PT90508B - Processo para a preparacao de compostos macrolidos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 508

REQUERENTE: AMERICAN CYANAMID COMPANY, norte-americana , estabelecida em One Cyanamid Plaza, Waine , New Jersey 07470, Estados Unidos da América.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA Λ PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS MA

CROLIDOS .

INVENTORES: Michael V.J.Ramsay, Richard Bell, Peter D.

Howes, Edward P. Tilley e Derek R. Sutherland.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4? da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha , apresentado em 10 de Maio de

1988, sob o n⁹. 8811037.4.

INPI MOO 113 RF 15732

Descrição reíerenis a patente de inve ção de Ai^aIOAí ΟΥΛΒΑ^ϊυ OOMDAI.Y, nor te-americana, industrial e comercial, estabelecida e.n One Cyanamid Plaza, ^:.7aine , Aen Jersey 074-70, Estados Unidos da América, (inventores: Aickael V. J. Sansay, Richard Bell, Peter D. Hovzes , Adwsrd P. dilley e Derek P. Sutherland, residentes na Inglaterra) para PPQOABSO Pldin A PlkPPAPAÇÃO DE ·ν/_; η·-.·ήτ TAiq f!

A presense invenção refere-se a noompostos macrolidos, aos processos para a sua preparação coinoosiçÕes cue os contêm.

Assim, num dos seus aspectos a presen vencão proooreiona oarticularmente comoostos de fórmula

BAD ORIGINAL

em que R¹ representa o grupo metilo, etilo ou isopropilo;

Y¹ r2 representa Y representa -CH- e X representa

R^£ — 2 z Z /em que R representa um aromo de hidrogénio ou um grupo ΟΞΧ (em oue OR^ representa um grupo hidroxi ou um grupo hidroxilo substituído possuindo eté 25 átomos de carbono) e R⁹ repre senta um átomo de hidrogénio, ou Re R⁹ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados represenram >G=G , >6=GH_?

Π Q ou >0=H0S' (em que R' representa um átomo de hidrogénio, um rupo alquilo (C-,-C₃) ou um grupo alquenilo (C -C^) e )δ κ 7 , ± 8

Xi=óOfi’ está na configur

-OH=CH-CH- ou “2 o^k

-OH=CSo 8/7 °u -Y^-X-Y^-representa nido e

Λ

L ;5 representa um gruoo GR^a conforme anceriomente defirepresenra um aromo ue nrarogenro, ou R e iv em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados represe: tam >G=0 ou >G=lOR (em que R·'' possui as ígmucaçoes anteriormente definidas para R ); e

um dos m e k representa ur prupo opcionalmense por um áuomo ãe oxigé e o outro representa um ácomo de hi conjunto com o átomo ao cual estão (em que R possui as sagnnicaçoes para Rp, e respectivos sais, alcoxi-alcoxi interrompido nio ou ;or um grupô alcoxi aro genro, ou R e R^y em ligados representamX)=ROR anteriormente definidas

Os composros de fórmula (I) são utilizados como antibióticos. Os compostos aa presente invenção constituem também intermediários úteis para a preparação de outros compostos activos. Quando os compostos de fórmula (I) forem utilizados como intermediários, o grupo -OR°se estiver presente será frequentemente um grupo hidroxi protegido.

- 8 -9

Quando R ou u representarem um grupo alcoxi-alcoxi opcionalmente interrompido por um átomo de oxigénio ou por um grupo alcoxi, pode ser por exemplo um gruuo alcoxi (G-, -G^ ) -alcoxi (0_Ί -C_r ) oucionalmenre interromuido lo 18 oor um átomo de oxigénio ou oor uai grupo alcoxi(G_n-G,) .

lo grupo R° quando estiver presenae nos compostos de fórmula (1) pode representar um grupo acilo, por exemplo um grupo da fórmula R GO- ou R^OOO- (em que R^ Írepresenta um grupo alifático, aralifático, ou aromático, por exemplo um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo-alquilo, aralquilo ou arilo), um grupo formilo, um grupo R^¹ o qual possui as mesmas significações anreriormente definidas para , um grupo R^SO^- (em que representa um grupo al·quilo(G-^-G^) cu arilo (0,.-0, _n) , um grupo sililo , um grupo acetal ciclico ou aciclico, um grupo -CO(CH^)(em que R ² representa um átomo de hidrogénio ou um grupo conforme anteriormente definido para e n reoresenca 0, 1 ou 2), ou um grupo R (em qn 15 que R e R podem representar individual e independentemente nm átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(G^-G^).

.- -.10 quanuo Η grupos alquilo, podem ser por exemplo por exemplo metilo , etilo , n-propilo, ou R³³ repro3ent arem grupos alquilo(O^-Og), i-propilo , n-butilo, i-burilo , t-butilo ou n-heptilo , oodendo esses grupos alquilo ser também substituídos. Quando x representar um grupo alquilo substituído , pode ser substituído, por exemplo , por um ou vários átomos de halogéneo (por exemplo átomos de cloro ou de bromo), ou oor um grupo carboxi, alcoxi (C-,-0.) (por exem. “ ^{1 4 1} 1 pio metoxi, etoxi), fenoxi ou sililoxi. Quanao R representar um grupo alquilo substituído, pode ser substituído por um grupo ciclo-alauilo, por exemplo ciclo-propilo.

Quando e R³^ representarem grupos alquenilo ou alquinilo, preferencialmente possuem 2-8 átomos de carbono e quando e R^³ representarem grupes ciclo-alquilo, podem ser por exemplo ciclo-alquilo(G^-C^) , I^a·! como ciclo-alquiloCCj-C?) , por exemplo grupos ciclo-pe-ntilo.

Quando R^¹³ e R³³ representarem grupos aralquilo, possuem preferencialmente 1-8 átomos de carbono no radical alquilo, e os grupos arilo podem ser carbociclicos ou heterociclicos e contêm preferêncialmente 4-lq átomos de carbono, por exemplo fenilo. Os exemplos desses grupos englobam fen-al quilo (0-,—0,-) 1 ?or exemolo grumos benzilo. Quando -10 11 lo* κ e R representarem grupos arilo, pouem ser carbociclicos ou heterociclicos e preferêncialmente possuem d-lq átomos de carbono, por exemplo fenilo.

Quando R° reoresentar um grupo 1 0

R^- 30g-, pode ser por exemplo um grupo metil-sulíonilo ou o-tolueno-sulfonilo„

Quando R tal cíclico , pode possuir por exemplo 5~7 membros no anel tal como no gruoo tetra-hidrooiranilo.

o*'^Q

0,uai ίο R° :rr roo sil s 1 ar um contiver um substituinte sililoxi , o grupo sililo pode oo:

ouc oo usa ler iguais ou liieren;

;el mio los enure grupos alquilo, alquenilo, .1 ο-·-Ί

-uilo irai quilo, arilo e arilori, arseriormente definidos para R° e parsiculermense englobam os grupos metilo, t-butilo e fenilo. Os exemplos particulares desses grupos siiiloxi são trimetil-sililoxi e t-butil-dimesil -siiiloxi.

Quando R representar um gruoo

-30(31,-) 00 ~R¹³ , pode ser oor exemplo um ;ruoo -3000-R^1-'³ ou ^x 1 q * 15* * ,6 c -0001^010^00 2^ sa que R ^representa um átomo de hidrogénio ou _Orupo alquilo(0^-0^) (por exemplo metilo ou etilo).

Quando R³ representar sim grupo .1^-15 14 15

R^x R 6/00-, R e R podem representar individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou um aruoo metilo ou etilo.

- -aba _O7b ruenao R ou n ou R reoresensarem nm grupo alquilo(C^-Og) , podem s·:

:=r· por exemplo um grupo metilo etilo , n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo ou t-butilo e preferenciaimenre reoresenta um gruoo metilo.

„7 tuenao R' ou

-,7b ou n reoresenrarem μ um grupo alquenilo(G--0₀), podem ser por exemplo um grupo alilo irado R*' ou R^y reeresentar um gruoo alcoxi(Ο-^-Οθ) , pode ser por exemplo um n-propoxi , i-propoxi , n-butoxi, i-bucoxi ou t-outoxi, e prefemalmeiite é um grupo metoxi.

-,O guando n ou d' represenoar um grupo

0-)-alcoxi(0,-0 - ) opcionaimerte interromoido ror um _ o lo- átomo de oxigénio , pode ser por exemplo um grupo metoxi-alcoxi

O^^G

“ 7 “

(C,-C..-) opcioualmerce interrompido por um átomo d

-L O e oxi.-,enio e oreierêncialmente é o gruoo -OCZAOCHAZa .j _ 2

Os comoostos de fórmula. (I) que con têm um grupo ácido podem formar-se sais com bases. Os exemplo:

desses sais englobam os sais de metal alcalino tal como os sais de sódio e de oobássio.

Nos compostos de fórmula (±) R nl representa preferencialmente um grupo isopropilo.

um gmpo importante de compostos de fórmula (I) é aquele em que Y^ representa -OZZ_S, Z£² representa

-unβ A ΓΘ Or’θ S Θfi u 3.

Outro grupo importante de compostos de fórmula (I) é aquele em que R^ representa um grupo hidroxi, e Rpem conjun_ reoresentam metoxi ou aciloxi (por exemplo acetiloxi) ou R to com o aromo de carbono ao qual estão ligado ~ q.

>0=Z,00±i-, o Preferenciaimente R representa um gruoo hidroxio lo

Numa preferência particular, R^ nos comoostos de fórmula (I)reoresenra um gruoo isoorooilo, 1 Y reoresenra Y reoresenra -OH-, _ 2

R represem a R_z

Vj ,2 na qual R representa um gruoo hidroxi , etoxi ou acetoxi e 2.-,3 reore ra um acomo de hidrogénio, ou R c on.junro com o aromo ae carbono >C = OZH- ou >1=NDOH (em nuc g ' ~7 ração Ξ) ou cada un dos rac A •suai estão ii o grupo >0 = 20 .cais R^ e -7

Los reore:

nram >0=0 , ra comrguoresenta, um tomo ;etoxi e R' ô ° radrcais K e Rde hidrogénio; R' reoresenra um grupo drrroxi ou representa um abono de hidrogénio; e un do repre sen ca um _ôruoo metoxi ou um grupo -OCZmOOHgOriRDCih e o ζ z m cA 2 outro representa um atomo de hidrogénio ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao cual estão ligados reo

--d

:orao

Os comoostos activos iaportantes de !Γ335Γ.ΐ8 invenção são de íóimiula (I) lis. cual :

R^· representa ua grupo isopropilo, Y~ representa -OH^-, re ore se:

i r! t a re^-:

;nta tf hidrogénio, tf reprepo hidroxilo, tf representa um átomo o , , seara um grupo metoxi e tf representa um .aromo de hidrogénio;

,1

-.-1 tf

R representa um grupo isopropilo, 1' representa -CH^-, n *representa -OH-, X representa >C=R00n^. , R' representa um ,-,õ grupo acetoxi, tf> representa um átomo de hidrogénio, R^ repr

C, senta um átomo de hidrogénio e tf repre senta um gruoo metoxi ?epj ;enra um grupo isopropilo, I representa tf ;ook₅, r

Y representa -OH-, X representa um grupo acetoxi, R^? representa um átomo de hid.roz . -.Ç , . . -,0 z .

genio, x representa um grupo metoxi e R representa um aromo de hidrogénio; e joresenta a. reoresenta

R~ representa um grupo isopropilo, re e.

.4?e senta -sn

Ή ’ ?e ore senta um ,3, senta Λθ=ΧΟΟχ^, x á' representa u.m átomo de hiurogènio, R^repre! Q , [i senta um gruoo -OCnRDCRuOxRjOx^ e tf reoresenta um aromo de hi!, R d d 'j í drogénio .

.5 •í tf no ·'.

Conforme anteriormente referido, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados como intermediários Dara a oreooracão de outros comoostos activos. gu: como intermediário o se utilizam os comoo:

d

U3 03 invenção jrupo x poae servir como grupo ae pro·

Faz-s o mínimo de funcionalidade adicional para evitar outros sítios de reacção e deverá ser selectivanonte removível. Os exemplos ue grupos que servem como grupos de orotecção hidroxilo são bem conhecidos e encontram-se descritos, por exemolo, em Protective Proups in Organic oynthesis doí fheodora .7. Preene.

tec ío .

opservar cue al grupo ue orotecção deverá ter

6^

Os exemolo:

.ork ipor;

.jrroups 11 XjOííQ-ΟΏ. } ecuaáos er-:lo )or J P '7 KcOmis (Pie num me mupos cie prOLecçao A.

bum fenoxi-acetilo, silil-oxi-acetilo, (cor exemplo trimetil-silil-oxi-acetilo e t-butil-dimetil-silil-oxi-acetilo) , e sililo tais como trimetil-sililo e t-butil-aineail-sililo.

Os compostos da presente invenção que contenham esses grupos serão utilizados fundamentalmente como intermediários. Outros grupos, tal como o acetilo, podem servir como grupos de protecção, mas também podem estar presentes nos compostos activos

Os compostos da oresente invenção possue: actividade antibiótica, por exemplo actividade anti-heimínti· oor exemnlo contra nematoides cercicuiar oossuem actividade anti-endoparasitica e anti-ectoparazitica.

Pode demonstrar-se a actividade antibióί tica dos compostos de fórmula (I), por exemolo, através da sua i actividade contra nematoides oarasitss ' des dubius .

ns como i.ematosoiroí0:

ecto oarasit a:

am os seres numano;

1131 H d.1 V θ Γ 31 ^:u.2. CLô ^: J. í iicio -> aras ic as irtieelliuliò 0 SOO ΌΕίΡΐΐ — io UcA como os suínos, ovídeos, bovinos, caprinos e em avicultura (por exemplo na criação de galinhas e de mirús) , equídeos , coelhos, aves de caça, aves de gaiola e cm animais domésticos cães, gatos, porcos da índia, gerbos e murganhos, parasiticas do gado, provoccm.do anemia, desnutrição de perda de peso constituem uma das causas fundamentais das cerdas económicas em sono o mundo.

Os exemplo dos géneros de enioparasitas qu infectam esses animais e ou os seres humanos são Ancç/lostoma, Ascaridia, Ascaris, Áspicularis, Brugia, Bunostomunf, C a o i33.1 S 0 0 HO 0 3 infeooões r” _BAD 0WG'^NAL ·· -’ ^'‘ΖΖ',ΤΜι.-,,'^:V','.-.3’13.,_OT____ liaria, Charbertia, Oooaaria, Dictyocaulus, nirofilaria,

Dracunculus, Enterobius, Haemonchs, deteraxis , Los.,_

Iscaior, aematodirus, dsnatospiroides (Heligomoroides), liippostrongylus , Qesophagostomun, Onchocerca, Ostertagia

Oxyuris, Parascaris, otrongvlus, 5trongyloides, Syphacia,

Joxascaris, doxocara, frichonema, 'fricnostrongylus , Trichinella, Trichuris, friodontophorus, Uncinaria e 7/uchereria o

Os exemplos de ectoparasitas que infectam os animais e/ou os seres humanos são os ectoparasitas artrópodes tais como os insectos de picada, varejeiras, pulgas, oio lhos, ácaros, insectos sugadores, carrapatos e outros pragas de dioteros.

Os exemplo dos generos infectam os animais e/ou os seres humano istaparasitas eme

Ambylomma, roophilus, Ohorioptes, Culiiphore, Jemodex, Damalinia,

Dermatobi;

C-astroohiluí naematooi;

.'.ac.r topimis, naemaphysalis,Hyaloma, Hy-eoder· ma.

rxoaes , ^rnogn;

Lucilia, ílopnaous, Oestrus,

Otobius, Qsodectes, Psorercaces, 'soroptes , Ahioicepualus, Sercotes, btomo:

raoanus

Além disso, os compostos de fórmula (r) também são utilizáveis no combate às pragas ae insectos, ácaros e nematoides em agricultura, horticultura, silvicultura, saúce pública e produtos armazenados. n possível tratar eficazmente as pragas do solo e das culturas de plantas, incluindo cereais (oor exemplo trigo, cevada, milho e arroz), vegetais (por exemplo soja), frutos (por exenio maças, uvas e citrinos), e bem assim das culturas de raízes (por exemplo irma

0.

exemor ot

Ό-:

.calares dessa pragas sao os acaros dos frutos e os afideos tais coco os .iphis f.abae, Aulacorthum circumflexum, Í.yzus persicae, dephotectix cincticeps, biloarvata lugens, Panonychus uimi,

0*'^G

etranycnus

Phoroaon humuli , PEvllocoptruta oieivora, e oa no abros ão género frialeuroides ; nem ;oi

0310 membros aos ...eioidogine

Plutella e : r o s Apbelenooid.es, llobodera, hsterouera , hanagrellus; iepidopteros cais como Heliothis , cooaootera gorgulho:

ao:

rrao:

o ai s mão nitro ___ 3 Oitoohilus granarius; escaravelhos da farirh tais como Tribolium castaneum, moscas como a lusca domesrica; himenópteros; mineiros das folhas; Pear osylla; Thrips Tabaci baratas tais como hlatellagermanic e Periolarieta americana e mosquitos tais como Aedes aegypti.

Deste modo, de acordo com a presente inven ção proporciona-se compostos de fórmula (I) conforme anteriormente definida, os quais podem ser utilizados como antibióticos, hm particular é possível utilizá-los no tratamento de animais e de seres humanos com iníecções endoparasiticas, ectoparasiti cas e/ou fúngicas e como pesticidas em agricultura, horticultu ra ou silvicultura para combater pragas de insectos, ácaros e nematoides. Também podem ser utilizados genericamente como pesticidas para combater ou concrolar pragas roucras circuns-_ tâncias, por exemplo em armazéns, edifícios ou noutros locais públicos ou onde se localizem as pragas, hm geral, é possível aplicar os compostos ouer ao hospedeiro (animal, ser humano, plantas ou qualquer tipo de vegetação) ou às próprias pragas ou ao local onde se desenvolvem.

os cornos fos aí o rc nc co oouem ser formulados pera administração por ou-únuer via convenieninc veterinária ou humana pelo que loba no seu âmbito as coauosicões fermacêucicas te para utilização oí medi a invenção constituídas cor um composto de acordo com a invenção adaptadas para utilização em medicina veterinária ou humana. lais composições podem ser apresentadas para utilização por um processo convencional com o auxílio de um ou vários veículos ou excipientes adequados. As composições ia presence invenção anglobam as que se encontram numa forma especlalmente formulai

Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados ps.ra uõilisação em medicina veterinária ou humana de acordo com os métodos gerais descritos mo medido de Patente í do Reino Unido IT°„ 21664p6.

Às dosagens diárias totais dos compostos da presente invenção utilizados auer em medicina veterinária ! auer humana estarão adeauadanente comnreenaidas no inuervalo I * * ' ΐencre 1-2000 g/kg de peso do corpo, de preferência entre j50-1000 g/kg podendo estas ser adminiscradas em doses divididas, por exemplo 1-4 vezes por dia.

Os compostos ae acorao com a presence invenção podem ser formulados por qualquer via conveniente para utilização em horticultura ou agricultura pelo que a invenção engloba no seu âubiro as composições consticuidas por um compos ico do acordo com a orcsente invenção, adaotadas para urilizaçãc ^;hortícola ou agrícola. lais formulações englobam os tipos se!i cos ou lícuidos, por exemolo poeiras, incluindo as bases do po4 !' feiras ou de concentrados, pós, englobando os pós solúveis ou mumedecíveis , granulados, incluindo microgrânulos ou grânulos dispersáveis, aglomerados, composições fluidificáveis, emulsões tais como as emulsões diluídas ou os concencrados omulsionávei 0r3í.3103 3 313 COlílO 03 03131.03 03.33 330.003 3 33353 3G3lS--uOS , PôVôS

3100 3-30 3 3 330. 3 0130 3 υθ 3 alomerado;

oara :oncen crados oleosos, soluções oleosas, injecções, por exemplo injecções cara os cault . U31 £ 30 0 0 3 0 30 VO 3 as formulações englobaDe uns modo geral e rão o composto em associação com um veículo ou diluence auecuadoo Tais veículos c diluences enconCram-se descritos no Pcdidc de Patente Inglesa ií°. 21õõ4q6.

BAD _oB\G\N*^V

: o s s an jão do ma serial e mais preíoru as formula activo está geralmente compreendida entre 0,01/ inerme entre 0 ,01/ e

e.e peso .

o:

croduúos comerciais são fornecidos geral.

como composições concer.traa.as para serem diluídas até se obter uma concentração apropriada, por exemplo entre 0,001 e 0,0001% em peso, para fins de utilização.

A proporção de aplicação do composto depende de diversos factores incluindo o tipo de praga envolvido e o grau de infestação. Todavia, de um modo geral considera-se adeouada uma proporção entre 10 g/ha e 10 kg/ha; preferencialmente entre 10 g/ha e um 1 kg/ha para o controlo de ácaros e de insectos e entre 5θ g/ha e 10 kg/ha para o controlo de nematoides .

Os compostos antibióticos da presente invenção podem ser adminisprados ou utilizados em cc outros ingredientes activos.

Os compostos de acordo com a invenção po10 l crito em que os radicais n -R-' , .., i diversos processos conforme adiante de:

2m ser preparados por _ _ ί a ia possuem as significações anteriormente definidas para a fórmula geral (I) salvo quando especificado de ousro modo. Em alguns destes processos pode ser necessário proteger um grupo hidroxilo nas posições 5, 13 e/ou 23 no material de parcida antes de se efectuar a reacção descrita, cesses casos pode ser necessário desproteger depois o mesmo grupo hidroxilo assim cu-e a reacção tenha ocorrido pare proporcionar o desejado composto da presente invenção 0 po:

:1 utilizar métodos convencionais de protecção e de desprotecção, por exemplo confotae descrito na bibliografia anteriormente referida, segundo Greene e lícOmie.

De acordo com um dos processos (A), é possível preparar um composto de fórmula (I) na oual R®e H^em con

BAD OBIGINM-

.junto cjq o átomo do carbono a que estão libados reoresentan ^C=nuâ^z ' (em que R possui as significações anteriormente ncfinidas) a partir de u.i composto ae fórmula (II)

/ 4<em que n repr çõos ant e ri o rme. protegido , por PRIOR⁷⁰ (en que finidas), ou at ção de quaisque eserta um grupo 0R° o qual possui as significante definidas, ou representa um grupo hidroxilo exemplo acetoxi), por reacção con um reagente □q ~

R possui as significações anteriormente deseu sal, seguindo-se quando necessário a remor grupos de protecção presentes.

A reacção de oximação pode efectuar-se convenientenente a uma teroeratura compreendida entre -20 e +100°0 , por exemplo ucilisar o reagente um entre -10 e + 50

.....

o,

Poue ser conveniente ,ηΟΡη na forma de um sal, por exemplo

Guando se uti_ de adição de aciuo ou como un cloridrato pode ;ente de ligação ácido.

lizar esse sal a reacção pode ser efectuada na presença de um _BAO OfW<3’^NMg

Os solventes que podem ser utilizados er.gLo bam os álcoois (por exemplo mútanol ou etanol), anilas (por exemplo K ,h-dimetil-f ormamida , 1 ,ií-dine til-aoe tamiaa ou hexametil-fosforamida), éteres (por exemplo éteres ciclicos tais como o tetra-niurofurano ou o aioxano, e ííclieos sais como dixetoxi-etano ou éter dietilico) , nitrilos (por exe .pio acetonitrilo), sulfonas (por exemplo sulfolano ) e hidrocarbonetos tais como os hidrocarbonetos halogenados (por exemolo clj reto de metileno), e bem assim misturas de 2 ou de vários desses solventes. Também se pode utilizar água como co-solvente.

guando se utilizarem condições aquosas a reacção pode ser convenientemente tanoonada com um ácido, base ou tampão apropriados.

Os ácidos adequados englobam os ácidos minerais tal como o ácido clorídrico ou o sulfúrico, e o ácido carboxilico tal como o ácido acético. as bases adequadas engl; bam carbonatos e bicarbonatos de metais alcalinos tais como o bicarbonato de sódio, hidróxidos tais coco o hiuróxido de sódio, e carboxilatos de metais alcalinos tais como o acetato de sódio. Um tampão adequado é o acetato áe sódio/ácido acético.

De acordo com outra processo (3) é possível.

Λ O preparar um composto de fórmula (I) na qual iú' ou 55 representa um grupo alcoxi-alcoxi opcionalmente interrompido por um át.omo de oxigénio ou por u.i grupo alcoxi, a partir de um composto de fórmula (III)

ο (em que um dos radicais R e R~ representa um grupo hidroxilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R⁴ representa ua grupo ΟΚθ em que ΟΕθ possui as significações anteriormente definidas ou representa um jrupo hidroxilo protegido, por exemplo acetoxi) , por reacção com um agente et .Tificante , seguindo-se quando necessário a remoção de quaisquer grupos de protecção prssences.

Pode efectuar-se a eterificação utilizando um reagente de formula R Y (em que R^ representa um grupo alquilo ou um grupo alcoxi-alquilo interrompido opcionalmente por tua átomo ae oxigénio e Y reoresenta um grupo removível tal como um átomo de halogéneo (por exemplo cloro , bromo ou iodo) ou um grupo hidrocarbil-sulfoniloxi (por exemplo mesiloxi ou tosiloxi) ou um grupo halo-alcanoiloxi (por exemplo dicloro-acetoxi). Quando a reacção de eterificação se efectuar utilizando um halogeneto e preferível oue esteja também presente uma base adequada tal como um amina (por exemplo di-isopropil-etii-amina).

- 15 B^

OB'¹

utilizando ua sal -fluoro-borato de sença de uma base naftaleno

A ssusmidcação temcem com ser exectuaaa de trialquii-oxonio (ror exemoio um sal tetip srialouil-ororio) , preferencialmonce ns preadequada, oor exemplo 1 ,5-bis (dimctil-amino) porem utilizar nas z ,

Os solventes que eterixicação anteriores englobam, éteres tais como o éter dietílico e hidrocarbonetos tais como os hidrocarbonetos halogenados (por exemplo dicloro-mstano). Pode eiectuar-se convenientemente a reacção a uma temperatura compreendida oreferencia a temoeraxura ambiente.

PGS-CÇOeS CLãf VS U - -L -1- X -U Py CA-^y entre 0°0 e 50°0, d í Noutro orocesso (0) é possível oreoarar i , m

Jum composto de formula (±) na qual R representa um grupo niI idroxilo, a partir de um composto correspondente de fórmula (I) ina oual H representa uu _Orupo maroxilo suostibuiao. Λ conveir s~o efectua-^e normalmente no contexto de remoção de um grupo de orotecção tal como anteriormente referido.

Assim, poue efectusr-se a aesorotecoao aos — í— compostos da presente invenção nos ousis Ν' reprosenca um grupo hidroxilo de prosecção, por métodos convencionais, por exemplo os que se encontram poruenorizadamerre descri tos na bibliografia anteriormente referida, de mcOrnie e Greene. Deste modo

Zj.

por exemplo, quanao R represemar um grupo aciloxi tal como um grupo acetoxi , é possível renovei¹ o grupo acetilo oox¹ hidrólise alcalina, utilizarão por oze.mlo hi iróxiso ao sódio ou de potássio ou amónia no álcool acuoso td proporcionar o composto de fórmula (!) un grupo hidroxilo.

como o m;

cual hh ;anol, para re oresenta foucro processo (D) é possível preparar os ιcompostos da oresenze invenção nos cuais bn° representa um grupo hidroxilo subsfituíuo fazendo reegix· o corres comente composto p- e/ou 23-hidroxi com reagentes que sirvam^^ara formar — lo -

un grupo hidroxilo subssiuuído , seguindo-se cuando necessário o remoção de Quaiscuei* grupos de procecção presentes.

dm geral a reacção será una acilação, sulion.il ação, eterificação , sililação ou ace tal ação , podendo a reacção efectuar-se de acordo com os métodos gerais descritos no Pedido de Patente Inglesa í'°. 2176182. Paz-se observar que a reacção de eterificação se pode efectuar sobre un composto de fórmula (III) para proporcionar num só passo un composto fórmula (l) n;

7-,8 aual OR’ ?epresenta um grupo alcoxi e um os radicais R e R represenba um ..rupo alcoxi e o outro repr senaa um átomo ne hidrogénio doutro processo (E) é possível preparar um composto de fórmula. (I) na qual R representa .2 'V

R e R^ em conjunto com o atomo de carbono ao qual estão ligados representam .50=0, oxidando un composto correspondente de fórmula (I) em que R^ representa un grupo hidroxilo e R⁹ repre senta um átomo de hidrogénio, seguindo-se quando necessário a remoção de ouaiscuer grupos de protecção presonces. á reacçãc pode efectuar-se com um a.;snts oxidanúe oue sirva oara converter um grupo hidroxilo secundário num grupo oxo, proporcionando assim um composto de fórmula (I)„

0;

jentes oxidantes adeeuados englobam ou.

nonas na presença de água, por exemplo 2,3-àicloro-p,ó-diciano -1,4-benzoquinona ou 2,3,5,6-tetracloro-l,4-benzoquinona; um □ genze oxidante de crómio (VI) , por exemplo dicromato de piridinio ou trióxido de crómio em piridina; um agente oxidante de manganês (IV) , por exemplo dióxido de man_oanes em dicloro-meiano; e n-halo-succinimida, por exemplo R-cloro-succininida ou h-bromo-succinimida; um dialquil-sulfóxido, por exemplo dimetil-sulfóxido na presença dc um agente activador tal como R ,17¹ -diciclo-hexil-caroo-di-imida ou de um halogeneto de acilo por exemplo cloreto de oxalilo; ou um complexo piridina/trióxido de enxofre.

- 17 _BA0

Pods uar-.se conv-;

oíiLeFem ?e 3.c ção num solvente adequado seleccionado entre uma cetona, por exemplo acetina; um éter, por exemplo éter dietílico, dioxano or exe..olo hexano;

ou ;ra-ninroiu‘ mo: um ninroearooneto um hidrocaroonoto halogenado, por exemplo clorofórmio ou clore to d( ;ileno; ou um ester, po;

olo a<

ato ae tilo ou uma amida substituída, por exemplo dimetil-formomida. Também é possível utilizar combinações desses sol/entes quer entre si quer ainda com água. A escolha do solvente dependerá do agente oxidante utilizado para efectuar a conversão.

Pode efectuar-se a reacção um temoeratura compreendida entre -80°C e +pO°C.

Noutro processo (F) 6 possível preparar um composto de fórmula (I) na qual X representa >C=NO3^ a partir do correspondente composto 23-ceto de fórmula (I) na qual X representa Λθ=θ , por reacção com um reagente H₉NOR' (em que R^f possui as significações anteriormente definidas). Preferêncialnonte efectua-se a reacção utilizando um equivalem te do reagente θ poue eiectuar-se convenientemente ' utilizando as condições descritas no processo (A) anterior.

ί ; Num aspecto particular deste processo é possível preparar compostos de fórmula (I) na cual X represei ta >G=NOR⁷ e R⁸ e R em :onjuí-to com o qual mos roerescomo ae caroono ao a oartir de comoosto;

de fórmula (rd) ma qual X representa. ^0=0 utiliz mio aois rp equivalentes do reagente N^NOX sob as condições descritas no processo (A) anterior. Faz-se observar cue na preparação de 13,23-bis-oxinas de fórmula (I) a partir das correspondentes 13,23 -li —c 01ona^s , e quivalentes.

O 3 -ΤίΓΟΟ 3 >G=NOR^/0 serãc

Noutro processo (G) ó possível preparar um composto de fórmula. (I) na qual X representa um grupo

um íomoosso :0 .u·

DOilUí fórmula sa ao (I) na cual X representa ^C=0, coa um reagente de 7/ittig apro on;

to doo exemolo um fosfo:

ío de fé./muia (a °)-P=Oh^ (em eue d exeuolo arilo mono ?Λ° reuresenta alcuilo(0-, -G<-) ou arilo, ooa

Ό - — oiclico tal como o fenilo). Os solventes de reacção adequados englobam éteres tais como o tetra-hidrofurano ou o éter dietílico ou um solvente aprótico dipolar tai oomo o dimetil-sulfóxido. A reacção pode ser efectuada a qualquer temperatura tdequada, por exemplo a 0 o,

É possível preparar os compostos intermediários de formula (II) na qual· R^ representa um grupo hidroxi lo substituido, a partir ds ura composto de formula (III) na a _z qual R representa um grupo hidroxilo substituído, por oxidação. Os agentes oxidantes adequados para a conversão englobam dialquil-sulfóxidos, por exemplo dimetilsulfóxido, na presença de um agente activador tal como N ,1'' -diciclo-hexil-carbo-di-imida ou de um halogeneto de acilo, por exemplo cloreto de oxá lilo. Pode efectuar-se convenientemente a reacção num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado, por exemplo dicloro-metano, +50°G .

a um;

semoerasura comoreenan mtre -80°C e n possível p:

:omoostos intermsdiá;

de fórmula (II) na qual R“ represouts. um _,rupo hidroxi a parti dos correspondentes compostos de fórmula (II) na nual R^ repre senta um grupo hidroxilo substituido, utilizando os métodos an r

tenormense uescntos e

1;

(i) ns _ -Λ ual R reore compostos de formusenta um ,/ruoo hidroxilo.

diários de fórmula (in) na cual R' aO oossível orepa.rar os compostos interme?epre sonsa um _Orupo hidrocomo de niuro-,snio oxidando um comxilo e P' repre sem a um posto de fórmula (IV)

A oxidação node ser efectuada utilizando por exemplo um agente oxidante tal como o dióxido de selécio, de preferência na presença de um activador tal como um peróxijxeuplo hidroperóxido de terc-butilo, Pode efectuar-se convenientemente a reacçao num eolven inerte :omo um hidrocarboneto halogenado, por e emolo dicloro-metano, de um ester, por exemplo acetato de etilo ou de um éter, por exemplo tetra-hiaroxurano, a uma temperatura de oreferênoia à temoeratura

50°G ;onpreeridida entre 0°C

LR ϋ 1. O Ru6 ·

Em alternativa é possívtl tratar um composto de fórmula (IV) com um a_oenme oxidante anteriormente des crito, em ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre 50°3 c 100°G , por exemplo óO°C , para proporcionar um composto ue f 6 r mui a ( V ) .

B^

(mula (in), !terme diários de i, . , z . -,q iniarogenio e λ' n possível preoarar os compostos infórmula (13) na qual R representa um átomo de representa um grupo hidroxilo fazendo a redução (ae um composto de fórmula (li), : Rode efscsuar-se e redução utilizando, i|por exemplo , um agente reductor sal· como um boro-hidreto, por exemplo um boro-hidreto de metal alcalino tal como o boro-hidre to de sódio ou um hidreto de alcoxi-aluminio-litio como o hidre (to ue tributoxi-alumínio-litio.

i A reacçao envolvendo um agente reducjtor boro-hidreto ocorre na presença de um. solvente tal como um ialcanol, por exezplo álcool isopropílico ou álcool isobutilico

B^

convenientemente a una temperatura compreendida. entre -30°C e +80°0 , por exemplo a 0°0 . A reacção cue envolve o hiãreto de alcoxi-aluaínio-litio ocorre na oresença ãe um solvente tal como um éter, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, covenientemente a una temperatura compreendida entre -73°0 e 0°C, por exemplo a -78°G.

(iV) na cual Y reore

-3 presenta ri

Os compostos intermediários de fórmula i 2 ^Ύ -g-. ., Y representa -In- e (em que R~ represen um átomo iou um grupo OR e

R° reore senta um em conjunto com o átomo de carbono ao cual ~A re-.2 estao ligado;

reoresenta representam >0=0) , R ' representa um ...rupo OR um átomo de hidrogénio, são compostos conhecidos descritos nos Fedidos de Patentes inglesas R2s. 21664-36 e 2176182.

conpostos intermediários de f ór nula (±Y) na cual representa -3H=OX-OX- ou i 71 f t :R represe ata un ._>rupo OR e R-' representa um átomo de hidrogénio, são compostos conhecidos descritos no Pediao de Patente jhuropeia 7°. 215634-.

-,1

0<

r2 'J.I , n possível preparar os compostos intermediários de fórmula (17) na cual Y¹ representa -OiR-, Y² representa -OH- e 7 representa ^O=OHp, por reacção de um composto de fórmula (17) na cual 7 representa >0=0 com um reagente de 7ittig aoromriado, de acordo com o método do processo (G-) arUerior.

| n O O S 31 [mediárío de fórmula (17) na cual hresenta -Oh-, h reoresenta >0= ¹ - ⁷ , ~ \ -4uicaçoes anteriores), n re ;rese ta um átomo de hidrogénio ou R⁴ de carbono ao cual estão limados vel nrenrar os commostos inter

-d ' * -2 reoresenta -oh--, i re_ 7 , 7

_. ú xt o 2cus n possui u s 3 i -_> n. _ ima um _t.ruoo 0R° e P3 represenp - ^z e n em conjunto com o atomo representam Δθ=θ , ou os inter

2b _ que X representa um grupo -0- (en que R² representa um átomo de hidrogénio ou- um grupo 0R° e R^J representa upi átomo de hidrogénio) ou X representa >C=17OR ou X -X-Y^-- repr« mediários

R^ e m conjunto com o áto senta -0H=CH-CH- ou -CH -CH=C2 „ x fa mo de caroono ao qual estão ligados representa >0=_<0H' , a par tir dos correspondentes compostos >- ^e/^ou 23-csto de fórmula (IV), por reacção com um reagente H^NOR^ utilizando as condições de reacção de oximação anteriormente descritas. Faz-se observar que na preparação de uma 5,23-bis-oxima de fórmula (IV) a partir de uma 5,23-di-cetona correspondente, os grupos ,7 a >C=ÍT0r7 e >C=HOR ^z ~ serão equivalentes £ possível preparar intermediários de n c fórmula (IV) na qual R e R^ em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam QG=O , por oxidação dos corres A pondentes compostos ρ-hidroxi nos quais R ' representa um grupo hidroxi o

X reacção pode efectuar-se com um agente oxidante que sirva para converter um grupo hidroxilo secundário arilico num grupo oxo, proporcionando assim um composto de fórmula (IV).

Os agentes oxidantes adequados englobam, por exemplo, óxidos de metais de transição, tais como o dióxido de manganês, e o oxigénio atmosférico na presença de um catalisador adequado tal como um metal finamente dividido, por exemplo platina»

Geralmente utilizar-se-á agente oxidante em excesso reiativamente à Quantidade esteouiométrica„

X reacção pode efectuar-se convenientemente num solvente adequado que possa ser seleocionado entre uma cetona, por exemplo acetona; um éter, por exemplo éter die tílico , dioxano ou tetra-hidrofurano; um hidrocarooneto, por exemplo hexano; um hidrocarboneto halogenado, por exemplo cio_βλ0 owg'^nM- 23

co:

.velo ace.γ comomacoes :3tes ¹ rófórmio ou clorato c.e mtiisuo» ou um a·· tato -ia etilo. Também e possível utilit: solventes entre si ou coe água.

rode eisctuar-se a reacção a uma temperatura compreendida entre -50°0 e +pO°l, de preferência entre 0°C e 30°G.

Faz-se observar aue os processos anterioimente descritos para a preparação de compostos intermediários de fórmula (17) também podem ;

preparação dos corresoouàsntes composto utrxizaios para a le fórmula (I), (II) e (III), abrangendo a presente invenção todos esses processos os compostos intermediários de fórmul: (7) são compostos novos e constituem um aspecto adicional da. presente invenção.

dm geral é oossível oreuarar os compostos de fórmula (7) oxidando um composto corres condente de fórmula (17), Pode efectuar-se a oxidação, por exemplo, utilizando um agente oxidante tal como o dióxido de selénio em ácido fórmico a uma temperatura compreendida entre 20°C e ! 100°C , por exesplo óO°O.

ramoem e oossiver ereoarar os comoostos intermediários de fórmula (7) na cual X representa o grupo >3=702 , a partir de um composto corresponaence de fórmula (7) na uar a recresen ,7 o grano ç>0=o, por reacçao com um rdUmí. ) 'J. ΰ ΐ- 1 L. Zj íà íi 3.0 O ml ·. υϋο.Ο -,lO

-o;

(?) iente ues;nto.

:om as Oreoaraeoe:

A cresente invenção e ainda ilustradi exen .'los seguintes em cue o comoosto de lórmula (IV) anterior, na cual represe„ta isopropilo, Y¹ 2 ?epresenia -CP.„-, Ϊ reoresenta -On-, x reor-esenta

- 27 6^

C0¹

_?2

d?

mi...·;, um Λ . T1 A X* ° 22 é ; ao de hidrogénio) , A'¹’ representa ua grupo hidroxi e hF reprei senca ua átomo de hidrogénio, é referiao como 'Factor A¹. Os ι compostos de acordo com a presente invenção são designados em função do Factor A. fodas as temperaturas estão em °C .

Intermediário 1 (15R)-hidroxi-25-desoxi Factor A, 5~^ac³dato

Adicionou-se 23-desoxi Factor A, 5 acetato (4,79 g; Exemplo 112 no Pedido de Patente Inglesa H° . 2175182) a uma mistura agi cada de dióxido de selénio (416 mg) e de hidroperáxido de t-butilo (34 em dicloiO-metano; 5 ml) em dicloro-mecano (30 ml). Depois de se agitar à temperatura ambiente durante 30 horas diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (200 ml) , Isvou-se com agua e com uma solução salina, e depois secou-se (Ha^SO^) . Evaporou-se o sol vente e purificou-se o resíduo por cromatografia (250 g de gel de sílica, 4erck 9385). 4 eluição com acetato de etilo/petróleo leve (1:4 1:2) proporcionou o composto em epígrafe (550 mg) na forma de uma espuma amarelo ténue. (CH3r^) 3600,

3460 (OH) , 1752 (OAc) , 1712 (OO2R), 995_cm~l (0-0); os valores cf (ODOip englobam 0.69 (5H, d, J 5 Hz), 2.15 (3H,s), 3-52 (lH,m), 3.72 (1H, d, J 10 ns) , 4,05 (1K, d, J 5 Hz), 5.52 (2H ,m) .

ince medi ano 2 (15A)-formiloxi-25-ceto Factor n, p-^cedato

A uma massa de dióxido de selénio (120 mg) em ácido fórnico (1 ml) agitada a 60°G adicionou-se [i uma solução de 2p-ceto Factor A, 5-acetato (420 mg, Exemplo O 16 no redicto de Fe.tence Inglesa 2176132) em ácido fórmico (3 ml). Agitou-se a mistura de reacção — AP —

0 durance 6 minutos

SAO nttjjjjtitíí ^r«d xl?-^ ii»^tk- &-23T*iCj\na „

e aep 31s ve rteu-s e õilico (4 x 5d ml) , m égua (I50 ml) e extraiu-se com emer dieH Secou-se (ngSO^) a fcse orgânica e remove; -se o solvente psra proporcionar um sólido castanho que se purificou por meio de cromatográfia em coluna de pressão média sobre silica (100 g de Merck Kieselgel 60; malha 230-900). Á eluição com diclorometano/acetato de etilo (16:1) proporcionou o composto em eoígrafe na forma de uma espuma cor de creme (103 mgjjxémax (CH3r^) 3960 (OH) e 1719-cm^-·'' (cetona e éster); ζ (GDCb englobam 0.86 (d,6Hz,5H), 0 .97 (d,6Hz,3H), 1,02 (d,6Hz,pH), 1.0 (d,6Hz,3U), 1=76 (s,pH), 3.52 (m, 1H), 2.16 (s ,pH), 9.06 (d,6Hz 1H), 5.02 (ά,ΙΟΗζ,ΙΗ), 5.53 (m,2H), 80O8 (s,lH).

Intermediário 5 (l5H)-formiloxi-25(E)-metoxi-imino Factor A,5-acetato

A umà solução do intermediário 2 (80 mg) em metanol (8 ml) adicionou-se uma solução de cloridrato de metoxi-amina (29 mg) e de acetato de sódio (55 mg) em água (0,7 ml) Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas, depois verteu-se em éter (9-0 ml) e lavou-se com água. Secou-se (flgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente para pro porcionar o composto em epígrafe na forma de uma espuma cor cre me (79 mg);Γ(CDOl^) emglobam 0.91 (d,6Hz,3H), 0.97 (d.,6Hz,3H), 1.02 (d,6Hz,3h), 1.07 (d,6Hz,3H), I.76 (s,3H), 2.16 (s,pH)m,

3.28 (d,15Hz,lH), 1.91 (d,15Hz,lH), 3.32 (m,lH), 3.83 (s,3H),

4.06 (d,6Hz,lH), 5.09 (ά,ΙΟΗζ,ΙΗ), 5.59- (m,2H), 8.09 (s,lH).

Intermediário 4

1—1

I /lpR)-hidroxi-23(E)-metoxi-imino Factor A, 5-acetato

A) A uma solução do Intermediário 3 (65 mg) em metanol (5 ml) adicionou-se ácido clorídrico 2H (0,1 ml). Asitou-se a mistura de reacção à temperatura afbiente durante 4 noras, depois verteu-se em dicloro-metano (60 ml) e com água (90 ml). Secou-se (ilgSO^) a fase orgânica e removeu-se 0 solven26 -

a espuma G. Ο Ι? Θ 3 3 &· O que se purificou por meio cu / .14 „ _/_Ί te cara oroporciomar un

-a sobre sílica i^qO 3, h Merck ICiesselgel 60, malha 230-400)« A eluição com dicloro( -metano/acetato de etilo (4:1) proporcionou o composto em eoííj grafe na forma de uma espuma branca (39 mg) ; 126° (0=0.2 [! CH₂C1₂). í(0D01₅) englobam 0.92 (d,6Hz,3H), 0 .96 (d,6Kz,3H), !' 1.05 (d,6Hz,3H), 1.12 (d,6Hz,3H), I.77 (s,3H), 2.17 (s,3H), |í 3.29 (d,15Hz,lH), 1.91 (d,15Hz,líí), 3-32 (m,lH), 3-70 (ddlO, 2Hz,lH), 3.83 (s,3H), 4.0a- (d,6Hz,lH), 5.54 (m,2H).

b) A uma massa de dióxido de selénio (460 mg) em ácido fórmico (6 ml) com agitação a 60°G adicionou-se uma solução de 23-ceto Facmor A, 5-acetato (1,80 g) em ácido fórmico (16 ml). Deixou-se a mistura de reacção em agitação a 60°C durante 6 minutos, depois verteu-se em água (500 ml) e extraíu-se com éter dietilico (4 x 200 al). 3ecou-se (llgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente para proporcionar uma esjpuma castanha (l ,89 3).

A uma solução desta espuma (1,89 g) em metanol (180 ml) adicionou-se uma solução de cloridrato de metoxi-amina (678 mg) e de acetato de sódio (760 mg) em água (16 al). Deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se éter dietilico (TOO ml) e lavou-se com água a mistura resultante. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente para proporcio nar um sólido castanho (1,39 g).

A uma solução deste sólido castanho (1,89 g) em metanol (140 ml) adicionou-se ácido clorídrico 2N (3 ml) e deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambienve durante 2 horas. Adicionou-se dicloro-metano (1000 ml) e lavou-se a solução com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água e com uma solução salina. Secou-se (MgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente para proporcionar uma espuma castanha (l ,81 g) a qual se purificou por cromatografia em coluna de pressão média (480 g, LIerck Kieselç 60, malha 230-400) _e A eluição com dicloro-metano_j/^jg_!^.to de eti- ²⁷ - _bm>

io :1) proporcionou o escuma branca (452 mg).

ϊ

composto em eçí- rafe na torna de uma Ri,ã\ conforme anteriormente descrito.

intermediário 5 lp-oeto-25(Ξ)-metoxi-imino Eactor A, q-atstato

A uma solução de cloreto de oxalilo (0,24 ml) em dicloro-metano recentemente iestilsdo (5,5 ml), com agitação a -S0°G sob uma atmosfera ãe azoto, adicionou-se uma solução de dimetil-sulfóxido (0,4 ml) em dicloro-meta no recencemente destilado (5,8 ml). Arrefeceu-se a solução para -55°G e decorridos 5 minutos adicionou-se um? solução do Intermediário 4 (770 mg) em dicloro-metano (6 ml). Deixou-se o banho de arrefecimento aquecer até -8G°G e depois deixou-se a mistura de reacção em agitação durante mais 50 minutos a uma temperatura entre -80°G e -50°0.

nurcionou-se tri; deixou-se a mistura de reacção aquecer aente. Depois verteu-se (100 ml) e removeu-se o solvente no vácuo. Adicionou-se éter dietilico (50 ml) e filtrou-se o sal de trietil-amina. Removeu-se o éter no vácuo para proporcionar uma espuma (750 mg) til-amina (1,5 nl) e a temoeratura amoimistura de reacçao em dicloro-metano oluna de pressão media 0, malha 250-400). A que se puniicou por cromatograna em sobre silica (ISO g, merck Kieselgel eluição com dicloro-metano/acetato de etilo (14:1) proporciona escuma beije (450 nou o composto em epígrafe na forma de

g);<7(0DGl^) englobam 0.92 (d,6Kz ,5-3 , 0.98 (d,6hz,5H), 1.01 k d , onz , t-ί) , 1.15 ç d ,odZ , pa.) , l.fo ( S , 5 n ) , . ot (s ,5η) , 2 .lí (d.lph;

,13), 1.95 (d,lpdz,l ), 5.59 (m,lh), 2.34 (3 , ό-i) , 4.08 (d ,5Hz , ln) , k¹ m ,2R) , 8.22 (t .9hz ,1a) intermediário 6 (153)-hidroxi-25(h)-metoxi-imino Ractor A, 5~^acstato

OBV uma

-«gfltflwinaSS · Ad'··' .....

Lério .> (620 adicionou-se uma solução de boro-hidreto ae sódio (4,9 ul ue uma solução 0,2 M em etanol). Agitou-se a mistura de reacção a 0°0 durante 30 minutos, depois verteu-se em acetato de etilo (400 ml) e lavou-se com ácido clorídrico 2n, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água e com uma solução salina. Secou-se (ilgSO^) a fase orgânica e removeu-se o solvente para proporcionar uma espuma beije (60p mg) que se purificou por cromatografia em coluna de pressão média sobre silica (180 g, Merck Kieselgel 60, malha 230-400), A eluição com dicloro-metano/acetato de etilo (10:1) proporcionou o composto em eol^raíe _M ío_Ma de espune branca (502 n_S) ; tf (CDCip englobam 0.92 (d,6az,3n), 0.97 (d,6Rz,3n), 1 .Op (d,6nz,3n), 1.16 (d,6Hz,3H), 1.7o (s,3h), 2.16 (s,3-ã), 3-29 (d,15Hz,lH), 1.91 (d,15Hz,lH), 5-32 (m,lh), 3-34 (s,3-6), 4.00 s,lH), 4.06 (d,6Hz,ln), 5,53 (m,2h).

Exemplo 1

25-desoxi-(13R)-metoni Eactor A, 3~3-QQtato fretou-se um- solução do Intermediário 1 (37,8 mg) em dicloro-metano (2 ml) com tetra-fluoro-borato de trimetil-oxénio (108 mg) e com 1,8-bis(dimetil-amino)naffa leno (156 mg), sob una atmosfera ae azoto. Decorridas 22 horas à temperatura smbiente diluiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo (30 ml), levou-se com ácido clorídrico 22

;) e

-n O uanol (2? ml), com agitação a 0 j anterm o, CO2 com uma solufe bicarbonato de sódio e (ha^OO^) . Evaporou-se o solvente e puuma solução ção salina e secourificou-se o resíduo por cromatografia intermitente (15 g de gel de silica, Merck 9585). A eluição com acetato de etilo/éter do petróleo (1:4) proporcionou o composto em epígrafe na forna de uma esouma amarelo ténue (32 g);(EtOH) 245,2nm _çax (^29,600) ; (O.hheJ 17ρ2 (OAc, 1710cm ¹ (C0₂R) ; os valores f (ODOlj) englobam 0.69 (5-8, d, J5Hz), 0.94 (34, d, J6Hz) , 1.04

iu^TTO17.«»„ r t⁷-<?-- , U, J 0-1 O , 1.08 ( 8-- , 0-, ú 3Ω. Z ) , 1 · 7θ ( 3H , A ) , > . 11 (lu , 1, JlOhz), 3.16 (3x, 3), 3.32 (1H, m) , E.C5 (1H, d, JbHs) , 8·5+ (2H , m) .

Ex emolo 2

2$-âesoxi-(156)-metoxi Factor A

Adicionou-se uma solução aquosa de hidróxido de sódio (lio; 60 ul) a uma solução cb Exemplo 1 (2? mg.) em metanol (1 ml) a 0 0. Decorrida 1,5 h a 0 0 diluiu-se s. mis tura de reacção com acetato de etilo (qO ml), lavou-se com água e com uma solução salina e secou-se (Ha,-30^) . Evaporou-se o solvente e purificou-se o residuo por cromatografla intermiten te (lq g de gel de silica, Merck 9335)· A eluição cora acetato de etilo/petróleo leve (1:3) proporcionou o comoosto em epígrafe com a forma de espuma (22,7 mg); À_ma-_x: (EtOH) 2Eq nm ( 23,401 ' (0H3r ) 35EO (OH), 1708cm^_1 (CO_?R) ; os valores (CDO1_Z) englobam 0.53 (3H, d, JqHz), 0 .ÇE (qíí, d, JoHz) , l.Oq (3H, d, Joiíz) , 1.08 (86., d, Jôííz) , 1.87 (3H , s), 3 ·11 (16, d, JlOhz),

3-lo (3H, s), 3-28 (lm,rn) 3-96 (1H, d, J5Hz), u .29 (1H, t,

5-1 z) .

Exemplo 5 (lpR)-metoxi-23(E)-metoxi-imino Factor A, q-acetato

Durante 18 horas agitou-se à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de azoto , uma mistura de intermediário Ε (E7 mg), de tetra-fluoro-borato de trimetil-oxónio (106 mg) e de 1 ,8-bis(dimetil-amino)nafcaleno (153 mg) em dicloro-metano (0,E ml). Adicionou-se geio/ãgua (lq ml) e extraiu-se a mistura com éter (2x25 ml). Os extractos foram lavados com hi-drogeno-carbonabo de cálcio a 5x e com água e depois secou-se, A remoção do solvente proporcionou uma goma branca que se purificou por cromatografia em coluna de pressão média sobre sílica (EO g, Mark Kiesegel 60, malha 250-EOO).

:om ar c n o ro—m

;ano/áter (3:1 .•ooo;

:ionou o • os. veto em epígrafe na forme áe uaa espumo, bra„ca (ro,p mg;;

+ 101° (0,0.4, 0.-im01₂) ; Λ (mt02) 22-õ .2 e 277.8 nm (f 22270 m:

V^nbr

_) 5330 <όα; , l'''>

ato )

1712í (lactona); os valores $ (0001^) englobam o.92 (a,6Hz,32), 0.9

1.G5 (ά,ολζ,ρη), 1.09 (ά,δηζ,ρΗ), 1.77 (s,32), 1 .9Ê i Ό , O-- Z , pn ) , (α,ΙρΗζ,ΙΗ), 2.17 (_S,3H), 5 .09 (ά,ΙΟΗζ, 12), 3.13 (s,3H), 3-29 (d ,ΙρΞζ ,ΙΗ) , 5·ο2 (a,Ia), 5.34 (3,5-3), 4.04 (ά,δΗζ,ΙΗ), 5·53 (m,23) .

gxemalo 4 (15R)-(2¹-metoxi-etoxi-metoxi)-25(2)-me toxi-imino- Eactor A,

5-acetato naicionou-se uma solução de cloreto de 2-metoxi-etoxi-metilo (55 mg) em dicloro-metano (250 /ii) , com .gitaçao, a uma mistura de di-isopropil-etil-amina (153 ^ul) e de intermediário 4 (100 mg) em dicloro-metano (2p>0yul) teve-se a mistura a uma temoeracura tromins d o<

-af GI1— urasoe 5

1193 . .J.aicionou-3Í m ol .13 3Ό SJGUrólS. GC 3 Θ C O ii — S Θ · puri.icou por silica (30 g, ml) e levou-se a mistura com um:

ino-ca:

soaro e com amua

A remoção do solvence proporcionou uma espuma is cue se dia sobre omatografia e t coluna de pressão me< Kieselgel 50, malha 230-300). a eluição com dicloro-metano/éter (3:1) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (70 mg); A._nr,._r(mtOh) 2A4.2 e 277.4 um (í 25550 e 2595) 5 9^ (Ch3r_z)

5520, 53-20 (On), 1735 (acetato) e 1712cm (lactona) ; os valores (COOlj) englobam 0.92 (d,5Hz,5-O, 0 .93 (d,5Hz,>H), 1.0” (d,52z,52), 1.10 (d,62z,3n), 1.^7 (s,5m), 1.91 (d,15Hz,12), j 2.15 (3,32), 3-29 (d,15az,12), 3.32 (m,ln), 5-39 (s,3n), 3.33 (s , ça ) , 4.04 yd, 5az , 1a) , 4.3—2 ·3 (m , e-A) , p . p4 (m, 22.) .

ϋΧΘ.ΙΌΤο ) lp -bis(jie oqxí-imino) ?actor à, >-e;oetato

3Ϊ

,0Durante 2 dias menteve-se a 2D’G uma i solução con-erào o intermediário 5 (55 ng), cloridrato de me1 toxi-amina (4p mg) e acetato de sódio aniiro (41 mg) em metanol (10 ml) e depois evaporou-se are casse à secura. Agitou-se a mistura resultante con acetato le stilo e eom água e lavou-se a fase orgânica sucessivamenae com ácido clorídrico 0,5% e com água. Evaoorou-se a fase orgânica seca e purificou

-se o produto bruto por cromatograf ia sobre .ierck Xeiselgel 60, malba 230-400 (òO ml). À eluição da coluna com hexano/acetato de etilo (3:1) proporcionou o composto em epígrafe na forma de uma espuma branca (32 mg); /d 7-^¹ +51° (ç 1.11, OHC1₇) ^max (3tOH) 24? nm (£ 31,000), 0^. (0H3r₇) (em^-1) 3430 (OH), ;1752 (OAc) 1712 (GG-pO; os valores tf (CDOl^) englobam 5-54 í(m;2H), 5,14 (m;lH), 5-34 (s;5n), 3,31 (s,pd), 3,36 (m;lh), í 3 ,29 (dl5;lH), 3,14 (m;lH), 2.17 (s;3H), 1-91 (dl5;lH), 1.76 i(s;3H), 1.66 (s;3á), 1-63 (s;ph), 1.21 (d6;pn), 1.06 (dó;3H),

0.96 (d6;5H), O.92 (dõ;3H).

i Exemplo 6 ί' ! lp ,23(E)-bis(mstoxi-imino) Factor A

Durante um 1,3 horas adiou-se em ba-

nho	de	gelo uma solução oox.e...o
mg)	e	hidroxido de sódio ii (0,1
—se	a	solução com eaer (20 ml) e
z 3 3 3.	do	clorídrico 0 ,pd 0 com égue
por	au a	pera orooorciowr 0 comro

; espuma branco sujo (12 mg); 0 ji (0=0) ; os valores <T(CDG1^) engloi ,4.30 (m;lH), 3.34 (s;pA), 3-31 Ú ,(dl4;lh), 5.12 (m;ld) , l.oo (s ; pi

1.19 (do;pn), I.O3 (dO;pH), 0.93 ' I

Exemplo 7 composto do Exemplo 5 (22 ml) em metanol (5 ml). Diluiu lavou-se sucessivamente com

A fase orgânica seca foi evs ato em epígrafe na forma de ume (Jt;.-Ag.) (cm^-1) 3500 (OH) , 171C tsm 5-13 (::.p;l ), 5.12 (m;lh), ; 3%) , 3.31 (n ;ld) , 3-2Ó -) , 1.66 (s;ph), 1.63 (s;9H), ( no ; 5 .\) , 0.9I ( do ; pn ) · (135)-metoxi-23(E)-metoxi-inino- Eactor A, 5~^gc^etato

BAD

Έ7*ΪΒ'ΓΓ-α

λ. una amostra do intermediário 6 (107 mg), sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se tetra-fluoro-borato de trimetil-oxónio (230 mg), 1,8-bis-dime til-,amino-naftaleno (330 mg) e dicloro-metano (0,9 mi). Deixou-se a mistura de reacção em agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto durante 2 h e deoois removeu-se s fonte de azoto. Deixou-se a mistura de reacção em agitação durante mais 72 h à temperatura ambiente, depois verteu-se em água (30 ml) e extraiu -se com éter dietílico (2 x 50 ml). Lavou-se a fase orgânica com ácido clorídrico 2b, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio , com água e com uma solução salina e depois secou-se (HgSO^) . A remoção do solvente proporcionou uma espuma amarela (55 mg) Q^ue se combinou com o produto bruto (35 mg) de uma reacção idêntica (utilizando 47 mg de material de partida) Purificou-se o material pura cromatografia em coluna de pressãc líerck Kieselgel 60 alha 230-400).

mj média sobre sílica (35 A eluição com dicloro-metano,/ace tato de etilo (20:1) proporcionou o composto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (24 mg); os valores 8 (ODOi-^) englobam 0.92 (d,6bz 3-d) , 0 .96 (d,ÓHz,56), 1.06 (d,6Hs ,3 ) , 1-12 (ά,οηζ ,3-6 ,1 -77 (s,5H), 2.17 (s,5u), 3.23 (ά,ΙρΗζ ,1H) ,1.92 (ά,Ιρηζ,ΙΗ), 3-32 (m,5n), 3 .ô4 (3,32), 4.06 (d,6Hz,12), 3-53 (m,2H).

Oxemolo 3

I ' i(135)-(2¹-metoxi-etoxi-metoxi)-25(P)-metoxi-imino Pactor A, !5-acetato

A una amostra ue intermediário 6 (100 mg) adicionou-se uma solução de b,b-di-isoprooil-etil-amino (195 >il) sm dicloro-metano (250 ^-1) seguindo-se adição de uma solução de cloreto de 2-metoxi-etoxi-metilo (55 mg) em dicloro-metano (250 μΐ). Deixou-se a mistura de receção em agitação 9 temperatura ambiente durante 140 h, depois verteu-se em dicloro-metano (50 ml) e lavou-se com ácido clorídrico 2b, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, com água 9 com uma solução salina. Secou-se (mgSG.) a fese orgânica-^e

removeu-se o solvente para proporcionar ua sólido bege (111 mg) que se purificou por cromatograíia em coluna de pressão média sobre silica (40 g, merck Kieselgel 50, malha 250-400). A eluição com dicloro-metano/acetato de etilo (10:1) proporcionou o comoosto em epígrafe sob a forma de uma espuma branca (53 mg); +77° (0=0 (E^ 355) 5 3540+3350 (On) 1752 (acetato) e Ibhrk¹

37, í₂d₂) ; .^.(EtOH) 2-'5-0nmf

2700C os valores $ (JDC1-) englobam 0.91 (d,6hz,3h), 1.0o (d ,ou2j , q ii) , 1.1a (d, ohz ,5.:) , 1.7o t s , q A ; , (es ter) kz ,5n) ,

2.15 ( S , 5n ) ,

3,29 (d,14Hz,lh), 1.92 (d,14Hz,lH), 3,32 (n,ln), 5.39 (s,qh), 3.32 (s,5H), 3.93 (s,lH), 4.04 (<3£Hz,lH), 4.67 (s,2H), 5-53 (m , 2H) «, í Apresentam-se a seguir exemplos de fori ~ ~ _ imulaçoes de acordo com a presente invenção. 0 termo 'ingredi;ente Activo' tal como agora. utilizado significa um composto da presente invenção.

Injecção Parenteral Hultidose :Exemplo 1

I Ingrediente activo :Álcoo benzilico jPoli-sorbato SO !

Glicerol formal Água para injecções % vz/v Range

2.0 o.í-8.0% vz/v

1.0 .0 .0 100% reâiente activo no poiona-se 0 édeool beninjecçõss. Esterili, por exemplo por filem autoclave e proce> Dissolve-se o ir.g >li-sorbato 30 a no glicerol formal. Adie zílico e ajusta-se o volume com ó.gua o?ra za-se o produto por métodos convencionais tração esterilizadora ou por aquecimento de-se à embalagem de modo acético.

0«^

- 54 JII pi í¹* ‘'U-j**'

mxempio

Ingreâiense activo Álcool benzílico friacetato de glicerilo Propileno-glicol

C θ v /v

4.0

2.0 .0

100 .0

-—4

0.1 - 7. ->% v/v

Uissoive-se o ingrediente activo no álcool benzílico e no triacetato de glicerilo. Adiciona-se o propileno-glicol e a.justa-se o volume. Esteriliza-se o produto por métodos farmacêuticos convencionais, por exemplo por filrração esterilizadora, e depois embala-se por um processo acético.

exemplo 5

Range ingrediente activo

0.1- 7.5% w/v

2.0 v/v Õ6.0 v/v

Êmanol

Agente tensio-activo não iónico (por exemplo Synperonic PE L44#) 10.0 v/v ' Prooileno-glicol

100 .0

Dissolve-se o ingrediente activo em rcanol e no agente tensio-activo e a.justa-se o volume. Este, riliza—se o produto por métodos farmacêuticos convencionais, • por exemplo por filtração esterilizadora e depois embala-se po um processo acético.

i

Mí ..arca comercial a a. iv± emolo 4 ingrediente Activo 2.0 v/v

Agente tensio-activo não iónico (por exemplo Synperonic PE FoS*) 2.0 w/v

- 35 “

Range

0.1 - 7.5% v;/v i

' i ' - -η , ^Z Ί · xAOOOi 3311211130 h i.íiglyol 840 ** l· Agua para injecções .0 w/v 18.0 v/v

100 .0

Dissolve-se o ingrediente activo era Miglyol 840. Dissolve-se o agente tensio-activo não iónico e o álcool benzílico na maior parte de água. Prepara-se a emulsão adicionando a solução oleosa à solução aquosa enquanto se homogenisa utilizando meios convencionais. Ajusta-se o volume o Prepara-se e embaia-se oor um orocesso acético.

* Marca comercial da ICI ** marca comercial da Dynar.v Asoersão para Aerossol ingrediente activo

Iri c1o ro-e t ano i’r i cloro-fluo ro-me t ano Dicloro-difluoro-melano dobei

8b/'-i .1

29.9 55 ·θ 83-0 .01-2 .0;?.7/v í-iszura-se o incremente activo com ?icloro-etano e orocede-se ao enchimento do recioiente do aerossol. Limoa-se o escaco suoerioJ :om orooulsor gasoso e fixa-se a válvula na sue posição. Através da válvula procede-se ao enchimento do peso necessário de líquido propulsor sob pressão. Coloca-se o dispositivo de accionanento e a protecção contra o pó.

Pastilha

Processo de Preoaração - Granulação a Húmido

Aln ingrediente activo Estearato de magnésio Amido de milho Glicolato de amido de sódio Lauril-sulfato de sódio

Celulose microcristalina até o núcleo da pastilha pesar 4q0m

250 -0 8.5 22.5 9 .0 8.5

- 36 BAD OFUG'^nAL

prenaração dos grânulos e seca-se utilizando um tabuleiro ou um secador de leito fluido. Faz-se passar através de um crivo adicionam-se os ingredientes restantes e comprime-se em pastilhas .

3e necessário faz-se o revestimento do núcleos das pastilhas com uma película de revestimento utilizando hidroxi-propil-metil-celulose ou ousro material idêntico^ que proporcione uma película, utilizando um sistema solvente aquoso ou não aquoso. Pode incluir-se na solução da película de revestimento um plastificante ou um corante adequados.

Pastilha para Utilização Veterinária para utilização em Animais Pecuenos / Domésticos

Processo de Preoaração - granulação a Seco —i c;' _

ingrediente activo ~ nu . r

Istearato de magnésio 7,5 leluiose microcristalina até o núcleo da pastilha pesar ^τ5,θ

..íistura-se o ingredienue activo com o estearato de magnésio e com a celulose microcristalina. Compa ta-se a mistura em barras. Quebram-se as barras e faz-se passar os oedaços por um grar.ulador rotativo para proporcionar gn nulos cue fluam livremente. Comprime-se en sustilnss.

Depois os núcleos nas pastilhas podem ser revestidos com películas, se desejado, conforme anteriormente descrito.

Injecção Intramamária oara	Veterinária
		mg/dose	nan	ir ¢3 -o
Ingrediente activo	1	50 mg	0 .05-1	• Ό
Polieorbato 60	3.0/ v/·.·;)	)
Gera branca de abelhas	6 .0/ ',’ζ/ν,ρ	ate 3g )	até 3	ou
íleo araquídico	91.0/ v/·:;)	)

Aquece-se o óleo , a cera branca de abe lha e o poli-sobato 60 à temperatura de 160°G com agitação, i.iantem-se a 160°0 durante 2 horas e depois arrefece-se até à temperatura ambiente com agitação. Por um processo acético adiciona-se o ingrediente activo ao veículo e dispersa-se utilizando um misturador de alta velocidade. Aeíina-se fazendo passar a mistura através de um moinho de coloides. Por um processo acético enche-se com o produto seringas de plástico esterilizadas.

Pilula Grande de libertação lenca para Veterinária η -.7/-,7 Pange

0.2p-2g

2.0) atá ao peso . total requeridr

-L U · C ) iri^redienOe activo cora o

S dióxido de silício coloidal e com a celulose microcristalina t

utilizando uma técnica adequada para misturar aliquotas de modo a conseguir uma distribuição satisfatória do ingrediente [activo através do veículo. Faz-se a incorporação no dispositi ivo de libertação lenta proporcionando (1) uma libertação const tante do ingrediente activo ou (g) uma libertação intermitente t

[do ingrediente activo.

; Ingrediente activo

Dióxiao de silício coloidal Gelulose microcristalina até histura-se o

Purgante Oral para Veterinária

Ingrediente activo

Poli-sorbato 85

Álcool benzílico

-_to w/v Aange

0.55 0.01- 2/ 7 /v cr

5.0

OBV

? r o p i 1 e no - g 1 i c o 1 _ mpão fosfato Agua

5s .0 as pn ô .0 — 100 .0

8-5

Dissolve-se o ii ediente activo no >oli-sorbato 35, no álcool benzílico e no propilsno-glicol.

Adiciona-se uma Quantidade de á ,ua ijust;

o pn para

6,0 - 6,5 com tampão fosfato, se necessário. A.justa-se o volume final com água, nncne-se com o oroduto o recioience

Pasta Oral para Veterinária ingrediente activo Sacarina de sódio Poli-sorbato 35 Distearato de alumínio óleo de co<jo fraccionado

77/w

4.0

2.5

5-0

5.0 ité 100.0

Range w/w

Dispersa-se o diestearato de alumínio no óleo de coco fraccionado e no poli-sorbato 35 com aauecimento. Arrefece-se até à temperatura ambiente e dispersa-se a sacarina de sódio no veículo oleoso. Dispersa-se o ingredien te activo ne base. Dom o produto enchem-se seringas de plástico .

C-ranulos oara. Administração Alimentar termaria xsnpe ingrediente tivo

2.5 neni-hidrato de sulfato ue cálcio até IDO.0

i.Listura-se o ingrediente activo coei o sulfato de cálcio. Prepararam-se grânulos utilizando um processo de granulação a húmido. Seca-se utilizando um tabuleiro ou um secador de leito fluido. Faz-se o enchimentu de recipientes apropriados.

ι ΆΌ θ’

Ingrediente activo

Dinetil-sulfóxido

Netil-isoburil-cetona Propileno-glicol (e pigmentos) h v/v Range

2.0 0.1 até 30g .0 e 0.0 té 100 ,0

Dissolve-se o ingrediente activo em dimetil-sulfóxido e em metil-isobutil-cetona. Adiciona-se o pigmento e ajusta-se o volume com propileno-glicol. Enchem-se os recipientes para aglomerados.

Concentrado Emulsionável ingrediente activo 50 g

Emulsionante aniónico AO g (por exemplo sulfonato de fenilo CALX) Emulsionante não iónico 60 5 (por exemplo oynperonic IP13)*

Solvente aromático (por exemplo

Solvesso 100) até 1 litro mistura-se todos os ingredientes e agita-se até à dissolução.

* Ilarca comercial da ICI

Grânulos

Ingrediente activo	5θ
Resina de madeira	aO
Grânulos de gesso (malha 20—50)	até 1
(por exemplo Agsoro 100A)
Ingrediente activo	50
Synoeronic EPlp *	AO
α-rânulos de gesso (malha 20 -60)	até 1

«ocX¹

Dissolve-se os ingredienues nua solvente volátil , por exemplo cloreto ie metileno, e adiciona-se aos grânulos que ceiem no misturador. Seca-se para remoção do solvente.

Claims (2)

1. REIVINDIGAGO lã mocesso rara a preoaraçao ae comoostos ^x3 (I) em que x representa um grupo metilo, etilo ou isopropilo;

   _p , p p2 í representa -Gn--, Y representa -Gd- e 37 representa /, ir b ¹ z — 'V — — P /em que 3a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo J3)Bi^O rt- 41 (em que 0R° representa um grupo hidroxi ou um grupo hidroxilo suosmituiuo possuxna.0 ame lo un ámomo de hidrogénio, ou ;

   .3 Ό ..10 3 dl e --- e oono so suei

   O a_L >G=XOR alquilo esta na c· ;ão -li

   X) <em que ?e ore:

   (G^-Cg) ou um gru oo y.

   os repre se .rca uma um átomo Iquenilo (G aroono; onj una o η , cor >σ= ?e presença aromo de , ou hiarogénio, um rupc t-l gruoo ^C=;,OH configuração Ξ) ou -Y-X-Y -representa -GH=GH-GHou n-- · —vn-V— ·

   R²^ representa um grupo 0R° como definido anteriormente e R^ re, z 4 5 presenta um atomo de hiarogenio, ou R e 55 em conjunto com o átomo de carbono ao quel estão ligado >C=uOR⁷ ?eorí ct / ^a ✓ (em cue R^; e como definido anteriormente nasm >G=0 ou nara reoresenta um gruoo alcoxi-alcoxi evenmuaimeuce interromoiao oo:

   um atomo de oxigénio ou um ! representa um atomo de hidrogénio ou R :átomo de carbono ao qual estão ligado (em que R⁷'⁰ é como definido ‘caracterizado oor puro e 55 ^eores

   O ) anteriormente rari alcoxi e o oumro em conjunto com o Vo nmam >G=NOR n ) e seus sais, |a) _ 8 ^c* na prepsraçao ae um composto em que R eu em conjunto com o átomo de carbono ao suai estão ligados reoresentam z^>G=LTGR'° (em que R⁷° é como anteriormence definido), se (era ou3 h representa um ..ruoo 02^ no cual 02° á como defi nido anteriormence ou representa um grupo hidroxilo prote. . x , ..... _7b grao) com um reagente .1....1).-1 cessário, de remoção de qualquer ou um seu sal seguido, se ne gruoo protector presente;

   3) na preparação um comoosto no cual 2 ou reprei

   L L· 3.

   rupo alcoxi-alcoxi eventualmence interrompido por um átomo de oxigénio ou um grupo alcoxi, se eterificar um comum (III) ( e m qu reoresent ~-,6

   Ox cc ou reoresenta um gruoo hidroxilo e o outro a um átomo de hidrogénio e 2^ reoresenta um gruoo ,'O r um grupo hidroxilo protegido), se₀uido , se necessário, de remoção de quaisquer grupos protectores presentes;

   0) na preparação de um composto no cual 2^ representa um grupo hidroxilo , se remover o substituinte hidroxilo de um 7 composto correspondente no cual R droxilo substituido;

   reoresent:

   D) preparação de um composto no cual 0R

   45 BAD ORIGINAL

   xilo substituído, se fazer reagir o composto 5 θ/ou 23-hidroxi correspondente com um reagente que serve para proporcionar um grupo hidroxilo substituído, seguido, se necessário, de remoção de quaisquer grupos proteotores presentes;

   E) na preparação de um composto no

   7 Ç) -7

   4R^)- e λ e R^ em conjunto com qual X representa -C(R^)o átomo de carbono ao qual estão ligados representam 30=0, se oxidar um composto cor-

   E) na preparação de um composto no qual X é reagir o composto 23-ceto correspondente no qual X é >C=Q com um reagente H^NOR?; ou

   G) na preparação de um composto no qual X é QO=CH?, se fazer reagir um composto correspondente em que X á y 0=0 com um

   Ί < Ί fosforano de fórmula (R^xo)^P=0H2 (em aue Χ^±Ό á alquilo (0,-0^-) ou fenilo).

   X o

   1, caracterizado

   1, caracterizado com a reivindicação metoxi ou -OOH^H-íq-

   1, caracterizado

   BAD 0R1G1NAL

   Y¹ _ser -CH-, X ser -C(R^)(R³)-, no qual r2 é um grupo hidroxi, !etoxi , ou acetiloxi e R⁹ é um átomo de hidrogénio, ou R“ e In em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representam -^0=0, >C=CH~ ou >C=ROCH₂. (no qual o grupo >C=NOCHestá na configuração Ξ), ou R e R² representam cada um, um átomo de hidrogénio; R⁴ ser um grupo hidroxi ou acetoxi e R³ 8 Q ser um átomo de hidrogénio; e R ou R² representar um grupo metoxi ou um grupo -OCH9OCH9CH OCH-, e o outro representar um átomo de hidrogénio ou R e R² em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados representarem ^C=NOCHX«

   Processo de acordo com a reivindicação

   1, caracterizado por R¹ ser um grupo isopropilo, Y¹ s.er -CH„-,
2. 2 4 q

   Y ser -CH- X representar -CHg-, R ser um grupo hidroxlio, R^ ser um átomo de hidrogénio, R ser um grupo metoxi e R³ ser um átomo de hidrogénio 5

   1 J. 2

   R ser um grupo isopropilo, 1 ser -CH -, Y ser -CH-, X re4. 2 c presentar >C=iT0CH₇. , R ser um grupo acetoxi, R-⁷ ser um átomo

   Q> f O de hidrogénio, R° ser um átomo de hidrogénio, e R^y ser um grupo metoxi ; Ί

   1 2 ser um grupo isopropilo, Y ser -Cií₂-, Y“ η c .

   sentar >C=liOCH-, , R' ser um grupo acetoxi, R-^ ser um átomo de hi z 8 2 q _z drogénio, R° ser um grupo metoxi e R² ser um átomo dehidrogénio θ

   1 .12 R ser um grupo isopropilo, Y ser -CH_?-, Y ser -CH-, X representar>C=NOCH-, R ser um grupo acetoxi, R² ser un átomo de hi8 2 q drogénio, R ser um grupo -OCH^OCH^CH^OCH^ e R⁷ ser um átomo de hidrogénio.

   ser -CH-, X repre- 6ã Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se icorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores em

   - 4-5bad original associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.

   - 7ã Processo para a preparação de uma composição pesticida, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula com as reivinm caçoes

   I quando preparado de acordo em associação com um veículo aceitável sob o ponto nesticidao d€ dí

   1 a 5, vista

   - 8ã Processo para a preparação de uma composição veterinária caracterizado por se incorporar como ingre diente activo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I quando preparado de acordo com as reivindicações de 1 a 5 em associação com um veículo aceitável sob o ponto de vista veterinário o

   A requrente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 10 de maio de 1988, sob o No. 88ll037o4o