DD283626A5 - Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure Download PDFInfo
- Publication number
- DD283626A5 DD283626A5 DD32707989A DD32707989A DD283626A5 DD 283626 A5 DD283626 A5 DD 283626A5 DD 32707989 A DD32707989 A DD 32707989A DD 32707989 A DD32707989 A DD 32707989A DD 283626 A5 DD283626 A5 DD 283626A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- azaspiro
- dithia
- phenylpropyl
- nonane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KUSYIGBGHPOWEL-VIFPVBQESA-N (2s)-2-methylnonanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](C)C(O)=O KUSYIGBGHPOWEL-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 1,1-ethanedithiol Chemical compound CC(S)S DHBXNPKRAUYBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HJQWLJSNBDFTQP-FVGYRXGTSA-N Br.CCCCCCC[C@H](C)C(=O)O Chemical compound Br.CCCCCCC[C@H](C)C(=O)O HJQWLJSNBDFTQP-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- -1 1- (S) -carboethoxy-3-phenylpropyl- (S) -alanyl Chemical group 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CEIWXEQZZZHLDM-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- DXALUCGGSBGKIY-JEDNCBNOSA-N (8s)-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonane-8-carboxylic acid;hydrobromide Chemical compound Br.C1N[C@H](C(=O)O)CC21SCCS2 DXALUCGGSBGKIY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Substances Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- KKMCJYRMPUGEEC-PXNSSMCTSA-N ethyl (2s)-2-[[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 KKMCJYRMPUGEEC-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- KKMCJYRMPUGEEC-DIMJTDRSSA-N ethyl 2-[[(2s)-1-oxo-1-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoate Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 KKMCJYRMPUGEEC-DIMJTDRSSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der bekannten * der Formel I, das vorteilhaft und umweltvertraeglich ist. Erfindungsgemaesz wird ein neues umweltschonendes Oxidationsverfahren angewendet bei der Umwandlung von * der Formel II in das * der Formel III. Die Oxidation erfolgt erfindungsgemaesz entweder mit Hilfe eines Schwefeltriooxid-Pyridin-Komplexes in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triaethylamin oder mit Hilfe von Rutheniumdioxid in Gegenwart von Natriumhypochlorit. Formeln I bis III{neues umweltfreundliches Verfahren; Herstellung * umweltschonende Oxidation; gute Ausbeuten}
Description
Vsrfahren zur Herstellung von 7-(N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl-(S)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-8(5)-carbonsäure
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7-(N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl)-l,A-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-8(S)-carbonsäure der Formel
EtOOC
COOH
sowie von deren pharmazeutische annehmbaren Salzen. Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die Verbindung dsr Formel I und deren Anwendung als ACc-(ANGICTSNSIN CONVERTING ENZYME)-Hemmer zur Behandlung das Bluthochdruckes und von cardiovasculärsn Störungen ist beispielsweise aus der US-Patentschrift No. 4470972 bekannt. Im Beispiel 3 dieser US-Patentschrift wird die o.e. Verbindung der Formel I spezifisch beschrieben.
ί.! 1V 3 5
-Ia-
1
der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten, umweltschonenden Verfahrens für die Herstellung von 7-(N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl)-l,A-dithia-7-azaspiro(4»4)nonan-8(S)-carbonsäure.
Darlegung des Wesens
der
Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue und umvvsltschonsnde Oxidationsbedingungen anzuwenden für die Umwandlung von l-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-(S)-prolin der Formel II in l-Carbobenzyloxy-4-keto-(S)-prolxn der Formel III.
- 2 - 100-7468
Erfindungsgemäss wurde nunmehr gefunden, dass man mit verbesserten Ausbeuten und wesentlich umveltschonender zur Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen gelangen kann falls man l-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-(S)-prolin der Formel II
COOH
II
durch Oxidation entweder
a) mit Hilfe eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes in Dimethylsulfoxid in Anwesenheit von Triäthylamin oder
b) mit Hilfe von Rutheniumdioxid in Gegenwart von Natriumhypochlorit
in das l-Carbobenzyloxy-4-keto-(S)-prolin der Formel
COOH
COOBz
überführt, daraus durch Umsetzung mit Ethandithiol in Anwesenheit von Bortrifluorid die y-Benzyloxycarbonyl-l^-dithia-T-azaspiro-[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure der Formel
100-7468
r\
COOH
IV
COOBz
erhält, diese durch Behandlung mit Bromvasserstoffsäure unter Abspaltung der Carbobenzoxy-Gruppe in das l,4-Dithia-7-azaspiro [4.4]nonan-8(S)-carbonsäure-hydrobromid der Formel
r\
COOH
H-HBr
überführt welches nach Umsetzung mit dem N-[l(S)-Ethoxy-carbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanin succinidyl amid der Formel
EtOOC
CH3
VI
die 7-[N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure der Formel I in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen ergibt.
Als pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindung der Formel I kommen die Hydrochloride, die Hemimaleate und andere in der US-Patentschrift 4470972 in KoI.3. Zeilen 42 bis 64 genannten Salze in Betracht.
Das erfindungsgemäße Verfahren das bezüglich der Herstellung der darin verwendeten Verbindung der Formel III einen wesentlichen Vorteil hinsichtlich Ausbeuten und Umweltverträglichkeit im Vergleich zum bekannten Verfahren darstellt kann im einzelnen, wie im nachfolgenden Beispiel beschrieben, durchgeführt werden.
7-(N-(l(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(5)-alanyl)-l,4-dithia-7-azaspiro(4,4)ηonan-8(S)-carbonsäure
1) l-B8nzyloxycarbonyl-4-keto-(S)-prolin
Verfahren a)
69,5 g l-Benzyloxycarbonyl-trans-4-hydroxy-(S)-prolin werden in 94 ml Dimethylsulfoxid in Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei Raumtemperatur gelöst und dar erhaltenen Lösung 188 ml Triäthylamin hinzugefügt wobei ein Zweiphasengamisch erhalten wird. Anschließend fügt man innerhalb von 40 Minuten bei Temperaturen von 20 bis 35 0C portionenweise eine Suspension von 125 g eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexss in 450 ml Aethylmethylketon so zu, daß dia Temperatur von + 35 0C nicht überschritten wird. Das Zulaufgefäß wird noch mit 50 ml Aethylmethylloton nachgespült. Nachdem bei Zugabe das Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes sins leichte Erwärmung
entsteht empfiehlt es sich, das Rsalctionsgafäß zeitv/eiso mit V/asscr zu kühlen. Danach wird während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Rsaktionsgamisch mit Ei3wasser gekühlt und bsi einer Temperatur von 5 bis 20 C unter Rühren während ca. 10 bis 15 Minuten zuerst mit 200 ml
- 5 - 100-7468
Salzsäure (10%) und anschliessend bei Raumtemperatur mit 200 ml einer wässrigen Natriumchlorid-Lösung (26X) versetzt. Zur Entfernung des gebildeten Dimethylsulfids leitet man während ca. 20 Minuten einen kräftigen Stickstoffstrom durch die Reaktionslösung. Die Phasen werden getrennt und die untere (wässrige) Phase (Emulsion) mit 500 Aethylmethylketon ausgerührt. Die untere (wässrige) Phase (Emulsion) wird bis zur klaren Lösung mit Wasser versetzt und mit 500 ml Aethylmethylketon ausgerührt. Die Aethylmethylketonphasen werden vereinigt und zweimal mit jeweils 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum vollständig abgedampft. Das erhaltene l-Benzyloxycarbonyl-4-keto-(S)-prolin wird noch während 1 Stunde bei 70V1 Torr entgast. Die erhaltene Ausbeute beträgt 47,6 g(72,3% d.Th.) Die Verbindung schmilzt bei 950C.
Verfahren b)
0.168 g Rutheniumdioxid werden bei Raumtemperatur im Kolben vorgelegt. Danach werden unter Rühren 100 ml Wasser und 240 ml Essigester hinzugefügt wobei sich eine grauschwarze Suspension bildet. Hinzu werden bei Raumtemperatur innerhalb von 5 Min. 33,6 ml einer wässrigen Natriumhypochlorit-Lösung (Jawellwasser) zugetropft und noch ca. 30 Min. nachgerührt. Hierbei steigt die Temperatur auf 26QC an und man bemerkt eine leichte Chlor-Entwicklung.
Danach werden 100 ml Schwefelsäure (20%-ig) innerhalb von 5 Min. zugetropft. In das erhaltene Gemisch lässt man eine Lösung von 74,6 g l-Benzyloxycarbonyl-trans-4-hydroxy-(S)-prolin in 240 ml Essigester (milchigtrübe Lösung die bei einer Badtemperatur von 5O0C erhalten wurde) einfliessen und spült noch mit 120 ml Essigester nach. Danach wird mit einem Eis/Alkohol-Kühlbad auf 20C abgekühlt. Hiernach werden bei 2° bis 40C 369,6 ml einer wässrigen Natriumhypochlorit-Lösung (Jawellwasser) zugetropft und das
crhalto.is Go^rlG^h vühr·;;-;:! f~. r ':, ' '?: :- ''. '03i 2 0C nachgsrülirt. , .ri-schlioS >ηό '.7'2,-C1Vi 7-1 ". . ^r, ,· Irrigen Natriumbisulfit-Lösung während 10 Minuten bei 2 ° bis 5 0C zugetropft (pH 1,4). Dos Kühlbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch innerhalb einer Stunde auf 16 0C erwärmen gelassen. Das Reaktionsgemisch liegt als Zweiphasenlösung vor. Zur Aufarbeitung werden 8,0 g Entfärbungskohle zugegeben, das Gemisch während 10 Min. gerührt und abfiltriert. Auf dem Filter (Nutsche) wird mit 100 ml Essigestar und danach mit 200 ml Wasser nachgewaschen. Das aus zwei Phasen bestehende Filtrat wird in die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird einmal mit 200 ml Essigester nachextrahiert. Die vereinigten Essigesterphasen werden nacheinander einmal mit 200 ml Wasser und zweimal mit jeweils 200 ml einer gesättigten wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen. Hierauf wird die Essigesterphase mit 4 g Entfärbungskohle versetzt während 10 Min. gerührt und durch ein Filter (Nutsche) mit Ccllflockenauflage filtriert. Auf dam Filter (Nutsche) wird mit 120 ml Hssigester nac'ngewaschsn, das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 50 Badtemperatur und einem Vakuum von 11 Torr (Wasserstrahlvakuum) eingeengt und danach bei 1 Torr entgast. Das 1-Bsnzyloxycarbonyl-4-l <3to-(5)-prolin mit Smp. 95 ° wird gemäß diesem Verfahren mit einer Ausbeute von 67,2 % d. Th. erhalten.
2) 7-Benzyloxycarbonyl-l,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan-8(3)-carbonsäure
15,7 g l-Benzyloxycarbonyl-4-keto-(3)-prolin werden in 4-5 ml Essigsäure und 45 ml äthylacetat gelöst und dar Lösung 5,2 g 1,2-Sthandithiol zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoff gerührt. Danach wird redestilliertes Bortrifluorid· etherat zugesetzt und während 4 Stunden gerührt. Das Raaktionsgamisch wird danach in ein Gemisch von 175 ml Wasser, 120 ml Ethylacetat und 60 ml Ether eingetragen. Die organische Phase.
- 7 - 100-7468
wird 3 mal mit jeweils 175 ml Wasser und mit 150 ml und 50 ml IN wässriger Natriumbicarbonat-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und zweimal mit Ether (zuerst 150 ml dann 50 ml) extrahiert. Die organische Phase wird mit wässriger Kochsalzlösung gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft wobei die 7-Benzyloxycarbonyl-l,4-dithia-7-azaspiro[4.A]nonan-8(S)-carbonsäure als OeI erhalten wird.
3) l,4-Dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäurehydrobromid.
Die gemäss Stufe 2 erhaltene 7-Benzyloxycarbonyl-l,4 dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure wird unter Stickstoff in 30 ml Essigsäure unter Rühren gelöst. Danach werden 50 ml einer 23X-iger Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure zugefügt und das Gemisch während 3 Stunden gerührt und anschliessend während 5 Min. mit 320 ml Ether verdünnt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, zweimal mit jeweils 150 ml Ether gewaschen und and der Luft getrocknet wobei ein purpurfarbenes Pulver erhalten wird. Dieses Rohprodukt wird in 120 ml kochendem Ethanol gelöst, und der Lösung 6g Darco (Grad 6-60) zugesetzt. Danach wird heiss abfiltriert und zweimal mit jeweils 10 ml heissem Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 300 ml Ether verdünnt und danach während 1 Stunde stehen gelassen. Der gebildete Niderschlag wird abfiltriert zweimal mit jeweils 50 ml Ether gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält das
1,4-Di thia-7-azaspirο[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure -hydrobromid als beige Kristalle.
4.) N-(l(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanin
In einen 5-Literkolben versehen mit Magnetrührer, Tropftrichter und einem Einleitungsrohr für Stickstoff werden 190 g S-Alanin-
- 8 - 100-7468
benzylester-p-toluolsulfonat und eine Lösung von 258 g 2-0xo-4-phenylbutanoat in 1.A00 ml Ethanol eingetragen. Das Gemisch wird während 2 Stunden unter Stickstoff gerührt. Danach werden 17,7 g Natriumcyanoborhydrin während 90 Minuten unter Rühren zugesetzt. Die Lösung wird über Nacht gerührt und danach im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 500 ml Wasser und 2.000 ml Ether verteilt. Die Ether-Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Danach wird mit 1,3 M Chlorwasserstoff in Ether auf pH 4 gestellt. Im Vakuum werden der Ether und der überschüssige Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird in 250 ml Ether aufgeschlämmt und die Aufschlämmung mit 750 ml Hexan verdünnt. Danach wird der Ueberstand vom Niederschlag abdekantiert und mit 300 ml Anteilen von Ether mehrmals gewaschen. Der Rückstand wird mit 300 ml Ether verrührt und unter Stickstoff filtriert wobei ein fester Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird in Ether aufgeschlämmt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft wobei 135 g N-(l-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alaninbenzylester als ein bernsteinfarbenes OeI erhalten werden. Dieses bernsteinfarbene OeI wird in 510 ml Ethylacetat gelöst und zu der Lösung eine heisse Lösung von 40,5 g Maleinsäure in 895 ml Ethylacetat hinzugefügt. Danach wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhält man das N-(I-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanin benzylester· hemimaleat als weissen festen Stoff vom Smp. 127-1280C [a]D 25 = 0° (in H2O)
7g des obigen Hemimaleats werden in Ethylacetat aufgschlämmt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung auf pH 8 eingestellt. Die organische Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
- 9 - 100-7468
filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur zu einem farblosen OeI eingedampft. Dieses OeI wird in 100 ml Ethanol enthaltend 0.7 g eines 10%-igen Palladium-Kohle-Katalysators gelöst und bei 1,3 Atm Wasserstoffdruck und Raumtemperatur während 2 Stunden hydriert. Danach wird vom Rückstand abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Es werden 4g N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanin als weisser Feststoff vom Smp. 147-1480C, [a]D 26 = +24,8" (in Methanol) erhalten.
5.) N-[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanin succinimidyl amid
Zu einer Lösung von 8,9 g N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanin un 4,42 N-Hydroxysuccinimid in 64 ml trockenem Dimethylformamid werden 7,3g l-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbondiimid hydrochlorid hinzugefügt und das Gemisch während 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend in 320 ml Ethylacetat eingetragen, mit 100 ml Wasser, und mit 100 ml wässriger Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreien Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum erhält man das N-[I(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)-alanin succinimidyl amid als ein OeI.
6.) 7-[N-l(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure
Das gemäss Stufe 5 erhaltene N[l(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-(S)alanin-succinimidyl amid und 9,6 g des gemäss Stufe 3 erhaltenen l,4-Dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure· hydrobromids werden in 155 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung auf 0 bis 5° abgekühlt. Danach werden 8,9 ml Triethylamin tropfenweise während 5 Min. zugefügt und der Tropftrichter mit 5 ml Dimethylformamid ausgespült. Das Gemisch wird während 16 Stun-
- 10 - 100-7468
den bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum auf 50 ml engedampft und mit 150 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird durch Zugabe von IN Salzsäure auf pH 4,0 gestellt. Der entstandene gummiartige braune Niederschlag wird 4 mal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und mit 20 ml Wasser und anschliessend mit 20 ml wässriger Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft wobei die Titelverbindung als braunes OeI erhalten wird.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt (3,3g) in 10 ml Methanol gelöst, auf eine Sephadex LH-20 (2,5 χ 5,5)-Kolonne aufgetragen und daraus mit Methanol eluiert. Die gewünschte Fraktionen werden gesammelt, das Lösungsmittel verdampft und die Titelverbindung als weisser Schaum erhalten. Die analytisch reine Titelverbindung besitzt ein [a]D 2S = -29,5° (in Ethanol)
Das im oben beschriebenen Verfahren als Ausgangsverbindung verwendete l-Benzyloxycarbonyl-trans-4-hydroxy-(S)-prolin ist bekannt.
Claims (1)
100-7468
PATENTANSPRUCH:
Verfahren zur Herstellung von 7-[N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4,4]nonan-8(S)-carbonsäure der Formel
ÄtOOC
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen dadurch gekenn2eichne_t, dass man l-Carbobenzyloxy-4-hydroxy-(S)-prolin der Formel II
COOH
II
COOBz
durch Oxidation entweder
a) mit Hilfe eines Schvefeltrioxid-Pyridin-Komplexes in Dime thy lsulf oxid in Anwesenheit von Triethylamin oder
b) mit Hilfe von Rutheniumdioxid in Gegenwart von Natriumhypochlorit
- 12 -
100-7468
in das l-Carbobenzyloxy-4-k.eto-S-prolin der Formel
COOH
III
COOBz
überführt, daraus durch Umsetzung mit Ethandithiol in Anwesenheit von Bortrifluorid die 7-Benzyloxycarbonyl-l,4-dithia-7-azaspiro-[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure der Formel
r\
cooe
IV
COOBz
erhält, diese durch Behandlung mit Bromwasserstoffsäure unter Abspaltung der Carbobenzoxy-Gruppe in das l,4-Dithia-7-azaspiro [4.4]nonan-8(S)-cärbonsäure-hydrobromid der Formel
COOH
H-HBr
überführt, welches nach Umsetzung mit dem N-[l(S)-Ethoxy-carbon-
überführt, welches nach Umsetzung mit dem N-[l(S)-Ethoxy-carbon-
- 13 -
100-7468
yl-3-phenylpropyl]-(S)-alanin succinidyl amid der Formel
EtOOC
VI
die 7-[N-(l-(S)-Carboethoxy-3-phenylpropyl)-(S)-alanyl]-l,4-dithia-7-azaspiro[4.4]nonan-8(S)-carbonsäure der Formel I in freier Form oder in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen ergibt.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32707989A DD283626A5 (de) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure |
| SU894613873A SU1671163A3 (ru) | 1989-03-30 | 1989-04-03 | Способ получени 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил)-(S)-аланил]-1,4-дитиа-7-азаспиро(4,4)нонан-8-х-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD32707989A DD283626A5 (de) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD283626A5 true DD283626A5 (de) | 1990-10-17 |
Family
ID=5608071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD32707989A DD283626A5 (de) | 1989-03-30 | 1989-03-30 | Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD283626A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0752419A3 (de) * | 1995-07-04 | 1997-03-19 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Ketoprolin-Derivaten |
| DE102004010943A1 (de) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
-
1989
- 1989-03-30 DD DD32707989A patent/DD283626A5/de not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0752419A3 (de) * | 1995-07-04 | 1997-03-19 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 4-Ketoprolin-Derivaten |
| DE102004010943A1 (de) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von N-geschützten 4-Ketprolinderivaten |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69716461T2 (de) | Antithrombotische organische nitrate | |
| DE1695556C3 (de) | 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate | |
| EP0111873A1 (de) | Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| EP0022744B1 (de) | Trijodierte Basen, deren Herstellung und diese enthaltendes Röntgenkontrastmittel | |
| EP0052870A1 (de) | Aminosäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2651773B2 (de) | 14-Acyloxy-daunorubicine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD283626A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(n-(1-(s)-carboethoxy-3-phenylpropyl-(s)-alanyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,4)nonan 8(s)-carbonsaeure | |
| DE69614553T2 (de) | Aromatische carbonsaürediamide mit antigastrin wirkung, ihre herstellung und pharmazeutische verwendung | |
| CH653996A5 (de) | Tryptaminderivate und verfahren zu deren herstellung. | |
| DE2030675A1 (en) | 3-amino-4-phenyl-isoquinoline derivs | |
| DE3246757A1 (de) | Neue 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(2.2.1)heptan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung | |
| DE2007700C2 (de) | Substituierte o-Anilino-phenäthylalkohole, Verfahren zu ihrer Herstellung und therapeutische Präparate | |
| DE69205685T2 (de) | 2-aminonaphthyridin-derivat, seine herstellung und verwendung. | |
| EP0377896A2 (de) | Cyclooxygenase- und 5-Lipoxygenase-inhibierende Hydroxansäurederivate | |
| CH473821A (de) | Verfahren zur Herstellung von Iminodibenzyl-Derivaten | |
| DE2406490A1 (de) | 1,4-dihydro-3(2h)-isochinolinonverbindungen und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE3874880T2 (de) | 2-anilinophenylessigsaeure-derivat. | |
| DE3426720A1 (de) | Benzthiazepinon- und benzthiazocinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung, sowie zwischenprodukte bei ihrer herstellung | |
| DE1966878C3 (de) | S-ButylamincM-phenoxy-S-sulfamylbenzoesäure und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel | |
| DE1668137A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Zimtsaeuren | |
| AT324316B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven phenylalaninestern | |
| AT339312B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolonderivaten und ihren salzen | |
| DE69013101T2 (de) | 2-(N-acyl)amino-6,7-dimethoxytetraline, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen mit antihypertensiver Wirkung, die diese enthalten. | |
| AT266120B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Diazahydrindan- und Pyridopyrimidinderivaten und ihren Salzen | |
| DE1900948C (de) | Cis- und trans-2-Methyl-5-(3, 4, S-trimethoxybenzamidoJ-decahydroisochinolin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |