometanu.- Pozostałość otrzymmą po odptrowniu eteru oczyszcztyo metodą chrome1o/ra1ii rzutowej to żelu krzemiorkowym z el^i^c^wtyj^e^ra miesztiiyą acetoy-hekstn 3:7, uzyskując 0,595 g /89^1 tytuoowego związku w postaci bezbarwnej substancji szklistej. /LC: Rf = 0,-9 /lcet/n-hekstn 1:1/.

H. Sól dwlitowt kwasu /3/-4-/^- Z’Z’'3'-/4-Ot/orofenyl//spiΓo/ćykl/pentanool,l'-0-H/iralen/ ---yl//etyyyOo 7hyda/ksyfosfinl0/ 733-hydooksybutanowego.

Do roztworu 0,580 g /1,-0 milimola/ związku z części G w 6 ml diokstnu w temperaturze pokojowej, w ttmosfeaze trgoyu d/don/ 4,- m. /4,Z milimola/ ln LiOH. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny miesz3yiyę rozcieńczono tcttonitΓylem w ilości -0 ml, wytrącony ostd o baawie bitłej odsączono, przemyta tcetoyitryleni i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieneem uzyskując 0,670 g surowego tytułowego produktu w postaci substancji stałej o barwie białej. Surowy produkt zawitszono w 10 ml wody i w^J^ow^dzono do krótkiej władki kolumny o średnicy 35 mm, ztwierającej 15 ml złozt z HP-20, stosując do tlu/wania najpierw 300 m. wody, i następnie 300 ml eeeanolt. Frakcje zawierające produkt połączono i odlta/wan/ do sucha. Stałą pozostałość ucierano z acet/nitrylee uzyskując 0,550 g /90%/ tytu/oweg/ związku w postaci substancji stałej o barwie białej, o temperaturze t/lnitnia 3O1-3O3°C Iz rozkładtm/. /LC: Rf = 0,48 /izopa/panol-stężony NHgOO-wodt 7:-:1/.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   I. Sposób wytw0Γzanil nowych zawieaająclch fosfor lochodnlch kwsu 3-hyda/kSl-butanowtg/ o wzorze 1, w którym R oznaczt grupę hydroksylową lub niższą grupę tlkoksylową, Z oznacza 1 - 2a -h grupę o wzorach 7, 8, 9, 18, w których R , R , R i R są ttkie stme lub różne i każdl z nich nieztleżnie /znacza ttom wodoru, chlorowca, niższy elkil, chl/aowcc/-lkil, fenyl, podstawiony fenyl, lub grupę OR^, w której rO /zntcza ttom wodoru, aOkano/l, benzoil, fenyl, chlorowcofenyl, fenll/-niższy tlkil, niższy tlkil, cinntmyl, 01^1^^0^-1^1, tllil, cykloaOkil/-niższl ιΙΠΟ, ldaιMltylO/niższy tlkil, lub podstawiony fenylo-niższy tlkil, i w przyCC* ' p^ku gdy Z ozticzi grupę o wzorze 18, Rc i ro są takie stme lub różne i oznaczają ttom wo^d/au^, niższ^y tiki! °.ub grupę ^OH ^rO ozticzi gru^pę o wzorze 19 taką ^jtk o wzorz^{e -}0 l^ub

   154 878 arylo-CH-,-, R^-a oznacza niższy alkil, grupę hydroksylową, grupę keto lub chlorowiec, q ozna2 7 cza zero, 1, 2 lub 3, a R oznacza atom wodoru lub niższy alkil, a w przypadku gdy Z oznacza 3 Z grupę o wzorze 9, w którym jeden z podstawników R i R oznacza grupę o wzorze 21, w którym r1- oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl /z wyjątkiem IH-rz.-butoksylu/, chlo· 14 rowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy 14a alkoksyl, chlorowiec, gruDę fenoksylową lub benzyloksylową, R oznacza atom wodoru, niższy 13 14 alkil, niższy alkoksyl lub chlorowiec, z tym, że jeśli R oznacza atom wodoru obydwa R i

   1 Za 1A 1Zq

   R muszą oznaczać atomy wodoru, jeśli R oznacza atom wodoru, R musi oznaczać atom wo^dorw nie więcej niż jeden z R^{1j i r1Z} oznacza 'triójfLtuorometyl, nie więcej n^iż jióen z ^r1- i. 14 1314

   R oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R i R oznacza grupę benzyloksylową a drugi oznacza niższy alkil, cykloalkil lub grupę fenylo- /α·Η/_η, w której p oznacza zero,

   1, 2 , 3 lbb 4 , R oznacza ttom wodom , C^alkU, C-_cCykloalkil, C—alkoksyl z z wyfjttkiem III rz^butoksylu/, trójfli^c^r^o^^e^;^!., atom fluoru, chloru, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R- oznacza atom wodoru, C, .alkil, C. -iłlloksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru

   X> Χ·> Q Q lub grupę fenoksylową lub benzyloksylową, z tym, że jeśli R oznacza atom wodoru R musi 8 9 oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R i R oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż D Q 8 9 jeden z R i R oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R i R oznacza grupę benzyloksylową, R^X oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego krosu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydrolizująćego się estru lub w postaci soli, znamienny tym, że z acetylenofosfinżanu o wzorze 2,w którym Z ma wyżej podane znaczenie w znany sposób, zwłaszcza działaniem lodorotego krosu octowego i fluorku z-butyloaooniowego od8zcoipiα się sililową grupę eterową z ^tworzeniem dwiietra o wzorze 3 i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w momo^er o wsorze 4, zasadową sól o wzorze 5, wą sól o wzorze 6 lub odpowiedni dwu^w^s o roorze 1.

   2. Sposób wywarzania nowych zawierających fosfor pochodnych krosu 3-^^drok^y^-^l^i^'^^i^o^^g^o o wzorze 1, w którjo R oznacza grupę hydroksylową lub niższą grupę żI.koksyIową, Z oznacza grupę o wzorach 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 i 17, przy czyo w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 11 12 ¹3 ¹⁴ i ¹⁶ jeden z podstawnliów R^{- i} R oznacza gru^pę o wzorze 21 a drugi oznacza niższy alkil, cykloalkil, lub grupę fenyl-O^/C^H-/-, w której p oznacza zero,

   13 ,

   1, 2, 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl /z wyjątkiem ΙΙΙ-γό.^butoksyls/, c^hlorlwiec^, grupę fino^ks^ylooą tob ^bizzyll^ks^yIow^ą, R^1ił oznacza atoo w>doru^, niż14a

   Szy alkil, niższy alkoksyl, chlorowiec, grupę fenoksylową lub benzyloksylową, R oznacza a-tom wodon¹ ni^ższ^y al¹!! n^szy altoltsyl ^lu^b c^hIorowiec^, z t^yo^, że jeśli. R^1j oznacza atom

   14 14_ż 14 14a wodoru obydwa R i R euszą oznaczać atomy wodoru, jeśli R oznacza atom wodoru, R

   13 14 musi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R i R oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż j^en z R^1j i ^r1Z «nacza ^gru^{pę f}eno^ks^ylową i. nie więcej niż jeden z R^{1j i} R^1Z 10 11 oznacza grupę benzyloksylową, R i R każdy niezależnie oznacza atom wodoru, alkil, cyklo13 14 14_ż alkil, a^mantU lub grupę o wzorze 22, w której R , R i R oją w^ej podane znacze10 nie,a q oznacza zero, 1, 2, 3 lub 4, Y oznacza atom tlenu, siarki lub grupę N-R , w przypadO ku gdy Z oznacza grupę o wiórze 15, R oznacza atom wolom, //--alkil, C-_gCykloaakll, alkoksyl /z wyjątkiem III rz.-butoksylu/, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru, grupę fenoq ksylową lub bezzyloksylooą, R oznacza atom wodoru, //—^ΖΧϊΙ, C/j-alkoksyl, trójfluorometyl, atom fluoru, chloru lub grupę fenoksylową lub benzyloksylową z tym, że jeśli R® ozna9 8 9 cza atoo wdiori, R osi oznaczać atom wdoru nie więcej niż jeden z R i R7 oznacza trój8 9 fluoroeetyl, nie więcej niż jeden z R i R oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden 8 9 a z R i R^J oznacza grupę benzyloksylową, R oznacza atom wodoru lub pierwrszorzędową lub drugorzędową grupę C/_g alkilową, Rb oznacza pierwszorzędową lub drugorzędową grupę C/_-alki^lową tob ^rŻ + ^Rb «oznaczają grnpę -^//H?^/_- ^lu^b ci--CH->-^HH^^/H-CH⁰-^, γ oznacza 2 3^{, 4} 5 l^ub 6, R1 oznacza niższy alkil, cykloaikil, lub grupę o roorze 21, R , R i R¹ imją w^ej podane onaczenie^, w ^pΓoy^pa^dku gdy Z ^racra grapę ^o w^(^.--ze ^16, R^1j i r¹® obydro ^racra,^ atom wodoru, chloru, bromu, grupę CN, CF-, fenylową //—-allilową, /₂_galkoksykarbozyIową,

   154 378

   17 18 17 1R

   -CHgOR lub -CHgOCONHR , R ' oznacza atom wodoru lub C^^aUkl, R oznacza alkil lub fenyl ewenniuanie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu lub grupą C-, «alkilową, lub 1R IA 1Q ja j-ł

   R ⁵ i R ⁶ razem tworzą grupę -/CH³/,-, -CHo-O-CH?-, -CON/R ^9/CO- lub -C0N/R^2U/n/r /C0-, s 19 e c c c 20 21 oznacza 3 lub 4, R oznacza atom wodoru, C, zaUkl, fenyl lub benzyl, R i R oznaczają x-o 22 atom wodoru, lub benzyl, w przypadku gdy Z oznacza grupę o wzorze 17, R oznacza niższy alkil, cykloaakil, adamatyl-1 lub grupę o wzorze 23, w którym t oznacza 1, 2, 3 lub ⁴, R^2a ż. R^2aa s^{ą t}a^kie same luto rfone i. ka^żdy niezale^^e oznacza atom wodoru, niższy alkil, niższy alkoksyl /z wjątkiem III rz.-butoksylu/, chlorowiec, grupę fer.oksylową lub ^nzylo^^ową, z tym^, że jeśli R^2a oznacza atom wodoru, R^2a8 mmsi oznaczać atom wodoru, nie więcej niż jeden z R i R oznacza trójfluorometyl, nie więcej niż jeden z R i

   23a 23 23a

   R oznacza grupę fenoksylową i nie więcej niż jeden z R i R oznacza grupę benzyloV ksylową, R oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową w postaci wolnego krosu lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnego i hydroHzującego się estru lub w postaci soli, znamienny tym, że z acetyleno^e^^em o wzorze 2, w którym Z mai wyżej podane znaczenie, w znany sposób, zwłaszcza działaniem lodowatego kwasu octowego i fluorku n-butyooamoniowego odszczepia się silHową grupę eterową z wytworzeniem dwoustru o wzorze 3 i jeśli zachodzi potrzeba przekształca się go w moltoeter o wzorze 4, zasadową sól o wzorze 5, dwozasadową sól o wzorze 6 lub odpowiedni dwukros o wzorze 1.

   O

   H

   R-P-Hjf-OI -OHrCCj R*

   - ^OH c

   2 Wzór 1

   1) Rozszczepienie eteru sililowego (n-C^Hgl^NF, ObGOOH, THF HO
2. 2) Hydroliza (LiOH, dioksan) o

   P-CH₂CH CH₂ co₂h ę oh c

   I z

   Wzór 1a

   O al ki l - O - P - -^- -H - GH₂- -O2 a l k i l c=c δ.

   i Sr-CtCH^ cX \h₅

   Wzór 2

   154 878

   Ο

   Ρ - CHj CH - - CR-CO2alkil C OH 1 c I 2 0 Wzór 3 II C^ CH CH₂ CO₂H alkil- 0-P| C ^OH 0 m C I Z WZór 4

   alkil - O - P - CR- CH - CR- CO₂- R^w

   C OH m

   C i

   Z Wzór 5 o

   R*a o-p-g^-cH -Cty-COjR*⁰ Ć ^OH n

   c i

   Wzór 6

   154 878

   Wzór 13

   R6

   I ii niższy alkil — C —

   Wzór 19 o

   CH3— QL-C-C/ \

   CHj R^ł

   Wzór 20

   Wzór 17

   - (CHj)t-<O>

   =r Rs

   Wzór 26

   Wzór 23

   154 878 *6

   S 4 31 2 1

   CH OI C CH COOH

   I I

   OH OH

   R⁶- C r*-ch

   I <^₂chch₂coor₇

   OH OH

   CH,

   CHj

   8 7 6 5 c= c-c = c

   I I

   R₂ R3

   Wzór 39

   -(CH₂fy (CH2,q = c

   H

   Wzór 40

   154 878

   H

   O

   Wzór 46

   17 19

   WZór 53

   154 878

   CH —ch₂-c-ch₂-cooh

   I I

   OH OH

   Wzór 54

   Wtór 63 ^2 0 AD

   I SI 7^*1 r,ooc-ch₂-c-ch₂-p.

   OH

   OR

   Wzór 59

   II

   PCRCHCRCO ch₃ ź

   I

   OH

   Wzór 65

   E i

   Z

   Wzór 60

   154 878

   R*

   Schemat 1

   154 878

   C»H_S

   OSi — 00,), j(^CC»H_s

   alkil- O - P -C,- CH - OH,-CQ,oll<i! ^P(0- alkiO, ^Óatkj, oj, ciC^łj

   1. (0,1, SiBr, CH,Cl,

   2. H,0__

   Zmydle nie estru fosforawy

   QH_S c₆h₅

   Wzór IV

   HOP-Wj-CH-CH,-COjalkll OH O olkil-O-pCH-ęHcOłcCOjalkit

   OH O

   Si-C(CH,),

   X \ ^Ce^Hs °H₅ Wtór VI ^ClOSł, (HS 0Hs

   Wzór V olkanol-tCC pirydyna

   Schemat 2

   1) (CH₃^ SN(C2H₅)₂(rMSNEt2)

   2) (COCl fc; CH₂C!₂ tworzenie kwasu VI

   O alkil-0~^p·

   I a

   CHO

   I

   Z

   VIII

   CB^{4 ph}3^p# Odchlarawodarawanie Wlttg

   IX t| n-B 2) H₂O

   BuLi ch₂-ch

   4 i

   O ^h-00HA

   C*H_$ CjHs

   VII

   C -ch z x

   1 farmawanie janu Li (n BuLi, THF) 2) kandensacja z VII --— alkil- O - P -CH₂CH - CH₂- CO2alkil

   C=C

   I

   Z „Sr-CiCH^

   Schemat 2 .2

   CjH₅

   XI

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.

   Cena 3000 zł