JPH024729A - アラキドン酸のリポキシゲナーゼ誘導代謝物の生合成を阻害する化合物 - Google Patents
アラキドン酸のリポキシゲナーゼ誘導代謝物の生合成を阻害する化合物Info
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- JPH024729A JPH024729A JP1069109A JP6910989A JPH024729A JP H024729 A JPH024729 A JP H024729A JP 1069109 A JP1069109 A JP 1069109A JP 6910989 A JP6910989 A JP 6910989A JP H024729 A JPH024729 A JP H024729A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアラキドン酸代謝物が関与するアレルギー、炎
症、ショックその他の障害等の免疫的及び非免疫的障害
の症状を治療するのに有用な化合物、組成物及び方法に
関する。
症、ショックその他の障害等の免疫的及び非免疫的障害
の症状を治療するのに有用な化合物、組成物及び方法に
関する。
感作された組織への抗原チャレンジ、または炎症性障害
（１ｎｓｕｌｔｓ ）または外傷（ｔｒａｕｍａ ）に
より正常組織に生じたダメージは、種々のケミカルメデ
イエータ−の生産を含む広範囲の一連の組織反応（ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ ）を引き起こす。かかるメデイエータ−
の１つはアナフィラキシ−遅延反応物質（ＳＲ３−Ａ）
であり、その主成分はヒトにおけるロイコトリエンＬＴ
Ｃ４、ＬＴＤ、及び他のある種（５ｐｅｃｉｅｓ ）に
おける付加的なロイコトリエンＬ Ｔ Ｅ ａである。
（１ｎｓｕｌｔｓ ）または外傷（ｔｒａｕｍａ ）に
より正常組織に生じたダメージは、種々のケミカルメデ
イエータ−の生産を含む広範囲の一連の組織反応（ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ ）を引き起こす。かかるメデイエータ−
の１つはアナフィラキシ−遅延反応物質（ＳＲ３−Ａ）
であり、その主成分はヒトにおけるロイコトリエンＬＴ
Ｃ４、ＬＴＤ、及び他のある種（５ｐｅｃｉｅｓ ）に
おける付加的なロイコトリエンＬ Ｔ Ｅ ａである。
他の重要なメデイエータ−は炎症プロセスに関与するこ
とが明らかにされたＬＴＢ、及びその他のアラキドン酸
のヒドロキシ及びポリヒドロキシ代謝物である。
とが明らかにされたＬＴＢ、及びその他のアラキドン酸
のヒドロキシ及びポリヒドロキシ代謝物である。
組織におけるこれらのメデイエータ−の合成には、生体
プレカーサーであるアラキドン酸の、例えば細胞膜リン
脂質上でのホスホリパーゼの作用による生産を必要とす
る。ついでアラキドン酸のりポキシゲナーゼ酵素による
代謝によって、不安定なヒドロペルオキシエイコサテト
ラエン酸（ＨＰＥＴＥ ’ ｓ）、引き続いてのヒドロ
キシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ ’ ｓ）、及び
５Ｒ３−Ａを構成するロイコトリエンをはじめとする種
々のロイコトリエンが生成する。アラキドン酸はまた別
のシクロオキシゲナーゼ経路を経て代謝され、プロスタ
グランジン及びトロンボキサンを生成する。
プレカーサーであるアラキドン酸の、例えば細胞膜リン
脂質上でのホスホリパーゼの作用による生産を必要とす
る。ついでアラキドン酸のりポキシゲナーゼ酵素による
代謝によって、不安定なヒドロペルオキシエイコサテト
ラエン酸（ＨＰＥＴＥ ’ ｓ）、引き続いてのヒドロ
キシエイコサテトラエン酸（ＨＥＴＥ ’ ｓ）、及び
５Ｒ３−Ａを構成するロイコトリエンをはじめとする種
々のロイコトリエンが生成する。アラキドン酸はまた別
のシクロオキシゲナーゼ経路を経て代謝され、プロスタ
グランジン及びトロンボキサンを生成する。
５Ｒ３−Ａの第１の薬理作用は平滑筋収縮及び血管透過
性増加である。ヒトのアレルギー性喘息へのその関与は
何年も前から知られていた。より最近になって、５Ｒ３
−Ａ、ＬＴＢ４及びアラキドン酸の（ポリ）ヒドロキシ
代謝物がショック、心臓血管疾患及び虚血性組織損傷に
関与することが判明した。
性増加である。ヒトのアレルギー性喘息へのその関与は
何年も前から知られていた。より最近になって、５Ｒ３
−Ａ、ＬＴＢ４及びアラキドン酸の（ポリ）ヒドロキシ
代謝物がショック、心臓血管疾患及び虚血性組織損傷に
関与することが判明した。
本発明の広範な面によれば、一般式Ｉ
（式中、
ＲＩ及びＲ２はそれぞれ独立に分枝もしくは直鎖アルキ
ル、アリル、アルコキシ（例えばメトキシ）またはハロ
ゲンであり； Ｒ６は水素、アルキルまたは−ＣＯ□Ｒｓ （式中、Ｒ
１１は水素またはＣｒ Ｃｘアルキルである）であり
；Ｇはａ）−ＯＨ１ ｂ）基Ｒ５Ｃ０ｚ （式中、Ｒ３は（ｉ）ｔｌ（ｈＣ
Ｘ（式中、Ｘはへテロ原子を有するかもしくは有さない
置換していてもよい炭化水素鎖である）または（ｉｉ
）基（Ｒ，。） （ＲＩ ＋）Ｎ（ＣＨ）、Ｒ１□ （式中、ＲＩａ及びＲＩ １は水素またはアルキルであ
り、Ｒ１□は水素、アルキルまたはへテロ原子を含有す
ることができるアリールであるか、またはＲＩ Ｉ及び
Ｒ，□は一体となって環を形成する）である〕、 または ｃ）Ｒ，が−ＣＯｚＲａでＲ６が水素もしくはＣＩ Ｃ
ｓアルキルである場合には基ＨＣＯ□−であり； Ａｒは置換していてもよいヘテロ芳香族または芳香族環
であるが、ただしＡｒは 〔式中二は単結合または二重結合であり、Ｘ′及びＹは （ｉ）Ｎ。
ル、アリル、アルコキシ（例えばメトキシ）またはハロ
ゲンであり； Ｒ６は水素、アルキルまたは−ＣＯ□Ｒｓ （式中、Ｒ
１１は水素またはＣｒ Ｃｘアルキルである）であり
；Ｇはａ）−ＯＨ１ ｂ）基Ｒ５Ｃ０ｚ （式中、Ｒ３は（ｉ）ｔｌ（ｈＣ
Ｘ（式中、Ｘはへテロ原子を有するかもしくは有さない
置換していてもよい炭化水素鎖である）または（ｉｉ
）基（Ｒ，。） （ＲＩ ＋）Ｎ（ＣＨ）、Ｒ１□ （式中、ＲＩａ及びＲＩ １は水素またはアルキルであ
り、Ｒ１□は水素、アルキルまたはへテロ原子を含有す
ることができるアリールであるか、またはＲＩ Ｉ及び
Ｒ，□は一体となって環を形成する）である〕、 または ｃ）Ｒ，が−ＣＯｚＲａでＲ６が水素もしくはＣＩ Ｃ
ｓアルキルである場合には基ＨＣＯ□−であり； Ａｒは置換していてもよいヘテロ芳香族または芳香族環
であるが、ただしＡｒは 〔式中二は単結合または二重結合であり、Ｘ′及びＹは （ｉ）Ｎ。
（ｉｉ）ＮＲ４（式中、Ｒ４はＨ１低級アルキル、−で
あるかもしくは異なっ：ｃＨまたは低級アルキルである
） 、Ｃ（０）Ｒ４，（式中、Ｒ４’は水素または低級
アルキルである）、３−８の環炭素を有する炭素数３−
２０のシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）、 （ｉｉｉ）Ｏｌまたは （ｉｖ）Ｓ である〕でなく、かつさらにＲ，及びＲ２が共にする）
を有する化合物、それらの別の医薬的に許容されるエス
テルもしくはプロドラッグまたはそれらの化合物の塩も
しくは酸付加塩が提供される。
あるかもしくは異なっ：ｃＨまたは低級アルキルである
） 、Ｃ（０）Ｒ４，（式中、Ｒ４’は水素または低級
アルキルである）、３−８の環炭素を有する炭素数３−
２０のシクロアルキル、アリールまたはアラルキルであ
る）、 （ｉｉｉ）Ｏｌまたは （ｉｖ）Ｓ である〕でなく、かつさらにＲ，及びＲ２が共にする）
を有する化合物、それらの別の医薬的に許容されるエス
テルもしくはプロドラッグまたはそれらの化合物の塩も
しくは酸付加塩が提供される。
本発明は特に一般式上′：
〔式中、ＲＩ及びＲ２は直鎖もしくは分枝鎖アルキル（
例えばＣ，−Ｃ３アルキル）、アリル、アルコキシまた
はハロゲンであり、Ｒ１はハロゲン、アルキル（好まし
くはＣＴＣｓアルキル）またはＣＯ□Ｒｓ （式中、Ｒ
１１は水素またはアルキルである）であり、Ａｒは置換
していてもよいヘテロ芳香族または芳香族環である〕の
新規４−（２−アリール−エチニル）−２，６−ジ置換
フェノール類に関する。
例えばＣ，−Ｃ３アルキル）、アリル、アルコキシまた
はハロゲンであり、Ｒ１はハロゲン、アルキル（好まし
くはＣＴＣｓアルキル）またはＣＯ□Ｒｓ （式中、Ｒ
１１は水素またはアルキルである）であり、Ａｒは置換
していてもよいヘテロ芳香族または芳香族環である〕の
新規４−（２−アリール−エチニル）−２，６−ジ置換
フェノール類に関する。
本発明はまた式１′の化合物の薬理的に許容されるエス
テル、プロドラッグ、塩及び酸付加塩をも包含する。例
えば本発明は式土′の化合物のエステ）Ｌｔ （式２
ａ、２ｂ及び１且）にも関し、このエステル基は分子に
改良された溶解性等の望まれしい物理化学的性質を与え
る。これらのエステルは生体内で開裂して化合物上′を
放出する（すなわち、これらのエステルはプロドラッグ
である）。
テル、プロドラッグ、塩及び酸付加塩をも包含する。例
えば本発明は式土′の化合物のエステ）Ｌｔ （式２
ａ、２ｂ及び１且）にも関し、このエステル基は分子に
改良された溶解性等の望まれしい物理化学的性質を与え
る。これらのエステルは生体内で開裂して化合物上′を
放出する（すなわち、これらのエステルはプロドラッグ
である）。
本明細書においては他に特注がない限り、「アルキル」
は炭素数８まで、（例えば炭素数５．６もしくは７まで
のアルキル基を意味し、「低級アルキル」は炭素数１−
６、好ましくは１−３のアルキル基を意味し、「アルコ
キシ」は炭素数８まで、好ましくは３までのアルコキシ
基を意味し、特にメトキシであり、「ハロゲン」は塩素
、臭素またはフッ素を意味し、好ましくは塩素、臭素ま
たはフッ素であり、「ヘテロ芳香環」は５−１２例えば
９までの環員を有し、その環員の３までがＮ、Ｓもしく
はＯから選ばれたヘテロ原子となることができ、また融
合した２環を有していてもよい芳香族基を意味し、「芳
香環」は炭素数５１２、例えば１０までの、融合した２
環を有していてもよい芳香族基を意味し、「ヘテロ原子
」は窒素、イオウまたは酸素原子を包含し、基Ａｒ上の
置換基は例えば、同一のもしくは異なった、Ｃｌ Ｃ
ｓアルコキシ（例えばｃ、−Ｃ１了ルコキシ）、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アルキＪし及び了り−ルアル
コキシから選ばれた３個までの基となり得る。
は炭素数８まで、（例えば炭素数５．６もしくは７まで
のアルキル基を意味し、「低級アルキル」は炭素数１−
６、好ましくは１−３のアルキル基を意味し、「アルコ
キシ」は炭素数８まで、好ましくは３までのアルコキシ
基を意味し、特にメトキシであり、「ハロゲン」は塩素
、臭素またはフッ素を意味し、好ましくは塩素、臭素ま
たはフッ素であり、「ヘテロ芳香環」は５−１２例えば
９までの環員を有し、その環員の３までがＮ、Ｓもしく
はＯから選ばれたヘテロ原子となることができ、また融
合した２環を有していてもよい芳香族基を意味し、「芳
香環」は炭素数５１２、例えば１０までの、融合した２
環を有していてもよい芳香族基を意味し、「ヘテロ原子
」は窒素、イオウまたは酸素原子を包含し、基Ａｒ上の
置換基は例えば、同一のもしくは異なった、Ｃｌ Ｃ
ｓアルコキシ（例えばｃ、−Ｃ１了ルコキシ）、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、アルキＪし及び了り−ルアル
コキシから選ばれた３個までの基となり得る。
本発明のプロドラッグは例えば３つのタイプ、すなわち
ジカルボン酸モノエステル（２ａ）、アミノ酸エステル
（２ｂ）及び置換オレフィンエステルもしくは酸（１且
）を取り得、また主１．１ｙ及び２Ｃの塩、及び１１及
び１且の酸のアルキルもしくはその他のエステルをも包
含するＩ２ ａ Ｂ＋ 、Ｒｔ、Ｒｓ及びＡｒは成上
におけると同義であり、Ｒ１はＨＯ□Ｃ−Ｘ−（式中、
Ｘはへテロ原子を有するかもしくは有しない、置換して
いてもよい炭化水素鎖である）である。
ジカルボン酸モノエステル（２ａ）、アミノ酸エステル
（２ｂ）及び置換オレフィンエステルもしくは酸（１且
）を取り得、また主１．１ｙ及び２Ｃの塩、及び１１及
び１且の酸のアルキルもしくはその他のエステルをも包
含するＩ２ ａ Ｂ＋ 、Ｒｔ、Ｒｓ及びＡｒは成上
におけると同義であり、Ｒ１はＨＯ□Ｃ−Ｘ−（式中、
Ｘはへテロ原子を有するかもしくは有しない、置換して
いてもよい炭化水素鎖である）である。
２ ｂ Ｒ１、Ｒ２、Ｒｓ及びＡｒは式１におけると
同義であり、Ｒ３は（Ｒ１゜）（Ｒ，Ｉ）Ｎ（ＣＩ）。
同義であり、Ｒ３は（Ｒ１゜）（Ｒ，Ｉ）Ｎ（ＣＩ）。
Ｉ２
（式中、ＲＩＯ及びＲ１１は水素またはアルキル、好マ
しくはＣｒ Ｃ：＋アルキルであり、Ｒ１□は水素、
アルキル好ましくはＣｌＣ５アルキル、またはへテロ原
子を有するかもしくは有しないアリールであるか、また
はＲ１１とＲ１□とで環を形成し、ｎは１−５の整数で
ある）である。
しくはＣｒ Ｃ：＋アルキルであり、Ｒ１□は水素、
アルキル好ましくはＣｌＣ５アルキル、またはへテロ原
子を有するかもしくは有しないアリールであるか、また
はＲ１１とＲ１□とで環を形成し、ｎは１−５の整数で
ある）である。
２ＣＲＩ、ＲＺ及びＡｒは成上におけると同義であり、
Ｒ３は水素または２ａもしくは１丸におけると同義であ
り、Ｒ３はＣ０Ｊａ（式中、Ｒ３は水素またはアルキル
である）である。
Ｒ３は水素または２ａもしくは１丸におけると同義であ
り、Ｒ３はＣ０Ｊａ（式中、Ｒ３は水素またはアルキル
である）である。
本発明化合物は酵素５−リポキシゲナーゼの阻害剤であ
り、従って、炎症の治療に及び５−リポキシゲナーゼ代
謝産物が役割を演じる病気、例えば喘息、乾廚、リウマ
チ様関節炎及び炎症性腸疾患に用いることができる。成
上′の化合物は一般に５−リポキシゲナーゼ阻害により
活性であるが、酵素シクロオキシゲナーゼをも阻害する
。
り、従って、炎症の治療に及び５−リポキシゲナーゼ代
謝産物が役割を演じる病気、例えば喘息、乾廚、リウマ
チ様関節炎及び炎症性腸疾患に用いることができる。成
上′の化合物は一般に５−リポキシゲナーゼ阻害により
活性であるが、酵素シクロオキシゲナーゼをも阻害する
。
先行技術はＡｒが置換したフェニル環もしくはピリジル
環でＲ１及びＲ２が共にＣ，−Ｃ，アルキルである一般
式上の６つの化合物、及びＲ１がアリルでＲ２がメトキ
シでＡｒがフェニルである１つの化合物についての文献
を包含する。例えば１つの先行技術化合物（Ｒ１及びＲ
２がメチルでＡｒが４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）はトウヒ木粉の、２．６−キシレノールの存在下
でのアルカリ（２，２Ｍ Ｎａ（＋１）または白液（２
，１ＭＮａＱＨ１０，２Ｍ ＮａｚＳ）による処理によ
って生成するものとして記載されている（ Ｊ、Ｇｉｅ
ｒｅｒ ｅｔ ａｌ、＋Ａｃｔａ、 Ｃｈｅ＋Ｉ１．
５ｃａｎｄ、、 Ｓｅｔ、 Ｂ＋ １９７９ 、 Ｂ
５３（８）＋５８０、Ｃ，Ａ、 ９１７８３６６ｔ、
１９８０） 。
環でＲ１及びＲ２が共にＣ，−Ｃ，アルキルである一般
式上の６つの化合物、及びＲ１がアリルでＲ２がメトキ
シでＡｒがフェニルである１つの化合物についての文献
を包含する。例えば１つの先行技術化合物（Ｒ１及びＲ
２がメチルでＡｒが４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）はトウヒ木粉の、２．６−キシレノールの存在下
でのアルカリ（２，２Ｍ Ｎａ（＋１）または白液（２
，１ＭＮａＱＨ１０，２Ｍ ＮａｚＳ）による処理によ
って生成するものとして記載されている（ Ｊ、Ｇｉｅ
ｒｅｒ ｅｔ ａｌ、＋Ａｃｔａ、 Ｃｈｅ＋Ｉ１．
５ｃａｎｄ、、 Ｓｅｔ、 Ｂ＋ １９７９ 、 Ｂ
５３（８）＋５８０、Ｃ，Ａ、 ９１７８３６６ｔ、
１９８０） 。
別の先行技術化合物（Ｒ１及びＲ２はメチルでＡｒは３
．５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）はクロロア
セトアルデヒドと芳香族化合物との縮合と引き続いての
転位によって合成される多くの対称的なスチルベン誘導
体の１つである（ Ｒ，Ｉｔ、 ５ｉｅｂｅｒ、 Ｊｕ
ｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ。
．５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）はクロロア
セトアルデヒドと芳香族化合物との縮合と引き続いての
転位によって合成される多くの対称的なスチルベン誘導
体の１つである（ Ｒ，Ｉｔ、 ５ｉｅｂｅｒ、 Ｊｕ
ｓｔｕｓ Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ。
１９６９．７３０．３１）。２．６−ジアルキル−４−
メチルフェノールの炭酸銀による酸化と得られるスチル
ベンキノンの酢酸中亜鉛による還元もかかる先行技術化
合物及びＲｔ及びＲ２がイソプロピルでＡｒが３．５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニルである別の先
行技術化合物を生成するものとして報告されている（
Ｖ、 Ｂａｌｏｇｈｅｔａｌ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ
ｅｍ、１９７１． ３６． １３３９） 。
メチルフェノールの炭酸銀による酸化と得られるスチル
ベンキノンの酢酸中亜鉛による還元もかかる先行技術化
合物及びＲｔ及びＲ２がイソプロピルでＡｒが３．５−
ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニルである別の先
行技術化合物を生成するものとして報告されている（
Ｖ、 Ｂａｌｏｇｈｅｔａｌ、 Ｊ、 Ｏｒｇ、 Ｃｈ
ｅｍ、１９７１． ３６． １３３９） 。
フェノール性アルデヒドと臭化ベンジルマグネシウムと
のグリニヤール反応と引き続いての硫酸水素カリウムに
よる脱水による、Ｂ＋及びＲ２がメチルであるかまたは
Ｒ１がアリルでＲ２がメトキシであり、Ａｒがフェニル
である先行技術化合物の合成が報告されている（ Ｈ，
Ｄ、 Ｂｅｃｋｅｒ、 Ｊ。
のグリニヤール反応と引き続いての硫酸水素カリウムに
よる脱水による、Ｂ＋及びＲ２がメチルであるかまたは
Ｒ１がアリルでＲ２がメトキシであり、Ａｒがフェニル
である先行技術化合物の合成が報告されている（ Ｈ，
Ｄ、 Ｂｅｃｋｅｒ、 Ｊ。
Ｏｒｇ、ＣＨｅｍ、１９６９，３４．１２１１）。これ
らの化合物はビスキノンメチド（ｍｅｔｈｉｄｅｓ）へ
の脱水のための中間体として用いられる。
らの化合物はビスキノンメチド（ｍｅｔｈｉｄｅｓ）へ
の脱水のための中間体として用いられる。
２つの先行技術ピリジル化合物（Ｒ，及びＲ２がイソプ
ロピルでＡｒが２−ピリジルまたは４−ピリジル）゛が
報告によるとフェノール性アルデヒドとＮ−アシルピコ
リニウム塩の縮合によって合成される（ Ｇ、Ｎ、
Ｂｏｇｄａｎｏｖ ｅｔ ａｌ、、 ＫｈｉｍＧｅｔ
ｅｒｏｔｓｉｋｌ、 ５ｏｅｄＩｎ、、 １９７１．
７． ｌ ６６０ＣＡ７６：１５３５１６．１９７
２）。かかる化合物は抗酸化剤として及び抗腫瘍剤とし
て有用であると報告されている。
ロピルでＡｒが２−ピリジルまたは４−ピリジル）゛が
報告によるとフェノール性アルデヒドとＮ−アシルピコ
リニウム塩の縮合によって合成される（ Ｇ、Ｎ、
Ｂｏｇｄａｎｏｖ ｅｔ ａｌ、、 ＫｈｉｍＧｅｔ
ｅｒｏｔｓｉｋｌ、 ５ｏｅｄＩｎ、、 １９７１．
７． ｌ ６６０ＣＡ７６：１５３５１６．１９７
２）。かかる化合物は抗酸化剤として及び抗腫瘍剤とし
て有用であると報告されている。
２．６−ジーｔ−ブチルフェノールのある種の誘導体は
酵素シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼの
両方の阻害剤となると報告されている。これらはすべて
リポキシゲナーゼよりシクロオキシゲナーゼのより有能
な阻害剤であり、従ってまず第１にシクロオキシゲナー
ゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤として有用である。これ
らの２゜６−ジーｔ−ブチルフェノール誘導体は以下の
式を存する化合物を包含する： ３ （Ｇ、Ｇ、Ｉ、 Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｋ、Ｆ
、Ｓｗｉｎｇｌｅ、 ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏ口ｓ、
１９８２． １２． ６７４．ン；４（Ｔ、
旧ｄａｋａ ｅｔａｌ、、 Ｊａｐ、 Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 １９８４．３６．７７、）； ５（
Ｉｌ、 ５ｈｉｒｏｔａ ａｔ ａｔ、、 Ｔｈ１
ｒｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎ−ｆｅｒ
ｅｎｃｅ、ＩｎｆｌａｍｍａＬ：ｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎＰｏｓｔｅｒ ５ｅｓｓ
ｉｏｎ、 Ｎｏｓ、 １５ ａｎｄ １６． Ｗ
ｈｉｔｅ ｌ１ａｖｅｎ。
酵素シクロオキシゲナーゼ及び５−リポキシゲナーゼの
両方の阻害剤となると報告されている。これらはすべて
リポキシゲナーゼよりシクロオキシゲナーゼのより有能
な阻害剤であり、従ってまず第１にシクロオキシゲナー
ゼ阻害性非ステロイド抗炎症剤として有用である。これ
らの２゜６−ジーｔ−ブチルフェノール誘導体は以下の
式を存する化合物を包含する： ３ （Ｇ、Ｇ、Ｉ、 Ｍｏｏｒｅ ａｎｄ Ｋ、Ｆ
、Ｓｗｉｎｇｌｅ、 ＡｇｅｎｔｓＡｃｔｉｏ口ｓ、
１９８２． １２． ６７４．ン；４（Ｔ、
旧ｄａｋａ ｅｔａｌ、、 Ｊａｐ、 Ｊ、 Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 １９８４．３６．７７、）； ５（
Ｉｌ、 ５ｈｉｒｏｔａ ａｔ ａｔ、、 Ｔｈ１
ｒｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎ−ｆｅｒ
ｅｎｃｅ、ＩｎｆｌａｍｍａＬ：ｏｎ Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎＰｏｓｔｅｒ ５ｅｓｓ
ｉｏｎ、 Ｎｏｓ、 １５ ａｎｄ １６． Ｗ
ｈｉｔｅ ｌ１ａｖｅｎ。
Ｐａ、 １９８６）； 及び６ （Ｈ，Ｌａｚｅｒ、
Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ。
Ｕ、Ｓ、Ｓ、Ｎ。
８４３．８９８）。
本発明化合物は式中１〜工を有する化合物とは５−リポ
キシゲナーゼのより有効な及び選択的阻害剤であること
によって区別される。
キシゲナーゼのより有効な及び選択的阻害剤であること
によって区別される。
本発明の別の面によれば本発明化合物を製造する方法で
あって、 ａ） Ｒ５が水素であり、Ｃが−０１１である式中Ｉ
の化合物を製造するために、式７ ％式％ を反応させて構造 （式中、Ａｒ 、Ｒ，及びＲ２は前記と同義である） の式ｌ＃の化合物を生成させ、 ｂ） Ｒ１がＣＯ□Ｒ８でＧが一叶である式■の化合
物を製造するため前記式７の化合物と式９ＡｒＣＨ２Ｃ
ＯｚＲｓ ９を有するアリールもしくは
ヘテロアリール酢酸エステルとを反応させて式１０ の化合物とアリールもしくはヘテロアリール酢酸８ （式中、Ａｒ 、Ｒ，、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ，
はＣ＋ ”’ Ｃ３アルキルである）を有する化合物を
生成させ、 ｃ）Ｒｅが水素である式Ｉの化合物を製造するために、
式１０′ Ｒｏ （式中、Ａ ｒ ％ Ｒ１及びＲ２は前記と同義である
）を生成させ、 ｄ） Ｒｓが水素である式■の化合物を製造するため
に、式１１の酸を脱炭酸して式１″の化合物を生成させ
、 ｅ） ＲｓがＣ，−Ｃ，アルキルである式■の化合物
を製造するために、式１２ （式中、Ｃ１〜Ｃ，アルキルである場合にはＲｉとなる
Ｒはそれ自体公知の方法で除去することができるエステ
ル形成基である）のエステルを加水分解して遊離酸１１ （式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＡｒは前記と同義であり、ｐｇ
はヒドロキシ保護基である）の化合物を脱保護し、 ｆ）式１３ である）である式ｒの化合物を製造するために、ＧがＯ
ＨＴ：Ｒｓがアルキルである式Ｉの化合物または上記式
１０′の化合物と式 の化合物を製造するために、ＧがＯＨである式１の化合
物と式 の化合物とを反応させ、 ｇ） Ｇが基 （ＲＩＯＸＲＩＩ）Ｎ（ＣＨ）、、−Ｃｏ□−１？、□ （式中、Ｒｈｏ、 Ｒ１＋＋ Ｒ＋ｚ及びｎは前記と
同義〔式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ５は前記と同義であり、
Ｒ５゜′及びＲ１，′は水素またはアルキルであり・（
ただし、一方が水素の場合、他方はアルキルまたは除去
し得る保護基である）、Ｒ１□は水素、アルキルまたは
少な（とも１つのへテロ原子を含有していてもよい了り
−ルであるか、Ｒ１１′とＲＩ２とが一体となって環を
形成してもよく、ｎは１−５の整数である〕の化合物と
を反応させ、次いで保護基である場合の基Ｒ９゜及び／
またはＲ１１’を除去し、ついで必要または望まれる場
合基Ｒを除去し、ついで望まれる場合、プロセスａ）〜
ｇ）の産物を望まれるいずれかの順序での以下の仕上げ
工程 Ｉ）エステル基ＲＩ］の除去による遊離酸の生成、ｉｉ
）遊離酸のエステル化による、生体内で開裂して遊離酸
を生成することができる医薬的に許容されるエステルの
生成、 ｉｉｉ ）遊離酸の医薬的に許容される塩、例えばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、
カリウムもしくはカルシウム塩の形成、 ｉｖ）式Ｉの化合物、特にＲ３が （ＲＩＧ） （Ｒ１１） Ｎ （ＣＨ）、−である化合
物の酸付加塩の形成 の１以上によって処理する、 ことを特徴とする方法が提供される。
あって、 ａ） Ｒ５が水素であり、Ｃが−０１１である式中Ｉ
の化合物を製造するために、式７ ％式％ を反応させて構造 （式中、Ａｒ 、Ｒ，及びＲ２は前記と同義である） の式ｌ＃の化合物を生成させ、 ｂ） Ｒ１がＣＯ□Ｒ８でＧが一叶である式■の化合
物を製造するため前記式７の化合物と式９ＡｒＣＨ２Ｃ
ＯｚＲｓ ９を有するアリールもしくは
ヘテロアリール酢酸エステルとを反応させて式１０ の化合物とアリールもしくはヘテロアリール酢酸８ （式中、Ａｒ 、Ｒ，、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ，
はＣ＋ ”’ Ｃ３アルキルである）を有する化合物を
生成させ、 ｃ）Ｒｅが水素である式Ｉの化合物を製造するために、
式１０′ Ｒｏ （式中、Ａ ｒ ％ Ｒ１及びＲ２は前記と同義である
）を生成させ、 ｄ） Ｒｓが水素である式■の化合物を製造するため
に、式１１の酸を脱炭酸して式１″の化合物を生成させ
、 ｅ） ＲｓがＣ，−Ｃ，アルキルである式■の化合物
を製造するために、式１２ （式中、Ｃ１〜Ｃ，アルキルである場合にはＲｉとなる
Ｒはそれ自体公知の方法で除去することができるエステ
ル形成基である）のエステルを加水分解して遊離酸１１ （式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＡｒは前記と同義であり、ｐｇ
はヒドロキシ保護基である）の化合物を脱保護し、 ｆ）式１３ である）である式ｒの化合物を製造するために、ＧがＯ
ＨＴ：Ｒｓがアルキルである式Ｉの化合物または上記式
１０′の化合物と式 の化合物を製造するために、ＧがＯＨである式１の化合
物と式 の化合物とを反応させ、 ｇ） Ｇが基 （ＲＩＯＸＲＩＩ）Ｎ（ＣＨ）、、−Ｃｏ□−１？、□ （式中、Ｒｈｏ、 Ｒ１＋＋ Ｒ＋ｚ及びｎは前記と
同義〔式中、Ｒ＋、Ｒｚ及びＲ５は前記と同義であり、
Ｒ５゜′及びＲ１，′は水素またはアルキルであり・（
ただし、一方が水素の場合、他方はアルキルまたは除去
し得る保護基である）、Ｒ１□は水素、アルキルまたは
少な（とも１つのへテロ原子を含有していてもよい了り
−ルであるか、Ｒ１１′とＲＩ２とが一体となって環を
形成してもよく、ｎは１−５の整数である〕の化合物と
を反応させ、次いで保護基である場合の基Ｒ９゜及び／
またはＲ１１’を除去し、ついで必要または望まれる場
合基Ｒを除去し、ついで望まれる場合、プロセスａ）〜
ｇ）の産物を望まれるいずれかの順序での以下の仕上げ
工程 Ｉ）エステル基ＲＩ］の除去による遊離酸の生成、ｉｉ
）遊離酸のエステル化による、生体内で開裂して遊離酸
を生成することができる医薬的に許容されるエステルの
生成、 ｉｉｉ ）遊離酸の医薬的に許容される塩、例えばアル
カリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、
カリウムもしくはカルシウム塩の形成、 ｉｖ）式Ｉの化合物、特にＲ３が （ＲＩＧ） （Ｒ１１） Ｎ （ＣＨ）、−である化合
物の酸付加塩の形成 の１以上によって処理する、 ことを特徴とする方法が提供される。
このように本発明化合物は適切に置換されたフェノール
性アルデヒド７とアリールもしくはヘテロアリール酢酸
８との以下に示すごとき塩基性触媒の存在下での反応に
よって製造することができる。適当な触媒は例えばピペ
リジン、モルホリンまたはトリエチルアミンである。反
応は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性
溶媒の存在下に行うことができ、かかる溶媒は混合を容
易にするため反応の初めに加えることができ、ついで反
応の進行につれて沸騰して蒸発させることができる。反
応はまたトルエン、キシレン、二塩化エチレン等の還流
溶媒中で行うこともできる。
性アルデヒド７とアリールもしくはヘテロアリール酢酸
８との以下に示すごとき塩基性触媒の存在下での反応に
よって製造することができる。適当な触媒は例えばピペ
リジン、モルホリンまたはトリエチルアミンである。反
応は塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン等の不活性
溶媒の存在下に行うことができ、かかる溶媒は混合を容
易にするため反応の初めに加えることができ、ついで反
応の進行につれて沸騰して蒸発させることができる。反
応はまたトルエン、キシレン、二塩化エチレン等の還流
溶媒中で行うこともできる。
本発明化合物はまた以下に示すごとく塩基性触媒及び不
活性溶媒の存在下での１とアリールもしくはヘテロアリ
ール酢酸エステルとの反応によっても製造することがで
きる。適当な触媒はここでもピペリジンである。不活性
溶媒としてはエタノールを用いることができる。得られ
るエステルユは加水分解してカルボン酸上土とし、これ
を脱炭酸して１を生成させる。中間体ユ及び１土は前記
式２ｃのプロドラッグのプロドラッグとなることもでき
る。
活性溶媒の存在下での１とアリールもしくはヘテロアリ
ール酢酸エステルとの反応によっても製造することがで
きる。適当な触媒はここでもピペリジンである。不活性
溶媒としてはエタノールを用いることができる。得られ
るエステルユは加水分解してカルボン酸上土とし、これ
を脱炭酸して１を生成させる。中間体ユ及び１土は前記
式２ｃのプロドラッグのプロドラッグとなることもでき
る。
いで加水分解する。ダソフ反応の修飾条件（ｔｈｅｓｅ
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）は文献に報
告されている。
ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）は文献に報
告されている。
必要とされるフェノール（１２）及びアリール酢酸（工
）は市販されているか、または文献に報告された方法に
よって製造することができる。
）は市販されているか、または文献に報告された方法に
よって製造することができる。
上ｌ′ 土工必要とされる
置換フェノールアルデヒド（１）は酸触媒の存在下対応
する置換フェノール（土１）とへキサメチレンテトラミ
ンとの反応によって製造される〔ダフフ反応、Ｊ、Ｃ，
Ｄｕｆｆ、 Ｊ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ。
置換フェノールアルデヒド（１）は酸触媒の存在下対応
する置換フェノール（土１）とへキサメチレンテトラミ
ンとの反応によって製造される〔ダフフ反応、Ｊ、Ｃ，
Ｄｕｆｆ、 Ｊ、 Ｃｈｅｗ、 Ｓｏｃ。
５７４ （１９４１））。用いられる酸の例は反応溶媒
として用いることができる酢酸、または溶媒としてエチ
レングリコール中のホウ酸であり、つＲ３がメチルまた
はｎ−ブチルである式Ｉの化合物はウィソティッヒ （
Ｗｉｔｔｉｇ）反応により製造することができる。すな
わち保護されたフェノールアルデヒド（例えば炭酸エチ
ル誘導体）をｎ −ブチルリチウム等の塩基触媒と共に
対応するフェニル誘導体のウィッティソヒ塩とエーテル
等の適当な溶媒中反応させ、ついで例えば炭酸エステル
の加水分解によって脱保護して該フェノールを得る。弐
■の残りの化合物は当業者の能力の十分な範囲内の物質
及び技術を用いて製造することができる。
として用いることができる酢酸、または溶媒としてエチ
レングリコール中のホウ酸であり、つＲ３がメチルまた
はｎ−ブチルである式Ｉの化合物はウィソティッヒ （
Ｗｉｔｔｉｇ）反応により製造することができる。すな
わち保護されたフェノールアルデヒド（例えば炭酸エチ
ル誘導体）をｎ −ブチルリチウム等の塩基触媒と共に
対応するフェニル誘導体のウィッティソヒ塩とエーテル
等の適当な溶媒中反応させ、ついで例えば炭酸エステル
の加水分解によって脱保護して該フェノールを得る。弐
■の残りの化合物は当業者の能力の十分な範囲内の物質
及び技術を用いて製造することができる。
式２ａのプロドラッグエステルは［準的゛方法によって
、例えば不活性溶媒中塩基の存在下式ユのフェノールと
無水物との反応によって製造することができる。式２ｂ
のプロドラッグエステルは標準的方法によって、例えば
不活性溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカッ
プリング試薬の存在下式１のフェノールと保護されたア
ミノ酸との反応によって製造することができる。４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基触媒を加えることができ
る。ついで保護基を標準的方法によってアミノ酸から除
去する。用いる保護基はペプチド化学で一般に用いられ
るものの１つでよい。例えばｔｅｒｔ−７”チルオキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニルまたはビフェニルイソプロ
ピルオキシカルボニルをアミノ保護基として用いること
ができる［：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｍ。
、例えば不活性溶媒中塩基の存在下式ユのフェノールと
無水物との反応によって製造することができる。式２ｂ
のプロドラッグエステルは標準的方法によって、例えば
不活性溶媒中ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカッ
プリング試薬の存在下式１のフェノールと保護されたア
ミノ酸との反応によって製造することができる。４−ジ
メチルアミノピリジン等の塩基触媒を加えることができ
る。ついで保護基を標準的方法によってアミノ酸から除
去する。用いる保護基はペプチド化学で一般に用いられ
るものの１つでよい。例えばｔｅｒｔ−７”チルオキシ
カルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニルまたはビフェニルイソプロ
ピルオキシカルボニルをアミノ保護基として用いること
ができる［：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐ
ｔｉｄｅ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、 Ｍ。
Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ ａｎｄ Ａ、 Ｂｏｎｄａｎｓｚ
ｋｙ （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、 １９８４
）参照〕。式’ｌｃのプロドラッグは還流溶媒中塩基触
媒の存在下式１のアルデヒドと式主のアリール酢酸エス
テルとの反応によって生成させることができる。適当な
還流溶媒は例えばエタノールである。適当な塩基触媒は
例えばピペリジンである。
ｋｙ （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、 １９８４
）参照〕。式’ｌｃのプロドラッグは還流溶媒中塩基触
媒の存在下式１のアルデヒドと式主のアリール酢酸エス
テルとの反応によって生成させることができる。適当な
還流溶媒は例えばエタノールである。適当な塩基触媒は
例えばピペリジンである。
本発明の化合物は通常の医薬組成物、すなわち有効量の
活性成分と医薬担体もしくは賦形剤を含有する組成物中
の活性成分として溢血動物に局所的に、経口的に、非経
口的に、直腸ルートでまたは呼吸ルートで投与すること
ができる。
活性成分と医薬担体もしくは賦形剤を含有する組成物中
の活性成分として溢血動物に局所的に、経口的に、非経
口的に、直腸ルートでまたは呼吸ルートで投与すること
ができる。
別の面によると本発明は少なくとも１つの医薬担体もし
くは賦形剤と共に式Ｉの化合物もしくはその生理的に許
容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
くは賦形剤と共に式Ｉの化合物もしくはその生理的に許
容される塩を含有する医薬組成物を提供する。
さらに別の面によると本発明はアレルギー反応もしくは
炎症反応と闘うヒトまたは溢血動物を治療する方法であ
って、それに有効量の式■の化合物またはその生理的に
許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供す
る。
炎症反応と闘うヒトまたは溢血動物を治療する方法であ
って、それに有効量の式■の化合物またはその生理的に
許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供す
る。
さらに別の面によると本発明は式Ｉの化合物またはその
生理的に許容される塩のヒトもしくは他の溢血動物のア
レルギー反応または炎症反応の治療のための使用を提供
する。
生理的に許容される塩のヒトもしくは他の溢血動物のア
レルギー反応または炎症反応の治療のための使用を提供
する。
本発明の化合物を経口ルートで与える場合、それらはシ
ロップ、錠剤、カプセル、丸薬等に製剤化することがで
きる。組成物は単位用量形態であるか、患者が自分に１
回の用量を投与することができる形態であることが好ま
しい。組成物が錠剤、粉末または舐剤の形態である場合
、固体製剤組成物をつくるのに適当ないずれの医薬担体
も用いることができる。かかる担体の例は種々のスター
チ、ラクトース、グルコース、スクロース、セルロース
、リン酸シカルシウム及びチョークである。組成物はま
た該化合物を含有する摂取し得るカプセル（例えばゼラ
チン）の形態、またはシロップ、液溶液（ｌｉｑｕｉｄ
５ｏｌｕｔｉｏｎ）もしくは懸濁液の形態であっても
よい。適当な液体医薬担体は矯味矯臭剤や着色剤と混合
してシロップを形成させるとかできる、エチルアルコー
ル、グリセリン、食塩水、水、プロピレングリコールま
たはソルビトール溶液を包含する。
ロップ、錠剤、カプセル、丸薬等に製剤化することがで
きる。組成物は単位用量形態であるか、患者が自分に１
回の用量を投与することができる形態であることが好ま
しい。組成物が錠剤、粉末または舐剤の形態である場合
、固体製剤組成物をつくるのに適当ないずれの医薬担体
も用いることができる。かかる担体の例は種々のスター
チ、ラクトース、グルコース、スクロース、セルロース
、リン酸シカルシウム及びチョークである。組成物はま
た該化合物を含有する摂取し得るカプセル（例えばゼラ
チン）の形態、またはシロップ、液溶液（ｌｉｑｕｉｄ
５ｏｌｕｔｉｏｎ）もしくは懸濁液の形態であっても
よい。適当な液体医薬担体は矯味矯臭剤や着色剤と混合
してシロップを形成させるとかできる、エチルアルコー
ル、グリセリン、食塩水、水、プロピレングリコールま
たはソルビトール溶液を包含する。
本発明化合物はまた経口ルート以外によっても投与でき
る。ルーチンな製薬操作によって組成物は例えば坐剤と
して直腸投与用に、または医薬的に許容される液体、例
えば滅菌した発熱物質のない水もしくは非経口的に許容
される油または液体混合物中の水もしくは非水溶液、懸
濁液または乳濁液の注入し得る形態として製剤化できる
。これらの水もしくは非水溶液、懸濁液または乳濁液は
静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、溶液を血液と等張
化する溶質、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎ
ｔｓ）、懸濁化剤、または他の医薬的に許容される添加
剤を含有していてもよい。かかる形態はアンプルもしく
は使い捨て注入装置等の単位用量形態、適当な用量を取
り出すボトル等の多用量形態、または注入し得る製剤を
調製するのに用いることができる固体形態もしくは濃縮
物の形態として提供される。
る。ルーチンな製薬操作によって組成物は例えば坐剤と
して直腸投与用に、または医薬的に許容される液体、例
えば滅菌した発熱物質のない水もしくは非経口的に許容
される油または液体混合物中の水もしくは非水溶液、懸
濁液または乳濁液の注入し得る形態として製剤化できる
。これらの水もしくは非水溶液、懸濁液または乳濁液は
静菌剤、抗酸化剤、保存剤、緩衝剤、溶液を血液と等張
化する溶質、増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎ
ｔｓ）、懸濁化剤、または他の医薬的に許容される添加
剤を含有していてもよい。かかる形態はアンプルもしく
は使い捨て注入装置等の単位用量形態、適当な用量を取
り出すボトル等の多用量形態、または注入し得る製剤を
調製するのに用いることができる固体形態もしくは濃縮
物の形態として提供される。
本発明化合物はまた単独でもしくはラクトース等の不活
性担体と組合せて噴霧器用エーロゾルもしくは溶液とし
てまたは吸入剤用微細粉末として気道に投与するのも適
当である。かかる場合活性化合物の粒子は２０μより短
い、好ましくは１０ｇより短い直径を有するのが適当で
ある。適切な場合には、少量の他の抗アレルギー剤、抗
喘息剤及び気管支拡張薬、例えば交換神経作用性アミン
〔例えばイソプレナリン（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）
、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプ
ロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ） 、サ
ルブタモール翫フェニレフリン、フェノチロール（ｆｅ
ｎｏｔｅｒｏｌ）及びエフェドリン〕、キサンチン誘導
体（例えばテオフィリン及びアミノフィリン）、コルチ
コステロイド（例えばプレドニゾロン）及び副腎刺激性
（例えばＡＣＴＨ）を含有させることができる。
性担体と組合せて噴霧器用エーロゾルもしくは溶液とし
てまたは吸入剤用微細粉末として気道に投与するのも適
当である。かかる場合活性化合物の粒子は２０μより短
い、好ましくは１０ｇより短い直径を有するのが適当で
ある。適切な場合には、少量の他の抗アレルギー剤、抗
喘息剤及び気管支拡張薬、例えば交換神経作用性アミン
〔例えばイソプレナリン（ｉｓｏｐｒｅｎａｌｉｎｅ）
、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）、メタプ
ロテレノール（ｍｅｔａｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ） 、サ
ルブタモール翫フェニレフリン、フェノチロール（ｆｅ
ｎｏｔｅｒｏｌ）及びエフェドリン〕、キサンチン誘導
体（例えばテオフィリン及びアミノフィリン）、コルチ
コステロイド（例えばプレドニゾロン）及び副腎刺激性
（例えばＡＣＴＨ）を含有させることができる。
本発明化合物はまた皮膚、鼻または眼への局所適用のた
めの軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エーロゾルま
たは溶液として提供し得る。
めの軟膏、クリーム、ローション、ゲル、エーロゾルま
たは溶液として提供し得る。
医薬組成物の製造のために、本発明化合物を常法により
適当な医薬担体物質及び芳香、矯味矯臭及び着色物質と
混合して例えば錠剤やカプセル剤とするか、または適当
な補助剤の添加と共に水、油（例えばコーン油）に懸濁
または溶解する。
適当な医薬担体物質及び芳香、矯味矯臭及び着色物質と
混合して例えば錠剤やカプセル剤とするか、または適当
な補助剤の添加と共に水、油（例えばコーン油）に懸濁
または溶解する。
本発明化合物は液もしくは固体形態で経口的及び非経口
的に投与できる。注射媒体としては注射溶液に通常使用
される、安定化剤、可溶化剤及び／または緩衝剤を含有
する水を用いることが好ましい。この種の添加剤は例え
ば酒石酸−、クエン酸−及び酢酸緩衝剤、エタノール、
プロピレンゲ１１コール、ポリエチレングリコール、錯
体形成剤（ＥＤＴＡ等）、抗酸化剤（重硫酸ナトリウム
、メタ重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）、粘度調
節用高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキサイド等
）、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を包
含する。
的に投与できる。注射媒体としては注射溶液に通常使用
される、安定化剤、可溶化剤及び／または緩衝剤を含有
する水を用いることが好ましい。この種の添加剤は例え
ば酒石酸−、クエン酸−及び酢酸緩衝剤、エタノール、
プロピレンゲ１１コール、ポリエチレングリコール、錯
体形成剤（ＥＤＴＡ等）、抗酸化剤（重硫酸ナトリウム
、メタ重硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等）、粘度調
節用高分子量ポリマー（液体ポリエチレンオキサイド等
）、及びソルビトール無水物のポリエチレン誘導体を包
含する。
必要に応じ、安息香酸、メチレンプロピルパラベン、塩
化ベンザルコニウム、他の４級アンモニウム化合物等の
保存剤も加えることができる。
化ベンザルコニウム、他の４級アンモニウム化合物等の
保存剤も加えることができる。
使用し得る固体担体物質は例えばスターチ、ラクトース
、マンニトール、メチルセルロース、微結晶セルロース
、タルク、発熱性シリカ、リン酸シカルシウム及び高分
子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を包含
する。
、マンニトール、メチルセルロース、微結晶セルロース
、タルク、発熱性シリカ、リン酸シカルシウム及び高分
子量ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を包含
する。
以下の実施例は本発明化合物を製造する反応条件を実証
する。かかる実施例は単なる例示であって本発明の範囲
を制限するものではない。
する。かかる実施例は単なる例示であって本発明の範囲
を制限するものではない。
去庭置土
３．５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド
２．６−シメチルフエノール（５０ｇ、０，４１ｍｏｌ
）及びヘキサメチレンテトラミン（５７ｇ、０、４１
ｍｏｆ）を酢酸４００ｍ１ｌ中で合し、４．５時間加熱
還流した。反応混合物を水１５００ｍｌに注ぎ、沈殿が
生成するまで攪拌した。混合物を一夜冷蔵し、濾過し、
固体を乾燥し、ＥｔＯＨから再結晶した。２群の３．５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが全量１
９．０２ ｇ（０，１２７ｍｏｌ、３１％）得られた。
）及びヘキサメチレンテトラミン（５７ｇ、０、４１
ｍｏｆ）を酢酸４００ｍ１ｌ中で合し、４．５時間加熱
還流した。反応混合物を水１５００ｍｌに注ぎ、沈殿が
生成するまで攪拌した。混合物を一夜冷蔵し、濾過し、
固体を乾燥し、ＥｔＯＨから再結晶した。２群の３．５
−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドが全量１
９．０２ ｇ（０，１２７ｍｏｌ、３１％）得られた。
ｍｐＨ４〜１１５℃。
去硲凱１
実施例１の化合物はまた以下の条件によっても製造する
ことができる。２．６−シメチルフエノール（１−００
ｇ、 ０．８１８ｍｏ＋） 、ヘキサメチレンテトラミ
ン（１９５ｇ−１，３９ｍｏｌ ）及びホウ酸（２７０
ｇ、４．３７ｍｏｌ ）をエチレングリコール１０００
ｍｌ中で合し、攪拌下１３０℃で１時間加熱した。熱反
応混合物を３０％ＨｚＳＯａ１４００ｍｌと合し、周囲
温度で一夜攪拌した。沈殿生成物を濾過し、水ですすぎ
、ＥｔＯＨから再結晶して３゜５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド８５ ｇ （０，５４ｍｏｌ、
６６％）を得た。ｍｐＨ２−１１３℃。
ことができる。２．６−シメチルフエノール（１−００
ｇ、 ０．８１８ｍｏ＋） 、ヘキサメチレンテトラミ
ン（１９５ｇ−１，３９ｍｏｌ ）及びホウ酸（２７０
ｇ、４．３７ｍｏｌ ）をエチレングリコール１０００
ｍｌ中で合し、攪拌下１３０℃で１時間加熱した。熱反
応混合物を３０％ＨｚＳＯａ１４００ｍｌと合し、周囲
温度で一夜攪拌した。沈殿生成物を濾過し、水ですすぎ
、ＥｔＯＨから再結晶して３゜５−ジメチル−４−ヒド
ロキシベンズアルデヒド８５ ｇ （０，５４ｍｏｌ、
６６％）を得た。ｍｐＨ２−１１３℃。
ス１１１１
３−エチル−５−メトキシ−４−ヒドロキシベンズアル
デヒド ２−エチル−６−メドキシフエノール（１１，４ｇ、
０．０７５ｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（１
０，５ｇ、 ０．０７５ｍｏｌ）を酢酸６５ｍ１中で合
し、４．５時間加熱還流した。反応混合物を氷及び水に
注ぎ、生成物をＣＨｚＣｆ ｚ（３Ｘ １５０ｍｌり中
に抽出した。合した抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
、乾燥しくＮａ２５Ｏ４） 、真空濃縮した。生成物を
ＥｔＯＨから再結晶して２．５°３ｇ得た。母液からの
粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よりＣＨ２Ｃｌ ２で溶出して精製し、別に２６１ｇ、
つまり合計で４．６３ ｇ （０，０２６ｍｏ＋、３４
％）得た。
デヒド ２−エチル−６−メドキシフエノール（１１，４ｇ、
０．０７５ｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラミン（１
０，５ｇ、 ０．０７５ｍｏｌ）を酢酸６５ｍ１中で合
し、４．５時間加熱還流した。反応混合物を氷及び水に
注ぎ、生成物をＣＨｚＣｆ ｚ（３Ｘ １５０ｍｌり中
に抽出した。合した抽出液を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し
、乾燥しくＮａ２５Ｏ４） 、真空濃縮した。生成物を
ＥｔＯＨから再結晶して２．５°３ｇ得た。母液からの
粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
よりＣＨ２Ｃｌ ２で溶出して精製し、別に２６１ｇ、
つまり合計で４．６３ ｇ （０，０２６ｍｏ＋、３４
％）得た。
以下の実施例は表１にリストされた本発明化合物（一般
成上）を製造するために用いた一般的方法の例示である
。
成上）を製造するために用いた一般的方法の例示である
。
実施炭↓
２６−シメチルー４−（２−（２−チエニル）エチニル
ラフエノール ピペリジン（５８ｇ、０．６８ ｍｏｌ）をＣＨ２ＣＡ
２７５ｍ１に懸濁したチオフェン酢酸（３４ｇ、０、
２４ ｎｔｏｌ）に加えた。３，５−ジメチル−４ヒド
ロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、 ０．２ｍｏｌ）を
加え、混合物を油浴（浴温度１３０℃）中Ｎ２下機械的
に攪拌しながら加熱した。ＣＨｚＣＪｚは煮沸除去され
るにまかせた。７時間加熱後、暗褐色残渣をＣＨ２Ｃ１
２でシリカゲルカラムを通して溶出させた。主画分を濃
縮し、生成物をトルエンから再結晶して２．６−シメチ
ルー４− （２−（２−チエニル）エチニルラフエノー
ル２１．５ ｇ（０，０９３ｍｏｌ、４７％）を得た。
ラフエノール ピペリジン（５８ｇ、０．６８ ｍｏｌ）をＣＨ２ＣＡ
２７５ｍ１に懸濁したチオフェン酢酸（３４ｇ、０、
２４ ｎｔｏｌ）に加えた。３，５−ジメチル−４ヒド
ロキシベンズアルデヒド（３０ｇ、 ０．２ｍｏｌ）を
加え、混合物を油浴（浴温度１３０℃）中Ｎ２下機械的
に攪拌しながら加熱した。ＣＨｚＣＪｚは煮沸除去され
るにまかせた。７時間加熱後、暗褐色残渣をＣＨ２Ｃ１
２でシリカゲルカラムを通して溶出させた。主画分を濃
縮し、生成物をトルエンから再結晶して２．６−シメチ
ルー４− （２−（２−チエニル）エチニルラフエノー
ル２１．５ ｇ（０，０９３ｍｏｌ、４７％）を得た。
ｍｐ１３３−１３４°Ｃ０分析 Ｃ，４１１゜Ｏ８とし
て 計算値 Ｃ７３，０１，Ｉ＋ ６．１３； Ｓ １３
．９２実測値 Ｃ７３，０４； Ｈ６，０２； Ｓ
１３．９８’Ｉｔ ＮＭＲ： ２．３ （６１１，ｓ
、 ＣＩｌ：ｌ）、 ４．７ （ＩＨ，ｓ、 ＯＨ）。
て 計算値 Ｃ７３，０１，Ｉ＋ ６．１３； Ｓ １３
．９２実測値 Ｃ７３，０４； Ｈ６，０２； Ｓ
１３．９８’Ｉｔ ＮＭＲ： ２．３ （６１１，ｓ
、 ＣＩｌ：ｌ）、 ４．７ （ＩＨ，ｓ、 ＯＨ）。
６．７５−７．２ （７１１，芳香族及びオレフィン性
プロトン） 実何１達ｉ 実施例４の生産物は以下の方法によっても製造できる。
プロトン） 実何１達ｉ 実施例４の生産物は以下の方法によっても製造できる。
２−チオフェン酢酸（１５ｇ、０．１０５ ｍｏｌ）及
びピペリジン（１２，９ｇ、０．１５ ｍｏｌ）を４５
０ｍ１中で結合させ、２０分攪拌した。３．５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ、０．１
００ ｍｏｌ）を加え、反応混合物をデイーンスターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ） ’ｒラップを付して加
熱還流して反応中に生成した水を除去した。２０時間後
、混合物を室温に冷却し、２１の溶融ガラス濾過ロート
上に３７．はど充填したシリカゲル上に注いだ。生産物
をトルエンで溶出し、淡黄色固体をリグロインから再結
晶して２．６−シメチルー４− （２−（２−チエニル
）エチニルラフエノール１４ ｇ （０，０６１ｍｏｌ
、６１％）を得た。ｍｐ１３３−１３４℃。
びピペリジン（１２，９ｇ、０．１５ ｍｏｌ）を４５
０ｍ１中で結合させ、２０分攪拌した。３．５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ、０．１
００ ｍｏｌ）を加え、反応混合物をデイーンスターク
（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ） ’ｒラップを付して加
熱還流して反応中に生成した水を除去した。２０時間後
、混合物を室温に冷却し、２１の溶融ガラス濾過ロート
上に３７．はど充填したシリカゲル上に注いだ。生産物
をトルエンで溶出し、淡黄色固体をリグロインから再結
晶して２．６−シメチルー４− （２−（２−チエニル
）エチニルラフエノール１４ ｇ （０，０６１ｍｏｌ
、６１％）を得た。ｍｐ１３３−１３４℃。
分析 自４ＨＩ４Ｏ３として
計算値 Ｃ７３，０１； Ｈ６，１３； Ｓ １３
．９２実測値 Ｃ７３，１９； Ｈ６，１８； Ｓ
１３．９７’ＨＮＭＲ： ２．３ （６Ｈ，ｓ、 Ｃ
Ｈ３）、 ４．７ （ＬＨ，Ｓ、 ０Ｈ）６．７５−７
．２ （７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 実力」ＬＬｌ ３− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
−２−（２−チエニル）プロペン エチルＥｔＯＩ（３
００ｍｌ中３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（１５ｇ、０．１ ｍｏｌ）、２−チオフェン
酢酸エチル（１７，９ｇ、０．１０５ｍｏｌ） 、ピペ
リジン（９ｇ 、 ０．１０５ｍｏｌ）及びｐトルエン
スルホン酸（１００■）の混合物を１８時間加熱還流し
た。反応混合物をロータリーエバポレーターで原容量の
約半分に濃縮したところ、沈殿が生成した。混合物をフ
リーザー（ｆｒｅｅｚｅｒ ）中−夜貯蔵し、濾過し、
固体を冷ＥｔＯＩ＋ですすいだ。ついで固体を水に懸濁
し、混合物をＩＮＨｉで酸性にし、固体を濾過し、乾燥
して３− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−チエニル）プロペン酸エチル１２、２
ｇ （０，０４ｍｏｌ、４０％）を得た。ｍｐ８５８
７℃。少量のサンプルをＥｔＯＨから再結晶した。
．９２実測値 Ｃ７３，１９； Ｈ６，１８； Ｓ
１３．９７’ＨＮＭＲ： ２．３ （６Ｈ，ｓ、 Ｃ
Ｈ３）、 ４．７ （ＬＨ，Ｓ、 ０Ｈ）６．７５−７
．２ （７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 実力」ＬＬｌ ３− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
−２−（２−チエニル）プロペン エチルＥｔＯＩ（３
００ｍｌ中３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド（１５ｇ、０．１ ｍｏｌ）、２−チオフェン
酢酸エチル（１７，９ｇ、０．１０５ｍｏｌ） 、ピペ
リジン（９ｇ 、 ０．１０５ｍｏｌ）及びｐトルエン
スルホン酸（１００■）の混合物を１８時間加熱還流し
た。反応混合物をロータリーエバポレーターで原容量の
約半分に濃縮したところ、沈殿が生成した。混合物をフ
リーザー（ｆｒｅｅｚｅｒ ）中−夜貯蔵し、濾過し、
固体を冷ＥｔＯＩ＋ですすいだ。ついで固体を水に懸濁
し、混合物をＩＮＨｉで酸性にし、固体を濾過し、乾燥
して３− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）−２−（２−チエニル）プロペン酸エチル１２、２
ｇ （０，０４ｍｏｌ、４０％）を得た。ｍｐ８５８
７℃。少量のサンプルをＥｔＯＨから再結晶した。
ｍｐ８７−８９°Ｃ０
分析 Ｃ＋Ｊ＋ａＯｉＳとして
計算値 Ｃ６７，５２Ｈ６，０ＯＳ １０．６０実測値
Ｃ６７，６４Ｈ６，０ＯＳ １０．６２’ＨＮＭＲ：
１．３ （３）１． ｔ、 ＣＩｌ３）、 ２．０５
（６＋１． ｓ、 Ｃｌｌ：＋）。
Ｃ６７，６４Ｈ６，０ＯＳ １０．６２’ＨＮＭＲ：
１．３ （３）１． ｔ、 ＣＩｌ３）、 ２．０５
（６＋１． ｓ、 Ｃｌｌ：＋）。
４．２６ （２Ｈ，ｑ、 Ｃ１１２）、 ５．０ （Ｌ
Ｈ，ｓ、 Ｏｆ＋）。
Ｈ，ｓ、 Ｏｆ＋）。
６．８−７．８ （６１１，芳香族及びオレフィン性プ
ロトン） 実施例５ｂ ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−
２−（２−チエニル）プロペン３−（３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシフェニル） −２−（２−チエニル）
プロペン酸エチル（１，５ｇ、 ５ｍｍｏり 、２Ｎ
Ｎａ０１１１０ｍｊ２及びＥｔＯＨｌ ０ｍ７！の混合
物を３．５時間加熱還流した。ついで反応混合物をもと
の容量の半分に濃縮し、水浴上で攪拌しながら２Ｎ Ｈ
Ｃｊ！ １５ｍｊ！と合した。生じた固体を濾過し、乾
燥し、トルエンから再結晶して３− （３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−チエニル）
プロペン酸０．９７ｇ （３，５ｍｍｏｌ、７１％）を
得た。ｍｐｌ ９５−１９７°Ｃ０ 分析 Ｃｌ５ＩＩ＋４０３５として 計算値 Ｃ６５，６７Ｉ＋ ５．１４ Ｓ Ｌｌ、６
９実測値 Ｃ６５，６０Ｈ５，０８Ｓ Ｌｌ、６０ＨＮ
ＭＲ： ２．０ （６Ｈ，ｓ、 ＣＴｏ）、６．７−７
．７ （６Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 、
８．８ （ＩＨ，ｓ。
ロトン） 実施例５ｂ ３−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）−
２−（２−チエニル）プロペン３−（３，５−ジメチル
−４−ヒドロキシフェニル） −２−（２−チエニル）
プロペン酸エチル（１，５ｇ、 ５ｍｍｏり 、２Ｎ
Ｎａ０１１１０ｍｊ２及びＥｔＯＨｌ ０ｍ７！の混合
物を３．５時間加熱還流した。ついで反応混合物をもと
の容量の半分に濃縮し、水浴上で攪拌しながら２Ｎ Ｈ
Ｃｊ！ １５ｍｊ！と合した。生じた固体を濾過し、乾
燥し、トルエンから再結晶して３− （３，５−ジメチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）−２−（２−チエニル）
プロペン酸０．９７ｇ （３，５ｍｍｏｌ、７１％）を
得た。ｍｐｌ ９５−１９７°Ｃ０ 分析 Ｃｌ５ＩＩ＋４０３５として 計算値 Ｃ６５，６７Ｉ＋ ５．１４ Ｓ Ｌｌ、６
９実測値 Ｃ６５，６０Ｈ５，０８Ｓ Ｌｌ、６０ＨＮ
ＭＲ： ２．０ （６Ｈ，ｓ、 ＣＴｏ）、６．７−７
．７ （６Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 、
８．８ （ＩＨ，ｓ。
ＯＨ）、 １２．６ （ＩＨ，ｓ、 Ｃ０ｚＨ）実施
例５Ｃ 実施例４の生産物は以下の方法によっても製造できる。
例５Ｃ 実施例４の生産物は以下の方法によっても製造できる。
３− （３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）
−２−（２−チエニル）プロペン酸（５，３ｇ 、 ］
、 ９．３ ｍｍｏｌ）をピペリジン（１，７ｇ、２０
ｍｍｏｌ）と合して淡褐色塊を形成させた。トルエン（
２００ｍ１）を加え、反応物を室温で２０分攪拌し、つ
いで４０時間還流した。反応混合物をもとの容量の半分
に濃縮し、シリカゲル（２５０ｇ）を含有するガラスロ
ートに通し、トルエンで溶出した。生産物を含有する淡
黄色画分を濃縮して２゜６−シメチルー４− （２−（
２−チエニル）エチニルラフエノール（ｌａ、表１）
１．９８ ｇ （８，６ｍｍｏＬ ４４％、ｍｐ１３２
−１３３℃）を得た。
−２−（２−チエニル）プロペン酸（５，３ｇ 、 ］
、 ９．３ ｍｍｏｌ）をピペリジン（１，７ｇ、２０
ｍｍｏｌ）と合して淡褐色塊を形成させた。トルエン（
２００ｍ１）を加え、反応物を室温で２０分攪拌し、つ
いで４０時間還流した。反応混合物をもとの容量の半分
に濃縮し、シリカゲル（２５０ｇ）を含有するガラスロ
ートに通し、トルエンで溶出した。生産物を含有する淡
黄色画分を濃縮して２゜６−シメチルー４− （２−（
２−チエニル）エチニルラフエノール（ｌａ、表１）
１．９８ ｇ （８，６ｍｍｏＬ ４４％、ｍｐ１３２
−１３３℃）を得た。
’ＩＩ）ＪＭＲスペクトルは実施例４におけると同じで
あった。
あった。
大旌開工
２−メトキシ−６−メチル−４−（２−（２−チエニル
）エチニルラフエノール ピペリジン（２，７ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＣＨｚＣ１ｚ
ｌＯｍ１中２−チオフェン酢酸（３，３ｇ、２３ｎ＋＋
ｙ＋ｏｌ）の懸濁液に加え、ついで４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド３．５ｇ（２
１ｍｍｏ Ｉ ）を添加した。攪拌混合物を油浴上で加
熱し、油浴温度を３−４時間かけて１３５℃に上昇させ
た。２時間後追加のピペリジン（２，６ｇ、３０ｍｍｏ
１ ）を加えた。反応混合物を約４．５時間後に油浴
から取り出した。残渣をＥｔＯＡｃ １００ ｍｌに取
り、ＩＮ ＨＣ＃ （１−００ｍｊ２） 、水（１０
０ｍｊｌ、飽和Ｎａ！（、ＣＯｉ （１００ｍｊり 、
ＩＮ ＨＣ＃ （７５ｍｊり、飽和ＮａＣβ溶液（１０
０ｍｊ２）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、？ｓ縮
した。残渣をＥｔＯＨから２回再結晶して２−メトキシ
−６−メチル−’４−（２−（２〜チエニル）エチニル
ラフエノール０．９５ ｇ（３，９ｍｍｏｌ、 １８
％）を得た。ｍｐＨ３−１１４°Ｃ０ 分析 ＣｌｔＨ＋４Ｏ□Ｓとして 計算値 Ｃ６８，２６１（５，７４５１３，０２実測値
Ｃ６８，６３Ｈ５，７Ｂ Ｓ １２．８９Ｉｔ Ｎ
ＭＲ： ２．２５ （３１Ｌ ｓ、 Ｃ１ｈ）
、 ３．９ （３Ｈ，ｓ、 ＣＩＩ＋）。
）エチニルラフエノール ピペリジン（２，７ｇ、３２ｍｍｏｌ）をＣＨｚＣ１ｚ
ｌＯｍ１中２−チオフェン酢酸（３，３ｇ、２３ｎ＋＋
ｙ＋ｏｌ）の懸濁液に加え、ついで４−ヒドロキシ−３
−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド３．５ｇ（２
１ｍｍｏ Ｉ ）を添加した。攪拌混合物を油浴上で加
熱し、油浴温度を３−４時間かけて１３５℃に上昇させ
た。２時間後追加のピペリジン（２，６ｇ、３０ｍｍｏ
１ ）を加えた。反応混合物を約４．５時間後に油浴
から取り出した。残渣をＥｔＯＡｃ １００ ｍｌに取
り、ＩＮ ＨＣ＃ （１−００ｍｊ２） 、水（１０
０ｍｊｌ、飽和Ｎａ！（、ＣＯｉ （１００ｍｊり 、
ＩＮ ＨＣ＃ （７５ｍｊり、飽和ＮａＣβ溶液（１０
０ｍｊ２）で洗浄し、乾燥しくＮａ２５Ｏ４）、？ｓ縮
した。残渣をＥｔＯＨから２回再結晶して２−メトキシ
−６−メチル−’４−（２−（２〜チエニル）エチニル
ラフエノール０．９５ ｇ（３，９ｍｍｏｌ、 １８
％）を得た。ｍｐＨ３−１１４°Ｃ０ 分析 ＣｌｔＨ＋４Ｏ□Ｓとして 計算値 Ｃ６８，２６１（５，７４５１３，０２実測値
Ｃ６８，６３Ｈ５，７Ｂ Ｓ １２．８９Ｉｔ Ｎ
ＭＲ： ２．２５ （３１Ｌ ｓ、 Ｃ１ｈ）
、 ３．９ （３Ｈ，ｓ、 ＣＩＩ＋）。
５．７ （ＬＨ，ｓ 、 ０１１）、 ６．８−７．２
（７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 実施適工 ２．６−ジニチルー４−（２−（２−チエニル）エチニ
ルラフエノール ＣＨｚＣｌｇ ２０ ｍｌ中３，５−ジエチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（２，５ｇ、１４ｍｍｏｌ）
、２−チオフェン酢酸（２，５８ｇ 、 １８．２ｍｍ
ｏｌ）及びピペリジン（４，３ｇ 、 ５１ ｍｍｏｌ
）の混合物を油浴（１３０−１４０℃）中で２，５時間
加熱した。
（７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 実施適工 ２．６−ジニチルー４−（２−（２−チエニル）エチニ
ルラフエノール ＣＨｚＣｌｇ ２０ ｍｌ中３，５−ジエチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド（２，５ｇ、１４ｍｍｏｌ）
、２−チオフェン酢酸（２，５８ｇ 、 １８．２ｍｍ
ｏｌ）及びピペリジン（４，３ｇ 、 ５１ ｍｍｏｌ
）の混合物を油浴（１３０−１４０℃）中で２，５時間
加熱した。
反応混合物をＥｔＯＡｃ （１００ｍｊ２）に取り、水
（１００ｍｊｌり 、ＲＦｉ和ＮａＨＣＯｉ？容ン＆
（２Ｘ ５ ０ｍｊり、飽和ＮａＣ１（５０ｍｊ２）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで濃縮した。
（１００ｍｊｌり 、ＲＦｉ和ＮａＨＣＯｉ？容ン＆
（２Ｘ ５ ０ｍｊり、飽和ＮａＣ１（５０ｍｊ２）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ついで濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムに通し、ＣＩｈＣβ２で溶出し
、生産物を含有する両分を濃縮し、残渣をＥ ｔＯ）１
から再結晶して２，６−ジニチルー４− （２−（２−
チエニル）エチニルラフエノール（６，１ｍｍｏｌ、
４３％）を得た。ｍｐＨ３−１１５’Ｃ。
、生産物を含有する両分を濃縮し、残渣をＥ ｔＯ）１
から再結晶して２，６−ジニチルー４− （２−（２−
チエニル）エチニルラフエノール（６，１ｍｍｏｌ、
４３％）を得た。ｍｐＨ３−１１５’Ｃ。
分析 Ｃｌ６１１１８Ｏ５として
計算値 Ｃ７４，３８Ｈ７，０２Ｓ １２．４１実測値
Ｃ７４，２４Ｈ７，０３Ｓ １２．３６’ＩＩ ＮＭ
Ｒ： １．２５ （６Ｈ，ｔ、 ＣＨ３） 、２．６
（４Ｈ＋ ｑ、ＣＨｚ） 。
Ｃ７４，２４Ｈ７，０３Ｓ １２．３６’ＩＩ ＮＭ
Ｒ： １．２５ （６Ｈ，ｔ、 ＣＨ３） 、２．６
（４Ｈ＋ ｑ、ＣＨｚ） 。
４．７５ （ＬＨ，ｓ 、 ＯＨ）、 ６．８−７．２
（７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 以下の２つの実施例はタイプ１土または１工のプロドラ
ッグを製造する方法を例示する。
（７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プロトン） 以下の２つの実施例はタイプ１土または１工のプロドラ
ッグを製造する方法を例示する。
実扇炎エ
コハク酸２，６−シメチルー４− （２−（２−チエニ
ル）エチニル〕フェニル ４−ジメチルアミノピリジン１．４７ｇ（１２ｍｍｏｌ
） 、コハク酸無水物（１０ｍｍｏｌ）及びｌ・リエチ
ルアミン１ ｇ （１０ｍｍｏｌ）をＣＩＩＺＩ２２
５ ｍ＃中１２（表１）（２，３ｇ、１０ｍｍｏりの溶
液に加えた。室温で２．５時間攪拌後、反応物を１時間
加熱還流した。ついで追加の４−ジメチルアミノピリジ
ン（０，５ｇ）、コハク酸無水物（０，３ｇ）及びトリ
エチルアミン（１ｇ）を加え、反応物を室温でさらに３
０分攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃ１ｚ ５０ｍＩ！で希
釈し、ＩＮ ＨＣｌ （２Ｘ５０ ｍｌ＞ 、飽和Ｎ
ａＣ７！（５０ｍｊｌで洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ４
）、濃縮した。残渣をイソプロパツールから再結晶し、
コハク酸２，６−シメチルー４− （２−（２−チエニ
ル）エチニル〕プエニル２．２５ ｇ （６，８ｍｍｏ
ｌ、６８％）を得た。ｍｐ１６８−１７０℃。
ル）エチニル〕フェニル ４−ジメチルアミノピリジン１．４７ｇ（１２ｍｍｏｌ
） 、コハク酸無水物（１０ｍｍｏｌ）及びｌ・リエチ
ルアミン１ ｇ （１０ｍｍｏｌ）をＣＩＩＺＩ２２
５ ｍ＃中１２（表１）（２，３ｇ、１０ｍｍｏりの溶
液に加えた。室温で２．５時間攪拌後、反応物を１時間
加熱還流した。ついで追加の４−ジメチルアミノピリジ
ン（０，５ｇ）、コハク酸無水物（０，３ｇ）及びトリ
エチルアミン（１ｇ）を加え、反応物を室温でさらに３
０分攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃ１ｚ ５０ｍＩ！で希
釈し、ＩＮ ＨＣｌ （２Ｘ５０ ｍｌ＞ 、飽和Ｎ
ａＣ７！（５０ｍｊｌで洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯ４
）、濃縮した。残渣をイソプロパツールから再結晶し、
コハク酸２，６−シメチルー４− （２−（２−チエニ
ル）エチニル〕プエニル２．２５ ｇ （６，８ｍｍｏ
ｌ、６８％）を得た。ｍｐ１６８−１７０℃。
分析 Ｃ＋ｓＨ＋ａＯｔＳとして
計算値 Ｃ６５，４３Ｈ５，５ＯＳ ９．７０実測値
Ｃ６５，２８Ｈ５，４８Ｓ ９．６０’Ｉｔ ＮＭＲ：
２．２ （６１１，ｓ’、 Ｃｔｈ）１２．９ （４
１１，ｍ、 Ｃ１１２ＣＩ＋２）。
Ｃ６５，２８Ｈ５，４８Ｓ ９．６０’Ｉｔ ＮＭＲ：
２．２ （６１１，ｓ’、 Ｃｔｈ）１２．９ （４
１１，ｍ、 Ｃ１１２ＣＩ＋２）。
６．７５−７．３ （７Ｈ，芳香族及びオレフィン性プ
ロトン） 、 １１ （ＩＩ＋、 ブロードｓ、
Ｃ０ｚＨ）失絡桝度 ２．６−シメチルー４−１２−（２−チエニル）エチニ
ル〕フェニルグリシネート Ｃｌ１ｚＣＡｚ １７ Ｓ ｍｌｌ中１ａ（表１）（４
，６ｇ、２０ｍｍｏｌ） 、Ｎ （ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシン（３，５ｇ、２０ｍｍｏｌ）
、４−ジメチルアミノピリジン（０，８ｇ、６．５ ｍ
ｍｏｌ）及びジシクロへキシルカルボジイミド（４，２
ｇ、 ２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌し
た。白色沈殿を濾別し、ＣｌｚＣＡｚですすいだ。濾液
をＩＮＨＣβ（２Ｘ７５ｍｊり、飽和Ｎａ１（ＣＯ＊溶
液（ＩＸ７５ ｍｌ）及び飽和ＮａＣＩ！溶液（ＩＸ７
５ｍｊ２）で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯｔ） 、濃縮
した。残渣をエタノールから再結晶して保護されたグリ
シンエステル５．６ｇ （１４，５ｍｍｏｌ、７２％、
ｍｐｌ、２４ １２５℃）を得た。
ロトン） 、 １１ （ＩＩ＋、 ブロードｓ、
Ｃ０ｚＨ）失絡桝度 ２．６−シメチルー４−１２−（２−チエニル）エチニ
ル〕フェニルグリシネート Ｃｌ１ｚＣＡｚ １７ Ｓ ｍｌｌ中１ａ（表１）（４
，６ｇ、２０ｍｍｏｌ） 、Ｎ （ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）グリシン（３，５ｇ、２０ｍｍｏｌ）
、４−ジメチルアミノピリジン（０，８ｇ、６．５ ｍ
ｍｏｌ）及びジシクロへキシルカルボジイミド（４，２
ｇ、 ２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌し
た。白色沈殿を濾別し、ＣｌｚＣＡｚですすいだ。濾液
をＩＮＨＣβ（２Ｘ７５ｍｊり、飽和Ｎａ１（ＣＯ＊溶
液（ＩＸ７５ ｍｌ）及び飽和ＮａＣＩ！溶液（ＩＸ７
５ｍｊ２）で洗浄し、乾燥しくＮａｚＳＯｔ） 、濃縮
した。残渣をエタノールから再結晶して保護されたグリ
シンエステル５．６ｇ （１４，５ｍｍｏｌ、７２％、
ｍｐｌ、２４ １２５℃）を得た。
保護されたグリシンエステル３．８ ｇ （９，８ｍｍ
ｏｌ）を無水エーテル２５０ｎｌに溶解し、攪拌下にＨ
ＣＪガスを３０分バブリングさせた。反応物を室温で１
８時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過した。
ｏｌ）を無水エーテル２５０ｎｌに溶解し、攪拌下にＨ
ＣＪガスを３０分バブリングさせた。反応物を室温で１
８時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過した。
濾液をさらに２４時間攪拌し、追加の生成物を集めて合
計３．１ ｇ （９，６ｍｍｏｌ、９８％）の２．６−
−ジメチルー４−（２−（２−’チエニル）エチニル〕
フェニルグリシネート塩酸塩を得た。ｍｐ２７５−２７
７℃。
計３．１ ｇ （９，６ｍｍｏｌ、９８％）の２．６−
−ジメチルー４−（２−（２−’チエニル）エチニル〕
フェニルグリシネート塩酸塩を得た。ｍｐ２７５−２７
７℃。
分析 Ｃｌ６ＨＩ７ＮＯ２Ｓ−ＨＣＩ！として計算値
Ｃ５９，３４１１５，６０Ｃ１１０，９５Ｎ ４．３
３ Ｓ９．９０ 実測ｆ直 Ｃ５８，９７Ｈ５，６４Ｃβ１１．３８Ｎ
４．３８ ３９．７２ ＨＮＭＲ： ２．１ （６Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、
４．２５ （２Ｈ，ｓ、 ＣＨ２）。
Ｃ５９，３４１１５，６０Ｃ１１０，９５Ｎ ４．３
３ Ｓ９．９０ 実測ｆ直 Ｃ５８，９７Ｈ５，６４Ｃβ１１．３８Ｎ
４．３８ ３９．７２ ＨＮＭＲ： ２．１ （６Ｈ，ｓ、 ＣＨ３）、
４．２５ （２Ｈ，ｓ、 ＣＨ２）。
６．８−７．５ （７日、 芳香族及びオレフィン性
プロトン） 、 ８．６ （３Ｈ，Ｓ、 ＮＬ＝）
ヒト多形核白血球（ＰＭＮ’ｓ ）中の５−リポキシゲ
ナーゼの阻害 ５−リポキシゲナーゼの阻害はテスト化合物がヒ）ＰＭ
Ｎ″Ｓによって生合成される５−ＨＥＴＥの量を抑制す
るかどうか及びどの程度抑制するかを測定することによ
って測定する。５−ＨＥＴＥ生合成は５−リポキシゲナ
ーゼによるアラキドン酸代謝のマーカーとして役立つ。
プロトン） 、 ８．６ （３Ｈ，Ｓ、 ＮＬ＝）
ヒト多形核白血球（ＰＭＮ’ｓ ）中の５−リポキシゲ
ナーゼの阻害 ５−リポキシゲナーゼの阻害はテスト化合物がヒ）ＰＭ
Ｎ″Ｓによって生合成される５−ＨＥＴＥの量を抑制す
るかどうか及びどの程度抑制するかを測定することによ
って測定する。５−ＨＥＴＥ生合成は５−リポキシゲナ
ーゼによるアラキドン酸代謝のマーカーとして役立つ。
Ｃ” （０，６ｍＭ）及び！Ｊｇ” （１，０ｍＭ）を
含有するリン酸緩衝液（ｐｆ４７．２ ）中のヒトＰ！
４Ｎ’ｓ（５Ｘ Ｉ Ｑ６ｃｅｌｌｓ ／ ０．５ ｍ
ｊ？）をテスト化合物と共に振盪下３７℃で１５分イン
キュベートした。イオノフオアＡ ２３１８７カルシウ
ム（ｃａｌｃｉｕｍ １ｏｎｏｐｈｏｒｅＡ ２３１８
７） （０，２５ｍＭ、０．０１ｍ１＞及びｒ”Ｃ１
７ラキドン酸（０，ＯＩＮ ＮａＯＨｏ、 ０２５ｍｌ
中０．１０ｍ１ｃｒｏ Ｃｉ）を加え、混合物をさらに
２．５分インキュベートした。１． ＯＮ ＩＩＣｊ２
０． Ｏ２５ｍｐ、を添加して反応を終結させた。つい
で代謝物の劣化を減じるため１２μｇ／ｒｎｌの冷アラ
キドン酸を補った酢酸エチル−塩化メチレン（２： ３
）で混合物を抽出した。有機相を濃縮後、５Ｘ１０’ｃ
ｐｍを含有するμβ数を測定し、その容量をシリカゲル
プレートに適用した。プレートを塩化メチレン−メタノ
ール−酢酸−水（９０：８：１：０．８）で展開し、空
気乾燥し、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ線形（ｌｉｎｅａｒ） Ｔ
Ｌ Ｃアナライザーで計数した。５ＨＥＴＥハンドの
積分面積を求め、コントロール（薬物なし）と比較した
。
含有するリン酸緩衝液（ｐｆ４７．２ ）中のヒトＰ！
４Ｎ’ｓ（５Ｘ Ｉ Ｑ６ｃｅｌｌｓ ／ ０．５ ｍ
ｊ？）をテスト化合物と共に振盪下３７℃で１５分イン
キュベートした。イオノフオアＡ ２３１８７カルシウ
ム（ｃａｌｃｉｕｍ １ｏｎｏｐｈｏｒｅＡ ２３１８
７） （０，２５ｍＭ、０．０１ｍ１＞及びｒ”Ｃ１
７ラキドン酸（０，ＯＩＮ ＮａＯＨｏ、 ０２５ｍｌ
中０．１０ｍ１ｃｒｏ Ｃｉ）を加え、混合物をさらに
２．５分インキュベートした。１． ＯＮ ＩＩＣｊ２
０． Ｏ２５ｍｐ、を添加して反応を終結させた。つい
で代謝物の劣化を減じるため１２μｇ／ｒｎｌの冷アラ
キドン酸を補った酢酸エチル−塩化メチレン（２： ３
）で混合物を抽出した。有機相を濃縮後、５Ｘ１０’ｃ
ｐｍを含有するμβ数を測定し、その容量をシリカゲル
プレートに適用した。プレートを塩化メチレン−メタノ
ール−酢酸−水（９０：８：１：０．８）で展開し、空
気乾燥し、Ｂｅｒｔｈｏｌｄ線形（ｌｉｎｅａｒ） Ｔ
Ｌ Ｃアナライザーで計数した。５ＨＥＴＥハンドの
積分面積を求め、コントロール（薬物なし）と比較した
。
表１は１μＭのテスト濃度での本発明化合物による５−
リポキシゲナーゼの阻害パーセントを示す。ＩＣ，。が
求められた場合結果はμＭで示す。
リポキシゲナーゼの阻害パーセントを示す。ＩＣ，。が
求められた場合結果はμＭで示す。
表１： −形式１
の化合物による５
リポキシゲナーゼの阻害
意識下のモルモ・ノドにおける抗原誘起、ＳＲ３仲細気
管 収縮の抑制 このモデルは生体内における薬物の５−リポキシゲナー
ゼ阻害能を測定するのに使用する。５Ｒ５Ａ（アナフィ
ラキシ−の遅延反応物質−またロイコトリエンＣ４、Ｄ
４及びＥ４といわれる）は感作されたモルモットによっ
て抗原刺激時に放出され、細気管支収縮及び肺機能変化
をもたらす。
管 収縮の抑制 このモデルは生体内における薬物の５−リポキシゲナー
ゼ阻害能を測定するのに使用する。５Ｒ５Ａ（アナフィ
ラキシ−の遅延反応物質−またロイコトリエンＣ４、Ｄ
４及びＥ４といわれる）は感作されたモルモットによっ
て抗原刺激時に放出され、細気管支収縮及び肺機能変化
をもたらす。
ロイコトリエンは酵素５−リポキシゲナーゼによってア
ラキドン酸から生合成される。従って５リポキシゲナー
ゼの阻害物質は５Ｒ３−Ａの生産を減じ、細気管支収縮
を減する。
ラキドン酸から生合成される。従って５リポキシゲナー
ゼの阻害物質は５Ｒ３−Ａの生産を減じ、細気管支収縮
を減する。
雄性ハートレイ （Ｉｌａｒｔｌｅｙ ）系白子モルモ
ット（２５０−３００ｇ）をオボアルブミン（３曙／ｋ
ｇ）のｉ、ｐ、 注射によって感作し、Ｂｏｒｄｅｔ
ｅｌｌａ稈扛中艮主均−（約５Ｘ１０９死滅微生物）を
ｉ、ｐ、注射して１４日後に研究した。
ット（２５０−３００ｇ）をオボアルブミン（３曙／ｋ
ｇ）のｉ、ｐ、 注射によって感作し、Ｂｏｒｄｅｔ
ｅｌｌａ稈扛中艮主均−（約５Ｘ１０９死滅微生物）を
ｉ、ｐ、注射して１４日後に研究した。
感作モルモ、７）（１８時時間量）を麻酔し、カテーテ
ル先端圧トランスジューサーを各動物の胸膜腔に挿入し
た。動物をそれぞれヒスタミン作用に拮抗しシクロオキ
シゲナーゼを阻害するピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎ
ｓ） （１０ｍｇｌ ｋｇ）及びインドメタシン（１
０曙／ｋｇ）で前処理（ｉ、ｐ、）する。シクロオキシ
ゲナーゼ産物及びヒスタミンは抗原チャレンジにより５
Ｒ３−Ａと共に内因的に放出される。テスト化合物も抗
原チャレンジ６０分前にｉ、ρ、投与する。
ル先端圧トランスジューサーを各動物の胸膜腔に挿入し
た。動物をそれぞれヒスタミン作用に拮抗しシクロオキ
シゲナーゼを阻害するピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎ
ｓ） （１０ｍｇｌ ｋｇ）及びインドメタシン（１
０曙／ｋｇ）で前処理（ｉ、ｐ、）する。シクロオキシ
ゲナーゼ産物及びヒスタミンは抗原チャレンジにより５
Ｒ３−Ａと共に内因的に放出される。テスト化合物も抗
原チャレンジ６０分前にｉ、ρ、投与する。
モルモットをヘッドアウト （ｈｅａｄ ｏｕｔ）プレ
チスモグラフに入れ、麻酔から回復させた。呼吸系への
空気流量（ａｉｒｆｌｏｗ ） 、胸膜圧及び空気流シ
グナル（ａｉｒｆｌｏｗ ｓｉｇｎａｌ）を測定し、潮
汐容量（ｔｉｄａｌ ｖｏｌｕｍｅ） 、動的肺コンプ
ライアンス（ｄｙｎａｍｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃ
ｏｍｐｌｉａｎｃｅ （Ｃｄｙｎ ） ）及び呼吸頻度
（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ）を発表
された技術（Ｅ、 Ｇ、 Ｄａｍｅｎ ｅｔ ａｌ−＋
’ｒｏｘｉｃｏ１． Ａｐｐｌ。
チスモグラフに入れ、麻酔から回復させた。呼吸系への
空気流量（ａｉｒｆｌｏｗ ） 、胸膜圧及び空気流シ
グナル（ａｉｒｆｌｏｗ ｓｉｇｎａｌ）を測定し、潮
汐容量（ｔｉｄａｌ ｖｏｌｕｍｅ） 、動的肺コンプ
ライアンス（ｄｙｎａｍｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｃ
ｏｍｐｌｉａｎｃｅ （Ｃｄｙｎ ） ）及び呼吸頻度
（ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ）を発表
された技術（Ｅ、 Ｇ、 Ｄａｍｅｎ ｅｔ ａｌ−＋
’ｒｏｘｉｃｏ１． Ａｐｐｌ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、＋ １９８２．６↓、４６５）
に従って計算した。肺機能についての基準値が得られた
後、動物にエーロゾル化したオボアルブミンによるチャ
レンジを与えた。肺機能パラメーター中の総括変化を抗
原チャレンジ後５−１５分間における基単線からの平均
変化を計算することによって求めた。
に従って計算した。肺機能についての基準値が得られた
後、動物にエーロゾル化したオボアルブミンによるチャ
レンジを与えた。肺機能パラメーター中の総括変化を抗
原チャレンジ後５−１５分間における基単線からの平均
変化を計算することによって求めた。
薬物効能はコントロール動物（Ｎ＝１０−１２）に対す
る薬物処理動物（Ｎ＝４−６）における基準線からのＣ
ｄｙｎにおける減少パーセントの平均を比較することに
よって求めた。
る薬物処理動物（Ｎ＝４−６）における基準線からのＣ
ｄｙｎにおける減少パーセントの平均を比較することに
よって求めた。
表２は抗原誘起、５Ｒ３−Ａ伝達細気管支収縮モデルに
おける表１の化合物のいくつかの効果を示す。
おける表１の化合物のいくつかの効果を示す。
表−１
■、化合物番号は表１の化合物番号と同じである。
２、化合物は５％ツイーン８０懸濁液中３０■／ｋｇの
用量でｉ、ｐ、投与した。
用量でｉ、ｐ、投与した。
３、 抗原チャレンジを受けた動物に見られたＣｄｙｎ
における減少の抑制％。
における減少の抑制％。
モルモットにおける抗原誘起後期（ｌａｔｅ ｐｈａｓ
ｅ）炎症細胞° の このモデルは生体内で５−リポキシゲナーゼを阻害する
薬物の能力を測定するために用いる。抗原刺激によって
５Ｒ３−Ａに加え、走化性物質Ｌ Ｔ Ｂ ４ も感作
モルモット肺中の細胞から放出される。その結果肺中へ
測定し得る細胞の流入がある。従って、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤はＬＴＢ。
ｅ）炎症細胞° の このモデルは生体内で５−リポキシゲナーゼを阻害する
薬物の能力を測定するために用いる。抗原刺激によって
５Ｒ３−Ａに加え、走化性物質Ｌ Ｔ Ｂ ４ も感作
モルモット肺中の細胞から放出される。その結果肺中へ
測定し得る細胞の流入がある。従って、５−リポキシゲ
ナーゼ阻害剤はＬＴＢ。
の生成を滅じ、それによって肺への細胞流入を減する。
雄性異系交配ハートレイ系白子モルモット（２５０−３
００ｇ）を、意識下のモルモットにおける抗原誘起５Ｒ
３−Ａ伝達線気管支収縮の抑制についての操作と同様に
してオボアルブミンで感作した。
００ｇ）を、意識下のモルモットにおける抗原誘起５Ｒ
３−Ａ伝達線気管支収縮の抑制についての操作と同様に
してオボアルブミンで感作した。
感作モルモットを細気管支収縮テスト操作と同様に絶食
し、ついでピリラミン及びインドメタシンで前処理した
。１％アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）中に懸濁したテス
ト化合物を抗原チャレンジ６０分前に投与した。エーロ
ゾル化したオボアルブミンでチャレンジした４時間後に
動物を麻酔し、腹動脈及び工大静脈の切断によって殺し
た。丸ごと肺の洗浄は重炭酸すｌ−ＩＪウムで緩衝化し
た食塩水（ｎｏｒｍａｌ ５ａｌｉｎｅ ） （５ｍ
ｌ Ｘ ３）で行った。
し、ついでピリラミン及びインドメタシンで前処理した
。１％アラビアゴム（ａｃａｃｉａ）中に懸濁したテス
ト化合物を抗原チャレンジ６０分前に投与した。エーロ
ゾル化したオボアルブミンでチャレンジした４時間後に
動物を麻酔し、腹動脈及び工大静脈の切断によって殺し
た。丸ごと肺の洗浄は重炭酸すｌ−ＩＪウムで緩衝化し
た食塩水（ｎｏｒｍａｌ ５ａｌｉｎｅ ） （５ｍ
ｌ Ｘ ３）で行った。
全細胞計数はコールタ−（Ｃｏｕｌｔｅｒ ）カウンタ
ーで行い、ディファレンシャル細胞計数（ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｓ）を行った。抗
原誘起全細胞流入及びより具体的には好中球（ＰＭＮ）
流入を変化させる化合物の能力を評価した。
ーで行い、ディファレンシャル細胞計数（ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｓ）を行った。抗
原誘起全細胞流入及びより具体的には好中球（ＰＭＮ）
流入を変化させる化合物の能力を評価した。
表３ モルモットにおける抗原誘起後期炎症細胞浸潤の
抑制 ３０ ｉ ｐ ７８３０
ｐｏ ５１ ３０ ｉｐ ７７ １０ ｉｐ ５５ ３０ ｉｐ ５１ ３０ ｐｏ ５５ １０ ｐｏ ８９１２ａ（Ｒ，及
びＲ２がＣＨ３、Ａｒが２−チエニル、Ｘが−Ｃ８２Ｃ
１１□であるプロドラッグをさす）を除いて表１におけ
る化合物番号と同じ意味である。
抑制 ３０ ｉ ｐ ７８３０
ｐｏ ５１ ３０ ｉｐ ７７ １０ ｉｐ ５５ ３０ ｉｐ ５１ ３０ ｐｏ ５５ １０ ｐｏ ８９１２ａ（Ｒ，及
びＲ２がＣＨ３、Ａｒが２−チエニル、Ｘが−Ｃ８２Ｃ
１１□であるプロドラッグをさす）を除いて表１におけ
る化合物番号と同じ意味である。
リスザルにおけるＡ２３１８７誘起ＬＴＢ４発生の生
外 リスザル全血をイオノフオアＡ２３１８７カルシウムと
共にインキュベートするとＬＴＢ４の生産が刺激される
。このＬＴＢ４生産はＡ２３１８７チヤレンジに先立っ
て生体外で血液をリポキシゲナーゼ阻害剤と共にインキ
ュベートすることによって抑制することができる。血液
サンプルの採取に先立ってリスザルにリポキシゲナーゼ
阻害剤を投与し、ついでＡ２３１８７誘起Ｌ Ｔ Ｂ
ａ生産の生体外での抑制を測定することによってリポキ
シゲナーゼ阻害剤の血流中への吸収能を測定することが
できる。
外 リスザル全血をイオノフオアＡ２３１８７カルシウムと
共にインキュベートするとＬＴＢ４の生産が刺激される
。このＬＴＢ４生産はＡ２３１８７チヤレンジに先立っ
て生体外で血液をリポキシゲナーゼ阻害剤と共にインキ
ュベートすることによって抑制することができる。血液
サンプルの採取に先立ってリスザルにリポキシゲナーゼ
阻害剤を投与し、ついでＡ２３１８７誘起Ｌ Ｔ Ｂ
ａ生産の生体外での抑制を測定することによってリポキ
シゲナーゼ阻害剤の血流中への吸収能を測定することが
できる。
リスザル（４００−６５０ｇ）を１８時時間量し、麻酔
し、テスト化合物を経口または腹腔的投与した。望まれ
た時間後、大腿静脈から採血した。
し、テスト化合物を経口または腹腔的投与した。望まれ
た時間後、大腿静脈から採血した。
血液（０，５ｍ１）をヘパリン化し、３７°Ｃで５分プ
レインキユヘートし、ＤＭＳＯ中のＡ２３１８７で刺激
して最終濃度３０μＭとした。反応をＥＧＴＡ（最終濃
度ＩＯμＭ）で終結させ、血液を遠心分離した。血漿中
のＬＴＢ４レベルをラジオイムノアッセイによって求め
た。
レインキユヘートし、ＤＭＳＯ中のＡ２３１８７で刺激
して最終濃度３０μＭとした。反応をＥＧＴＡ（最終濃
度ＩＯμＭ）で終結させ、血液を遠心分離した。血漿中
のＬＴＢ４レベルをラジオイムノアッセイによって求め
た。
表４に示された結果は鋭化合物１ａに比べて夕くはｐｏ
投与後に吸収される能力を示している。
投与後に吸収される能力を示している。
表４ リスザル血液におけるＡ２３１８７誘起Ｌ Ｔ
Ｂ ４生産の生体外抑制 表４ ３０ １ｐ２６０ ４７ １２３０
ｐｏ２６０ １８ ０３０
ｉｐ’ ６０ ６２ ８３３０
ｐｏ３６０ ５０ ７１３０
ｐｏ′ｊ１２０ ４１１００３０
ｐｏ３２４０ ４３ ６５３０ ｉ
ｐ’ ６０ ７８ ５６３０
ｐｏ’ ６０ ６２ ５４１ 化
合物番号１ａは表１の化合物１ａを意味する。２ａはＲ
，及びＲ２がＣＨｉで、Ａｒが２−チエニルでＸがＣＨ
２ＣＨ□−であるプロドラッグを意味する。２ｂはＲ１
及びＲ２がＣＨ，でＡｒが２チエニルで、Ｒ３、Ｒ６及
びＲ１がＨでｎ＝１であるプロドラッグの塩酸塩を意味
する。
Ｂ ４生産の生体外抑制 表４ ３０ １ｐ２６０ ４７ １２３０
ｐｏ２６０ １８ ０３０
ｉｐ’ ６０ ６２ ８３３０
ｐｏ３６０ ５０ ７１３０
ｐｏ′ｊ１２０ ４１１００３０
ｐｏ３２４０ ４３ ６５３０ ｉ
ｐ’ ６０ ７８ ５６３０
ｐｏ’ ６０ ６２ ５４１ 化
合物番号１ａは表１の化合物１ａを意味する。２ａはＲ
，及びＲ２がＣＨｉで、Ａｒが２−チエニルでＸがＣＨ
２ＣＨ□−であるプロドラッグを意味する。２ｂはＲ１
及びＲ２がＣＨ，でＡｒが２チエニルで、Ｒ３、Ｒ６及
びＲ１がＨでｎ＝１であるプロドラッグの塩酸塩を意味
する。
１％アラビアゴムに懸濁し、６ｎ＋４２／ｋｇ投与した
。
。
３ 希アルカリに溶解し、６ｍ７！／ｋｇ投与した。
４ 蒸留水に溶解し、６ｍＡ／ｋｇ投与した。
５３０■／ ｋｇの代りに２４■／ｋｇ投与した。
さらに実施例の方法によって得られ本発明範囲に入る以
下の化合物も当業者に公知の技術で製造することができ
る。
下の化合物も当業者に公知の技術で製造することができ
る。
ＣＨ。
ＣＯ□Ｅｔ
ｈ
Ｃ！１３
ナフチル
Ｃ１１゜
■
ナフチル
ＣＨ。
［１
ｕ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式〔 I 〕で表わされる化合物、それらの
別の医薬的に許容されるエステル若しくはプロドラッグ
またはそれらの化合物の塩若しくは酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 式中、 Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に分枝もしくは直鎖ア
ルキル、アリル、アルコキシ（例えばメトキシ）または
ハロゲンであり； Ｒ＿５は水素、アルキルまたは−ＣＯ＿２Ｒ＿８ （式中、Ｒ＿８は水素またはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルで
ある）であり； Ｇはａ）−ＯＨ、 ｂ）基Ｒ＿３ＣＯ＿２−〔式中、Ｒ＿３は（ｉ）ＨＯ＿
２Ｃ−Ｘ （式中、Ｘはヘテロ原子を有するかもしくは有さない置
換していてもよい炭化水素鎖である）または（ｉｉ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１は水素またはアルキ
ルであり、Ｒ＿１＿２は水素、アルキルまたはヘテロ原
子を含有することができるアリールであるか、また は Ｒ＿１＿１及びＲ＿１＿２は一体となって環を形成
する）である〕、 または ｃ）Ｒ＿５が−ＣＯ＿２Ｒ＿６でＲ＿６が水素もしくは
Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルである場合には基ＨＣＯ＿２−
であり； Ａｒは置換していてもよいヘテロ芳香族または芳香族環
であるが、ただしＡｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中■は単結合または二重結合であり、 Ｘ′及びＹは （ｉ）Ｎ、 （ｉｉ）ＮＲ＿４（式中、Ｒ＿４はＨ、低級アルキル、
▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１′及
びＲ＿２′は同一であるかもしくは異なってＨまたは低
級アルキルである）、Ｃ（Ｏ）Ｒ＿４′（式中、Ｒ＿４
′は水素または低級アルキルである）、３−８の環炭素
を有する炭素数３−２０のシクロアルキル、アリールま
たはアラルキルである）、 （ｉｉｉ）Ｏ、または （ｉｖ）Ｓ である〕でなく、かつさらにＲ＿１及びＲ＿２が共にメ
チルである場合Ａｒは▲数式、化学式、表等があります
▼でない ものとする。 ２、Ａｒが２−または３−チエニルである請求項１記載
の化合物。 ３、Ａｒが２−チエニルである請求項１記載の化合物。 ４、Ａｒが１−ナフチルまたは２−ナフチルである請求
項１記載の化合物。 ５、Ａｒが３−チアナフテニルである請求項１記載の化
合物。 ６、Ａｒがハロゲン、アルキル、アルコキシまたはトリ
フルオロメチルによってモノもしくはポリ置換されてい
てもよいフェニルである請求項１記載の化合物。 ７、該化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼、 である請求項１記載の化合物。 ８、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３はＨＯ＿２Ｃ−Ｘ（式中、Ｘはヘテロ原
子を有するかもしくは有しない置換していてもよい炭化
水素鎖である）であり、Ｒ＿５は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿３
アルキルまたはＣＯ＿２Ｒ＿６（式中、Ｒ＿６は水素ま
たはＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである）である〕を有する
請求項１記載の化合物もしくはそれらの他のエステルま
たはそれらの塩。 ９、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＿０及びＲ＿１＿１は各々独立に水素ま
たはアルキルであり、Ｒ＿１＿２は水素、アルキルまた
はヘテロ原子を有するかもしくは有さないアリールであ
るか、またはＲ＿１＿１とＲ＿１＿２とで環を形成し、
ｎは１−５の整数であり、Ｒ＿５は水素である）である
〕を有する請求項１記載の化合物またはその酸付加塩。 １０、下記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３はＨＯ＿２Ｃ−Ｘ（式中、Ｘはヘテロ原
子を有するかもしくは有さない置換していてもよい炭化
水素鎖である）、水素または ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ＿１＿０
及びＲ＿１＿１は各々独立に水素またはアルキルであり
、Ｒ＿１＿２は水素、アルキルまたはヘテロ原子を有す
るかもしくは有さないアリールであるか、またはＲ＿１
＿１とＲ＿１＿２とで環を形成し、ｎは１−５の整数で
ある）であり、Ｒ＿５はＣＯ＿２Ｒ＿８（式中、Ｒ＿８
は水素またはアルキルである）である〕を有する請求項
１記載の化合物もしくはその化合物の他のエステルまた
はそれらの塩。 １１、温血動物の病気をその酵素５−リポキシゲナーゼ
を阻害することによって治療するために使用する先行請
求項の１つに記載の化合物。 １２、請求項１−１１の１つに記載の化合物と医薬的に
許容される担体もしくは賦形剤を含有する医薬組成物。 １３、請求項１−１１の１つに記載の化合物を製造する
方法であって、 ａ）Ｒ＿５が水素であり、Ｇが−ＯＨである式 I の化
合物を製造するために、式（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） の化合物とアリールもしくはヘテロアリール酢酸（８） ＡｒＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｈ（８） とを反応させて下記構造式（１″） ▲数式、化学式、表等があります▼（１″） （式中、Ａｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同義である）
の化合物を生成させ、 ｂ）Ｒ＿５がＣＯ＿２Ｒ＿８でＧが−ＯＨである式 I
の化合物を製造するため前記式（７）の化合物と式（９
） ＡｒＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＿８（９） を有するアリールもしくはヘテロアリール酢酸エステル
とを反応させて式（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） （式中、Ａｒ、Ｒ＿１、Ｒ＿２は前記と同義であり、Ｒ
＿８はＣ＿１−Ｃ＿３アルキルである）を有する化合物
を生成させ、 ｃ）Ｒ＿８が水素である式１の化合物を製造するために
、式（１０′） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０′） （式中、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルキルである場合にはＲ＿８
となるＲはそれ自体公知の方法で除去することができる
エステル形成基である）のエステルを加水分解して遊離
酸（１１）▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （式中、Ａｒ、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記と同義である）
を生成させ、 ｄ）Ｒ＿５が水素である式 I の化合物を製造するため
に、式（１１）の酸を脱炭酸して式（１″）の化合物を
生成させ、 ｅ）Ｒ＿５がＣ＿１−Ｃ＿５アルキルである式 I の化
合物を製造するために、式（１２） ▲数式、化学式、表等があります▼（１２） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＡｒは前記と同義であり、
Ｐｇはヒドロキシ保護基である）の化合物を脱保護し、 ｆ）式（１３） ▲数式、化学式、表等があります▼（１３） の化合物を製造するために、ＧがＯＨである式 I の化
合物と式（１４） ▲数式、化学式、表等があります▼（１４） の化合物とを反応させ、 ｇ）Ｇが基（１５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） （式中、Ｒ＿１＿０、Ｒ＿１＿１、Ｒ＿１＿２及びｎは
前記と同義である）である式 I の化合物を製造するた
めに、ＧがＯＨでＲ＿５がアルキルである式 I の化合
物または上記式（１０′）の化合物と式（１６） ▲数式、化学式、表等があります▼（１６） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿５は前記と同義であり
、Ｒ＿１＿０′及びＲ＿１＿１′は水素またはアルキル
であり（ただし、一方が水素の場合、他方はアルキルま
たは除去し得る保護基である）、Ｒ＿１＿２は水素、ア
ルキルまたは少なくとも１つのヘテロ原子を含有してい
てもよいアリールであるか、Ｒ＿１＿１′とＲ＿１＿２
とが一体となって環を形成してもよく、ｎは１−５の整
数である〕の化合物とを反応させ、ついで保護基である
場合の基Ｒ＿１＿０′及び／またはＲ＿１＿１′を除去
し、ついで必要または望まれる場合基Ｒを除去し、つい
で望まれる場合、プロセスａ）〜ｇ）の産物を望まれる
いずれかの順序での以下の仕上げ工程 ｉ）エステル基Ｒ＿８の除去による遊離酸の生成、 ｉｉ）遊離酸のエステル化による、生体内で開裂して遊
離酸を生成することができる医薬的に許容されるエステ
ルの生成、 ｉｉｉ）遊離酸の医薬的に許容される塩、例えばアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カ
リウムもしくはカルシウム塩の形成、 ｉｖ）式 I の化合物、特にＲ＿３が ▲数式、化学式、表等があります▼である化合物の酸付
加 塩の形成の１以上によって処理する、 ことを特徴とする方法。
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