DD287259A5 - Verfahren zur herstellung von 6-substituierten 3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten * durch Umsetzung entsprechender 6-substituierter * mit salpetriger Saeure und Verkochen der intermediaer gebildeten Diazoniumsalze bzw. durch Reaktion von * mit Alkylaminen, substituierten Alkylaminen, Morpholin, Piperazin, substituierten Piperazinen, Natriumalkoholaten sowie Alkanolen, Alkanthiolen, Alkandiolen bzw. Phenolen in Gegenwart geeigneter Basen. Anwendungsgebiete der Erfindung sind die pharmazeutische und die agrochemische Industrie.{6-substituierte * 6-substituierte * salpetrige Saeure; Diazoniumsalze; * Alkylamin; Morpholin; Piperazin; Natriumalkoholat; Alkanole; Alkanthiole; Alkandiole; Phenole}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onen der Formel I

in der X Chlor, Alkylamino, substituiertes Alkylamino, Morphoiino, Piperazino, substituiertes Piperazino, Alkoxy, substituiertes

Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy oder Hydroxy bedeutet. Die Verbindungen sind biologisch aktiv. Beispielsweise zeigen sich positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkungen. Die Verbindungen stellen außerdem wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen dar. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und agrochemischen Industrie anwendbar. Charakteristik des bekannten Standes der Technik

6-unsubstituierto, 6-alkylsubstituierto sowie an der 6-Methylgruppe funktionalisierte 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-one sind bekannt s.z.B. Pol.J.Pharmacol.Pharm. 30,707 (1978), US-PS 4107315, US-PS 42231 '.9, US-PS 4225715, US-PS 4264609, US-PS 4347353, US-PS 4363911, US-PS 4413127, US-PS 4417054, JP-PS 6094964 (CA. 104: 578Oe), JP-PS 6097960(CA. 104:19516k).

Beschrieben ist auch ihre kardiotone Wirkung. Insbesondere stellt 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-y l)-1,2-dihydro-pyrid-2-on ein gut wirksames Kardiotonikum dar, das unter dem Namen MILRINON bekannt ist (vgl. z. B. New Drugs Annual: Cardiovascular Drugs, Vol.3,24V281[1985l).

Die Darstellung der aufgeführten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one erfolgt durch Cyclisierung entsprechender 1,3-bifunktioneller Verbindungen mit Cyanacetamid oder Malodinitrll sowie Folgereaktionen an der unsubstituierten bzw. substituierten Methylgruppe von 3-Cyan-5-(pyrid-4-y!)-6-(un)substituiert methyl-1,2-dihydro-pyrid-2-onen. Beschrieben ist auch die Synthese von 6-unsubstituierten und 6-alkyl-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onen ausgehend von den entsprechend substituierten 2-Amino-Derivaten durch Diazotierung und anschließendes Verkochen. 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one, die in der 6-Position Substituenlen aufweisen, die über Heteroatome mit dem Ring verknüpft sind, sind bisher nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, neue biologisch aktive und als Zwischenprodukte nutzbare 6-substitulerte 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one herzustellen, wobei von gut zugänglichen Ausgangsprodukten ausgegangen werden soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 6-subifituierter3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-

pyrid-2-one zu entwickeln.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man

a) 6-substituierte 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine der Formel Il

in der X Chlor, Alkylamlno, substituiertes Alkylamino, Morpholino, Piperazino, substituiertes Piperazlno, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy oder Hydroxy bedeutet, mit salpetriger Säure diazotiert und die intermediär gebildeten Diazoniumsalze verkocht oder b) nach a) aus 2-Amlno-G-chlor-3-cyan-6-(pyrld-4-yl)-pyrldin hergestelltes 6-Chlor-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dlhydro-pyrld-2-on

in geeigneten organischen Lösungsmitteln mit Alkylaminen, substituierten Alkylaminen, Morpholin, Piperazin, substituierten Piperazinen, Natriumalkoholaten oder Alkanolen, Alkandiolen bzw. Phenolen in Gegenwart geeigneter Basen, z. B. NaOH oder KOH, umsetzt und gegebenenfalls die bei der Reaktion mit Alkoholaten oder Alkoholen/Basen gebildeten Verbindungen durch Erwärmen nit Säuren in 3-Cyan-6-hydroxy-5-(pyrid-4-y!)-1,2-dihydro-2-on überführt. Die Diazotierung ivit salpetriger Säure erfolgt in der Weise, daß wäßrige, saure Suspensionen oder Lösungen der 6-substituierten 2-Amlno-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit etWa äquimolaren Mengen einer Natriumnitritlösung versetzt werden. Als Säuren eignen sich Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Anschließend wird zwecks Verkochung erwärmt. Die ^•Abspaltung findet häufig auch bereits bei Raumtemperaturen statt, so daß das Erwärmen entfallen kann. Eine bevorzugte Ausführungsform der Isolierung der 6-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one der Formel I besteht im Abkühlen und Absaugen der minercl?aurer> Salze. Die entsprechenden freien Basen werden in gereinigter Form durch Auflösen der mineralsauren Salze und anschließende Neutralisation oder in roher Form durch Neutralisation der Reaktionslösungen und Absaugen erhalten.

Als Lösungsmittel bei der Reaktion von 6-Chlor-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on mit den aufgeführten Aminen, Alkoholen bzw. Phenolen können beispielsweise Alkohole, Methylglykol, Acetonitril, Dimethylformamid, Gemische dieser Lösungsmittel sowie die jeweiligen Amino- oder Hydroxyverbindungen selbst, eingesetzt werden. Die 6-substituierten 3-Cyan-6-(pyrid-4-yl)-1,2-d'hydro-pyrid-2-one und ihre Salze, die zum Teil direkt bei den Umsetzungen anfallen odar durch Reaktion mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren dargestellt werden können, sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkungen gefunden.

Die erfindungsgemäß hergestellten 6-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-one sind außerdem wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung weiterer biologisch aktiver Verbindungen.

Durch Vermischen der Verbindungen I bzw. ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Trägerstoffen gelangt man zu den entsprecnenden pharmazeutischen Verabreichungsformen

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen erläutert.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

6-Chlor-3-cyan-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dihydro-pyrld-2-Gn

10g (43,3mmol) 2-Amino-6-chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 10Om11N HCI-Lösung suspendiert und unter Rühren bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 4,34g NaNO] in 4OmI Wasser versetzt. Es wird 10Min. bei 5O⁰C gerührt, mit

Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 1N NaOH-Lösung neutralisiert, abgesaugt, aus Ethanol umkristallisiert und getrocknet,

C_nH₆N₃CIO (231,6)

Ausbeute: 7,15 g (74,8% der Theorie). Schmb.: >250°CZers. Beispiel 2

3-Cyan-e-methoxy-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dlhydro-pyrld-2-on

4,52g (20mmol) 2-Amino-3-cyan-6-methoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridin werden in 70ml 0,7 N NCI-Lösung suspendiert und unter

Rühren bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 1,6g NaNO₂ in 20ml Wasser versetzt. Es wird 15 Min. bei 8O⁰C

gerührt, mit 1N NaOH-Lösung neutralisiert, abgesaugt und mit Ethanol und Ether gewaschen.

C₁₂H₉N₃O₂ (227,2)

Ausbeute: 3,56g (78,3% der Theorie). Schmb. >300°C Zers. Beispiel 3

3-Cyan-6-ethylthlo-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dlhydropyrld-2-on

512 mg (2 mmol) 2-Amino-3-cyan-6-ethylthlo-5-(pyrid-4-yl)-pyridln werden in einer Mischung aus 11ml Wasser und 1,7 ml konz.

H₂SO₄ suspendiert und langsam mit einer Lösung von 276mg NaNO₂ in 10ml Wasser versetzt. Es wird 30Min. bei Raumtemperatur gerührt, mit 1N NaOH-Lösung neutralisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

C₁₃H_nN₃O₁S, (257,3)

Ausbeute: 456 mg (88,6% der Theorie). Schmb. 237-4O⁰C (Zers.) (EtOH)

Beispiel 4 3-Cyan-6-morphollno-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dihydro-pyrld-2-on

a) 281 mg (1 mmol) 2-Amlno-3-cyan-6-morpholino-5-(pyrid-4-yl)-pyridin in 2,5ml 1N HCI-Lösung werden mit 80g NaNO₂ in 1 ml Wasser versetzt und 3Min. bei Raumtemperatur sowie 5 min. bei 5O⁰C gerührt. Ls wird abgekühlt, mit 1N NaOH-Lösung alkalisiert, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, mit 1N HCI-Lösung neutralisiert, abgesaugt, in Pyridin gelöst, durch Versetzen mit Pentan gefällt und abgesaugt.

C₁₆H₁₄N₄O₂ (282,3)

Ausbeute: 190mg (87,3% der Theorie). Schmb.: >275°CZers.

b) 4,62 g (20 mmol) 6-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-y!)-1,2-dihydro-pyrld-2-on werden mit 20 ml Morpholin 45 Min. am Rückfluß gekocht. Ee wird eingeengt, mit Wasser versetzt, mit ca. 6 N HCI-Lösung neutralisiert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Pyridin aufgenommen, durch Versetzen mit Pentan gefällt und abgesaugt.

Ausbeute: 3,46g (61,3% der Theorie). Schmb.: 275⁰C Zero. Beispiel 5

3-Cyan-e-(2-hydroxy>ethylamlno)-5-(pyrld-4<yl)>1,i'-dihyc^<ro-pyrld-2-on

2g (e.ÖmmoDe-Chlor-S-cyan-B-fpyrid^-yO-i^-dihydro-pyrid^-on werden mit 8ml Ethanolamin 1,5h am Rückfluß gekocht.

Anschließend wird mit Wasser versetzt, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit ca. 6 N HCI-Lösung neutralisiert, abgesaugt und

aus DMF/Wasser umkristallisiert.

C₁₃H₁₂N₄O₂ (256,3)

Ausbeute: 2,01'g (93% der Theorie), Fchmb.: >278°CZers.

Beispiel β

Natrlum-3-cyan-6-hydroxy>2-oxo-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrldlnld

227mg (1 mmol) 3-Cyan-6-methoxy-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on werden mit 4ml konz. HCI-Lösung 0,5h am Rückfluß gekocht. Es wird abgekühlt, das ausfallende Hydrochlorid abgesaugt, in überschüssiger 1N NaOH-Lösung gelöst, das bald ausfallende Na-SaIz abgesaugt, mit wenig Wasser, Ethanol und Ether gewaschen und getrockne!.

C₁₁HtN₉O₂Na H₂O (253,2) Ausbeute: 164mg (64,8% der Theorie). Schmb.: >360°C Zers. Testung auf biologische Wirkung Beispiel 7 Isolierter, spontanaktiver Vorhof des Meerschweinchens Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 400-50Og verwendet. Am isolierten.

spontanaktiven Vorhof erfolgte nach einer 60 Min. währenden Adaptationszeit der Organpräparate in bei 32⁰C temperierter carbogendurchperlter Tyrodelösung die Untersuchung der Beeinflussung von Inotropie und Frequenz unter Einwirkung der 6-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onc „ j »vurde beispielsweise bei Gabe der Verbindung von Beispiel 1

In einer Konzentration von 10~⁴mol/l eine 12%igo bieigerung der Inotropie gefunden.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onen der Formel I

in der X Chlor, Alkylamino, substituiertes Alkylamino, Morphoiino, Piperazino, substituiertes Piperazino, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkylthio, Phenoxy oder Hydroxy bedeutet und gegebenenfalls ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze sowie der entsprechenden pharmazeutischen Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch, daß man

a) in 6-Position durch die oben aufgeführten Reste X substituierte 2-Amino-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit salpetriger Säure diazotiert, die intermediär gebildeten Diazoniumsalze verkocht und aus den sauren Reaktionslösungen die 1 ₍2-Dihydro-pyrid-2-one als Salze oder nach Neutralisation in Form der Neutralstoffe gewinnt oder

b) 6-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on mit Alkylaminen, substituierten Alkylaminen, Morpholin, Piperazin, substituierten Piperazines Natriumalkoholaten oder Alkanolen, Alkanthiolen, Alkandiolen bzw. Phenolen in Gegenwart von Basen umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I bzw. deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als Basen bei der Umsetzung nach b) vorzugsweise KOH oder NaOH Verwendung finden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung nach b) in Gegenwart organischer Lösungsmittel erfolgt.

4. Verfahren nach den Ansprüchen I bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel bei Variante b Alkohole, Methylglykol, Acetonitril, Dimethylformamid, Gemische dieser Lösungsmittel sowie die jeweiligen Amino- oder Hydroxyverbindungen selbst eingesetzt werden.