DD290330A7 - P-cytidin-5'-diphosphorsaeurealkylester und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von P-Cytidin-5-diphosphorsaeure-alkylester der allgemeinen Formel I und von deren Salzen, in der R ein Alkyl-Rest mit 10-18 C-Atomen ist. Das Ziel besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen zu entwickeln. Die Verbindungen werden hergestellt, indem man Alkylphosphate oder deren Salze mit Cytidin-5-monophosphat oder einem aktivierten Derivat desselben umsetzt. Formel I
Description
ί—%
in der R ein Alkyl-Rest mit 10-18 C-Atomen ist, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Alkylphosphate der allgemeinen Formel Il oder deren Salze,
O u R-O-P-OH - υ
OH
in der R die bereits genannte Bedeutung besitzt, als solche oder in Form der Salze mit Cytidin-5'-monophosphat oder einem aktivierten Derivat dieser Verbindung in Gegenwart einer organischen Base im Verhältnis 1:0,6 bis 1,8 bei 200C bis 6O0C kondensiert, das entstandene Kondenationsprodukt in üblicherweise isoliert und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. P-Cytidin-ö'-diphosphorsäure-hexadecylester.
3. P-Cytidin-B'-diphosphorsäure-dodecylester.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von P-Cytidin-B'-diphosphorsöure-alkylester der allge> neinen Formel I, in der R ein Alkyl-Rest mit 10-18 C-Atompn ist, und von deren Salzen. Es handelt sich um neuartige Derivate des Cytidin-5'-diphosphates. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die chemische bzw. pharmazeutische Industrie.
0 0
Il Il
R-O-P-O-P-O-CH
ο ο
Charakteristik des bekannten Stande? der Technik
Kondensationen von Nukleosidphosphaten mit Phosphatidsäuren sind bekannt. So läßt sich z.B. Cytidin-C-monophosphatmorpholidat mit Diacylglycerophosphorsäure zu Cytidin-5'-diphosphat-diglyceriden umsetzen (B. Agranoff et al., Biochem. Prep., 10 (1963) 47).
Auch Cytosinarabinosid-acylglycerol-Addukte sind in analoger Weise synthetisiert worden (S. Bottka et al., Tetrahedron, 35 (1979) 2909). Verfahren zur Herstellung der Verbindungen vom Typ der allgemeinen Formel I sind bisher nicht bekannt.
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zu entwickeln.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung neuer physiologisch aktiver Derivate vom Cytldintyp als potentielle Cytostatica zu entwickeln.
Erfindungsgemäß werden die P-Cytidln-B'-diphosphorsäure-alkylester der allgemeinen Formel I hergestellt, indem man Alkylphosphato der allgemeinen Formel II, in der R die oben genannte Bedeutung
O Il R-O-P-OH Il
I OH
besitzt, mit Cytidin-ö'-monophosphat oder einem aktivierten Derivat dloser Verbindung zur Reaktion bringt. Es werden die Alkylphosphato mehrfach In wasserfreiem Pyridin (über CaH2 getrocknet) gelöst und die Lösungen jeweils im Vakuum zur Trockne einrotiert, um Spuren von Feuchtigkeit zu entfernen. Wird zur Umsetzung als Nukleosidphosphat-Komponente das entsprechende Morpholidat, welches meist als 4-Morpholin-N,N'-dlcyclohoxylcarboxamidin-Salz vorliegt, benutzt, so ist es zweckmäßig, dieses zur Entfernung von etwa vorhandenem Kristallwasser und von anhaftender Feuchtigkeit mehrfach mit Toluen im Vakuum einzurotieren. Anschließend werden beide Reaktionskomponenten vereinigt. Das Reaktionsgomisch wird erneut mit Pyridin einrotiert, In Pyridin aufgenommen und unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit biszur Beendigung der Reaktion gerührt. Das Molvorhältnis zwischen Alkylphosphat und Nukleosidkomponente beträgt 1:0,6 bis 1,8. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 200C und 600C, vorzugsweise bei 350C bis 400C. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen 24 Stunden und 10 Tagen. Läßt sich die im Unterschuß eingesetzte Reaktionskomponente chromatographisch nicht mehr nachweisen, wird, das Reaktionsgerniech in üblicher Weise aufgearbeitet. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der erhaltene Rückstand wird zur Entfernung von Pyridin mehrfach mit Toluen nachrotiert und anschließend in einem Gemisch aus Chloroform-Methanol 0,01 N HCI aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und erneut mehrfach mit Chloroform-Methanol extrahiert. Nach Reextraktion der vereinigten organischen Phasen mit Wasser werden diese im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die so erhaltene freie Säure I wird durch Behandlung mit wäßrig-methanolischem Ammoniak in das Diammonium-Salz übergeführt, das gute Wasserlöslichkeit besitzt.
Die erhaltenen Verbindungen haben eine strukturelle Beziehung zu den natürlichen Cytidin-S'-diphosphat-diacylglycerolen und deren Alkylglycerol-Analogon, sie unterscheiden sich von diesen jedoch dadurch, daß anstelle der Acyl (bzw. alkyOglycerol-Komponente eine Alkanolkomponente im Molekül vorhanden ist. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls physiologisch aktiv. Sie bewirken z.B. eine konzentrationsabhängige Proliferationshommung von Ehrlich-Ascites-Tumorzellen (siehe Tabelle 1).
[5emmung bei einer βοηζΚμΜ 3 10
30
P-Cytidin-ö'-diphosphorsäurehexadecylester P-Cytidin-ö'-diphosphorsäuredodecylester
| EAT | 16 | 38 | 67 | 97 |
| KM | 0 | 0 | 29 | 69 |
| EAT | 22 | 35 | 70 | 98 |
| KM | 0 | 0 | 18 | 62 |
P-Cytldln-S'-diphosphorsaure-hexadecylester I (R Hexadecylphosphat Il (R = C18H33) (150 mq, 0,47 mmol) wird viermal In ca. 5 ml Pyridin (über CaH1 getrocknet) aufgenommen und die Lösung jeweils im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Cytidin-5'-morpholidophosphat (4-Morpholin-N,N'-dicyclohexylcarboxamidin-Salz) (404,2 mg, 0,58 mmol) wird viermal mit 4 ml Toluen versotzt und das Gemisch jeweils im Vakuum zur Trockne einrotiert. Danach werden die Reaktionskomponenten vereinigt, erneut mit 5ml Pyridin einrotiert und in ca. 10ml Pyridin aufgenommen. Die Lösung wird 5 Tage bei 37°C unter Ausschluß von Luftfeuchtigkeit gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingeengt. Zum Rückstand wird Toluen (3x 5ml) gegeben, das jeweils im Vakuum abdestilliert wird. Die erhaltene Substanz wird in einem Gemisch aus 15ml Chloroform-Methanol (1:1, v/v) und 7 ml 0,01 NHCI aufgenommen. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und dreimal mit etwa 5ml Chloroform-Methanol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit wenig Wasser neutral gewaschen und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 45ml Chloroform, 20ml Methanol, 9ml Wasser, 0,3ml 1N methanol. Ammoniak behandelt, die organische Phase wird abgetrennt, nochmals mit 5 ml Wasser extrahiert. Durch Einengen der vereinigten wäßrigen Phasen wird die Verbindung I als Diammonium erhalten, welches zur weiteren Reinigung aus Chloroform-Aceton umgefällt wird. Die Ausbeute beträgt 144 mg. Dünnschichtchromatographie (Merck Fertigplatte Kieselgel 60 F254):RfO,31 (Chloroform-Methanol-Eisessig-Wasser, 25:15:2:4, v/v/v/v). UV-Absorption :Am„ 272,6nm (Wasser), Xmtx 282 (0,01 N HCI).
getrocknetem Pyridin (5ml) wird im Vakuum zur Trockne einrotiert. Der Rückstand wird erneut in 5ml Pyridin aufgenommen.
wäßrige Phase mehrfach mit 10 ml Chloroform/Methanol (2:1, v/v) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden nach
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von P-Cytldln-B'-dlphosphorsäurealkylester der allgemeinen Formel I,
HH,
AnK
OO Λ-νΜ
κ Ii η/ IV
R-O-P-O-P-O-CH2
ο" ο- -°
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