DD287260A5 - Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen Download PDF

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DD287260A5
DD287260A5 DD33215289A DD33215289A DD287260A5 DD 287260 A5 DD287260 A5 DD 287260A5 DD 33215289 A DD33215289 A DD 33215289A DD 33215289 A DD33215289 A DD 33215289A DD 287260 A5 DD287260 A5 DD 287260A5
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cyano
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pyridine
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Volker Hagen
Brigitte Gentsch
Andrea Rumler
Gottfried Faust
Dieter Lohmann
Anita Walther
Angela Hagen
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Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,De
Inst. Fuer Wirkstofforschung Der Adw,De
Inst. Fuer Pharmazeutische Forschung D. Pharmazeutischen Industrie,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * sowie ihren pharmazeutisch vertraeglichen Salzen durch Umsetzung von * mit Hydrazin, Alkylaminen, Hydroxyalkylaminen; Aminoalkylaminen; Morpholin; Piperazin; substituierten Piperazinen; Pyridin bzw. Natriumalkoholaten sowie Alkanolen, Alkanthiolen, Alkandiolen und Phenolen in Gegenwart von geeigneten Basen. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die pharmazeutische und die agrochemische Industrie.{6-substituierte 2 * 2 * Salze; Hydrazin; Alkylamin; Hydroxyalkylamin; Aminoalkylamin; Morpholin; Piperazin; Pyridin; Natriumalkoholat; Alkanole; Alkanthiole; Alkandiole; Phenole}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I
in der X Amino, Hyrirazino, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Morpholino, Aminoalkylamino, Piperazine, substituiertes
Piperazine», N-Pyridiniumchlorid, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxyalkoxy, Phenoxy oder Hydroxy bedeutet. Die Verbindungen sind biologisch aWv. Beispielsweise zeigen sie positiv inotrope und teilweise vasodiiatatorische Wirkungen
bei nur geringer bzw. oder negativer Beeinflussung der Herzfrequenz. Die Verbindungen stellen außerdem wertvolle
Zwischenprodukte zur Hersteilung weiterer biologisch aktiver Verbindungen dar. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie anwendbar. Charakteristik des bekannten Standet der Technik
2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin ist in der Literatur beschriaben (V. Hagen et al. DD-PS 263 758, V. Hagen et al. Pharmazie 44,20 [1989I). Oekannt sind auch 2-Am!n<i-6-chlor-3-cyan-5-(pyfid-4-yl)-pyridin sowie 6-Alkyl-2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine.
Beschrieben sind ferner 6-unsubstitulerte und 6-methylsubstituiörte 2-Alkylamino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine (G.y.Lesher et
al. US-PS 4362734) sowie entspreche nde 2-Oxaalkylamino- bzw. 2-Aminoalkylamino-Derivate (V.Hagen et al., EP-PS 0200024)und ihre kardiotone Wirkung.
Ziel der Erfindung
Es Ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive und als Zwischenprodukte nutzbare 6-substitutcrte 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yD-pyridine herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter in 6-Position substituierter 2-Amino-
3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyriJ4-yl)-pyridin oder sein Hydrochlorid
in geeigneten organischen Lösungsmitteln mit Hydrazin, Alkylamlneri, Hydroxyalkylaminen, Aminoalkylaminen, Morpholin,
Piperazin, substituierten Piperazinen, Pyridin bzw. Natriumalkoholaten oder mit Alkanolen, Alkanthiolen Alkandiolen bzw. Phenolen in Gegenwart geeigneter Basen, z. B. NaOH oder KOH, umgesetzt werden und gegebenenfalls die bei der Reaktion mit Pyridin und Alkoholaten gebildeten Verbindungen durch Zincke-Spaltung bzw. Hydrolyse in 3-Cyan-2,6-Diamino-5-(pyrid-4-yl)-
pyridin und 2-Amino-3-cyan-6-hydroxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridin überführt werden. Letztere Verbindung liegt im festen Zustand als2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,6-dihydro-pyrid-6-on vor.
Als Lösungsmittel bei der Reaktion von 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mit den aufgeführten Aminen, Alkoholen, Thioalkoholen bzw. Phenolen können beispielsweise Alkohole, Methylglykol, Acetonitril, Dimethylformamid, Gemische dieser Lösungsmittel sowie die jeweiligen Amino- oder Hydroxyverbindungen selbst, eingesetzt werden. Die 6-substituierten 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine und ihre Salze, die teilweise direkt bei den Umsetzungen anfallen
oder z. B. aus den freien Basen durch Reaktion mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säurendargestellt werden können, sind biologisch aktiv.
Insbesondere wurden ausgeprägte positiv inotrope und teilweise vasodilatatorische Wirkungen gefunden, bei vergleichsweise
geringer oder teilweise kleiner bzw. negativer Beeinflussung der Herzfrequenz.
Durch Vermischen mit entsprechenden Trägerstoffen gelangt man zu pharmazeutischen Verabreichungsformen. Die erfindungsgemäß hergestellten 6-substituierten 2-Amino-3cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind außerdem wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen. Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Ausführungsbelspiele Beispiel 1
2-Amlno-3-cyan-e-hydrazlno-5-(pyrld-4-yl)-pyrldln
2,3g dOmmol) 2-Amlno-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 8ml ca. 50%ig Hydrazinhydrat in 60ml Ethanol 2hunter Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und mit Wasser, Ethanol und Ether gewaschon.
CnH10N1, (226,2)
Ausbeute: 1,45g (64,1 % der Theorie). Schmb.: 220-2250C (Zers.) Beispiel 2
2-Amino-3-cyan-6-ethylamlno-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
2,3g dOmmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 8ml Ethylamin in 20ml DMF unier intensiver
Rückflußkühlung langsam auf 8O0C erwärmt. Es wird 1 h bei 8O0C gerührt, mit Wasser versetzt, abgesaugt, mit Wasser
gewaschen, aus Ethanol umkristallisiert und bei 11O0C getrocknet.
C13H13N6 (239,3)
Ausbeute: 1,7g (71,0% der Theorie). Schmb.:205-206°C Beispiel 3
2-Amlno-3-cyan-6-(2-hydroxy-ethylamlno)-5-(pyrld-4-yl)-pyrld!n
4,6g (20mmol) 2-Amlno-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden In 20ml Ethanolamin 0,5h am Rückfluß gekocht.
Es wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert.
C11H11N6O1 (265,3)
Ausbeute: 4,6g (90,2% dor Theorie). Schm.: 194-196'C Beispiel 4
2-Amlno-3-cyan-6-(2-hydroxy-propylamlno)-5-(pyrld-4-yl)-pyrldln
Analog Beispiel 3 aus 2,3g (10mir öl) 2-Am!no-6-chlor-3-cyan-5(pyr!d-4-yl)-pyridin und 10ml 3-Amino-propan-1-ol.
C14H1JN4O, (269,3)
Ausbeute: 1,4g (52,0% der Theorie). Schmb.: 202-204"C Beispiel 5
2-Amin-3-cyan-6-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin
2,67g dOmmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinhydrochlorid werden mit 8ml Morpholin 10 Min. am Rückflußgekocht. Es wird mit Wasser versetzt, abgesaugt, getrocknet, in CHCI1 aufgenommen, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, eingeengtund abgesaugt.
C16H16N6O1 (281,3)
Ausbeute: 2,1 g (74,7% der Theorie). Schmb.: 257-259'C Beispiel 6
2-Amlno-3-cyan-6-(3-dlethylamlnc-propylamlno)-5-(pyrld-4-yl)-pyrldln2,3g dOmmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-pyrldin werden mit 2,6ml i-Amlno-3-dlethylamino-propan In 30ml
Methylglykol 1,6h am Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, mit 1N wäßriger NaOH verseW, abgesaugt und aus Ethanol
umkristallisiert.
Ci1H24N8 (324,4)
Ausbeute: 2,58g (79,5% der Theorie). Schmb.: 178-1790C
Belsplei 72-Amlno-3-cyan-6-(4-dlphanylmethyl-plperazlno)-5-(pyrld-4-yl)-pyrldin2,3g dOmmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 5g 4-Diphenylmethyl-piperazin in 50ml Methylglykol3h am Rückfluß gekocht. Ee wird abgekühlt, mit Wasser und 1N wäßriger NaOH versetzt, abgesaugt, getrocknet, in Tcluongelöst, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, durch Hinzufügen von Hexan und Ether gefällt, abgesaugt und aus Ethanolumkristallisiert.
C28H26N6 (446,6)
Ausbeute: 2,6g (58,2% Theorie). Schmb.: 144-1470C Beispiel S N-te-Amlno-S-cyan-S-lpyrld^-yO-pyrldin^-ylJ-pyrldlnlumchlorld-monohydrat
4,6g (20mmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 60ml Pyridin 7h am Rückfluß gekocht. Es wird über
Nacht stehengelassen, abgesaugt, getrocknet und aus 96%ig. Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert, wobei die Fällung durch Zusatz von Ether vervollständigt wird.
Ct(H12NeCI1 · H2O (327,8)
Ausbeute: 2,75 g (42,0 % der Theorie). Schmb.: > 200°C Zers. Beispiel 9
3-Cyan-2,6-dlamlno-5-(pyrld-4-yl)-pyrldln327,8mg (1 mmol) des in Beispiel 8 beschriebenen Pyridiniumchlorids werden in 6ml DMF unter Erwärmen gelöst und mit 3ml72%ig. Hydrazlnhydrat 0,5h am Rückfluß gekocht. Es wird mit Aktivkohle versetzt, filtriert, stehengelassen, mit etwas Ethanol,
Ether und Pentan versetzt und abgesaugt.
C11H9N5 (211,2)
Ausbeute: 110mg (52,1 % der Theorie). Schmb.: 305-310°C (Zers.) Beispiel 10
2-Amlno-3-cyan-G-methoxy-5-(pyrld-4-yl)-pyrldln5,33g (20 mmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinhydrochlorid werden 2 h mit einer aus 1 g Na und 100 ml Methanolhergestellten Na-Methylat-löeung am Rückfluß gekocht. Es wird eingeengt, mit Wasser versetzt, abgesaugt, und aus Methanolunter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.
C12H10N4O1 (226,2)
Ausbeute: 4,18g (92,4% der Theorie). Schmb.: 22O-2O3°C Beispiel 11
2-Amlno-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-1,e-dlhydro-pyrld-e-on-hydrochlorldmonohydrat2,26g (lOmmol) 3-Amlno-3-cyan-6-methoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridln werden 15 Min. mit 25ml konz. HCI am Rückfluß gekocht. Eswird abgekühlt, mit Ethanol versetzt, abgesaugt und aus Ethanol/Wasser unter Zusatz von etwas 1N HCI umkristallisiert.
C11H9N4OtCI1 -H2O (266,7)
Ausbeute: 1,9g (71,2% der Theorie). Schmb.: >3000C Zers. Beispiel 12
2-Amlno-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dihydro-pyrld-6-on266,7mg (1 mmol) des in Beispiel 12 beschriebenen Hydrochlorids werden in heißem Wasser gelöst und durch Zusatz von 1N
NHj-Lösung bis pH 8 zur Fällung gebracht. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 11O0C getrocknet. Ausbeute: 240mg (90,0% der Theorie). Schmb.: >300°CZers. Beispiel 13
2-Amlno-3-cyan-6-ethylthlo-5(pyrld-4yl)-pyrldin1,15g (5mmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 0,6ml (8,2mmol) Thioethanol und 0,31 g (5,5mmol)
KOH in 50ml Acetonitril unter Inertgas 2 h bei Raumtemperatur gerühit. Es wird elngeeingt, mit Wasser versetzt, abgesaugt und
aus Ethanol/Wasser umkristallisiert.
C11H12N4S1 (256,3)
Ausbeute: 988mg(77,1%derThoorio).Schmb.: 189-1900C Tastung auf biologisch« Wirkungen
Betspiel 14
Isolierter, spontanaktiver Vorhof des Meerschweinchens
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-50Og verwendet. Am isolierten, spontanaktiven Vorhof erfolgten nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in bei 320C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 5-substituierten 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine. Die Verbindungen zeigten beträchtliche und dosisabhängige positiv inotrope Wirkungen be I teilweiser fehlender bzv/. sogar nogativer Frequenzbeeinflussung. So wurden beispielsweise bei Gabe der Verbindungen von Beispiel 6 und 10 in Konzentration von 1 · 10~4mol/l 33%ige bzw. 53%ige Steigerungen der Inotropie beobachtet, wobei die Verbindung von Beispiol 6 eine gleichzeitige Senkung der Herzfrequenz um 18% ergab.
Beispiel 15
Narkotisierte Katze I. ν
Die Untersuchungen wurden an Katzen beiderlei Geschlechts (Körpermasse 3-4kg) in Pentobarbitalnarkose (38mg/kg i.p.) bei geschlossenem Thorax und Spontanatmung durchgeführt. Die Blutdruckmessung erfolgte über einen Femoraliskatheter mittels Druckwandler. Die Messung des Drucks im linken Ventrikel (LVP) wurde gleichfalls mit einem Druckwandler ausgeführt. Aus dem LVP-Signal wurde über einen Differenziermeßeinschub dp/dtmlJt. ermittelt.
Die Herzfrequenz wurde über die Messung der Periodencauer vcn LVP-Maximum zu I.VP-Maximum berechnet. Die I. v.· Applikation der Substanzlösungen erfolge als Bolus über die V.femoralis. Ausgewertet wurden die absoluten und prozentualen Veränderungen unter Substanzeinfluß gegenüber der Ausgangslage. Die 6-substituierten 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zeigten an diesem Modell eine beträchtliche und dosisabhängige Erhöhung der Kontraktilität des Herzens (dp/dtm, J sowie teilweise zusätzliche Senkungen des Blutdruckes, (ίο wurde beispielsweise unter der Verbindung von Beispiel 10 bei einer Dosis von 5 · 10"' eine Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtm„. um 58% gefunden. Herzfrequenz und Blutdruck blieben bei dieser Dosis am Maximum der Inotropiezunnhme unbeeinflußt.
Beispiel 16
2-Amlno-3-cyan-e-ethoxy-(pyrld-4-yl)-pyrldln
2,3g (lOmmol) 2-Amlno-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyrldin werden 2h mit einer aus 0,23g Na und 6ml Ethanol hergestellten Na-Ethylat-Lösung Ir. 50ml Acetonitril bei 9O0C gerührt. Es wird mit etwas Ethanol und Wasser versetzt und abgesaugt.
C13H12N4O1 (240,3)
Ausbeute: 1,9g (79,1 % der Theorie). Schmb.:209-212°C
Beispiel 17
2-Amlno-3-cyan-6-plperazlno-5-(pyrld-4-yl)-pyrldin
2,3g (lOmmol) 2-Amlno-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden mit 2,8g Piperazin 1,5h in 10ml DMF bei 8O0C gerührt. Es wird mit etwas Waster versetzt, filtriert, zur Trockne eingeengt, aus Ethanol umkristallisiert, mit CHCI3 ausgezogen, mit Hoxan gefällt und abgesau(|t.
C16H16N6 (280,3)
Ausbeute: 0,89g (31,8% der Theorie). Schmb.: 230-2380C (Zers.)

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierton-2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel I
in der X Amino, Hydrazino, Alkylamino, Hydroxyalkylamino, Morpholino, Aminoalkylamino, Piperazine substituiertes Piperazino, N-Pyridiniumchlorid, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy alkoxy, Phenoxy oder Hydroxy bedeutet und gegebenenfalls ihrer Salze sowie der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyr|din oder sein Hydrochlorid mit Hydrazin, Alkylaminen, Hydroxyalkylamlnen, Aminoalkylaminen, Morpholin, Piperazin, substituierten Piperazines Pyridin bzw. Natriumalkoholaten oder mit Alkanolen, Alkanthiolen, Alkandiolen bzw. Phenolen in Gegenwart von Basen umgesetzt wird und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Basen vorzugsweise NaOH oder KOH Verwendung finden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als organische Lösungsmittel Alkohole, Methylglykol, Acetonitril, Dimethylformamid, Gemische dieser Lösungsmittel sowie die jeweiligen Amino- oder Hydroxyverbindungen selbst eingesetzt werden.
DD33215289A 1989-08-29 1989-08-29 Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 2-amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen DD287260A5 (de)

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WO2002014282A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Eisai Co., Ltd. 2-aminopyridine compounds and use thereof as drugs

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