DD285718A5 - Verfahren zur herstellung eines oralen therapeutischen systems fuer carbamazepin mit systemischer wirkung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein peroral zu applizierendes und systemisch wirkendes therapeutisches System in Form eines beschichteten und/oder ummantelten Einkammersystem für die Darreichung von Carbamazepin. Das erfindungsgemäße therapeutische System besteht aus: a) einer Hülle aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material, b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff und als Hilfsstoffe ein Schutzkolloid, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert, ein hydrophiles Quellmittel sowie gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und/oder weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgehende wässrige Körperflüssigkeit. Das therapeutische System kann als Antikonvulsivum zur Behandlung von krampfartigen Zuständen, insbesondere Epilepsien, verwendet werden.
Description
2 8 5 7 f S
CIBA-GEIGY AG 4-16040/+
Basel (Schweiz) DD
Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems für Carbamazepin mit systemischer Wirkung
Anwendungsgebiet der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems für Carbamazepin mit einer wirkstoffhaltigen Kammer.
Charakteristik dejr bekannten Sfond t/er TcthniK Carbamezepin, 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carboxamid (Tegretol®, Tegretal®: Ciba-Geigy) ist als Antikonvulsivum und als Analgetikum indiziert. Handelsübliche Darreichungsformen sind Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und Sirupe mit 2 %igem Wirkstoffgehalt.
Orale therapeutische Systeme zur Erzielung einer systemischen Wirkung und ihre Vorteile gegenüber konventionellen Darreichungsformen wie Tabletten und Sirupen sind bekannt. Mit solchen Systemen lässt sich eine verlängerte Wirkstoffabgabe auf konstant bleibendem therapeutischen Niveau erreichen. Beim peroralen System OROS: Oral Osmotic System (Alza Corp.), welches von F. Theeuwes in J. Pharm. Sc. Vol. 64, 12, 1987-1991 (1975) beschrieben ist, und die Form einer konventionellen Tablette bositzt, dringen wässrige Körperflüssigkeiten kontinuierlich durch die als semipermeable Membran wirkende äussere Schicht in das System ein, erreichen den im Kern in fester Form vorliegenden Wirkstoff und lösen diesen auf. Bei ausreichender Wasserlöslichkeit wi' ' die wirkstoffhaltige Lösung durch den sich aufbauenden Druck mit konstanter Geschwindigkeit durch eine Austrittsöffnung mit ca. 100-250 Mikrometer Weite abgegeben.
Mit dieser Darreichungsform erzielt man eine ausreichende Abgabemenge des Wirkstoffes und damit den "gewünschten therapeutischen Effekt, wenn der im Kern vorhandene Wirkstoff einen genügend hohen eigenen osmotischen Druck erzeugen kann. Voraussetzungen dafür ist ein ausreichend hoher Gehalt an wasserlöslichem Wirkstoff mit entsprechend niedrigem Hilfsstoffanteil im Kern.
Daher sind OROS®-Systeme für schwerlösliche Wirkstoffe ungeeignet. Besonders bei einem hoch dosierbaren Wirkstoff wie Carbamazepin ist der osmotische Druck zu gering. Zur Lösung dieses Problems werden in der U.S. Patentschrift 4,111,202 Doppelkammersysteme für schwerlösliche Wirkstoffe ("Push-Pull"-Systeme) vorgeschlagen, welche in einer Kammer den Wirkstoff bzw. die Wirkstofformulierung und in einer darunter liegenden zweiten Kammer wasserlösliche Hilfsstoffe zur Erzeugung eines osmotischen Drucks, z.B. Salze oder Zucker, enthalten. Die beiden Kammern sind voneinander durch eine flexible Wa·"1 getrennt und nach aussen durch eine starre, aber wasserdurchlässi semipermeable Membran abgeschlossen. Bei Zutritt von Wasser bewirkt der sich aufbauende osmotische Druck eine Volumenvergrösserung der unteren Kammer. Da die semipermeable Wand starr ist, wirkt der osmotische Druck ausschliesslich auf die sich dabei ausdehnende flexible Trennwand und drückt den Inhalt der wirkstoffhaltigen Kammer aus dem System.
Die Herstellung von "Push-Pull"-Systemen ist technisch aufwendig, da in solche Darreichungsformen eine flexible Trennwand eingebaut werden muss, die aus einem anderen Material als die semipermeable Hülle besteht·. Ausserdem lassen sich für schwerlösliche und hoch zu dosierende Wirkstoffe wie Carbamazepin mit z.B. mehr als 200 mg Dosierung nur voluminöse "Push-Pull"-Systeme herstellen, deren Einnahme besonders nach epileptischen Anfällen problematisch ist.
In der Europäischen Patentanmeldung 52917 werden Doppelkammersysteme für schwerlösliche Wirkstoffe ohne Trennwand beschrieben. Das osmotische Treibmittel ist in der wirkstoffhaltigen Kammer enthalten. Die darunterliegende Kammer besteht aus quellfähigen Poly-
meren wie Polyvinylpyrrolidon. Der sich aufbauende osraotische Druck bewirkt vermehrte Flüssigkeitsaufnähme des Systems, wodurch die Quellung beschleunigt wird. Der Quelldruck verursacht eine Volumenvergrösserung nur jener Kammer, welche aus quellfähigen Polymeren besteht und drückt, da die semipermeable Wand starr ist, den Inhalt der wirkstoffhaltigen Kammer durch eine Oeffnung nach aussen.
Die in der Europäischen Patentanmeldung 52917 beschriebene Darreichungsform ist als Zweischichttablette mit Ummantelung bzw. Beschichtung aufzufassen. Ihre Herstellung ist gegenüber üblichen Manteltabletten bzw. beschichteten Tabletten technisch aufwendig. So muss der Kompressionsvorgang in mindestens zwei Stufen durchgeführt werden. Bei der üblichen Kompression von verschiedenen Granulaten werden hohe Anforderungen an die einheitliche Körnung der Granulatkomponenten, welche miteinander verpresst werden, gestellt. Auf die Beschreibung der Herstellung von Mehrschichttabletten, deren technischen Probleme und Anforderungen an die verwendeten Granulate in Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, Springer Verlag 1971, im folgenden "Hager", Band Vila, S. 710 unten und S. 723 unten bis S. 725 wird verwiesen.
Ein weiteres Problem besteht darin, dass sich bei Verwendung von wasserfreiem Carbamazepin (amorph oder kristallin) in Kontakt niit Wasser Dihydrate bilden, siehe J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2, 184-190, 1984. Die Dihydrate liegen in Form von Nadeln vor, welche bis zu einer Teilchengrösse von ca. 500 pm in Längsrichtung anwachsen können. Die bekannten Zweikammersysteme können mit solchen Dihydratkristallen nicht zufriedenstellend funktionieren, da die angewachsenen und sperrigen Kristalle an der Oeffnung des therapeutischen Systems gestaut werden. Es eignen sich daher nur zerkleinerte Carbamazepin-Dihydratkristalle, deren maximale Grosse vom Durchmesser der Oeffnung des Systems bestimmt wird. Zur Herstellung von zerkleinerten Carbamazepin-Dihydratkristallen geeigneter Grosse hat bisher nur das Nassmahlverfahren zur Verfügung gestanden. Wegen der erforderlichen Trocknung des Mahlguts sind trockene Mahlverfahren problematisch, da sich bei ca. 37°C Arbeitstemperatur das wasser-
freie Carbamazepin wieder bildet. Das Nassmahlverfahren selbst ist ebenfalls nachteilig, da man in einem separaten Verfahrensschritt das Suspensionsmittel entfernen muss.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein orales therapeutisches System für Carbamazepin mit nur einer Wirkstoffkammer herzustellen, deren Grosse den bisher bekannten oralen osmotischen Einkammersystemen entspricht und durch Zugabe eines geeigneten Hilfsstoffs das Kristallwachstum von Carbamazepin zu unterbinden, damit die beiden technisch aufwendigen Verfahrensschritte: Herstellung der Hydratform und Nassmahlen, vermieden werden.
Diese Aufgabe wird durch Wahl eines geeigneten Schutzkolloids gelöst, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin-Hydratfortnen in oralen osmotischen Systemen inhibiert, die Teilchengrösse der Hydratkristalle weitgehend konstant hält und eine ausreichende Abgabeleistung des Einkammersystems bewirkt.
Die Erfindung betrifft ein peroral zu applizierendes und systemisch wirkendes therapeutisches System in Form eines beschichteten und/oder ummantelten Einkammersystems für die Darreichung von Carbamazepin. Das erfindungsgemässe therapeutische System besteht aus:
a) einer Hülle aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff und als Hilfsstoffe ein Schutzkolloid, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert, ein hydrophiles Quellmittel sowie gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und/oder weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgeb'ende wässrige Körperflüssigkeit.
Die weiter vorn und im folgenden verwendeten allgemeinen Definitionen und Begriffe haben im Rahmen der Beschreibung der vorliegenden Erfindung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
Die Hülle a) aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material kann als semipermeable Membran aufgefasst werden, welche zwar für Wasser durchlässig, für die im Kern der Darreichungsform enthaltenen Bestandteile wie Wirkstoff», Quellmittel, osmotische Hilfsstoffe etc. im wesentlichen undurchlässig ist.
Zur Herstellung der Hülle aus semipermeabler!] Material eignen sich in der Literatur, z.B. in den U.S. Patentschriften Nr. 3 916 899 und Nr. 3 977 404, beschriebene polymere mikroporöse Stoffe, die im Gastrointestinaltrakt nicht metabolisiert werden, d.h. unverändert ausgeschieden werden. Beispielsweise können acylierte Cellulosederivate (Celluloseester), die durch Acetylgruppen ein- bis dreifach oder durch Acetylgruppen ein- bis zweifach und einen weiteren ν.·>η Acetyl verschiedenen Acylrest substituiert sind, verwendet werden, z.B. Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amyloseacetat, Celluloseacetat-äthylcarbamat, Celluloseacetatphthalat, Celluloaeacetat-methylcarbamat, Celluloseacetat-succinat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetat-äthylcarbonat, Celluloaeacetatchloracetat, Celluloseacetat-äthyloxalat, Celluloseacetat-methyl-8ulfonat, Celluloseacetat-butylsulfonat, Celluloseacetat-propionat, Celluloseacetat-diethylaminoacetat, Celluloseacetat-octat, Celluloseacetat-laurat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetat-butyrat und andere Celluloseacetatderivate. Als semiperraeables Membranmaterial eignen sich auch Hydroxypropylmethylcellulose und polymere Epoxide, Copolymere aus Alkylenoxiden und
Alkylglycidyläthern, Polyglycole oder Polymilchsäurederivate und weitere Abkömmlinge davon. Ferner können auch Mischungen, wie z.B. <Ton an sich wasserunlöslichen Acrylaten (z.B. Copolymerisat von Acrylsäureäthylester und Methacrylsäuremethylester) verwendet werden.
Für das erfindungsgemässe therapeutische System wird Carbamazepin in feinkörniger Form verwendet. Der Begriff "feinkörnige Form" umfasst mikronisierte, amorphe wasserfreie und mikron.'sierte, kristalline wasserfreie Formen und mikronisierte kristalline Hydratformen. Bevorzugt sind mikrcnisierte, kristalline wasserfreie Formen. Die Teilchengrösse muss so gewählt werden, dass eine staufreie Abgabe des Wirkstoffs durch die Oeffnung in der Hülle a) gewährleistet ist, welche einen bevorzugten Durchmesser von ca. 0,4-0,8 mm hat. Ausserdem erfolgt bei dieser Teilchengrösse eine verbesserte Resorption von dispergierten Teilchen des schwerlöslichen Wirkstoffs. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wasserfreie Kristalle von Carbamazepin mit einer durchschnittlichen Teilchengrösse kleiner als 100 μτη, insbesondere kleiner als 20 μπι, verwendet.
Schutzkolloide, welche das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibieren, verzögern die Bildung von technisch nachteiligen Kristallformen, die zur Herstellung von oralen therapeutischen Systemen ungeeignet sind, z.B. grösseren Hydratkristallen aus feinkörnigen Teilchen. Vor allem verzögern überraschenderweise solche Schutzkolloide die Bildung grösserer Hydratkristalle (Dihydratkristalle) in Nadelform aus wasserfreien Modifikationen oder amorphen Teilchen. Wie weiter vorn erwähnt, ist die Bildung von grösseren nadeiförmigen Kristallen für die kontinuierliche Abgabeleistung des therapeutischen Systems nachteilig, da ein Verstopfen der Passage für den Transport des Wirkstoffs erfolgt, und so die Abgabe des Wirkstoffs behindert wird.
Geeignete Schutzkolloide sind insbesondere dispersionsfähige Celluloseäther, z.B. alkylierte Cellulose, z.B. Methyl- oder Aethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyl-alkylcellulose, z.B. Hydroxyropyl-methylcellulose oder Hydroxypropyl-äthylcellulose, Carboxymethylcellulose in Salzform, z.B. Natriuracarbcxymethylcellulose, oder Carboxymethylalkylcellulose in Salzform, z.B. Natriumcarboxymethyl-methylcellulose oder Natriumcarboxymethyläthylcellulose.
Geeignete Schutzkolloide sind vor allem methylierte Celluloseäthor, z.B. Methylcellulose mit einem Methoxygehalt von ca. 27,0 bis 32,0 % und einom Substitutionsgrad von ca. 1,75 bis 2,1 oder Hydroxypropylmethylcellulode mit einem Gehalt von ca. 16,0-30,0 % Methoxy- und 4,0-32,0 % Hydroxypropoxy-Gruppen. Schutzkolloide wie Hydroxypropylmethylcellulose sind in dem erfindungsgemässen oralen therapeutischen System in einem bevorzugten Mengenverhältnis von ca. 5-10 %, bezogen auf die Wirkstoffmenge, enthalten.
Durch Zusatz solcher Schutzkolloide wird das in wässriger Phase beobachtbare Wachstum von wasserfreien Carbamazepin-Mikrokristallen mit einer Grosse bis zu ca. 100 μΐη, insbesondere bis zu ca. 20 pm, oder Hydraten davon mit ähnlicher Grosse zu nadeiförmigen Hydraten mit einer Grosse bis zu ca. 500 μΐη verhindert bzw. verlangsamt.
Vom erfindungsgemässen therapeutischen System können daher Carbamazepin-Mikrokristalle mit einer Grosse bis zu ca. 20 μπι an den Gastrointestinaltrakt abgegeben werden, so dass dieser Wirkstoff in besonders fein dispergierter Form gelöst und resorbiert werden kann.
Das hydrophile Quellmittel, welches im Kern b) enthalten ist, ist ein Hilfsstoff, der mit Wasser bzw. der im Gastrointestinaltrakt enthaltenen wässrigen Körperflüssigkeit in Wechselwirkung tritt, quillt und sich bis zu einem Gleichgewichtszustand ausdehnt. Das Quellmittel besitzt die Fähigkeit, grosse Mengen Wasser zu absorbieren und den zur Funktion des therapeutischen Systems notwendigen Quelldruck zu erzeugen. Da die semipermeable Hülle a) starr oder
zumindest nur wenig elastisch ist, wird der durch Quellung erzeugte Druck durch Abgabe von im Kern enthaltenem Material durch die in der Hülle befindliche Passage c) ausgeglichen.
Geeignete hydrophile Quellmittel sind z.B. Polymere, welche unvernetzt sein können, wobei im Falle von Vernetzung diese durch kovalente oder ionische Bindungen hergestellt wird. Das Polymer behält die Fähigkeit, in Gegenwart von Flüssigkeit zu quellen, wobei die Netzstruktur in der Flüssigkeit nicht vollständig aufbric.it. Die Polymere können pflanzlichen, tierischen, mineralischen oder synthetischen Ursprungs ein. Geeignete Polymere sind vor allem wasserlösliche, aliphatische oder zyklische Poly-N-vinylamide, z.B. Poly-N-vinyl-methylacetamid, -äthylacetamid, -methylpropionamid, -ethylpropionamid, -methylisobutyramid, -2-pyrrolidon, -2-piperidon, -epsilon-caprolactam, -5-methyl-2-pyrrolidon oder -S-methyl-^-pyrrolidon, insbesondere Poly-N-vinylpyrrolidon mit einer mittleren Molmasse von ca. 1ΟΌΟΟ-36ΟΌΟΟ, quellfähiges Polyvinylacetat oder Polyvinylalkohol mit einem unterschiedlichen Acetatgehalt bzw. Restacetatgehalt, z.B. Polyvinylacetat mit einer Molmasse von ca. 51OOO bis 4001OOO oder Polyvinylalkohol mit einem Hydrolysegrad von c'.. 85-98 % und einem Polymerisationsgrad von ca. 500-2*500, Alkylenoxidhomopolymere, z.B. Polypropylenoxid, insbesondere Aethylenoxidhomopolymere mit einem Polymerisationsgrad von ca. 21OOO-IOO1OOO, welche z.B. unter dem Handelsnamen Polyox® (Union Carbide) bekannt geworden sind, sowie die genannten Schutzkolloide vom Typ quellfähige Celluloseäther, z.B. Methyl-, Aethyl- oder Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere mit einem Molekulargewicht höher als 101OOO, oder Mischungen dieser hydrophilen Quellmittel.
Geeignete hydrophile Quellmittel sind ferner Homopolymere wie Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Molekulargewicht von 51OOO bis 51OOO1OOO, anionische oder kationische Hydrogele, Gemische aus Agar und Carboxymethylcellulose, quellfähige Mittel bestehend aus Methylcellulose im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, in
Wasser quellfähige Polymere, die durch Dispergieren von feinkörnigem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid und Styrol herstellbar sind, sowie Polyalkylene, z.B. Polyäthylen, -propylen oder -isobutylen.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird als hydrophiles Quellmittel f.in Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat verwendet, vorzugsweise mit einem Molekulargewicht von 60 000 + 15 000. Bevorzugt ist das den Copolyuieren zugrunde liegende Monomerenverhältnis Vinylpyrrolidon zu Vinylacetat von ca. 60 : 40 (Gew.%). Das Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat hat folgende Eigenschaften:
Reinheit: 95 % (Rest Wasser), unlöslich in Aether, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, sehr gut löslich in Wasser, Aethyl- und Isopropylalkohol, Methylenchlorid, Glycerin und 1,2-Propylenglycol, pH-Wert einer 10 %igen wässrigen Lösung 3-5, Viskosität (10 %ige wässrige Lösung): 5 mPas, siehe H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Editio Cantor 1982.
Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate sind bekannt und/oder auf an sich bekannte Weise in beliebigem Mischungsverhältnis der Monomeren herstellbar. Das bevorzugte 60:40-Copolymeri3f.t ist z.B. kommerziell unter dar Bezeichnung Kollidon® VA 64 (BASF) erhältlich.
In einer besonders bevorzugten Ausführung':orm wird als hydrophiles Quellmittel eine Mischung des Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolyme-· risats mit Aethylenoxidhomopolymerisat verwendet. Diese Mischung hat den überraschenden Vorteil., dass der bei der Quellung erzeugte Quelldruck nicht zu einer Aufsprengung des Systems führt und die Quellungsgeschwindigkeit gleichförmig ist, so dass annähernd konstante Wirkstoffmengen vom System abgegeben werden.
Als Aethylenoxidhomopolymerisat wird im Gemisch Polyox® mit einem Molgewicht grosser als 1,0 χ 106 verwendet.
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In dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird vor allem das l:l-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrölidon-Vinylacetat-Copolymerisat (Handelsform: Kolli don® VA 64) mit Aethylenoxidhomopolymerisat (Handelsform Polyox® MG: 5 χ ΙΟ6) verwendet.
Das hydrophile polymere Quellmittel kann in Gewichtsteilen von ca. 5-60 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des betreffenden therapeutischen Systems, im Kern vorhanden sein.
Die im Kern zusätzlich zu den Quellmitteln gegebenenfalls enthaltenen wasserlöslichen Stoffe zur Induzieruiig von Osmose erzeugen einen osmotischen Druck nach Eindringen von Wasser durch die semipermeable Hülle und verstärken den Quelldruck,
Als wasserlösliche Stoffe zur Induzierung von Osmose sind im Prinzip alle wasserlöslichen Stoffe geeignet, deren Verwendung in der Pharmazie unbedenklich ist, z.B. die in Pharmakopöen oder in "Hager" sowie in Remington's Pharmaceutical Science erwähnten wasserlöslichen Hilfsstoffe. Insbesondere sind pharmazeutisch verwendbare, wasserlösliche Salze von anorganischen oder organischen Säuren oder nichtionische organische Stoffe mit besonders grosser Wasserlöslichkeit, z.B. Kohlehydrate wie Zucker oder Aminosäuren, geeignet.
Solche wasserlöslichen Stoffe zur Induzierung der Osmose sind beispielsweise anorganische Salze wie Magnesiumchlorid oder -sulfat, Lithium-, Natrium- oder Kaliumchlorid, Lithium-, Natrium- oder Kaliumsulfat oder Natrium- oder Kaliumhydrogen- oder -dihydrogenphosphat, Salze von organischen Säuren wie Natrium- oder Kaliumacetat, Magnesiumsuccinat, Natriumbenzoat, Natriumeitrat oder Natriumascorbat, Kohlehydrate wie Sorbit oder Mannit (Hexite) Ärabinose, Ribose oder Xylose (Pentosen), Glucose, Fructose, Galactose oder Mannose (Hexosen), Sucrose, Maltose oder Lactose (Disaccharide) oder Raffinose (Trisaccharide), wasserlösliche Aminosäuren wie Glycin, Leucin, Alanin oder Methionin, Harnstoff
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etc. sowie Gemische davon. Diese wasserlöslichen Hilfsstoffe können in Gewichtsanteilen von ca. 0,01-35 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des betreffenden therapeutischen Systems, im Kern vorhanden sein.
Der Kern b) kann zusätzlich zu den wasserlöslichen Stoffen zur Induzierung von Osmose und dem hydrophilen, polymeren Quellmittel weitere pharmazeutische annehmbare Hilfsstoffe enthalten.
Als zusätzliche Hilfsmittel sind grenzflächenaktive Stoffe bevorzugt, sog. Tenside, z.B. anionische Tenside vom Typ Alkylsulfat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecylsulfat, -n-tetradecyl-sulfat, -n-hexadecyl-sulfat oder -n-octadecyl-sulfat, Alkyläthersulfat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecyloxyäthylsulfat, -n-tetradecyloxyäthylsulfat, -n-hexadecyl-oxyäthylsulfat oder -n-octadecyloxyäthylsulfat oder Alkansulfonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesium-n-dodecansulfonat, -n-tetradecansulfonat, -n-hexadecansulfonat oder -n-octadecansulfonat.
Geeignete Tenside sind ferner nichtionische Tenside vom Typ Fettsäure-Polyhydroxyalkoholester wie Sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat oder -palmitat, Sorbitantristearat oder -trioleat, PoIyoxyäthylen-Addukte von Fettsäure-Polyhydroxyalkoholestern wie Polyoxyäthylen-sorbitanmonolaurat, -oleat, -stearat, -palmitat, -tristearat oder -trioleat, Polyäthylenglycol-Fettsäureester wie Polyoxyäthylstearat, Polyäthylenglycol-400-stearat, Polyäthylenglycol-2000-stearat, insbesondere Aethylenoxid-Propylenoxid Blockpolymere vom Typ Pluronics® (BWC) oder Synperonic® (ICI).
Weitere Hilfsstoffe sind die bei der Tablettierung zur Herstellung von Granulaten verwendeten üblichen Hilfsstoffe, z.B. BindemitteJ., Gleitmittel, Fliessmittel, Dispergiermittel, Füllmittel etc. So können übliche Hilfsstoffp wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, oder Cellulose, insbesondere mikrokristalline Cellulose, oder Magnesiumstearat zusätzlich zu den genannten Hilfsstoffen verwendet werden.
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Der Begriff "Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in diä umgebende wässrige Körperflüssigkeit" umfasst Vorrichtungen sowie Methoden, die geeignet sind, die Wirkstoffzubereitung aus dem Kern des therapeutischen Systems freizusetzen. Der Begriff umfasst Durchgänge, Oeffnungen, Bohrungen, Löcher u.a. durch die als semipermeable Membran wirkende Hülle a), welche zwischen der Oberfläche der Hülle und dem Kern eine Verbindung herstellen. Die Passage kann durch mechanisches Bohren oder Laserbohren oder durch Zersetzen eines abbaubaren Bestandteils, z.B. eines Gelatinestopfens, unter Bildung einer Passage in der Hülle des therapeutischen Systems hergestellt werden. Bei einer Ausführungsform kann sich die Passage als Reaktion auf den hydrostatischen Druck bilden, welcher auf das therapeutische System einwirkt. Bei einer anderen Ausführungsform können zwei oder mehrere Durchgänge hergestellt werden, die sich an einer beliebigen Stelle des Systems befinden. Die Passage kann auch durch mechanisches Aufbrechen d ir Schichten während der Anwendung des Systems entstehen. Die Passage hat einen minimalen Durchmesser, der von der Korngrösse der Wirkstoffkristalle abhängig ist. Der Durchmesser der Passage muss grosser als die durchschnittliche Länge der Wirkstoffkristalle sein. Der maximale Durchmesser ist ebenfalls annähernd festgelegt. Dieser darf nur so gross sein, dass das Eindringen von wässriger Körperflüssigkeit durch Konvektion in das therapeutische System vermieden wird. Eine genaue Beschreibung der Herstellung der Passage und der maximalen und minimalen Dimensionen davon ist in den U.S. Patentschriften 3 485 770 und 3 916 899 und den dazugehörigen Zeichnungen enthalten.
Das erfindungsgemässe therapeutische System kann unterschiedlich geformt sein und beispielsweise rund, oval, rohrförmig u.a. sein sowie verschiedene Grossen in Abhängigkeit von der Füllmenge haben. Das therapeutische System kann ausserdem transparent, farblos oder gefärbt sein, um diesem Produkt ein individuelles Aussehen bzw. sofortige Erkennbarkeit zu verleihen.
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Das erfindungsgemässe orale therapeutische System besitzt wertvolle pharmakologische Eigenschaften und kann insbesondere zur Behandlung von starken Schmerzzuständen und Konvulsionen verschiedenartiger Genese, z.B. zur Behandlung der Epilepsie, verwendet werden. Die Verwendung des oben beschriebenen therapeutischen Systems zur Behandlung dieser Krankheiten, insbesondere der Epilepsie, ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein orales therapeutisches System bestehend aus
a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Körperflüssigkeiten, z.B. Magen- oder Darmsaft, enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose, z.B. Celluloseacetat,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid, das l:l-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit Aethylenoxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wässrige Körperflüssigkeit.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein orales therapeutisches System bestehend aus
a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Körperflüssigkeiten, z.B. Magen- oder Darmsaft, enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose, z.B. Celluloseacetat,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid, das 1:!--Gemisch (Gew.) aus Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 60Ό00 ± 15'0OO und einem Monomerenverhältnis von ca. 60:40 (Gew.-%) und Ethylenoxidhomopolymerisat mit einem
- 14 -
Polymeiisationsgrad von 21OOO bis 100Ό00 als hydrophiles Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid,-Glucose oder Mannit zur Induziorung von Osmose und
c) einor Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wässrige Körperflüssigkeit.
Die vorliegende Erfindung betrifft vor allem ein therapeutisches Systeir. für die perorale Applikation vcn Carbamazepin mit der in den Beispielen angegebenen Zusammensetzung.
Das erfindungsgemässe therapeutische System wird nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, z.B. indem man die Bestandteile des Kerns miteinander vermischt und zusammenpresst, den Kern mit einer Hülle überzieht und gegebenenfalls die Passage durch die semipermeable Membran, z.B. eine Oeffnung, anbringt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird eine wasserfreie Kristallform von Carbamazepin bis hin zu einer mittleren Teilchengrösse von 5 pm zerkleinert. Diese Teilchen, insbesondere Mikrokristalle, werden mit den dan Kern der Darreichungsform bildenden Bestandteilen vermischt und granuliert, z.B. indem man das Schutzkolloid Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose, Natriumchlorid und das Tensid Natriumlaurylsulfat sowie POLYOX mit dem Wirkstoff vermischt und diese Mischung mit einer Lösung Polyvinylpyrrolidon/Folyvinylacetat in einem organischen Lösungsmittel versetzt, das Lösungsmittel abzieht, den Rückstand granuliert und trocknet. Das Granulat wird anschliessend gepresst und zu Formungen, z.B. Tablettenkernen, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, z.B. Magnesiumstearat, konventioneller Form und Grosse von z.B. ca. 5-12 mm Durchmesser (runde Formen) und ca. 4-8 mm (breit) sowie ca. 10-22 mm (la'ngsoblonge Formen); ausgestanzt.
Zur Herstellung des Granulats sind alle Lösungsmittel geeignet, worin das hydrophile Quellmittel und die anderen Hilfsstoffen löslich sind, insbesondere Wasser oder Niederalkanole wie Methanol, Aethanol oder Isopropanol.
- 15 -
Die semipermeable Hülle kann auf den "den Wirkstoff enthaltenden Kern d>;rch Aufgiessen, Formen, Sprühen oder Eintauchen der Kapsel in eine Lösung des die semipermeable Hülle bildenden Materials aufgetragen werden. Ein anderes Verfahren, das zum Aufbringen der Hülle angewandt werden kann, besteht im Luftverwirbeln (air suspension procedure). Dieses Verfahren besteht darin, dass man die Massen (Kapseln bzw. Kapselkerne) in einem Luftstrom und einem die Hülle bildenden Mittel suspendiert und stürzt, bis die Hülle den Kern umgibt und überzieht. Das Luftverwirbelungs-Verfahren ist in der U.S. Patentschrift 2 799 241 sowie im J.Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 - 459, 1979 und im Band 49, S. 82 bis 84, 1980, beschrieben. Andere bevorzugte Standardverfahren sind beispielsweise das Kessellackierungsverfahren (spray pan), welches in Remington's Pharmaceutical Sciences, I4th Edition, auf den Seiten 1686 - 1687 beschriebe"
Die Passage in der semipermeablen Hülle kann anschliessend durch Bohren mechanisch oder mit Laser erzeugt werden. Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
Carbamazepin - wasserfrei (Tegretol®) 200 mg Mikrokristalline Cellulose (Avicel® -
FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 12,5 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacecat-60:40-Copolymeres (Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg Polyäthylenglycol (MG:5 χ 106-Polyox®-
Coagulant - Union Carbide) 80 mg
| 16 | mg |
| 20 | rag |
| 4 | mg |
2 8 S 7 1 8
- 16 -
Natriumchlorid (reinst) 80 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst) ' 6 mg
Magnesiujnstearat (reinst) 11,5 mg
= 490 mg
Celluloseacetat (32,0) (reinst) Celluloseacetat (39,8) (reinst) Polyäthylenglycol 4000
= 40 mg
Gesamtgewicht 530 mg
Man vermischt wasserfreies Carbamazepin, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumchlorid und Natriumlaurylsulfat in einem Planetenmischer. Diese Mischung wird mit einem Teil des Vinylpyrrolidon/ Vinylacetat-Copolymeren, gelöst in einer Methanol/Isopropanol Mischung, granuliert. Das Gemisch wird durch ein Sieb gedruckt und die erhältlichen Granulate im Vakuum getrocknet.
Das trockene Granulat wird mit der restlichen Menge Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeres, Avicel® und M&gnesiumstearat vermischt. Das homogene Gemisch wird anschliessend komprimiert und ausgestanzt (Stanzgrösse 10 mm R15).
Die erhältlichen Kerne werden in einem Fliessbettbeschichter (Aeromatic Strea®l) mit einem organischen Lack enthaltend die Bestandteile der Hülle des therapeutischen Systems beschichtet. Die beschichteten Tabletten werden in einem Trockenschrank bei 4O0C 48 Stunden lang getrocknet. Eine Oeffnung von 750 μπι Durchmesser wird auf jeder Tablette mit einem Bohrer oder mit Laser angebracht.
- 17 Beispiel 2:
Therapeutisches System für TEGRETOL® (200 mg) Kern
Carbamazepin - wasserfrei (Tegretol®) 200 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® -
FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 13 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-oO^O-Copolymeres
(Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 80 mg
Hydroxyathylcellulose (Tylose H 4000 PHA) 80 mg
Glucose (reinst) 90 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst) 7 mg
Magnesiumstearat (reinst) 10 mg
= 500 mg
Hülle
Celluloseacetat (32,0) (reinst) Celluloseacetat (39,8) (reinst) Polyäthylenglycol 4000
| 16 | mg | rs | 40 | mg | |
| 20 | mg | 540 | mg | ||
| 4 | mg | ||||
| Gesamtgewicht |
Herstellung erfolgt analog Seispiel 1. Statt Polyäthylenglycol (Mg:5 χ 106) wird das Quellmittel Hydroxyathylcellulose verwendet. Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Glucose ersetzt, Das Granulat wird durch Vermischen der Komponentan mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil des verwendeten Kollidons VA 64 enthält, hergestellt.
8 5 7
- 18 Beispiel 3:
Therapeutisches System für TEGRETOL® (200 mg) Kern
Carbamazepin - wasserfrei (Tegretol®) 200 mg
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® -
FMC - Corporation Philadelphia) 20 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603
- Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo) 12,5 mg
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-oO^O-Copolymeres
(Kollidon® VA 64 - BASF Ludwigshafen) 81,3 mg
Polyäthylenglycol (MG:5 χ 106-Polyox®-
Coagulant - Union Carbide) 80 mg
Natriumlaurylsulfat (reinst) 6 mg
Magnesiumstearat (reinst) 10,2 mg
= 410 mg
Hülle
Celluloseacetat (32,0) (reinst) Celluloseacetat (39,8) (reinst) Polyäthylenglycol 4000
| 16 | mg | rs | 40 | mg | |
| 20 | mg | 450 | mg | ||
| 4 | mg | ||||
| Gesamtgewicht |
Die Herstellung des oralen therapeutischen Systems erfolgt analog Beispiel 1 Dabei wird auf die Verwendung eines osmotischen Mittel verzichtet.
2 8 5 7 f
- 19 Beispiel 4:
Therapeutisches System für TEGRETOL* (200 mg) Kern
Carbamazepio - wasserfrei (Tegretol®) 200 mg
Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat* 603 - Shin-Etsu Chem. Co. - Tokyo)
Hydroxyathylcellulose (Natrosol* - 250L - Hercules) Hydroxyathylcellulose (Natrosol® - 250H) Mannit (reinst) Natriumlaurylsulfat (reinst) Hagnesiumstearat (reinst)
Celluloseacetat (32,0) (reinst) 18,9 mg
Celluloseacetat (39.5) (reinst) 2,9 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15 CPS 2,1 mg
Polyäthylenglycol 8000 2,1 mg
= 26 mg
Gesamtgewicht 526 mg
Herstellung erfolgt analog Beispiel 1. Statt Poly'ithylenglycol und KOLLIDON wird das Quellmittel Hydroxyathylcellulose verwendet. Natriumchlorid zur Erzeugung von Osmose wird durch Mannit ersetzt. Das Granulat wird durch Vermischen der Komponenten mit einer äthanolischen Lösung, welche einen Teil der verwendeten Hydroxyä'thylcellulose enthält, hergestellt.
| 25 | mg |
| 25 | mg |
| 25 | mg |
| 215 | mg |
| 5 | mg |
| 5 | mg |
| = 500 mg |
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems für Carbamazepin mit systemischer Wirkung bestehend aus
a) einer Hülle aus einem für Wasser durchlässigen und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns undurchlässigen Material,
b) einem Kern enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff und als Hilfsstoffe ein Schutzkolloid, welches das Kristallwachstum von Carbamazepin in Gegenwart von Wasser inhibiert, ein hydrophiles Quellmittel sowie gegebenenfalls einen wasserlöslichen Stoff zur Induzierung von Osmose und/oder weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe und
c) einer Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wässrige Körperflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bestandteile des Kerns b) miteinander vermischt und zusammenpresst, den Kern mit einer Hülle überzieht und gegebenenfalls die Passage durch die semipermeable Membran anbringt.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bestandteile des Kerns b) enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid, das l:l-Gemisch (Gew.) von Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit Aet-hylenoxidhomopolymerisat als hydrophiles Quellmittel, Natriumoder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose sowie gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe vermischt und zusammenpresst den Kern mit a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Körperflüssigkeiten, enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose überzieht und die Passage durch die Hülle a) für den Transport der ir.< Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wässrige Körperflüssigkeit anbringt.
- 21 -
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 2 zur Herstellung eines oralen therapeutischen Systems, dadurch gekennzeichnet, dass man die Bestandteile des Kerns b) enthaltend feinkörniges Carbamazepin als Wirkstoff, Hydroxypropylmethylcellulose als Schutzkolloid, das l:l-Gemisch (Gew.) aus Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisat mit einem Molekulargewicht von 601OOO + 151OOO und einem Monomerenverhältnis von ca. 60:40 (Gew.-%) und Ethylenoxidhomopolymerisat mit einem Polymerisationsgrad von 2*000 bis 100'000 als hydrophiles Quellmittel, Natrium- oder Kaliumchlorid, Glucose oder Mannit zur Induzierung von Osmose vermischt und zusammenpresst, den Kern mit a) einer Hülle aus für Wasser durchlässiger und für die Komponenten des wirkstoffhaltigen Kerns sowie für die in Körperflüssigkeiten, enthaltenen Ionen undurchlässiger, acylierter Cellulose überzieht und die Passage durch die Hülle a) für den Transport der im Kern enthaltenen Bestandteile in die umgebende wässrige Körperflüssigkeit anbringt.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Kern b) als Schutzkolloide dispersionsfähige Celluloseäther hinzusetzt.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Kern b) als Schutzkolloide alkylierte Cellulose hinzusetzt.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Kern b) als Schutzkolloide Hydroxypropylmethylcellulose oder Methylcellulose hinzusetzt.
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