DD282225A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenyl-4-chinolin-saeuren - Google Patents
Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenyl-4-chinolin-saeuren Download PDFInfo
- Publication number
- DD282225A5 DD282225A5 DD88319347A DD31934788A DD282225A5 DD 282225 A5 DD282225 A5 DD 282225A5 DD 88319347 A DD88319347 A DD 88319347A DD 31934788 A DD31934788 A DD 31934788A DD 282225 A5 DD282225 A5 DD 282225A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- hydroxy
- quinolinecarboxylic acid
- fluoro
- phenyl
- biphenyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 be'izyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=NC2=C1 VQMSRUREDGBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acid Chemical class N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 YTRMTPPVNRALON-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 8
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(I)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CVGASSCQDGITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 4
- LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N [2-oxo-2-(2-phenylphenyl)ethyl] acetate Chemical group CC(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLDAQYHWVDTPPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- JORWHYURYWVVMH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JORWHYURYWVVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIHZACRXWGJTAC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 OIHZACRXWGJTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyloxy-6-bromo-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(Br)=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JHKHJFBQZJDOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LXZMXHPFJHRHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 3
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- QCVSDCHNBNFJDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1O QCVSDCHNBNFJDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-phenylbenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 KLECYOQFQXJYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 2
- KWNIHKWALQMAOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-6-fluoro-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1F KWNIHKWALQMAOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STBXHABMOKQAOO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3-hydroxy-6-iodoquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(I)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 STBXHABMOKQAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHMJCDFQOVJTNL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxy-6-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHMJCDFQOVJTNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- YNFVEKDHNPWDPM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 YNFVEKDHNPWDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-indole-2,3-dione Chemical compound CC1=CC=C2NC(=O)C(=O)C2=C1 VAJCSPZKMVQIAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXMIFOJYMIDEPQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(3,4-dichlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZXMIFOJYMIDEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBBWBKLCVRPOEI-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 QBBWBKLCVRPOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWULVKGBRUPJPZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 KWULVKGBRUPJPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVYXYGRVXHSXJT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VVYXYGRVXHSXJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEBVAUFNBDOLNP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ZEBVAUFNBDOLNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJNPECGQSMGFEA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(F)C=C1 SJNPECGQSMGFEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYSZWUXEOBSUHP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-[4-(2-fluorophenyl)phenyl]-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F TYSZWUXEOBSUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HVOMQBZOFIMPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-hydroxyethanone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VEQBTDISCZJNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUIGPBMAUSNNI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-3-hydroxy-6-methylquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GFUIGPBMAUSNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBSUGHIKJDBILZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 CBSUGHIKJDBILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHNPNKHPBOXKS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2H-quinoline-1-carboxylic acid Chemical class C1(=CC=CC=C1)C1N(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)O PNHNPNKHPBOXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGIXMNWKGNLUNN-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyloxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)CCC)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QGIXMNWKGNLUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNSRZUMOSPQSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-iodo-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(I)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 ASNSRZUMOSPQSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAVWWRURCMURHJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C)C=C2C(C(O)=O)=C1O UAVWWRURCMURHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPTWRRMUMWSGFD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-(4-phenoxyphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HPTWRRMUMWSGFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWRSADKNDUTALE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-6-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C2=CC(C)=CC=C2N=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BWRSADKNDUTALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJWBCAZGGEKHI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-8-methyl-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(C)=CC=CC2=C(C(O)=O)C(O)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 VCJWBCAZGGEKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-1h-indole-2,3-dione Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1NC(=O)C2=O AYGGQJHJRFZDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPGZDDPMVJOQKQ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Br)C=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 SPGZDDPMVJOQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLIHBNCUNAJWMD-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-(4-chlorophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 PLIHBNCUNAJWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCRPIBJCPAUKHV-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3-hydroxy-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 JCRPIBJCPAUKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPPSVKNCJSDBBU-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-3-hydroxy-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SPPSVKNCJSDBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQUNUXWVNIGOX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-(4-bromophenyl)-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(Br)C=C1 NJQUNUXWVNIGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJDBSCPNCIEKRA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-(4-iodophenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=C(I)C=C1 NJDBSCPNCIEKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBWCTGHHXGEGF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(Br)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XLBWCTGHHXGEGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYXUPXJREANXAQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(Br)=CC=C3N=2)O)C=C1 XYXUPXJREANXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OETYMYUXCJCPSQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-(2-methylpropanoyloxy)-2-(4-phenylphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(OC(=O)C(C)C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 OETYMYUXCJCPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPGIAYVDCHHTSP-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C2=CC=C(F)C=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IPGIAYVDCHHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-hydroxy-2-[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2C(=C(C(O)=O)C3=CC(F)=CC=C3N=2)O)C=C1 CWPPFUMBASJMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- AJYZBRGUROLGLO-UHFFFAOYSA-N [2-(4-benzylphenyl)-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1=CC(C(=O)COC(=O)C)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 AJYZBRGUROLGLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N hexanoyl hexanoate Chemical compound CCCCCC(=O)OC(=O)CCCCC PKHMTIRCAFTBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid anhydride Chemical compound CC(C)C(=O)OC(=O)C(C)C LSACYLWPPQLVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001137 tarsal bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
- C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren von substituierten 2-Phenyl-4-chinolincarbonsaeuren. Substituierte 4-Chinolincarbonsaeuren, die bei der Behandlung von Arthritis und der Inhibierung progressiver Gelenksdegenerierung geeignet sind, werden zusammen mit Verwendungs- und Herstellungsverfahren dieser Verbindungen beschrieben.{Verfahren; Herstellung; 2-Phenyl-4-chinolincarbonsaeuren, substituiert; Arthritis; Gelenksdegenerierung, fortschreitende}
Description
worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, in basischer wäßriger Lösung mit einer niederalkanolischen Lösung eines Acetophenons der Formel
worin R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben und R Methyl oder -0-CO^IkYl(C1-C5) ist, bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt wird. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 3-Hydroxy-8-methyl-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-chinolincarbonsäure, 6-Fluor-2-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]-3-hydroxy-4-Civnoüncarbonsäure, 6,8-Dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure, 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-brom-4-chinolincarbonsäure oder6-Fluor-3-hydroxy-2(4'-methox)y[1,1'-biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure herstellt.
Pie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Phenyl -i-chinolincarbonsäuren, die zur Behandlung von Arthritis in einem Säuger durch Inhibierung der progressiven Gelenksdegenerierung als Charakteristikum einer arthritischen Erkrankung geeignet sind. Die Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
(I)
worin R1 Wasserstoff, Halogen, oder AIkVl(C)-C3) ist; R2 ist Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder AIKyI(C1-C3); R3 ist Hydroxy oder Alkanoyioxy(C2-C6); R4 ist Halogen, Hydroxy, AIkVl(C1-C6), Trifluormethyl, Cycloalkyl(C3-C6), Phenyl, Benzyl, Phenoxy, Phenylthio, 2,4-Dichlorphenoxy oder mono- und disubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten Halogen oder Alkoxy(C,-C3) sind; und R6 ist Wasserstoff oder Halogen, mit der Maßgabe, daß, wenn R, Wasserstoff ist, R2 nicht Fluor sein kann, und wenn R3 Hydroxy ist, R4 nicht Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Phenyl sein kann
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Verbindungen, die denen der vorgenannten Formel (I) sehr ähnlich sind, jedoch in der 3-Stellung des Chinolinkerns unsubstituiert sind, sind bereits bekannt (DE-OS 2304270). Sie dienen jedoch zum Stabilisieren von organischen Materialien gegen die zersetzende Wirkung von ultravioletten Strahlen, also nicht zur Behandlung von Arthritis.
Es ist ferner bekannt, 2-Phenyl-4-chinolin-carbocyclische Säuren als Anti-Tumor-Mittel zu verwenden (US-PS 4,680,299). Die Substitution in der 3-Stellung des Chinolinkerns machen diese Verbindungen zur Behandlung von Arthritis weniger gut geeignet.
Ziel der Erfindung
Mit der Erfindung sollen verbesserte Mittel zur Behandlung von Arthritis bereitgestellt verden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen. Erfindungsgemäß können diese leicht gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden
(D (2)
worin Rt, R2, R4 und R5 ilie obige Bedeutung haben und R6 ist -C2Hs oder -CH2OCO-alkyl(Ci-C6). Im Hinblick auf düs o'Mge Reaktionsschema wird tin entsprechend substutuiertes2,3-lndolindion (1), das in wäßriger Lösung mit einem Alkalimetallhydroxid bas'sch gemacht und erwärmt wurde, mit einer niederalkanolischen Lösung eines entsprechenden Acetophenone vermischt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur mehrere Stunden gehalten. Während dieses Prozesses wird ein Teil des niederen Alkanols durch Destillation entfernt, der Rest weiterhin am Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und filtriert und das Filtrat angesäuert, wonach das gewünschte Produkt (I) ausfällt. Das Produkt (I) wird dann durch Filtration Gesammelt und erforderlichenfalls nach üblichen Verfahren umkristallisiert.
Die erfindungsgemäßen Verbind jngen sind aktive immunosuppressive Mittel, wenn sie warmblütigen Säugern verabreicht werden. Als solche sind sie wirksam bei der Behandlung von Bedingungen, wo erhöhte Spiegel der Antikörpemroduktion oder der Monocyten/Lymphocyten-Aktivität als Ergebnis der Myperreaktivit:it des immunregulierenden Systems eng mit der Entwicklung von autoimmunen Krankheiten verbunden si.v!, einschließlich rheumatoider Arthritis (Mellbye, O. J. und Natvig, J. B., Clin. Exp. Immunol., 8. 989 [19711), multipler Sklerose (Tourtelottf.·, W.W. und Parker, J. A., Science 154,1044 (1966), systemischer Lupus erythematodes (Abdu, N.J. et al., Clin. Immuno!. Immunopath., 6,192 [1976]), Thyreoditis (Witebsky, E. et al., J. Immunol., 103, 708 [1969]), Bindegewobserkrankungen (Sharp, G.C. et al., Am. J. Med., 52,148 [1972)), Dermato/ Polymyositis(Venables, p. J.W. et al ,Ann. Rheurn. Dis., 40, 217 (1981)), Insulinabhängiger Diabetes (Charles, M.A. et al., J. Immunol., 130,1189 [1983]) und bei Patienten, die sich Organtransplantationen unterziehen. Die immunsuppressive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch den folgenden Test bestätigt. Akute Transplantat/Wirts-Reaktion (Graft-vs.-Horst Reaction)
Eine akute Reaktion des Wirts gegenüber dem Transplantat (GvH-Reaktion) wurde in normalen männlichen B6D2 F1-Mäusen durch intravenöse Injektion von 30-50 χ 106 elterlicher Milzzellen von C57i3L/P6-Eltern induziert. Zehn Tage nach der GvH-Induktion wurden die B6D2F1-Mäuse akut immunosupprimiert. Am Tage 10 wurden Milzzellen der B6D2F1-Mäuse aseptisch entfernt, in Gewebekulturen eingebracht und mit T-Zellmitogen Concanavalin-A (Con-Α) bei einer Konzentration von 2 Mikrogramm pro Milliliter stimuliert. Die Fähigkeit der Milzzellen zu profilieren als Erwiderung auf das Mitogen wurde durch Impulsmarkierung von teilenden Zellen mit 3H-Thymidin über die letzten 24 Stunden des 72-stündigen Gewebskulturzeitraumes bestimmt. Die markierten Zellen wurden auf Millipore-Filtern gesammelt, und die Menge ar. Η-Radioaktivität wurde mit einem Flüssig-Scintillationsspektrometer bestimmt. Die Dosierung des Arzneimittels beginn am Tage der GvH-lnduktion und wurde bis zum zehnten Tage des in vivo-Ablaufes fortgesetzt. Die Testverbindungen wurden oral in einem Phosphatpufferträger von pH 7,4 verabreicht, der 0,025M Phosphat, 0,075M Natriumchlorid und 0,002% Polysorbat 20 enthielt.
Die Ergebnisse der mit Arzneimitteln behandelten Mäuse wurden mit GvH-Mäusen, die mit dem Träger behandelt worden waren und mit normalen Mäusen verglichen. Eine Verbindung wurde als aktiv angesehen, wenn sie den Grad der Suppression reduzierte, der sich als Con-A-profilerative Reaktion der Träger-behandelten GvH-Mäuse zeigte, verglichen mit normalen
Mäusen.
Die Ergebnisese dieses Tests bei repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle I aufgeführt.
Tabele I
| Verbindung | Dosis | GvH | Con-A | Prozent |
| (mg/kg) | Reaktion | Abwehr | ||
| 3Hcpm | ||||
| ohne | _ | - | 120386 | _ |
| Träger | - | 4- | 32428 | 73 |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6-iod-4- | ||||
| chinolincarbonsäure | 50 | + | 96487 | 20 |
| ohne | — | — | 295315 | _ |
| Träger | - | + | 169220 | 43 |
| 2-[1,1'-Biphenyl)-4-yl-6-brom-3-hydroxy- | ||||
| 4-chinolincarbonsäure | 50 | + | 278001 | 6 |
| ohne | — | _ | 181886 | - |
| Träger | - | + | 17161 | 91 |
| 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-4- | ||||
| chino-lincarbonFäure | 50 | + | 128187 | 29 |
| ohne | — | — | 295315 | _ |
| Träger | - | + | 169220 | 43 |
| 3-Hydroxy-6-methyl-2-[1,1'-biphenyl)-4- | ||||
| yl-4-chinolincarbonsäure | 50 | + | 285448 | 3 |
| ohne | - | - | 157509 | — |
| Träger | - | + | 74145 | 53 |
| 6-Fli'or-3-hydroxy-2-|1,1'-biphenyl]-4-yl- | ||||
| 4-chinolincarbonsäure | 50 | + | 139289 | 12 |
ohne
Träger
2-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4-chino- lincarbonsäure
| 2488699 | — |
| 28206 | 89 |
| 183441 | 26 |
| ohne | _ | — | 157509 | - |
| Träger | - | 74145 | 53 | |
| 6-Fluor-2-(2'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4-yO- | ||||
| 3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | + | 129464 | 18 |
Darüber hinaus sind diese Verbindungen bei der Behandlung von Entzündungen und Gelsnksdegenerierung verbunden mit arthritischen Krankheitsbildern bei warmblütigen Lebewesen wirksam, wie im folgenden Test bestätigt wurde.
Männliche outbred Royalhart-Wistarratten (Royalhart Farmen, New Hampton, NY) mit einer Masse von etwa 165g wurden intradermal in die rechte Hinterpfote mit abgetötetem und getrocknetem Mycobacterium tuberculosis, emulgiert in Mineralöl (Adjuvans), mit einer Dosis von 2 mg/kg Körperinasse injiziert. Der Ablauf für die Induktion von Arthritis wurde durch A. E.
Sloboda und A. C. Osterberg in Inflammation, 1,415 (1976) detailliert beschrieben. Sieben Tage naih der Immunisierung mit dem Adjuvans wurden die Ratten in Gruppen aufgeteilt und täglich durch Zwangsgabe mit verschiedet en Dosen der Testverbindungen behandelt. Kontrollgruppen der Ratten wurden mit dem Adjuvans immunisiert, dann jedoch nur mit einem
Stärketräger (vehicle) behandelt.
Am Schluß der 23 Tage nach der Adjuvans-Immunisierung wurde cer Durchmesser der linken Hinterpfote aller Ratten rund um
das Fußgelenk mit einer Schiebelehre gemessen.
Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen Verbindungen dieser Erfindung sind in Tabelle Il aufgeführt.
Die statistische Signifikanz von Unterschieden zwischen der Kontrollgruppe und der behandelten Gruppe wurde unter Einsatz
des Students-t-Tests berechnet.
Behandlung von Adjuvans-induzierter Arthritis
Verbindung
| tägl. | Anzahl | Endmasse | arthrit. |
| Dosis | Tiere | d. Ratten | Pfotendurch |
| mg/kg | (g) | messer | |
| (mm) |
| arihritischer Kontrollwert | - | 446 | 244 | 11,8 |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6-iod-4- chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 276 | 9,0» |
| 6-Chlor-2-(4-chlor-phenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 8 | 275 | 7,5* |
| 2-1,1'-Biphenyl-4-yl-3-hydroxy-4- chinolincarLonsäure | 12,5 | 15 | 303 | 7,8» |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 50 | 17 | 291 | 9,0* |
| 2-1,1'-Biphenyl-4-yl-6-brom-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 17 | 269 | 8,6» |
| 2-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-6-iod-4- chinolincarbonsäure | 25 | 11 | 244 | 9,9» |
| 3-HydiOxy-2-(4-iod-phenyl)-4-chinolin- carbonsäure | 50 | 15 | 314 | 9,3» |
| 3-(Acotyloxy)-2-1,1 '-biphenyl-4-yl-4- chinolincarbonsäure | 12,5 | 14 | 319 | 7,7* |
| 3-Hydroxy-6-methyl-2-[1,1'-biphenyll- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 17 | 317 | 8,4» |
| 6,8-Dichlor-3-hydroxy-2-[1,1'-biphenyl|- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 13 | 301 | 8,4* |
| S-Hydroxy-e-methyl^-tiJ'-biphenyll- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 291 | 7,6» |
| 6-Fluor-3-hydroxy-2-[1,1'-biphenyl]-4- yl-4-chinolincarbonsäure | 3,13 | 8 | 284 | 9,68» |
| 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydro-6-methyl- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 269 | 9,2» |
| 2-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 25 | 13 | 276 | 8,1* |
3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-6-brom-4-chinolincarbonsäure 6,25
6-Fluor-2-(2'-fluor-[1,1'-biphe,iyl]-4-yl)-3-hydroxyx-4-chinolincarbonsäure
6,25
32F 273
| 6-Brom-2-(4-chlor-phenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 295 | 8,1* |
| e.e-Dichlor^-^-chlorphenyU-S- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 271 | 8,4* |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6- methyl-4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 275 | 9,0» |
| 6-Brom-3-hydroxy-2-(4-iodphenyl)-4- chinclincarbonsäure | 50 | 14 | 322 | 8,7» |
| 6-Fluor-2-(4-fluor-phenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 25 | 17 | 273 | 10,5» |
| 6-Brom-3-hydroxy-2-(4'-methoxy[1,1'- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 50 | 17 | 290 | 8,3» |
| 6-Brom-2-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 271 | 9,0* |
| 2-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 300 | 8,2* |
| Verbindung | tägl. Dosis mg/kg | Anzahl Tiere | Endmasse d. Ratten (g) | arthrit. Pfoten durchmesser (mm) |
| 6-Brom-2-(2,4-difluor-phenyl)-3,- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 270 | 8,9* |
| 6-Chlor-3-hydroxy-2-(4'methoxy[1,V- biphenyl)-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 269 | 7,3* |
| 6-Fluor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy|1,1'- biphenylJ-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 25 | 17 | 286 | 8,4» |
| 6.8-Dichlor-2-(3,4-dichlorphenyl)-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 25 | 7 | 298 | 8,1* |
| 6,8-Dichlor-3-hydroxy-2-(4-iodphenyl)-4- chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 276 | 8,6» |
' Statistisch signifikante Suppression des arthritischen Pfotendurchmessers relativ zu den arthritischen Kontrollwerten ρ = kleiner als 0,5 gemäß Students-t-Test.
Die Inhibierung der progressiven Gelenksdegenerierung wurde durch den folgenden Test demonstriert.
Der Ablauf ist identisch mit dem Versuch, dessen Ergebnisse in Tabelle I beschrieben sind. Am Ende der 23 Tage wurden die Ratten getötet, ihre linken Hinterpfoten amputiert und eine radiographische Abschätzung auf folgende Weise durchgefühlt: Gelenksröntgenbilderder linken Hinterpfoten wurden auf Polaroid-Röntgenfilm (Typ 55) unter Verwendung einer Faxitron-Röntger.apparatur (Modell 43805-N, Hewlett Packard, McMinnville, OR) hergestellt. Die Fokus-Film-Entfernung betrug 45cm, und die Exposition der Röntgenquelle betrug 5 Minuten bei 60KVP. Jeder Radiograph wurde nach dem Vorhandensein und der Genauigkeit der folgenden Parameter eingestuft (blind)
a) juxtaarticuläre Erosionen der tarsalen Knochen; und
b) verengendei Knorpelraum.
Eine Graduierung von 0 bis 4 (mit 0 = normal und 4 = starke Veränderungen) wurde jedem der Parameter zugeordnet.
Es wurde wiederum die statistische Signifikanz zwischen arthritischen Kontrollratten und behandelten Ratten unter Einsatz des Students-t-Tests bestimmt. Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen Verbindungen der Erfindung sind in Tabelle III aufgeführt.
Inhibierung der induzierten Gelenksdegonerlerung
| Verbindung | tägl. Dosis mg/kg | Anzahl Tiere | Röntgenpunkte Erosionen | Knorpel raum |
| Arthritische Kpntrollwerte (historisch) | - | 9668 | 3,12 | 3,27 |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6- iod-4-chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 1,86» | 2,29* |
| S-Chlor-2-(4-Chlor-phenyl)-3- hydroxy-4-ciiinolincarbonsäure | FO | 8 | 1,17» | 1,67» |
| 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 12,5 | 15 | 2,07* | 1,67* |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 50 | 17 | 1,53» | 1,94* |
| 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-brom-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 17 | 1,64» | 2,16» |
| 3-Hydroxy-2-(4-iod-phenhyl)-4- chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 1,57* | 2,00» |
| 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyll- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 14 | 1,64* | 1,64* |
| 3-Hydroxy-6-methyl-2-I1,1'-biphenylJ- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 12,5 | 17 | 2,03» | 1,97* |
6,8-Dichlor-3-hydroxy-2-[1,1'-biphenyll-4-yl-4-chinolincarbonsäure
12,5
13
2,46*
2,38*
| 3-Hydroxy-8-methyl-2-[1,1'-biphenyl]- 4-yl-4-chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 1,95* | 2,32* |
| 6-Fluor-3-hydroxy-2-[1,1'-biphenyl)- 4-yl-4-chinolincarbonsäurc | 3,13 | 16 | 1,94» | 2,13* |
| 2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-6- methyl-4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 2,29» | 2,21* |
| 2-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 25 | 13 | 1,21* | 1,42* |
| 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyl]-4- yl-6-brom-4-chinolincarbonsäure | 6,25 | 17 | 1,71* | 2,06* |
| 6-Fluor-2-(2'-fluor-[1,1'-biphenyl]-4- yl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 6,25 | 17 | 2,53» | 1,53* |
| 6-Brom-2-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 2,19» | 1,69* |
| 6,8-Dichlor-2-(4-chlorphenyl)-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 2,17» | 1,75* |
| 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6- methyl-4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 2,07* | 1,43* |
| 6-Brom-3-hydroxy-2-(4-iodphenyl)- 4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 2,07» | 1,86* |
| 6-Fluor-2-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 25 | 17 | 2,6* | 2,8* |
| 6-Brom-3-hydroxy-2-(4'-methoxy|1,1'- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 50 | 17 | 1,65* | 1,59* |
| 6-Brom-2-(4-fluor-phenyl)-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | 12 | 2,17* | 2,42* |
| 2-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 50 | 14 | 2,5» | 1,79* |
| Verbindung | tägl. Dosis mg/kg | Anzahl Tiere | Röntgenpunkte Erosionen | Ki.orpel- raum |
| 6-Brom-2-(2,4-difluor-phenyl)-3- hydroxy-4-crrinolincarbonsäure · | 50 | 15 | 1,0» | 1,67» |
| 6-Chlor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy!1,1'- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 50 | 15 | 1,67* | 0,60» |
| 6-Fluor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy[1,V- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 25 | 17 | 2,2» | 0,89 |
• Statistisch signifikante Suppression des arthritischen Pfotendurchmessers relativ zu den arthritischen Kontrollwerten, ρ = kleiner 0,05 gemäß Students-t-Test
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabreicht werden zur Behandlung von Arthrtitis, beispielsweise mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren geeigneten Trägerstoff, oder sie können in harte oder weiche Hüilkapseln eingebracht werden oder direkt in Nahrungsmittel oder die Diät eingebracht werden. Für die orale therapeutische Verabreichung können diese aktiven Verbindungen mit Excipienten verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupi und ähnlichem verwendet.werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparationen sollten wenigstens 0,1 % der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der aktiven Verbindungen in diesen Zusammensetzungen kann natürlich variieren und liegt üblicherweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Masseanteilen in % pro Dosiseinheit. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist εο zu bemessen, daß man eine geeignete Dosierung erhält. Bevorzugte Zusammensetzungen der Erfindung werden hergestellt, daß eine orale Dosiseinheit zwischen etwa 50 und 250mg aktive Verbindung enthält.
Die Tabletten, Kapseln und ähnliches können auch enthalten: ein Bindemittel wie Tragcanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Excipienten wie Dicalciumphosphat; ein Verteilungsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Algininsäure; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat; und ain Süßungsmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin.
Falls es sich bei der Dosierungsform um eine Kapsel handelt, kann diese zusätzlich zu den oben genannten Stoffen einen flüssigen Träger, wie es ein fettes Öl ist, enthalten.
Es können weitere Materialien als Überzüge oder zur anderweitigen Modifzierung der physikalischen Form der Dosiseinheit vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann zusätzlich zum aktiven Bestandteil Saccharose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabenz als Schutzmittel, ein Färb- und Geschmacksstoff wie Cherry- oder Orangengeschmack enthalten.
Die aktiven Verbindungen können auch parenteral verabreicht werden. Lösungen oder Suspensionen dieser aktiven Verbindungen können mit Wasser hergestellt werden, geeigneterweise vermischt mit einem oberflächenaktiven Mittel wie Hydroxypropylcellulose. Dispersionen können auch in Glycerol, flüssigen Polyethylenglycolen und Gemischen dieser in Ölen hergestellt werden. Unter normalen Lager- und Verbrauchsbedingungen enthalten diese Präparationen ein Schutzmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
Zu pharmazeutischen Formen, die für den Injektionsgebrauch geeignet sind, gehören sterile wäßrige Suspensionen oder Dispersionen. In allen Fällen muß die Form steril sein und muß soweit flüssig sein, daß eine leichte Injizierbarkeit mit der Injektionsnadel vorhanden ist. Sie muß stabil unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen sein und muß gegen die kontaminierende Wirkung von Mikroorganismen wie Bakterien und Pilze geschützt sein. Der Träger kann ein Lösungsmittel oder ein Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, Polyol (z. B. Glycerol, Propylenglycol und flüssiges Polyethylenglycol) geeignete Mischungen davon und pflanzliche Öle enthält.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6-iod-4-chinolincarbonsäure
Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Marshall und Blancharcl, J. Pharmacol., 95,. 185 (1949) hergestellt.
Schmelzpunkt 199,5-2000C.
Die Verbindungen der Beispiele 2-12, die unten aufgeführt sind, wurden nach dem gleichen Verfahren hergestellt.
Beispiel Name Schmelzpunkt^
2 6-Chlor-2-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 212-214
3 2-[1,1'-Biphenyl)-4-yl-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 196-201
4 2-(4-Chlorphenyl)3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 211-212
5 2-(1,1'-Biphenyll4-yl-6-brom-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 225
6 3-Hydroxy-6-methyl-2-(4-methylphenyl)-4-chinolincarbonsäure 155-157
7 2-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-6-iod-4-chinolincarbonsäure 214,5-215,5
8 2-(4-Bromphenyl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 248-249
9 3-Hydroxy-6-iod-2-(4-iodphenyl)-4-chinolincarbonsäure 228-230
10 6-Brom-2-(4-bromphenyl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 216-217
11 6,8-Dibrom-2-(4-bromphenyl)-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure 212-213
12 3-Hydroxy-2-(4-iodphenyl)-4-chinolincarbonsäure 253-255
Eine Portion von 10,4g 2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure wurde mit 50 ml Essigsäureanhydrid und 20 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure behandelt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Umrühren erhitzt, anschließend in 300ml Eiswasser gegossen, gerührt und mit Natriumcarbonatlösung behandelt, bis es schwach sauer war. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus 400 ml Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,0g d#es gewünschten Produktes als gelborangen Feststoff (Kristalle) mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 2000C erhielt.
2-i1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-fluor-3-[(1-Oxohexyl)oxy]-4-chinolincarbonsäure
iine Suspension von 3,59g e-Fluor-S-hydroxy^-d.i'-biphenylM-chinolincarbonsäure in 17ml Hexansäureanhydrid wurde mit 6 Tropfen Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (über Kopf) und auf hundert Grad erhitzt. Dies erfolgte im Dampfbad über drei Stunden. Das Gemisch wurde abgekühlt und über 100g Eis gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit 5 N NaOH auf pH 7 neutralisiert. Nach Rühren über 15 Minuten wurde der Ester aus der wäßrigen Phase mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat petrocknet, filtt iert und dann auf annähernd 25 ml aufkonzentriert. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 2,2g des gewünschten Produktes erhialt. Schmelzpunkt 179-2060C.
2-[1,1'-Biphenyl]-4-yl-6-fluor-3-((1-oxohexyl)oxy]-4-chinolincarbonsäure
Eine Suspension von 3,59g e-Fluor-S-hydroxy^-d.i'-biphenylM-chinolincarbonsäure in 17ml Valeriansäureanhydrid wurde mit 6 Tropfen Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (über Kopf) und auf 100°C über 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über 100g Eis gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit
5 N NaOH auf einen pH-Wert von 7 neutralisiert. Nach Rühren über 15 Minuten wurde der Ester aus der wäßrigen Phase mit 200ml Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluß daran auf annähernd 25ml aufkonzentriert. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 3,0g des gewünschten Produktes erhielt. Schmelzpunkt 214-2170C.
2-[1,1'-Biphenyll-4-yl-3-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-6-fluor-4-chinolincarbonsäure Eine Suspension von 3,59g 6-Fluor-3-hydroxy-2-(1,1 '-biphenylM-chinolincarbonsäure in 17 ml Trimethylacetessigsäureanhydrid wurde mit 6 Tropfen Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (übe:r Kopf) und auf 100°C drei Stunden erhitzt (im Dampfbad). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über 100g Eis gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit 5 N NaOH auf pH 7 neutralisiert. Nach dem Rühren über 15 Minuten wurde der Ester aus dor wäßrigen Phase mit Ethylacetat (200ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluß daran auf annähernd 15ml aufkonzentriert. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, um 2,8g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 215-2170C.
2-[1,1'-Biphenyl)-4-yl-3-(2-methyl-1-oxopropoxy)-6-fluor-4-chinolincarbonsäure Eine Suspension von 2,5g 6-Fluor-3-hydroxy-2-(1,1 -biphenylM-chinolincarbonsäure in 20ml Isobuttersäureanhydrid wurde mit
6 Tropfen Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (über Kopf) und auf 1000C drei Stunden erhitzt (im Dampfbad). Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und über 100g Eis gegossen. Die wäßrige Suspension wurde mit 5N NaOH auf pH7 neutralisiert. Nach Rühren über 15 Minuten wurde der Ester aus der wäßrigen Phase mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Anschluß daran auf annähernd 15 ml aufkonzentriert. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde gesammelt, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 0,7g des gewünschten Produktes erhielt. Schmelzpunkt 201-2040C.
2-[1,1'Biphenyl]-4-yl-3-(1-oxobutoxy)-4-chinolincarbonsäure
Eine Suspension von 3,0g 3-Hydroxy-2-(1,1'-biphenyl)-chinolincarbonsäure in 15ml Buttersäureanhydrid wurde mit 6 Tropfen Schwefelsäure versetzt. Das Gemisch wurde gerührt (über Kopf) und auf 1000C drei Stunden (im Dampfbad) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und der erhaltene kristalline Feststoff gesammelt, mit kaltem Ethylacetat gewaschen und an der Luft getrocknet, um 2,0g des gewünschten Produktes zu erhalten, Schmelzpunkt 195-196°C.
S-Hydroxy-e-methyl^-M.I'-biphenylM-yM-chinolincarbonsäure
Ein Gemisch von 30g 5-Methyl-2,3-indolindion in 200 ml Wasser und 30,6g Natriumhydroxid in 100 ml Wasser wurde mit einer Lösung von 47,4g Ace'oxyacetylbiphenyl in 500ml Ethanol umgesetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten und anschließend wurden 250ml Ethanol durch Destillation entfernt. Es wurde eine 500ml-Portion Wasser hinzugesetzt, das Gemisch gerührt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und über Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 60ml konzentrierter Salzsäure und 20ml Eisessig sauer gemacht. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, in verdünntem Ammoniak aufgenommen und der unlösliche Teil gesammelt. Dieser Feststoff wurde in 7,4 N Ammoniak gelöst, filtriort und mit Eisessig gefällt. Dabei erhielt man 32,0g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 236-238°C.
6,8-Dichlor-3-hydroxy-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-4-chinolincarbonsäure
Eine Suspension von 21 g 5,7-Dichlor-2,3-indolindion ;n 120ml Wasser wurde mit einer ausreichenden Menge von einer Lösung aus 16,6g Natriumhydroxid in 55ml Wasser behandelt, um zu einer Lösung zu gelangen. Eine warme Lösung von 25,4g Acetoxyacetylbiphenyl in 350ml Ethanol wurde hinzugegeben, gefolgt von dem Rest der alkalischen Lösung. Das Gemisch wurde 2 Stunden am Rückfk-ß gehalten. Während der letzten halben Stunde wurden 50ml Ethanol abdestilliert. Eine 300ml Portion Wasser wurde hinzugegeben, das Gemisch gerührt, abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Der Feststoff wurde in
1 500ml Wasser, die 100ml 10N Natriumhydroxid enthielten, aufgenommen, filtriert und das Filtrat mit 32ml konzentrierter Salzsäure und 1üml Essigsäure (Eisessig) behandelt. Der erhaltene Feststoff wurde in «500 ml heißer Cellosolve gelöst, filtriert und mit Wasser gefällt, wobei man 18,5g des gewünschten Projektes erhielt. Schmelzpunkt 215-217'C.
S-Hydroxy-S-methyl^-IU'-BiphenylM-yM-chinolincarbonsäure
Eine Suspension von 16,1g7-Methyl-2,3-indolindion in 120 ml Was jer wurde mit einer ausreichenden Menge ein r Lösung aus 16,6g Natriumhydroxid in 55ml Wasser behandelt, um zu einer Lösung zu gelangen. Eine warme Lösung von 25,4g Acetoxyacetylbiphenyl in 350 ml Ethanol wurde hinzugegeben, gefolgt von dem Ausgleich an Alkali lösung. Das Gemisch wurde
2 '1Ii Stunden am Rückfluß gehalten. Während der letzten halben Stunde wurden 50 ml Ethanol abdestilliert. Eine 300-ml-Portion Wasser wurde hinzugegeben, das Gemisch gerührt, abgekühlt und filtriert durch Diatomeenerde. Das Filtrat wurde mit 34ml konzentrierter Salzsäure behandelt und mit 12 ml Eisessig. Der erhaltene Feststoff wuroe gesammelt und umkristallisiert aus Ethanol/Wasser, wobei man 13,6g dss gewünschten Produktes erhielt. Schmelzpunkt 1^8-1ÖÜ°C.
e-Fluor-S-hydroxy^-M^'-biphenylM-yl^-chinoüncarbonsäure
Eine Suspension von 6,6g 5-Fluor-2,3-indo!in:iion in 48ml Wasser wurde mit einer ausreichenden Menge einer Lösung aus 6,62 g Natriumhydroxid in 22 ml Wasser behandelt, um eine Lösung zu erhalten. Eine warme Lösung von 10,17 g Acetoxyacetylbiphenyl in 80ml Ethanol wurde hinzugegeben, gefolgt von dem Ausgleich an Alkalilösung. Das Gemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Während der letzten halben Stunde wurden 100ml Ethanol abdestilliert. Eine 103-ml-Portion Wasser wurde hinzugegeben, das Gemisch gerührt, abgekühlt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 13,6ml konzentrierter Salzsäure behandelt und mit 4,39 ml Eisessig und 30 Minuten gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde gesammelt unr' m 400 ml Ethanol erhitzt. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und mit Ethanol. Nach dem Trocknen erhielt man 11,2g des gewünschten Produktes, Schmelzpunkt 252-254°C.
2-(3,4-Dichlorphenyl)-3-hydroxy-6-mothyl-4-chinolincarbonsäure
Eine Suspension von 16,1g 5-Methyl-2,3-indolindion in 120 ml Wasser wurde mit einer ausreichenden Menge einer Lösung aus 16g Natriumhydroxid in 60ml Wasser behandelt, um eine Lösung zu erhalten. Eine warme Lösung von 24,7g 3,4-Dichlor-2-hydroxyacetophenonacetat wurde in 250 ml Ethanol hinzugegeben, gefolgt von dem Ausgleich an Alkalilösung. Das Gemisch wurde drei Stunden am Rückfluß gehalten und 75ml Alkohol obdestiüiert. Das Ciemisch wurde abgekühlt, mit 300ml Wasser behandelt, gerührt und durch Diatomeenerde filtriert. Das Filtrat wurde mit 33ml konzentrierter Salzsäure und .2ml Eisessig sauer gemacht, drei Stunden gekühlt und der erhaltene Feststoff gesammelt. Dieser Feststoff wurde in 800 ml siedender Methylcellulose gelöst, mit Tierkohle versetzt, und filtriert und gekühlt. Dieser Feststoff wurde gesammelt, wobei man 10,2 g des gewünschten Produktes erhielt, Schmelzpunkt 250°C (Zers.).
Nach den in den Beispielen 13 bis 23 allgemein beschriebenen Verfahrensweisen wurden die in der folgenden Tabelle IV aufgeführten Beispiele 24 bis 56 abgearbeitet.
| Beispiel | 2,3-lndolindion | Acetylderivat | Produkt | Smp.°C |
| 24 | 6-Fluor- | 4-Chlor-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 2-(4-Chlorphenyl)-6-fluor-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 210-212 |
| 25 | 6-Brom- | Acetoxyacatylbiphenyl | 3-(Acetyloxy)-2-[1,1'-biphenyll-4-yl-6- brom-4-chinolincarbonsäure | 271-275 |
| 26 | 6-Fluor- | 4-(2'-Fluorphenyl)-phenacylace!at | 6-Fluor-2-(2'-fluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 212-214 |
| 27 | 8-Brom- | 4-Chlor-2-hydroxyacetoph ·ηοη, Acetat | 6-Brom-2-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäuie | 201-203 |
| 28 | 6,8-Dichlor- | 4-Chlor-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 6,8-Dichlor-2-(4-chlorphenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 214-216 |
| 29 | 6-Methyl- | 4-Chlor-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 2-(4-Chlorphenyl)-3-hydroxy-6-methyl- 4-chinolincarbonsäure | 247-248 |
| 30 | 6-Brom- | 4-lod-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 6-Brom-3-hydroxy-2-(4-iodphenyl)-4- chinolincarbonsäure | 242-248 |
| 31 | 6-Fluor- | 4-Fluor-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 6-Fluor-2-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 220-224 |
Tabelle IV (Fortsetzung)
| Beispiel | 2,3-lndolindion | Acetylderivat | Produkt | Smp.°C |
| 32 | 6-Brom- | 4-(4'-Methoxyphenyl)-propiophenon | 6-Brom-3-hydrox /-2-(4'-methoxy-[1,1 '- biphenyll-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 245-247 |
| 33 | 6-Brom- | 4-Fiuor-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 6-Brom-2-(4-(luorphenyl)-3-hydroxy-4- chinolincarbonsäure | 195-197 |
| 34 | 6-Fluor- | 2,4-Difluor-2-hydroxy-acetophenon, Acetat | 2-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-3-hyi jxy- 4-chinolincarbonsäure | 207-208 |
| 35 | 6-Brom- | 2,4-Difluor-2-hydroxy-acetophenon, Acetat | 6-Brom-2-(2,4-difluorphenyl)-3-hydroxy- 4-chinolincarbonsäure | 208-209 |
| 36 | 6-Chlor- | 4-(4'-Methoxyphenyl)-propiophenon | o-Chlor-3-hydroxy-2-(4'-methoxy-[1,V- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarbonsäure | 215-218 |
| 37 | 6-Fluor- | 4-(4'-Methoxyphenyl)-propiophenon | 6-Fluor-3-hydroxy-2-(4-methoxy-[1,1 '- biphenyl]-4-yl)-4-chinolincarLonsäure | 253-255 |
| 38 | 6,8-Dichlor- | S^-Dichlor^-hydroxyacetophonon, Acetat | e.e-Dichlor^-O^-dichlorphenyD-S- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 264-266 |
| 39 | 6,8-Dichlor- | 4-lod-2-hydroxyacetophenon, Acetat | 6,8-Dichlor-3-hydroxy-2-(4-iod-phenyl)- 4-chinolincarbonsäure | 270-272 |
| 40 | 6-Fluor- | 2-(Acetyloxy)-1-(4-phenoxyphenyl) ethanon | 6-Fluor-3-hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)- 4-chinolincarbonsäure | 201-203 |
| 41 | unsubstituiert | 2-(Acetyloxy)-1-(4-phenoxyphenyl) ethanon | 3-Hydroxy-2-(4-phenoxyphenyl)-4- chinolincarbonsäure | 200-201 |
| 42 | 6-Methyl- | 2-(Acetyloxy)-1-(4-phenoxyphenyl) ethanon | 3-Hydroxy-6-methyl-2-(4- phenoxyphenyl)-4-chinolincarbonsäure | 197-198 |
| 43 | 6-Brom- | 2-(Acetyloxy)-1-(4-phenoxy phenyl) ethanon | 6-Brom-3-hydroxy-2 (4-phenoxyphenyl)- 4-chinolincarbonsäure | 264-267 |
| 44 | 6-Fluor- | 2-(Acetyloxy)-1-[4-(phenylmethyl) phenyl]-ethanon | 6-Fluor-2-iiydroxy-2-[4-(phenyl-methyl) phenylM-chinolincarbonsäure | 194-196 |
| 4P | 6-Fluor- | 2-(Acetyloxy)-1 -[4-{phenylthio) phenyll-ethanon | 6-Fluor-3-hydroxy-2-[4-(phenylthio) phenyll^-chinolincarbonsäure | 196-198 |
| 46 | 6-Brom- | 2-(Acetyloxy)-1 -[4-(phenylthio) phenyll-ethanon | 6-Brom-3-hydroxy-2-(4-phenylthio) phenylj^-chinolincarbonsäure | 182-184 |
| 47 | 6-Fluor- | 2-(Acetyloxy-1-[4-(1,1-dimethylethyl) phenylj-ethanon | 2-[4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl]-6-fluor- 3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 206-207 |
| 48 | unsubstituiert | 2-(Acetyloxy)-1-[4-(phenylmethyl) phenyll-ethanon | 3-Hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-phenyl)- 4-chinolincarbonsäure | 187-189 |
| 49 | unsubstituiert | 2-(Acety!oxy)-1-[4-(2,4- dichlorphenoxy)phenyl]-ethanon | 2-(4-(2,4-Dichlorphenoxy)phenyl]-3- hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 201-203 |
| 50 | 6-Fluor- | 2-|Acetyloxy)-1-[4-(2,4- dichlorphenoxylphenyl] ethanon | 2-[4-{2,4-Dichlorphenoxy)phenyl)-6-fluor- 3-hydroxy-4-chinolincarbonsäure | 196-199 |
6-Brom-6-Brom-
2-(Acetyloxy)-1-[4-(phenylmethyl) phenyll-ethanon
6-Brom-3-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl) phenyll-4-chinolincarbonsäure
192-194
2-(Acetyloxy)-1-[4-(2,4-dichlorphenoxylphenyll-ethanon
6-Brom-2-[4-(2,4-dichlorphenoxy) 190-192
phenyll-S-hydroxy^-chinolincarbonsäure
Claims (1)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formelworin R1 Wasserstoff, Halogen oder AIkYl(C1-C3) ist; R2 ist Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl OdBrAIkYl(C1-C3); R3isth/droxyoderAlkanoyloxy(C2-C6); R4 ist Trifluormethyl, Halogen, Hydroxy, AIkYl(C1-C6); Phenyl, Be'izyl, Phenoxy, Phenylthio, CyClOaIkYl(C3-C6), 2-4-Dichlorphenoxy oder mono- oderdisubstituiertes Phenyl, worin die Substituenten Halogen OdGrAIkOXy(C1-C3) sind; und R5 ist Wasserstoff oder Halogen; mit der Maßgabe, daß, wenn R1 Wasserstoff ist, R2 nicht Fluor ist, und wenn R3 Hydroxy ist, R4 nicht Chlor, Brom, Iod, Methyl oder Phenyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/090,996 US4847381A (en) | 1987-08-31 | 1987-08-31 | 2-Phenyl-4-quinoline carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD282225A5 true DD282225A5 (de) | 1990-09-05 |
Family
ID=22225261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD88319347A DD282225A5 (de) | 1987-08-31 | 1988-08-31 | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenyl-4-chinolin-saeuren |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4847381A (de) |
| EP (1) | EP0305952B1 (de) |
| JP (1) | JP2760379B2 (de) |
| KR (1) | KR970005909B1 (de) |
| AR (1) | AR245698A1 (de) |
| AT (1) | ATE90079T1 (de) |
| AU (1) | AU613661B2 (de) |
| CA (1) | CA1333606C (de) |
| CS (1) | CS274434B2 (de) |
| DD (1) | DD282225A5 (de) |
| DE (1) | DE3881456T2 (de) |
| DK (1) | DK169473B1 (de) |
| ES (1) | ES2058191T3 (de) |
| FI (1) | FI92692C (de) |
| GR (1) | GR3008033T3 (de) |
| HU (1) | HU202498B (de) |
| IE (1) | IE65148B1 (de) |
| IL (1) | IL87457A (de) |
| NO (1) | NO174961C (de) |
| NZ (1) | NZ225924A (de) |
| PH (1) | PH26258A (de) |
| PL (1) | PL156232B1 (de) |
| PT (1) | PT88365B (de) |
| ZA (1) | ZA886443B (de) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4968701A (en) * | 1988-04-26 | 1990-11-06 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 4-Quinoline carboxylic acid derivatives useful as immunosuppressive agents |
| US4918077A (en) * | 1989-01-25 | 1990-04-17 | E. I. Du Pont De Nemours & Co., Inc. | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c)acridine-7-carboxylic acids and related compounds as cancer chemotherapeutic agents |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5135934A (en) * | 1990-07-06 | 1992-08-04 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents |
| US5409886A (en) * | 1993-02-18 | 1995-04-25 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | 3-pyrroline-2-one derivatives and herbicidal compositions containing same |
| US5428040A (en) * | 1993-08-31 | 1995-06-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Carbocyclic fused-ring quinolinecarboxylic acids useful as immunosuppressive agents |
| US5578609A (en) * | 1994-03-25 | 1996-11-26 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | 2-carbocyclic and 2-heterocyclic quinoline-4-carboxylic acids and salts thereof useful as immunosuppressive agents |
| ID18663A (id) * | 1996-04-12 | 1998-04-30 | Novartis Ag | Komposisi farmasi berlapis enterik |
| US6103905A (en) * | 1997-06-19 | 2000-08-15 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6376670B1 (en) | 1997-06-19 | 2002-04-23 | Sepracor Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6172084B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-01-09 | Sepracor, Inc. | Quinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto |
| US6207679B1 (en) | 1997-06-19 | 2001-03-27 | Sepracor, Inc. | Antimicrobial agents uses and compositions related thereto |
| WO1999038846A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Procept, Inc. | Immunosuppressive agents |
| SE9901366D0 (sv) * | 1999-04-16 | 1999-04-16 | Pharmacia & Upjohn Ab | Injector device and method for its operation |
| US20020121638A1 (en) * | 2000-06-30 | 2002-09-05 | Vladimir Grushin | Electroluminescent iridium compounds with fluorinated phenylpyridines, phenylpyrimidines, and phenylquinolines and devices made with such compounds |
| WO2009016812A1 (ja) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Kowa Company, Ltd. | ２－フェニルキノリン－４－カルボン酸誘導体を有効成分とする貧血の予防及び／又は治療剤 |
| EP3071199A2 (de) | 2013-11-22 | 2016-09-28 | Genzyme Corporation | Neuartiges verfahren zur behandlung neurodegenerativer erkrankungen |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2776290A (en) * | 1957-01-01 | Hydroxy cevchoninates and carboxylic | ||
| US2008923A (en) * | 1931-07-09 | 1935-07-23 | Graham Patmore L | Cinchoninic acid salts of piperazines |
| US2077903A (en) * | 1933-12-15 | 1937-04-20 | Gen Aniline Works Inc | Process of preparing 3-amino-quinolines |
| US2486440A (en) * | 1946-01-10 | 1949-11-01 | Gen Aniline & Film Corp | Production of phenazonium dyestuff images |
| BE502610A (de) * | 1950-04-18 | |||
| US2888346A (en) * | 1955-08-22 | 1959-05-26 | Gen Aniline & Film Corp | Ultra-violet absorbing compounds |
| DE1049701B (de) * | 1957-02-21 | |||
| FR6592M (de) * | 1967-10-31 | 1968-12-30 | ||
| BE794945A (fr) * | 1972-02-04 | 1973-08-02 | Sandoz Sa | Application de derives de la quinoleine pour stabiliser des matieres organiques contre les effets de la lumiere ultraviolette |
| US4009020A (en) * | 1975-05-06 | 1977-02-22 | Amchem Products, Inc. | Method of regulating plant growth |
| SU1109402A1 (ru) * | 1982-10-12 | 1984-08-23 | Предприятие П/Я Р-6496 | Способ получени производных 2-(хинолил-4)-5-арилоксазола |
| US4680299A (en) * | 1984-04-30 | 1987-07-14 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | 2-phenyl-4-quinolinecarboxylic acids and pharmaceutical compositions thereof |
| ZA845594B (en) * | 1983-07-22 | 1986-03-26 | Du Pont | Phenylquinolinecarboxylic acids and derivatives as antitumor agents |
-
1987
- 1987-08-31 US US07/090,996 patent/US4847381A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-08-15 IL IL8745788A patent/IL87457A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-24 NZ NZ225924A patent/NZ225924A/en unknown
- 1988-08-29 AT AT88114061T patent/ATE90079T1/de active
- 1988-08-29 DE DE88114061T patent/DE3881456T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 CA CA000575951A patent/CA1333606C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-29 PH PH37473A patent/PH26258A/en unknown
- 1988-08-29 EP EP88114061A patent/EP0305952B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 ES ES88114061T patent/ES2058191T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-29 PT PT88365A patent/PT88365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 ZA ZA886443A patent/ZA886443B/xx unknown
- 1988-08-30 AU AU21678/88A patent/AU613661B2/en not_active Ceased
- 1988-08-30 IE IE262888A patent/IE65148B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 NO NO883865A patent/NO174961C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 HU HU884489A patent/HU202498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 FI FI883997A patent/FI92692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 DK DK482688A patent/DK169473B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-08-30 AR AR88311798A patent/AR245698A1/es active
- 1988-08-30 KR KR1019880011111A patent/KR970005909B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-30 JP JP63213853A patent/JP2760379B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-31 PL PL1988274471A patent/PL156232B1/pl unknown
- 1988-08-31 DD DD88319347A patent/DD282225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-31 CS CS587588A patent/CS274434B2/cs unknown
-
1993
- 1993-06-03 GR GR930400370T patent/GR3008033T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DD282225A5 (de) | Verfahren zur herstellung von substituierten 2-phenyl-4-chinolin-saeuren | |
| DE69030632T2 (de) | Substituierte Chinolincarboxylsäure | |
| DE2618694A1 (de) | Azapurinone | |
| DE2310031B2 (de) | 1 -Benzyl-1 H-indazol-3-carbonsäuren, -amide und -ester | |
| DE1770171C3 (de) | 2,2-Dimethyl-7-alkyl-4-(4-pyridyl)-2H-chromen-5-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| DE2160148A1 (de) | Arzneimittel | |
| DE2418344A1 (de) | Derivate von 3-nitrocumarinen enthaltende arzneimittel, neue 3-nitrocumarine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE69021347T2 (de) | Isatinderivate, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE2337474A1 (de) | Chemotherapeutisch wirksame tetrahydroacridone und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1470017A1 (de) | Dihydrochinoline | |
| CH643830A5 (de) | Bis-moranolin-derivate. | |
| DE1245357B (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen AEthern von substituierten Hydroxybenzoesaeureamiden | |
| DE2253914C3 (de) | Chromon-3-acrylsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel | |
| CH668069A5 (de) | Chinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DD141023A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 2,3-dihydrobenzofuranderivats | |
| DE3142559A1 (de) | "pyrimidin-derivate" | |
| DE3113087A1 (de) | Verfahren zur herstellung von piperazin-derivaten und damit in zusammenhang stehende pharmazeutische ansaetze | |
| DE2151487A1 (de) | Pharmazeutische Massen | |
| CH643831A5 (de) | Cinnamyl-moranolin-derivate. | |
| DE2843008C2 (de) | ||
| DE1768974A1 (de) | Neue Diarylacetamide und Herstellungsverfahren | |
| DE2244471A1 (de) | Neue chromonverbindung und verfahren zu deren herstellung | |
| DE1445059A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wertvollen Carbostyrilderivaten | |
| DE1543185A1 (de) | Acylphenole und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CH687001A5 (de) | Pharmazeutisches Praeparat zur Modulierung der Immunreaktion. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |