DD289531A5 - Macrolidverbindungen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Makrolidverbindungen und pestizide Zusammensetzungen, die diese Verbindungen der Formel (I) enthalten, worin die Substituenten R1, R4, R5, R8, R9, Y1, Y2 und X die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel (I) werden nach bekannten Verfahren hergestellt und koennen fuer die Bekaempfung von Nematoden, Akarinen, Insekten oder anderen Schaedlingen eingesetzt werden. Formel (I){Makrolidverbindungen-Herstellung; Zusammensetzungen; pestizid; Nematoden; Akarinen; Insekten}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betriff! Verfahren zur Herstellung neuartiger Makrolidverbindungen und die sie enthaltenden Zusammensetzungen, die zu: Schädlingsbekämpfung sowohl in der Tier- und Humanmedizin als auch in der Landwirtschaft, im Gartenbau, in der Forstwirtschaft, im öffentlichen Gesundheitswesen und bei der Lagerwirtschaft verwendet werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrunde liegen, sind zur Zeit nicht bekannt.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung werden Verfahren zur Herstellung neuartiger Makrolidverbindungen, die antibiotische Wirksamkeit, z. B. antihelminthische Wirksamkeit z. B. gegen Nematoden, und insbesondere eine Wirksamkeit gegen Endoparasiten und Ektoparasiten aufweisen, bereitgestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit pestizider Wirkung zur Verfügung zu stellen.

Erfindungsgemäß werden somit Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der folgenden Formel I zur Verfügung gestellt:

(D

CH_3-

worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt:

R² R³ /

Y'-CHz-ist,Y²-CH-istund X -C- darstellt (wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR⁶ darstellt

(dabei ist OR⁶ eine Hydroxygruppe oder eine sub. Ituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen) und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R² und R³ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=C, > C=CH2 oder > C=NOR⁷ dar (dabei ist R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C|.8-Alkylgruppe oder eine C3-a-Alkenylgruppe und die Gruppe > C=NOR⁷ befindet sich in Ε-Konfiguration) oder-Y'-X-Y²- stellt-CH=CH-CH- OdOr-CH₂-CH=C- dar; R⁴ eine Gruppe OR³ mit der oben erläuterten Bedeutung darstellt, und R⁶ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R⁴ und R⁵ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O oder > C=NOR⁷" dar (wobei R⁷" die für R⁷ oben erläuterte Bedeutung hat); und

eines von R⁸ und R⁹ eine Alkoxyalkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxygruppe unterbrochen ist, und das andere ein Wasserstoffatom, oder R⁸ und R⁹ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an. das sie geknüpft sind, > C=NOR^7b dar (wobei R^7b die für R⁷ oben erläuterte Bedeutung hat), sowie deren Salze.

Verbindungen der Formel (I) werden ais Antibiotika verwendet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Zwischenverbindungen bei der Herstellung weiterer wirksamer Verbindungen nützlich. Wenn die Verbindungen der Formel (I) als Zwischenverbindungen eingesetzt werden sollen, wird die Gruppe -OR⁶, wenn vorhanden, oft durch eine Hydroxygruppe geschützt.

Wenn R⁸ oder R⁹ eine Alkoxyalkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder Alkoxygruppe unterbrochen ist, kann sie beispielsweise eine C^-Alkoxy-Ci-e-Alkoxygruppe sein, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder eine C,.₆-Alkoxygruppe unterbrochen ist.

Die Gruppe R⁶ kann, wenn sie in Formel (I) vorhanden ist, folgendes darstellen: eine Acylgruppe, z. B. eine Gruppe der Formel R¹⁰CO- oder R¹⁰OCO- (wobei R'⁰ eine aliphatlsche, araliphatisch^ oder aromatische Gruppe, z. B. eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkynyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe, ist), eine Formylgruppe, eine Gruppe R", die die gleiche Bedeutung hat wie oben für R¹⁰ erläutert wurde, eine Gruppe R¹²SOj- (wobei R'² eine C|.₄-Alkyl- oder C^o-Arylgruppe ist), eine Silylgruppe, eine cyclische oder acyclische Acetelgruppe, eine Gruppe -CO(CHj)_nCOJn¹³ (wobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe mit der wie oben für R¹⁰ erläuterten Bedeutung ist, und η Null, 1 oder 2 darstellt) oder eine Gruppe R¹⁴R¹⁶NCO- (wobei R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C,_vAlkylgruppe darstellen können).

Wenn R¹⁰ oder R¹¹ Alkylgruppen sind, können sie zum Beispiel Ci-a-Alkylgiuppen sein, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-r.utyl, i-Butyl, t-Butyl oder n-Heptyl, die Alkylgruppen können auch substituiert sein. Wenn R¹⁰ eine substituierte Alkylgruppe ibt, kann sie beispielsweise durch ein oder mehrere Halogenatome (z B. Chlor- oder Bromatome) oder eine Carboxy-, C₁^-AIkOXy-

(z. B. Methoxy, Ethoxy), Phenoxy- oder Silyloxygruppe substituiert sein. Wenn R¹¹ eine substituierte Alkylgruppe ist, kann sie durch eine Cycloalkylgruppe, beispielsweise Cyclopropylgr ppe, substituiert sein.

Wenn R¹⁰ und R" Alkenyl-oder Alkynylgruppen sind, haben sie vorzugsweise2-8 Kohlenstoffatome, und wenn R¹⁰ und R¹¹ Cycloalkylgruppen sind, können sie beispielsweise C₃-_U-Cycloalkyl-, wie C^-Cycloalkyl-, z. B. Cyclopentylgruppen sein.

Wenn R¹⁰ und R¹¹ Aralkylgruppen sind, so besitzen sie in der Alkylkomponente vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und die Arylgruppe(n) kann (können) carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome, z. B. Phenyl, enthalten. Beispiele solcher Gruppen schließen Phen-C,__e-Alkyl, z. B. Benzylgruppen, ein.

Wenn R¹⁰ und R¹¹ Arylgruppen sind, können sie carbocyclisch oder heterocyclisch sein und vorzugsweise 4 bis 15 Kohlenstoffatome,z.B. Phenyl, besitzen.

Wenn R^e eine Gruppe R¹²SO₂- ist, kann sie beispielsweise eine Methylsulfonyl- oder p-Toluensulfonylgruppe sein.

Wenn R³ eine cyclische Acetalgruppe darstellt, kann sie beispielsweise 5 bis 7 Ringglieder wie in der Totrahydropyranylgruppe haben.

Wenn R⁶ eine Silylg.-'jppe darstellt oder R¹⁰ einen Silyloxysubstituenten enthält, kann die Silylkomponente drei Gruppen tragen, die gleich oder verschieden sein können und unter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- und Aryloxygruppen ausgewählt werden. Diese Gruppen können die für R^e oban erläuterte Bedeutung haben und insbesondere Methyl-, t-Butyl- und Phenylgruppen einschließen.

Besondere Beispiele bei solchen Silyloxygruppen sind Trimethylsilyloxy und t-Butyldimethylsilyloxy.

Wenn R" eine GrUpPe-CO(CHj)_nCO₂R¹³ darstellt, kann sie beispielsweise eine Gruppe-COCO₂R¹³ oder-COCHjCHjCOjR¹³ sein, wobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder eine C,^-Alkylgruppe (z. B. Methyl oder Ethyl) darstellt.

Wenn R⁸ eine Gruppe R¹⁴R¹³NCO- darstellt, dann können R¹⁴ und R¹⁵ beispielsweise jedes unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe sein.

W6nn R⁷ oder R⁷* oder R^7b eine Ct-s-Alky !gruppe darstellt, kann sie beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, i-Butyl- oder t-Butylgruppe sein und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.

Wenn R⁷ oder R⁷' oder R^7b eine C₃^-Alkenylgruppe darstellt, kann sie beispielsweise eine Allylgruppe sein.

Wenn R⁸ oder R⁹ eine Ci^-Alkoxygruppe darstellt, kann sie beispielsweise eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, i-Propoxy-, n-Butoxy-, i-Butoxy- oder t-Butoxygruppe sein und ist vorzugsweise eine Methoxygruppe.

Wenn R⁸ oder R⁹ eine C^-Alkoxy-C^e-Alkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, kann sie beispielsweise eine Methoxy·C₁^-Alkoxygruppe sein, die wahlweise duich ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, und ist vorzugsweise eine Gruppe -OCH₂OCH₂CHjOCHa. Verbindungen der Formel (I), die eine saure Gruppe enthalten, können mit Basen Salze bilden. Beispiele solcher Salze schließen Alkylimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze ein.

In den Verbindungen der Formel (I) stellt R¹ vorzugsweise eine Isopropylgruppe dar.

Eine wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (ι) ist diejenige, in der Y¹ -CH₂- ist, Y² -CH- ist und

X 'C-C- darstellt

Eine weitere wichtige Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist diejenige, in der R⁴ eine Hydroxy-, Methoxy- oder Acyloxygruppe (z. B. Acetyloxy) ist, oder R⁴ und R⁹ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOCH₃ dar. R⁴ stellt vorzugsweise eine Hydroxylgruppe dar

Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y² -CH- ist,

R² R³

X -C- ist, wobei R' eine Hydroxy-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe ist und R³ Wasserstoffatom ist, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O, > C=CH₂ oder > C=NOCH₃ darstellen (wobei die Gruppe > C=NOCH₃ in der E-Konf iguration ist), oder R² und R³ je ein Wasserstoffatom darstellen; R⁴ eine Hydroxy- oder Aritoxygruppe ist und R^s ein Wasserstoffatom ist; und eines von R⁸ und R⁹ eine Methoxygruppe oder eine Gruppe -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt oder R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOCH₃ darstellen.

Wichtige wirksame erfindungsgemäße Verbindungen sind diejenigen der Formel (I), in denen: R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y² -CH- ist, X-CH₂- darstellt, R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eine Methoxygruppe ist und R⁹ ein Wasserstoffatom ist;

R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R⁹ eine Methoxygruppe ist;

R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y' -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁶ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eine Methoxygruppe ist und R⁹ ein Wasserstoffatom ist; und

R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eine Gruppe -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ und R⁹ ein Wasserstoffatom ist.

Wie im vorangegangenen bereits angegeben, können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenverbindungen für die Herstellung weiterer wirksamer Verbindungen eingesetzt werden, Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenverbindungen verwendet werden sollen, kann die R⁴-Gruppe als Schutzgruppe dienen. Es sei daraufhingewiesen, daß eine derartige Schutzgruppe ein Minimum an zusätzlichen Funktionen besitzen muß, um weitere Reaktionsstellen zu vermeiden und um selektiv entfernbar zu sein. Beispiele von Gruppen, die als Hydroxylschutzgruppen dienen, sind bekannt und beispielsweise in „Protective Groups in Organic Synthesis" {Schutzgruppen in der organischen Synthese) von Theodora W.Greene beschrieben. (Wiley-Interscience, New York 1981) und „Protective Groups in Organic Chemistry" (Schutzgruppen in der organischen Chemie) von J.F.W. McOmie (Plenum Press, London, 1973). Beispiele von geeigneten R⁴-Schutzgruppen sind Phenoxyacetyl, Silyloxyacetyl (z.B.Trimethylsilyloxyacetal u. t-Butyldimethylsilyloxyacetyl), und SiIyI v/ieTrimethylsilyl und t-Butyldimothylsilyl. Derartige Gruppen enthaltende erfindungsgemäße Verbindungen werden hauptsächlich als Zwischenverbindungen vorwendet. Andere Gruppen, wie Acetyl, können als Schutzgruppen dienen, können aber auch in wirksamen Endverbindungen vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antibiotische Wirksamkeit, z.B. antihelminthische Wirksamkeit, z. B. gegen Nematoden, und insbesondere eine Wirksamkeit gegen Endoparasiten und Ektoparasiten.

Die antibiotische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel (I) kann beispielsweise durch ihre Wirksamkeit gegen parasitische Nematoden wie "lematosplroldes dublus demonstriert werden.

Ektoparasiten und Endoparasiten befallen Menschen und viele Tiere und kommen besonders bei Tieren in der Landwirtschaft wie Schweinen, Schafen, Rindern, Ziegen und Geflügel (z.B. Küken und Truthähnen), Pferden, Kaninchen, Jagdvögeln, in Käfigen gehaltenen Vögeln sowie Haustieren wie Hunden, Katzen, Meerschweinchen, Wüstenrennmäusen und Hamstern vor. Parasitische Infektionen des Viehbestandes, die zu Anämie, Mangelernährung und Gewichtsverlust führen, stellen in der ganzen Welt eine Hauptursache fü* ökonomische Verluste dar. Beispiele für Gattungen von Endoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren sind Ancylostoma, Ascarldla.Ascarls, Asplcularls, Brugla, Bunostomum, Caplllarlp, Chabertia, Cooperla, Dlctyocaulus, Dirofilarla, Dracunculus, Enteroblus, Haemonchus, Heterakls, Loa, Necator, Nematodlrus, Nematosplroldes (Hellgomoroldes), Nlppostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagla, Oxyurls, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Trlchonema, Trlchostrongylus, Trichinella, Trlchuris, Triodontophorus, Uncinaria und Wuchereria. Beispiele von Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren, sind Arthropodenektoparasiten wie Beißinsokten, Schmeißfliegen, Flöhe, Läuse, Milben, Sauginsekten, Zecken und andere zweiflUglige Schädlinge. Beispiele für Gattungen derartiger Ektoparasiten, die Tiere und/oder Menschen infizieren sind Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culllphore, Demodex, Uamalinia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyaloma, Hypoderma, Ixodes, Llnoonathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodrrtes, Psorergates, Psoroptes, Rhiplcephalus, Sarcoptes, Stomoxys und Tabanus.

Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (I) auch bei der Bekämpfung von schädlichen Insekten, Akarinen und Nematoden in Landwirtschaft, Gartenbau, Forstwirtschaft, im öffentlichen Gesundheitswesen und bei der Lagerwirtschaft nützlich. Schädlinge an Boden- und Pflanzenfrüchten, einschließlich Getreide (z.B. Weizen, Gerste, Mais und Reis), Gemüse (z.B. Soja), Obst (z.B. Äpfel, Wein und Zitrusfrüchte) wie auch an Wurzelfrüchten (z. B. Zuckerrüben, Kartoffeln) können wirkungsvoll behandelt werden. Besondere Beispiele für derartige Schädlinge sind Obstmilben und Blattläuse wie Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus perslcae, uephotettix cinctipes, Nilparvata lugens, Panonychus ulml, Phorcdon humull, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urtlcae und Vertreter der Gattungen Trialeuroldes; Nematoden wie Vertreter der Gattungen Aphelencoldes, Globodera, Heterodara, Meloldogyne und Panagrellus; Lepidoptera wie Heliothls, Plutella und Spodoptera; Kornkäfer wie Anthonomus grandls und Sitophllus granarlus; Schwarzkäfer wie Tribollum castaneum; Fliegen wie Musca domestica; beißende amerikanische Ameisen; Minierfliegen; Pear psylla; Thrips tabaci; Schaben wie Blatella germanico und Perlplaneta americana und Moskitos wie Aedes aegypti.

Erfindungsgemäß werden daher die Verbindungen der Formel (I) mit der oben erläuterten Bedeutung zur Verfugung gestellt, die als Antibiotika verwendet werden können. Insbesondere können sie bei der Behandlung von Tieren und Menschen mit Endoparasiten-, Ektoparasiten- und/oder Pilzinfektionen und in der Landwirtschaft, im Gartenbau oder in der Forstwirtschaft als Pestizide zur Bekämpfung von schädlichen Insekten, Akarinen und Nematoden eingesetzt werden. Sie können auch allgemein als Pestizide zur Bekämpfung oder Kontrolle von Schädlingen unt τ anderen Umständen wie z. B. in Lagern, Gebäuden oder anderen öffentlichen Plätzen oder an Schädlingsbefallstellen eingesetzt werden. Im allgemeinen können die Verbindungen entweder am Wirt (Tier oder Mensch oder Pflanzen oder andere Vegetation) oder an den Schädlingen selbst oder an einer Befallsstelle eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder für den Einsatz in der Veterinärmedizin oder Humanmedizin günstigen Weise formuliert sein, und die Erfindung umfaßt in ihrem Geltungsbereich daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung, die für den Einsatz in der Veterinärmedizin oder Humanmedizin geeignet ist, enthalten. Derartige Zusammensetzungen können für den Einsatz auf herkömmliche Weise mittels eines oder mehrerer geeigneter Trägermittel oder Füllstoffe vorgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen schließen diejenigen ein, die in einer Form speziell für die parenteral (einschließlich intramammäre Verabreichung), orale, rektale, topische, ophthalmische, nasale oder urogenitale Verwendung oder als Impfantat formuliert sind.

Die Verbindungen der Formel (I) können für die Verwendung in der Veterinär- oder Humanmedizin nach den in GB-PS 2166436 beschriebenen allgemeinen Methoden formuliert werden.

Die tägliche Gesamtdosis der sowohl in der Veterinärmedizin als auch in der Humanmedizin angewandten erfindungsgemäßen Verbinungen liegt geeigneterweise zwischen 1-20O(tyg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen 50-1000pg/kg, wobei diese in geteilten Dosen, d. h. 1 bis 4mal pro Tag gegeben werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in jeder für die Anwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft günstigen Weise formuliert werden, und die Erfindung schließt daher in ihrem Geltungsbereich Zusammensetzungen ein, die eine für die Anwendung im Gartenbau oder in der Landwirtschaft geeignete erfindungsgemäße Verbindung enthalten. Derartige Formulierungen sind trocken oder flüssig, z. B. Stäube, einschließlich Staubgrundlagen oder Konzentrate, Pulver, einschließlich lösliche oder oberflächenaktive Pulver, Granulate, einschließlich Mikrogranulat und dispergierbares Granulat, Pellets, fließfähige Stoffe, Emulsionen wie verdünnte Emulsionen oder emulgierbare Konzentrate, Tauchbäder wie Wurzeltauchbäder und Samentauchbäder, Saatgutbeizen, Saalgutpellets, Ölkonzentrate, Öllösungen, Injektionen z. B. Stengelinjektionen, Spritzmittel, Räuchermittel und Vernebelungsmittel.

Im allgemeinen enthalten diese Formulierungen die Verbindung zusammen mit einem geeigneten Träger oder Streckmittel.

Derartige Träger und Streckmittel sind in GB-PS 2166436 beschrieben.

In den Formulierungen liegt die Konzentration des wirksamen Materials im allgemeinen zwischen 0,01 und 99Ma.-% und noch besser zwischen 0,01 und40Ma.-%.

Handelsübliche Produkte werden im allgemeinen als konzentrierte Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, die bei Anwendung bis zur entsprechenden Konzentration verdünnt werden müssen, z. B. zwischen 0,001 und 0,0001 Ma.-%.

Die Anwendungsmenge einer Verbindung hängt von einer Reihe von Faktoren ab, wie dem in Frage kommenden Schädling und dem Grad des Befalls. Im allgemeinen ist eine Anwendungsmenge von 10g/ha bis 10kg/ha geeignet; bei der Bekämpfung von Milben und Insekten vorzugsweise von 10g/ha bis 1 kg/ha und bei der Bekämpfung von Nematoden von 50g/ha bis 10kg/ha.

Die erfindungsgemäßen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit anderen wirksamen Bestandteilen verabreicht oder angewandt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen köni.en durch eine Reihe von im folgenden beschriebenen Prozessen hergestellt werden, wobei R'-R⁹, X, Y' und Y², falls nichts anderes angegeben, die in der allgemeinen Formel (I) erläuterte Bedeutung haben. In einigen dieser Prozesse kann es notwendig sein, eine Hydroxylgruppe in der 5-, 13· und/oder 23-Stellung im Ausgangsmaterial vor der Durchführung der beschriebenen Reaktion zu schützen. In diesen Fällen kann es dann erforderlich sein, den Schutz dieser Hydroxylgruppe zu entfernen, nachdem die Reaktion die gewünschte erfindungsgemäße Verbindung erbracht hat. Es können herkömmliche Methoden zum Schutz und zur Schutzentfernung angewandt werden, wie beispielsweise die in den zuvor genannten Büchern von Greene und Mcümie beschriebenen.

Gemäß einem Prozeß (A) kann eine Verbindung der Formel (I), in der R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOR^7b darstellen (wobei R^7b die zuvor erläuterte Bedeutung hat), aus einer Verbindung der Formel (II)

(II)

(worin R⁴ eine Gruppe OR" darstellt und OR⁶ die zuvor erläuterte Bedeutung hat oder eine geschützte Hydroxylgruppe, z. B.

Acetoxy, darstellt) durch Umsetzung mit einem Reagens H₂NOR⁷" (worin R^7b die zuvor erläuterte Bedeutung hat) oder einem Salz davon und, wenn erforderlich, durch anschließende Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Cximationsreaktion kann günstigerweise in ein^;im Temperaturbereich von -2O⁰C bis +100"C, z.B. bei -10⁰C bis +5O⁰C, durchgeführt werden. Es ist günstig, das Reagens H₂NOR⁷⁰ in Form eines Salzes, zum Beispiel eines Säureadditionssalzes wie Hydrochlorid, zu verwenden. Wenn ein derartiges Salz verwendet wird, kann die Reaktion in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt werden.

Ei können Lösungsmittel angewandt werden, die folgende umfassen: Alkohole (z. B. Methanol oder Ethanol), Amide (z. B.

N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid), Ether (z. B. cyclische Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, und Acylether wie Dimethoxyethan oder Diethylether), Nitrile (z. B. Acetonitrile), Sulfone (z. B.

Sulfolan) und Kohlenwasserstoffe wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. 8. Methylenchlorid), sowie auch Gemische aus zwei oder drei dieser Lösungsmittel. Wasser kann ebenfalls als K₀-Lösungsmittel verwendet werden.

Wenn wäßrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion günstigerweise mit einer entsprechenden Säure, Base oder Puffer gepuffert werden.

Geeignete Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und Carbonsäure wie Essigsäure.

Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate und Hydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat, Hydroxide, wie Natriumhydroxid und Alkalimetallcarboxylate wie Natriumacetat. Ein geeigneter Puffer ist Natriumacetat/Essigsäure.

Nach einem anderen Prozeß (B) kann eine Verbindung der Formel (I), in der R⁸ oderR⁹ eine Alkoxyalkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxygruppe unterbrochen ist, aus einer Verbindung der Formel (III)

(III)

(worin eines von R⁸ und R⁹ eine Hydroxylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom darstellt, und R⁴ eine Gruppe OR^e darstellt, wobei OR* die zuvor erläuterte Bedeutung hat, oder eine geschürte Hydroxylgruppe, z. B. Acetoxy, darstellt) durch Umsetzung mit einem Veretherungsmittel und, wenn erforderlich, durch anschließende Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Veretherung kann erfolgen mit Hilfe eines Reagens der Formel R¹Y (worin R¹ eine Alkylgruppe oder eine Alkoxyalkylgruppe ist, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist und Y eine abgehende Gruppe, wie ein Halogenatum U. B. Chlor, Brom oder Iod) oder eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe [z. B. Mesyloxy oder Tosyloxy) oder eine Halogenalkanoyloxygruppe [z. B. Dichloracetoxyl darstellt). Wenn die Veretherungsreaktion mit einem Halid ausgeführt wird, ist es am besten, wenn auch eine geeignete Base wie ein Amin (z.B. Diisopropylethylamin) vorhanden ist.

Die Veretherung kann auch mit einem Trialkyloxoniumsalz (z. B. einem Trialkyloxoniumtetrafluorboratsalz) vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z. B. 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalen, erfolgen.

Lösungsmittel, die in diesen Veretherungsreaktionen verwendet werden, schließen Ether, wie Diethylether, und Kohlenwasserstoffe, wie halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichloi methan), ein. Die Reaktion kann günstigerweise in einem Temperaturbereich von O⁰C bis 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden.

In einem weiteren Prozeß (C) kann eine Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden. Die Umwandlung erfolgt in der Regel im Zusammenhang mit der Entfernung einer Schutzgruppe wie oben erwähnt.

Die Entfernung der Schutzgruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R⁴ eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt, kann durch herkömmliche Methoden, wie z. B. durch die in den genannten Fachbüchern von McOmio und Greene ausführlich beschriebenen Methoden, erfolgen. Wenn somit R⁴ eine Acyloxygruppe wie eine Acetoxygruppe ist, kann die Acetylgruppe durch basisch? Hydrolyse, z.B. unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Ammoniak in einem wäßrigen Alkohol wie Methanol entfernt werden, um eine Verbindung der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, zu gewinnen.

In einem weiteren Prozeß (D) können die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen OR⁸ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, allgemein durch Umsetzung der entsprechenden 5- und/oder 23-Hydroxyverbindung mit Reagenzien, die zur Bildung einer substituierten Hydroxylgruppe dienen, und, wenn erforderlich, durch anschließende Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen hergestellt werden.

Die Reaktion ist im allgemeinen eine Acylierung, Sulfonylierung, Veretherung, Silylierung oder Acetylierung, und die Reaktion kann nach den in GB-PS 2176182 beschriebenen allgemeinen Methoden durchgeführt werden. Es wird davon ausgegangen, daß die Veretherungsreaktion an einer Verbindung der Formel (III) ausgeführt werden kann, um in einer Stufe eine Verbindung der Formel (I), in der OR⁶ eine Alkoxygruppe und eines von R⁸ und R⁹ eine Alkoxygruppe und das andere ein Wasserstoffatom ist, bereitzustellen.

In einem weiteren Prozeß (E) kann eine Verbindung der Formel (I),

R² _>R ³

in der X ^C- ί ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, > C=O

darstellen, durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R² eine Hydroxylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom ist, und, wenn erforderlich, durch anschließende Entfernung aller vorhandenen Schutzgruppen hergestellt werden. Die Reaktion kann mit einem Oxydationsmittel erfolgen, das der Umwandlung einer Sekundärhydroxylgruppe in eine Oxogruppe dient, wobei eine Verbindung der Formel (I) erzeugt wird.

Geeignete Oxydationsmittel sind Chinone be! Anwesenheit von Wasser, z. B. 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzochinon oder 2,3,5,6-Tetrachloro-1,4-benzochinon; ein Chrom(VI)-Oxydationsmittel, z.B. Pyridiniumdichromat oder Chromiumtrioxid in Pyridin; ein Mangan(IV)-Oxydationsmittel, z.B. Mangandioxid in Dichlormethan; ein N-Halogensuccinimid, z. B. N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid; ein Dialkylsulfoxid, z. B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalids, z. B. Oxalylchlorid; oder ein Pyridin-Schwefel-Trioxid-Komplex.

Die Reaktion kann günstigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden, das ausgewählt werden kann unter:

einem Keton, ζ. B. Aceton; einem Ether, ζ. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, z. B. Ethylacetat oder einem substituierten Amid, ζ. B. Dimethylformamid. Kombinationen dieser Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls verwendet werden. Die Wahl des Lösungsmittels hängt vom Oxydationsmittel ab, das zur Erreichung der Umwandlung eingesetzt wird.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -8O⁰C bis +50"C durchgeführt werden.

In einem weiteren Prozeß (F) kann eine Verbindung der Formel (I), in der X > C=NOR⁷ ist, aus der entsprechenden 23-Ketoverbind'jng der Forme! (I), in der X > C=O ist, durch Reaktion mit einem Reagens H₂NOR⁷ (wobei R⁷ die zuvor erläuterte

Bedeutung hat) hergestellt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung etwa eines Äquivalents des Reagens H2NOR⁷ durchgeführt und kann günstigerweise unter den in Prozeß (A) beschriebenen Bedingungen erfolgen.

In einer besonderen Ausführungsform dieses Prozesses können Verbindungen der Formel (I), in der X > C=NOR⁷ darstellt und R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOR^7b darstellen, aus Verbindungen der Formel ill), in der X > C=O darstellt, unter Verwendung von 2 Äquivalenten des Reagens H₂NOR⁷ unter den in Prozeß (A) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden. Es wird davon ausgegangen, daß bei der Herstellung von 13,23-Bisoximen der Formel (I) aus entsprechenden 13,23-Diketonen die Gruppen > C=NOR⁷ und > C=NOR⁷" äquivalent sind.

In einem weiteren Prozeß (G) kann eine Verbindung der Formel (I), in der X eine Gruppe > C=CH₂ ist, durch Umsetzung einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der X > C=O ist, mit einem geeigneten Wittig-Reagens, z. B. einem Phosphoran der Formel (R¹⁶JaP=CH₂ (wobei R'⁶ C^-Alkyl oder -Aryl ist, z. B. monocyclisches Aryl wie Phenyl) hergestellt werden. Geeignete Reaktionslösungsmittel sind Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether oder ein dipolares aprotisches Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur, z. B. 0°C durchgeführt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (II), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, können aus einer Verbindung der Formel (III), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, durch Oxydation hergestellt werden. Geeignete Oxydationsmittel für die Umwandlung sind Dialkylsulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder eines Acylhalids z.B. Oxalylchlorid. Die Reaktion kann günstigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie halogeniertem Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, in einem Temperaturbereich zwischen -8O⁰C und +5O⁰C durchgeführt werden.

Zwischenverbindungen der Foimel (II), In der R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (II), in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, unter Verwendung der bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in der R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, beschrieber en Methoden hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (IiM, in denen R⁹ eine Hydroxylgruppe ist und R⁹ ein Wasserstoffatom ist, können durch Oxydation einer Verbindung der Formel (IV)

(IV)

hergestellt werden.

Die Oxydation kann beispielsweise mit einem Oxydationsmittel wie Selendioxid, vorzugsweise in Gegenwart eines Aktivators wie Peroxid, z. B. ter-Butylhydroperoxid, durchgeführt werden. Die Reaktion kann günstigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie halogeniertem Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, einem Ester, z. B. Ethylacetat oder einem Ether, z. B. Tetrahydrofuran, in einem Temperaturbereich zwischen O⁰C und 5O⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.

Auf eine alternative Weise kann eine Verbindung der Formel (IV) mit einem oben beschriebenen Oxydationsmittel bei einer Temperatur von 20°C bis 100⁰C, z. B. bei 60X, in Methansäure behandelt werden, um die Verbindung der Formel (V) bereitzustellen

OHco

(V)

CH_{3 8}

die bei Säurehydrolyse z. B. unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure eine Verbindung der Formel (III) zur Verfügung stellt. Zwischenverbindungen der Formol (III), in der R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R⁹ eine Hydroxylgruppe ist, können durch Reduktion einer Verbindung der Formel (II) hergestellt werden.

Die Reduktion kann beispielsweise mit Hilfe eines Reduktionsmittels wie Borhydrid, zum Beispiel einem Alkalimetallborhydrid wie Natriumborhydrid oder Lithiumalkoxyaluminiumhydrid wie Lithiumtributoxyaluminiumhydrid hergestellt werden. Die Reaktion mittels Borhydridreduktionsmittel findet in Gegenwart eines Lösungsmittels wie einem Alkanol z.B. Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol günstigerweise in einem Temperaturbereich von -3O⁰C bis +8O⁰C, z. B. bei O⁰C, statt. Die Reaktion mittels eines Lithiumalkoxyaluminiumhydrids findet in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Ether, z. B. Tetrahydrofuran, oder Dioxan günstigerweise in einem Temperaturbereich von -78⁰C bis O⁰C, z. B. bei -78⁰C, statt. Zwischenverbindungen der Formel (IV),

in der Y¹-CH₂-ist, Y²-CH-ist und X ^C- ist (wobei R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR⁶ ist und R³

ein Wasserstoffatom ist oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O darstellen), R⁴ eine Gruppe OR⁶ ist und R° ein Wasserstoffatom ist, sind bekannte, in GB-PS 2166435 und 2176182 beschriebene Verbindungen.

Zwischonverbindungen der Formel (IV), in der -Y'-X- Y² -CH=CH-CH- oder CHr-CH=C- ist, R⁴ eine Gruppe OR⁶ ist und R⁵ ein Wasserstoffatom ist, sind bekannte, in EP-PS 215654 beschriebene Verbindungen.

Zwischenverbindungen der Formel (IV), in der Y' -CHr-, Y²-CH- ist und X > C=CHi darstellt, können durch Reaktion einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV), in der X > C=O ist, mit einem geeigneten Wittig-Reagens entsprechend der in Prozeß (G) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Zwischenverbindungen der Formel (IV), in der Y¹ -CHr-, Y¹ -CH- ist, X > C=NOR⁷ darstellt (wobei R⁷ die zuvor erläuterte Bedeutung hat), R⁴ eine Gruppe OR⁶ und R⁶ ein Wasserstoffatom ist oder R⁴ und R⁶zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O darstellen, oder Zwischenverbindungen,

R² R³

in denen X eine Gruppe "C- darstellt (worin R² ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe OR⁸ ist und R³ ein

Wasserstoffatom ist) oder X > C=NOR⁷ darstellt, oder-Y'-X-Y²-CH=CH-CH-oder CHr-CH=C ist und R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOR⁷' darstelle!., können aus den entsprechenden 5- und/oder 23-Ketoverbindungen der Formel (IV) durch Umsetzung mit einem Reagens H₂NOR⁷ unter Verwendung der zuvor beschriebenen Oximationsreaktionsbedingungen hergestellt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß bei der Herstellung eines 5,23-Bisoxims der Formel (IV) aus ei em entsprechenden 5,23-uiketon die Gruppen > C=NOR⁷ und > C=NOR⁷* gleich sind.

Zwischenverbindungen der Formel (IV), in denen R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O darstellen, können durch Oxydation der entsprechenden 5-Hydroxyverbindungen, in denen R⁴ eine Hydroxygruppe ist, hergestellt werden.

Die Reaktion kann mit einem Oxydationsmittel erfolgen, durch das eine Allyl-Sekundärhydroxylgruppe in eine Oxogruppe umgewandelt wird, wodurch eine Verbindung der Formel (IV) entsteht.

Geeignete Oxydationsmittel sind zum Beispiel Oxide von Übergangsmetallen, wie Mangandioxid, und atmosphärischer Sauerstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie einem fein verteilten Metall z. B. Platin.

Das Oxydationsmittel wird im allgemeinen in einer größeren als der stöchiometrischen Menge verwendet.

Die Reaktion kann günstigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen, das ausgewählt wird unter einem Keton, z. B.

Aceton; einem Ether, z. B. Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; einem Kohlenwasserstoff, z. B. Hexan; einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid; oder einem Ester, z, B. Ethylacetat. Kombination dieser Lösungsmittel entweder allein oder mit Wasser können ebenfalls eingesetzt werden.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -50^cC bis +5O⁰C, vorzugsweise von O⁰C bis 30°C, durchgeführt werden.

Es sei darauf hingewiesen, daß sie im vorangegangenen beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen der Formel (IV) auch zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) verwendet werden können und die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf diese Verfahren.

Die Zwischenverbindungen der Forme! (V) sind neuartige Verbindungen und stellen einen weiteren erfindungsgemäßeii Aspekt

Die Verbindungen der formel (V) können im allgemeinen durch Oxydation einer entsprechenden Verbindung der Formel (IV) hergestellt werden. Die Oxydation kann beispielsweise mit Hilfe eines Oxydationsmittels wie Seleniumdioxid in Methansäure bei einer Temperatur zwischen 2O⁰C und 10O⁰C, z. B. 6O⁰C, erfolgen.

Zwischenverbindungen der Formel (V), in der X die Gruppe > C=NOR⁷ darstellt, können auch aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (V), in der X die Gruppe > C=O darstellt, durch Reaktion mit einem Reagens H₂NOR⁷ mittels der oben beschriebenen Methode von Verfahren (F) hergestellt werden.

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Herstellungsverfahren und Beispiele erläutert, worin die Verbindung der Formel (IV) oben, in der R¹ Isopropyl ist, Y¹ -CH₂- ist, Y²

2 p3

R //// _rS^R

-CH-ist, X -O- darstellt (worin R² eine Hydroxylgruppe und R³ ein Wasserstoffatom ist), R⁴ eine

Hydroxylgruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom ist, als „Faktor A" bezeichnet wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen worden in bezug auf Faktor A bezeichnet. Alle Temperaturen werden in ⁰C angegeben.

Zwischenverbindung 1 (13R)-Hydroxy-23-desoxy-Faktor-A,5-acetat

23-Desoxy-Faktor-A,5-acetat (4,79g, Beispiel 112 in GB-PS 2176182) wurde zu einem gerührten Gemisch aus Seleniumdioxid (416mg) und t-Butylhydroperoxid (3M in Dichlormethan, 5ml) in Dichlormethan (30ml) gegeben. Nach 30stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde eingedampft, und der Rückstand wurde durch Chromatographie (250g Kieselgel, Merck 9385) gereinigt. Die Elution mit Ethylacetat: Petroleumether (1:4 bis 1:2) ergab die Titelverbindung (569 mg) als einen hellgelben Schaum; v_mM (CHBr₃) 3600,3460 (OH), 1732 (OAc), 1712 (CO₂R), 993cm"¹ (C-O); δ (CDCI₃)-Werte: 0,69 (3 H, t, J 5 Hz), 2,15 (3H, s), 3,32 (1 H, m), 3,72 (1H, d, J, 10Hz), 4,05 (1H, d, J 5Hz), 5,32 (2H, m). \

Zwischenverbindung 2

(13R)-Formyloxy-23-keto-Faktor-A,5-acetat

Zu einer bei 60⁰C gerührten Aufschlämmung aus Seleniumdioxid (120mg) in Methansäure (1 ml) wurde eine Lösung von 23-Keto-Faktor-A,5-acetat (420mg, Beispiel 18 in GB-PS 2176182) in Methansäure (3ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde

6 Minuten lang bei 60°C gerührt und anschließend in Wasser (150ml) gegossen und mit Diethylether (4x SOmI) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurds entfernt, um einen braunen Feststoff zu ergeben, der bei mittlerem Druck durch Säulenchromatographie auf Kieselgel (100g Merck Kieselgel 60; Slebprößo 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan:Ethylacetat (16:1) ergab die Tltelverblndung als einen cremigen Schaum (103mg); V_1111x (CHBr₃) 3480 (OH) und 1714cm"¹ (Esterund Keton); 6(CDCI₃): 0,86 (d, 6 Hz, 3 H), 0,97 (d, 6 Hz, 3 H), 1,02 (d,6Hz,3H), 1,07 (d,6Hz, 3H), 1,76 (s, 3H), 3,32 (m, 1 H), 2,16 (s, 3H), 4,06 (d,6Hz, 1 H), 5,02 (d, 10Hz, 1 H), 5,53 (m, 2H), 8,08 (s, 1 H).

Zwischenverbindung 3

(13R)-Formyloxy-23(E)-mothoxylmlno-Faktor-A,8-acetat

Zu einer Lösung aus Zwischenverbindung 2 (80mg) in Methanol (8ml) wurde eine Lösung aus Methoxyaminhydrochlorid (29mg) und Natriumacetat (33mg) in Wasser (0,7ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Ether (40ml) gegossen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt. Es ergab sich die Tltelverblndung als ein cremiger Schaum (79 mg); δ (CDCI₃):

1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 4,06 (d, 6 Hz, 1 H), 5,04 (d, 10 Hz, 1 H), 5,54 (m, 2 H), 8,09 (s, 1 H).

Zwischenverbindung 4 (13R)-Hydroxy-23(E)-methoxylmlno-Faktor-A,5-acatat

a) Eine Lösung aus Zwischenverbindung 3 (65mg) in Methanol (5ml) wurde mit 2H Chlorwasserstoffsäure (0,1 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, dann in Dichlormethan (60ml) gegossen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser (je 40ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), das Lösungsmittel wurdo entfernt, und ein Schaum wurde gewonnen (65mg), der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (30g, Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan:Ethylacetat (4:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (39mg); [aß¹ + 126° (C = 0,22, CH₂CI₂) δ (CDCI₃): 0,92 (d, 6Hz, 3H), 0,96 (d, 6Hz, 3H), 1,05 (d, 6Hz, 3H), 1,12 (d, 6Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,29 (d, 15Hz, 1 H), 1,91 (d, 15Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,70 (dd 10,2 Hz), 3,83 (s, 3 H), 4,04 (d, 6 Hz, 1 H), 5,54 (m, 2 H).

b) Zu einer bei 60°C gerührten Aufschlämmung aus Seleniurndioxid (460 mg) in Methansäure (6 ml) wurde eine Lösung aus 23-Keto-Faktor-A,5-acetat (1,80g) in Methansäure (16ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 6 Minuten bei 60⁰C gerührt, dann in Wasser (500ml) gegossen und mit Diethylether (4χ 200ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und cas Lösungsmittel wurde entfernt, es ergab sich ein brauner Schaum (1,89g).

Zu einer Lösung dieses Schaumes (1,89g) in Methanol (180 ml) wurde eine Lösung aus Methoxyaminhydrochlorid (676mg) und Natriumacetat (760mg) in Wasser (16ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurdo 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Diethylether (700ml) wurde zugegeben, und das entstandene Gemisch wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt, es ergab sich ein brauner Feststoff (1,89g). Zu einer Lösung dieses braunen Feststoffs (1,89g) in Methanol (140 ml) wurde 2 N Chlorwasserstoffsäure (3ml) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dichlormethan (1000 ml) wurde zugesetzt, und die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt, es ergab sich ein brauner Schaum (1,81 g), der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck euf Kieselgel (480g, Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan :Ethylacetat (5:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (462 mg). NMR-Werte wie oben beschrieben.

Zwischenverbindung 5

13-Keto-23(E)-mothoxyimlno-Faktor-A,5-acetat

Zu einer Lösung aus Oxalylchlorid (0,24ml) in frisch destilliertem Dichlormethan (3,6ml), die unter Stickstoff bei -6O⁰C gerührt wurde, wurde oine Lösung aus Dimethylsulfoxid (0,4ml) in frisch destilliertem Dichlormethan (3,6ml) gegeben. Die Lösung wurde auf -65⁰C gekühlt und nach 5 Minuten wurde eine Lösung aus Zwischenverbindung 4 (770 mg) in Dichlormethan (6 ml) zugegeben. Das Kühlbad ließ man auf -6O⁰C ansteigen, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten bei -60°C bis -50°C gerührt.

Triethylamin (1,5ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, das sich auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Dichlormethan (100ml) gegossen, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt.

Diethylether (60ml) wurdezugesetzt, und das Triethylaminsalz wurde abfiltriert. Der Ether wurde unter Vakuum entfernt, und es wurde ein Schaum (76Cmg) gewonnen, der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (180g Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan.Ethylacetat (14:1) ergab die Titelverbindung als einen beigefarbenen Schaum (450mg); 6(CDCI₃): 0,92 (d, 6 Hz, 3 H), 0,96 (d, 6 Hz, 3 H), 1,01 (d, 6 Hz, 3 H), 1,18 (d, (3 Hz, 3 H), 1,76 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,31 (d, 15Hz, 1 H), 1,93 (d, 15Hz, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,08 (d, 6Hz, 1 \*\, 5,54 (m, 2H), 6,22(t,brU, 1H).

Zwischenverbindung 6

(13S)-Hydroxy-23(E)-methoxy!mino-Faktor-A,5-acetat

Zu einer bei O⁰C gerührten Lösung aus Zwischenverbindung 5 (620mg) in Ethanol (25ml) wurde eine Lösung aus Natriumborhydrid (4,9ml einer 0,2M Lösung in Ethanol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei O⁰C stehen gelassen, dann in Ethylacetat (400ml) gegossen und mit 2N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt, um einen beigefarbenen Schaum (605 mg) zu ergeben, der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieaelgel (180g Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit DichlormethaniEthylacetat (10:1 JergabdieTitelverbindung als einen weißen Schaum (502mg); δ (CDCI₃): 0,92 (d, 6Hz, 3H), 0,97 (d, 6 Hz, 3 H), 1,05 (d, 6 Hz, 3 H), 1,16 (d, 6 Hz, 3 H), 1,76 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 3,29 (d, 15 Hz, 1 H), 1,91 (d, 15 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,84 (s, 3 H), 4,00 (breit s, 1 H), 4,06 (d, 6 Hz, 1 H), 5,53 (m, 2 H)

Beispiel 1

23-Desoxy-(13R)-methoxy-Faktor-A,5-acetat

Eine Lösung aus Zwischenverbindung 1 (47,8mg) in Dichlormethan (2ml) wurde mit Trimethyloxoniumtetrafluorborat (108mg)

und 1,8-Bis(dimothylamino)naphthalen (156mg) unU.r einer Stickstoffatmosphäre behandelt. Nach 22 Stunden bei

Raumtemperatur wurde das Roaktionsgomisch mit Ethylacetat (50ml) verdünnt, mit 2 M Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na]SO₄). Das Lösungsmittel wurde eingedampft

und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (i5g Kieselgel, Merck 9385). Die Elution mit

Ethylacetat:Petrolether (1:4) ergab dia Titelverbindung als einen blaßgelben Schaum (32mg); X_ml» (EtOH) 245,2nm (ε 29,600);

v_m„ (CHBr₃) 1732 (OAc), 1710crrT' (CO₂R): 6 (CDCI₃)-Werte: 0,69 (3H, d, J 5Hz), 0,94 (3H, d, J6Hz), 1,04 (3H, d, .16Hz), 1,08 (3H,d,J6Hz),1,76(3H,s),3,11(1H,d,J10Hz),3,16(3H,s),3,32(1H,m),4,05(1H,d,J6Hz),5,54(2H,m).

Beispiel 2

23-Desoxy-(13R)-methoxy-Faktor-A

Wäßriges Natriumhydroxid (1M; 60μΙ) wurde bei 0°C zu einer Lösung aus Beispiel 1 (27mg) in Methanol (1 ml) gegeben. Nach 1,5 Stunden bei O⁰C wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (50ml) verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na₂SO₄). Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (15 g Kieselgel, Merck 9385) gereinigt. Die Elution mit Ethylacetat:Petrolether (1 ;3) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (22,7 mg); X_m„ (EtOH) 245 nm (e 28,400); v_m,„ (CHBr₃) 3 540 (OH), 1708cm"¹ (CO₂R); δ (CDCI₃)-Werte: 0,68 (3 H, d, J 3 Hz), 0,94 (3H, d, J6Hz), 1,05(3H, d, J6Hz), 1,08 (3H,d,J6Hz), 1,87 (3H,s), 3,11(1 H, d, J10Hz),3,16(3H, s), 3,28(1 H, m), 3,96(1 H, d, J 5Hz), 4,29(1 H, t, 5Hz).

Beispiel 3

(13R)-Methoxy-23(i-)-methoxy',mlno-Faktor-A,5-acetat

Ein Gemisch aus Zwischenverbindung 4 (47 mg), Trimethyloxonlumtetrafluorborat (106mg) und 1,8-Bis(dimethylamino)naphthalen (153mg) in Dichlormethan (0,40ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt. Eiswasser wurde zugegeben (15ml), und das Gemisch wurde mit Ether (2x 25ml) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 5%igem Ndtriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen weißen Gummi, der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (40g Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit DichlormethaniEther (6:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (26,5mg); [a]g² +101° (C, 0,4CH₂CI₂): v_mt% (EtOH) 245,2 und 277,8nm (ε22270 und 3270); ν (CHBr₃) 3480(OH), 1738 (Acetat) und 1712cm"¹ (LaCtOIi)JO(CDCI₃): 0,92 (d, 6Hz, 3H), 0,97 (d,6Hz,3H),1,06(d,6Hz, 3H), 1,09 (d,6Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,92 (d, 15Hz, 1 H), 2,17 (s, 3H), 3,09 id, 10Hz, 1 H), 3,16 (s, 3H), 3,29 (d, 15Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (d, 6Hz, 1H), 5,54 (m, 2H).

Beispiel 4

(13R)-(2'-Methoxyethoxymethoxy)-i3(E)-methoxylmlno-Faktor-A,5-acoiat

Eine Lösung aus 2-Methoxyethoxymethylchlorid (55mg) in Dichlormethan (250μΙ) wurde unter Rühren zu einem Gemisch aus Diisopropylethylamin (153μΙ) und Zwischenverbindung 4 (100mg) in Dichlormethan (250μΙ) gegeben. Das Gemisch wurde bei ca. 2O⁰C 5 Tage lang aufbewahrt. Ether (50ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen gelben Schaum, der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (80g Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlormethan:Ether (6:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (70 mg); X_max (EtOH) 245,2 und 277,4nm (e25330 und 2695); v_mlx(CHBr₃)3540,3420 (OH), 1736 (Acetat) und 1712cm"¹ (Lacton); δ (CDCI₁): 0,92 (d, 6 Hz, 3 H), 0,98 (d, 6 Hz, 3 H), 1,07 (d, 6 Hz₁3 H), 1,10 (d, 6 Hz, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 1,91 (d, 15 Hz, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 3,29 (d, 15 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,39 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (d, 6Hz, 1 H), 4,5-4,8 (m, 4H), 5,54 (m, 2H).

Beispiel 5

13,23 (E)-Bis(methoxylmlno)-Faktor-A,5-acetnt

Eine die Zwischenverbindung 5 (56mg), Methoxyaminhydrochlorid (43 mg) und wasserfreies Natriumeoetat (41 mg) in Methanol

(10ml) enthaltende Lösung wurde 2 Tage bei 20°C stehen gelassen und dann fast biszurTrockne eingedampft. Das entstandene

Gemisch wurde mit Ethylacetat und Wasser geschüttelt, und die organische Phase wurde nacheinander mit 0,5 N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft, und das Rohprodukt

wurdedurch Chromatographie über Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400, (80ml) gereinigt. Die Elution mit Hexan:Ethylacetat(3:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (32mg); (alg¹ +61° (c1,11, CHCI₃); λ.™- !EtOH) 247 um (ε31,400), K_m,_x (CHBr₃) (cm"¹) 3480 (OH), 1732 (OAc) 1712 (CO₂R) δ (CDCI₃): 5,54 (m; 2H), 5,14 (m; 1 H), 3,84 (s; 3H), 3,81 (s; 3H), 3,36(m; 1 H),3,29 (d 15; 1 H), 3,14 (m; 1 H), 2,17 (s; 3H), 1,91 (d 15; 1 H), 1,76 (s; 3H), 1,66 (s; 3H), 1,63 (s; 3H), 1,21 (d6; 3H), 1,06 (d6; 3H),0,96(d6;3H),0,92(d6;3H).

Beispiel 6

13,23(E)-Bls(methoxylmino)-Faktor-A

Eine die Verbindung nach Beispiel 5 (22mc) und 1N Natriumhydroxid (0,1 ml) in Methanol (5ml) enthaltende Lösung wurde 1,3 Stunden in einem Eisbad gerührt. Dia Lösung wurde mit Ether (20ml) verdünnt und nacheinander mit 0,5N Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und ergab die Titelverbindung als einen weißlichen Schaum (12 mg); v_m„ (CHBr₃) (cm"') 3500 (OH), 1710 (C=O); δ (CDCI₃): 5,18 (d9; 1 H), 5,12 'n; 1H), 4,30 (m; 1H), 3,84 (s; 3H), 3,81 (s;3H), 3,31 (m; 1H), 3,28 (d14; IH), 3,12(m; 1H), 1,88 (s;3H), 1,66 (s;3H),1,63(s;3H), 1,.9(d6; 3H), 1,05 (d6; 3H),0,96(d6; 3H),0,91 (d6; 3H).

Beispiel 7

(13S)-Methoxy-23(E)-methoxylmlno-Faktor-A,5-acetat

Zu einer Probe aus Zwischenverbindung 6 (107mg) wurde unter Stickstoff Trimethyloxoniumtetrafluorborat (23CtIg), 1,8-Bisdimethylaminonaphthalen (330mg) und Dichlormethan (0,9ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, dann wurde die Stickstoffzufuhr beendet, Das Reaktionsgemisch wurde weitere 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser (30ml) gegossen und mit Diethylether (2x 50ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄). Die Entfernung des Lösungsmittels ergab einen gelben Schaum (55 mg), der mit dem Rohprodukt (35mg) aus einer gleichen Reaktion (bei der 47 mg Ausgangsmaterial verwendet worden waren) zusammengenommen wurde. Das Material wurde durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (35p Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230-400) gereinigt. Di» Elution mit DichlormethaniEthylacetat (20:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (24 mg); δ (CDCI₃): 0,92 id, 6 Hz, 3 H), 0,96 (d, 6Hz, 3 H), 1,06 (d, 6 Hz, 3 H), 1,12 (d, 6 Hz, 3 H), 1,77 (s, 3 H), 2,17 (s, 3H), 3,28 (d, 15Hz, 1 H), 1,92 (d, 15Hz, 1 H), 3,32 (m, 5H), 3,84 (s,3H), 4,06 (d, 6Hz, 1 H), 5,53 (m, 2 H).

Beispiel 8

(13S)-(2'-Methoxyethoxymethoxy)-23(E)-methoxyimino-Faktor-A,5-acntat

Zu einer Probe der Zwischenverbindung 6 (100mg) wurde eine Lösung aus N,N-Diisopropylethylamin (153μΙ) in Dichlormethan (250μΙ) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 140 Stunden lang gerührt, dann in Dichlormethan (50ml) gegossen und mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), und das Lösungsmittel wurde entfernt, es ergab sich ein beigefarbener Feststoff (111 mg), der durch Säulenchromatographie bei mittlerem Druck auf Kieselgel (40 g Merck Kieselgel 60, Siebgröße 230 bis 400) gereinigt wurde. Die Elution mit Dichlorinethan:Ethylacetat (10:1) ergab die Titelverbindung als einen weißen Schaum (58mg); [α]?¹ +77" (C = 0,37, CH₂CI₂); Amax(EtOH) 245,0nm e27Ö00(E] 355); vmax3540 + 3450 (OH) 1732 (Acetat) und 1710cm-'(Ester); δ (CDCI₃): 0,91 (d,6Hz,3H),0,97(d,6Hz,3H),1,06(d,6Hz,3H),1,12(d,6Hz,3H),1,76(s,3H),2,15(s,3H),3,29 (d, 14 Hz, 1 H), 1,92 (d, 14 Hz, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 3,93 (s, 1 H), 4,04 (d, 6 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 5,53 (m, 2 H). Im folgenden wertan Beispiele erfindungsgemäßer Formulierungen aufgeführt. Der darin verwendete Begriff „Wirkstoff" bedeutet eine erfindungsgemäße Verbindung.

Parenteral Mehrfachdosenlnjektion Beispiel 1

	% M/V	Bereich
Wirkstoff	2,0	0,1 bis 6,0% M/V
Benzylalkohol	1,0
Polysorbatao	10,0
Glycerolformal	50,0
Wasser zur Injektion	zu 100,0

Den Wirkstoff in Polysorbat 80 und Glycerolformal lösen. Benzylalkohol zufügen und mit Wasser zur Injektion zum Volumen auffüllen. Das Produkt durch übliche Methoden sterilisieren, beispielsweise durch sterile Filtrierung oder durch Erhitzen in einem Autoklaven, und aseptisch verpacken.

Beispiel 2

	%M/V	Bereich
Wirkstoff	4,0	0,1 bis 7,5% M/V
Benzylalkohol	2,0
Glyceryltriacetat	30,0
Propylenglycol	zu 100,0

Den Wirkstoff in Benzylalkohol und Glyceryltriacetat lösen. Propylenglycol zugeben und zum Volumen auffüllen. Das Produkt durch übliche Methoden sterilisieren, beispielsweise durch sterile Filtrierung, und aseptisch verpacken.

Beispiel 3

	%	2,0 M/V	Bereich
Wirkstoff	36,0 V/V	0,1 bis 7,5% M/V
Ethanol
Nichtionogenes Netz
mittel (z. B Syn-	10,0 M/V
peronicPEL44»)	zu 100,0
Propylenglycol

Den Wirkstoff in Ethanol und dem Netzmittel lösen und zum Volumen auffüllen. Das Produkt durch übliche pharmazeutische Methode sterilisieren, z. B. durch sterile Filtration, und aseptisch verpacken.

•Handelsname von ICI

Beispiel 4

	%	2,0 M/V	Bereich
Wirkstoff		0,1 bis 3,0% M/V
Nichtionogenes Netzmit
tel (z.B. Synperonic	2,0 M/V
PE F68»)	1,0 M/V
Benzylalkohol	16,0 V/V
Miglyol840"	zu 100,0
Wasser zur Injektion

Den Wirkstoff im Miglyol 840 lösen. Das nichtionogene Netzmittel und Benzylalkohol im größten Teil des Wassers lösen. Die Emulsion herstellen, indem die ölige Lösung in die wäßrige Lösung gegeben und durch übliche Mittel homogenisiert wird. Zum Volumen auffüllen. Aseptisch herstellen und aseptisch verpacken.

'Handelsname von ICI	% M/M	Bereich
·· Handelsname von Dynamit Nobel	0,1	0,01 bis 2,0% M/M
Aerosolspray	29,9
	35,0
Wirkstoff	35,0
TrLnlorethan
Trichlorfluormethan
Dichlordifluormethan

Den Wirkstoff mit Trichlorethan mischen und in den Aerosolbehälter füllen. Den Kopfraum mit dem Treibgas spülen und das Ventil hineinpressen. Unter Druck die erforderliche Masse an flüssigem Treibmittel durch das Ventil einfüllen. Zerstäuberteil und Schutzkappe aufsetzen.

Tabletten	mg
	250,0
Herstellungsmethode - Naßgranullerung	4,5
	22,5
Wirkstoff	9,0
Magnesiumstearat	4,5
Maisstärke	bis Tablettenkernmasse von 450 mg
Natriumstärkeglycolat
Natriumlaurylsulfat
Mikrokristalline Cellulose

Zu dem Wirkstoff eine ausreichende Menge eines 10%igen Stärkekleisters geben, um eine geeignete feuchte Masse zur Granulierung zu bilden. Das Granulat herstellen und mittels eines Platten- oder Fließbetttrockners trocknen. Durch ein Sieb geben, die übrigen Bestandteile zusetzen und zu Tabletten pressen. Falls erforderlich, die Tablettenkerne mit einem Film aus Hydroxypropylmethylceliuiose oder einem ähnlichen filmbildenden Material entweder mittels eines wäßrigen oder eines nichtwäßrigen Lösungsmittelsystems umgeben. In die filmbildende Lösung können Plastiziermittel und geeignete Farbstoffe eingearbeitet sein.

Tierärztliche Tabletten für Klein-/Haustiere Herstellungsmethode-Trockengranullerung

mg

Wirkstoff 50,0

Magnesiumstearat 7,5

Mikrokristalline Cellulose bis Tablettenkernmasse von 75,0

Den Wirkstoff mit dem Magnesiumstearat und der mikrokristallinen Cellulose vermischen. Die Mischung zu Perlen pressen. Die Perlen durch einen Rotationsgranulator leiten, um freifließende Granalien herzustellen. Diese zu Tabletten pressen. Die Tablettenkerne können anschließend, wenn gewünscht, wie oben beschrieben filmbeschichtet werden.

Tierärztliche intramammäre Injektion

	3,0% M/M	mg/Dosis	Bereich
Wirkstoff	6,0% M/M	150 mg	0,05-1,Og
Poiysorbat60	91,0% M/M
Weißes Bienenwachs	bis 3 g	bis 3 oder 15g
Erdnußöl

Erdnußöl, weißes Bienenwachs und Polysorbat 60 unter Rühren auf 16O⁰C erhitzen. Diese Temperatur 2 Stunden lang halten und dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen. Den Wirkstoff unter aseptischen Bedingungen zu diesem Trägermittel geben und mit einem Hochleistungsmischer dispergieren. Klären durch Passieren einer Kolloidmühle. Das Produkt unter aseptischen Bedingungen in sterile Plastspritzen füllen.

Tierärztlicher Bolus zur langsamen Freisetzung

	% M/M	Bereich
Wirkstoff		0,25-2 g
Kolloidsiliciumdioxid	2,0	erforderliche Menge
Mikrokristalline Cellulose	zu 100,0	zur Erreichung der Masse

Den Wirkstoff mit dem Kolloidsiliciumdioxid und der mikrokristallinen Cellulose mittels eines geeigneten Verfahrens zur aliquoten Mischung vermischen, um eine zufriedenstellende Verteilung des Wirkstoffs im Trägermittel zu erreichen. In das Mittel zur langsamen Freisetzung einarbeiten, um entweder eine konstante Freisetzung des Wirkstoffs oder eine stoßweise Freisetzung des Wirkstoffs zu erreichen.

Tierarztlicher oraler Arzneitrank

%M/V Bereich

Wirkstoff 0,35 0,01-2% M/V

Polysorbat 85 5,0

Benzylalkohol 3,0

Propylenglycol 30,0

Phosphatpuffer als pH 6,0-6,5

Wasser zu 100,0

Den Wirkstoff in Polysorbat 85, Benzylalkohol und Propylenglycol lösen. Einen Anteil Wasser zugeben und den pH-Wert, wenn erforderlich, mit Phosphatpuffer auf 6,0 bis 6,5 einstellen. Bis zum Endvolumen mit Wasser auffüllen. Das Produkt in den Arzneitrankbehälter einfüllen.

Tierärztliche Paste zur oralen Verabreichung

	% M/M	Bereich
Wirkstoff	4,0	1-20% M/M
Saccharinnatrium	2,5
Polysorbat 85	3,0
Aluminiumdistearat	5,0
Fraktioniertes Kokosnußöl	zu 100,0

Das Aluminiumstearat im fraktionierten Kokosnußöl und Polysorbat 85 durch Erhitzen dispergieren. Auf Raumtemperatur abkühlen und das Saccharinnatrium in dem Trägeröl dispergieren. In diesem Grundstoff den Wirkstoff dispergieren. In Plastspritzen füllen.

Tierärztliches Granulat zur Verabreichung Im Futter

	%M/M	Bereich
Wirkstoff	2,5	0,05-0,5%M/M
Calciumsulfathalbhydrat	zu 100,0

Den Wirkstoff mit dem Calciumsulfat vermischen. In einem Naßgranulierverfahren Granalien herstellen. Mit einem Platten- oder Fließbetttrockner trocknen. In geeignete Behälter füllen.

Tierärztliches Mittel zur Rückenbegleßung

	% M/V	Bereich
Wirkstoff	2,0	0,1-30%
Dimethylsulfoxid	10,0
Methylisobutylketon	30,0
Propylenglycol (und Pigment)	zu 100,0

Den Wirkstoff in Dimethylsulfoxid und Methylisobutylketon lösen. Pigment zugeben und mit Propylenglykol bis zum Volumen auffüllen. In den Behälter zur Rückenbegießung füllen.

-15- 289 Emulglerbares Konzentrat

Wirkstoff 50 g

Anionisches Emulgiermittel (z.B.PhenyfsulfonatCALX) 40 g

Nichtionogenes Emulgiermittel (z.B.SynperonicNP13)» 60 g

Aromatisches Lösungsmittel (z.B. Solvesso 100)zu 1 Liter

Alle Bestandteile mischen und bis zur Auflösung rühren.

'Handelsname von ICI

Granulat

(a) Wirkstoff 50 g Naturharz 40 g Gipsgranulat (Siebgröße 20-60) zu 1 kg (z.B.Agsorb100A)

(b) Wirkstoff 50 g SynperonicNP13" 40 g Gipsgranulat (Siebgröße 20-60) zu 1kg

Die Bestandteile in einem flüchtigen Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, lösen, zu Granulat im Trommelmischer goban. Zur Entfernung des Lösungsmittels trocknen.

* Handelsname von ICI

Claims (7)

1. Patentansprüche:

   worin R¹ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe darstellt;

   a X -C- darstellt (wobei R² ein Wasserstoffatom oder Gruppe

   OR⁶ darstellt (dabei ist OR⁶ eine Hydroxygruppe oder eine substituierte Hydroxylgruppe mit bis zu 25 Kohlenstoffatomen) und R³ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R² und R³ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=C, > C=CH₂ oder C=NOR⁷ dar (dabei ist R⁷ ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkylgruppe oder eine C₃_e-Alkenylgruppe und die Gruppe > C=NOR⁷ befindetsichinE-Konfiguration)oder-Y¹-X-Y²-stellt-CH=CH-CH-oder~CH2-CH=Cdar;R⁴eine Gruppe OR⁶ mit der oben erläuterten Bedeutung darstellt, und R⁵ ein Wasserstoffatom darstellt, oder R⁴ und R⁵ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O oder > C=NOR⁷" dar (wobei R^7a die für R⁷ oben erläuterte Bedeutung hat; und eines von R⁸ und R⁹ eine Alkoxyalkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxygruppe unterbrochen ist und das andere ein Wasserstoffatom, oder R⁸ und R⁹ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOR^7b dar (wobei R^7b die für R⁷ oben erläuterte Bedeutung hat) sowie deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß

   (A) bei der Herstellung einer Verbindung, in der R⁸ und R⁹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOR^7b (worin R^7b die zuvor erläuterte Bedeutung hat) darstellen, eine Verbindung der Formel (I¹]

   (II)

   CH_{3 s}

   (worin R⁴ eine Gruppe OR⁶ mit der in Anspruch '! erläuterten Bedeutung darstellt oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt) mit einem Reagens H₂NOR^7b oder einem Salz davon umgesetzt wird und anschließend, wenn erforderlich, etwa vorhandene Schutzgruppen entfernt

   werden;

   (B) bei der Herstellung einer Verbindung, in der R⁸ oder R⁹ eine Alkoxyalkoxygruppe darstellt, die wahlweise durch ein Sauerstoffatom oder eine Alkoxygruppe unterbrochen ist, eine Verbindung

   der Formel (III)

   (III)

   CH_3;

   (worin eines von R⁸ und R⁹ eine Hydroxylgruppe, darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt und R⁴ eine Gruppe OR⁶ darstellt, wobei OR⁶ die in Anspruch 1 erläuterte Bedeutung hat, oder eine geschützte Hydroxylgruppe darstellt) verestert wird und anschließend, wenn erforderlich, etwa vorhandene Schutzgruppen entfernt werden;

   (C) bei der Herstellung einer Verbindung, in der R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, der Hydroxylsubstituent aus einer entsprechenden Verbindung, in der R⁴ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, entfernt wird;

   (D) bei de^r Herstellung einer Verbindung, in der OR⁸ eine substituierte Hydroxylgruppe ist, die entsprechende 5- und/oder 23-Hydroxyverbindung mit einem Reagens umgesetzt wird, das zur Bildung einer substituierten Hydroxylgruppe dient, und anschließend, wenn erforderlich, etwa vorhandene Schutzgruppen entfernt werden;

   (E) bei der Herstellung einer Verbindung, in der X -C(R²XR³)- ist und R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=O darstellen, eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin R² eine Hydroxylgruppe ist und R³ ein Wasserstoffatom ist, oxydiert wird und anschließend, wenn erforderlich, etwa vorhandene Schutzgruppen entfernt werden;

   (F) bei der Herstellung einer Verbindung, in der X > C=NOR⁷ ist, die entsprechende 23-Ketoverbindung, in der X > C=O ist, mit einem Reagens H₂NOR⁷ umgesetzt wird; oder

   (G) bei der Herstellung einer Verbindung, in der X > C=CH₂ ist, eine entsprechende Verbindung, in der X > C=O ist, mit einem Phosphoren der Formel (R¹⁶J₃P=CH₂ (worin R¹⁶ C^e-Alkyl oder Phenyl ist) umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R¹ eine Isopropylgruppe ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R⁸ und R⁹ eine Methoxygruppe oder-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ ist.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X-C(R²XR³)- ist, worin R² eine Hydroxy-, Ethoxy- oder Acetyloxygruppe ist und R³ Wasserstoffatom ist, oder R² und R³ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=0,> C=CH₂ oder> C=NOCH₃ darstellen (wobei sich die Gruppe > C=NOCH₃ in der Ε-Konfiguration befindet), oder R² und R³ jedes ein Wasserstoffatom darstellen; R⁴ eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe ist, und R⁵ ein Wasserstoffatom ist; und eines von R⁸ und R⁹ eine Methoxygruppe oder eine Gruppe -OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ darstellt und das andere ein Wasserstoffatom darstellt oder R⁸ und R⁹ stellen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie geknüpft sind, > C=NOCH₃ dar.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, in denen

   R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y² -CH- ist, X -CH₂- darstellt, R⁴ eine Hydroxylgruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eine Methoxygruppe ist und R⁹ ein Wasserstoffatom ist; R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y² -CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁶ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ ein Wasserstoffatom ist und R⁹ eine Methoxygruppe ist; · R¹ eine Isopropylgruppe ist, Y¹ -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eine Methoxygruppe ist und R⁹ ein Wasserstoffatom ist; und R¹ eine Isopropylgruppe ist Y¹ -CH₂- ist, Y²-CH- ist, X > C=NOCH₃ darstellt, R⁴ eine Acetoxygruppe ist, R⁵ ein Wasserstoffatom ist, R⁸ eineGruppe-OCH₂OCH₂CH₂OCH₃ ist und R⁹ ein Wasserstoffatom
6. 6. Pestizide Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame pestizide Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und ein pestizidverträgliches Trägermittel enthalten.
7. 7. Verfahren zui Bekämpfung von schädlichen Insekten, Akarinen und Nematoden, dadurch gekennzeichrc ι, ⁴aß eine Menge einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, die bei der Schädlingsbekämpfung wirksam ist, auf die Schädlinge oder eine von Schädlingen befaiione Stelle aufgebracht wird.