DD291559A5

DD291559A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridinen

Info

Publication number: DD291559A5
Application number: DD90337216A
Authority: DD
Inventors: John E Macor
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1989-01-20
Filing date: 1990-01-19
Publication date: 1991-07-04
Also published as: MX19185A; MY106305A; JPH0751576B2; KR900011772A; WO1990007926A1; PL163626B1; NO912860D0; ZA90393B; IE62757B1; PL283354A1; CN1044465A; DK0379314T3; ES2062319T3; US5169947A; EG18945A; CS26090A3; US5051412A; AU4867390A; DE69007501D1; EP0379314B1

Abstract

Es werden Verfahren offenbart zur Herstellung von Verbindungen mit der Formel I, worin eines der Atome A, B, D und E N bedeutet und die anderen drei C sind, R1 und R2 unabhaengig voneinander unter Wasserstoff und C1-C6-Alkyl ausgewaehlt sind und R3, R4, R5 und R6 unabhaengig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C1-C6-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Phenyl-C1-C6-alkoxy, Phenoxy, NR7R8, worin R7 und R8 jeweils unabhaengig voneinander unter Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl und COOR9 ausgewaehlt sind, wobei R9 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, Cyano, COOR10, wobei R10 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet, und CONR11R12 ausgewaehlt sind, wobei R11 und R12 unabhaengig voneinander unter Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl ausgewaehlt sind, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze werden offenbart. Die Verbindungen sind wertvolle Psychotherapeutika und koennen zur Behandlung von Fettsucht, Depressionen und Krankheiten eingesetzt werden, in denen Aggression ein Symptom ist. Formel I{* Herstellungsverfahren; Arzneimittel; Antidepressivum; Psychotherapeutikum; Fettsucht; Depressionen; Aggressionen}

Description

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die amerikanischen Patente US 4,232.031 und 4.278.677 beziehen sich auf Tetrahydropyridy!indolo mit antidepressiver, antiemetischer und neuroleptischer Aktivität sowie Wirkung gegen Parkinsonismus.

Die amerikanischen Patente US 3.993.764 und 4.196.209 beziehen sich auf Pipericfylindole mit antidepressiver und antiemetischer Aktivität sowie Wirkung gegen Parkinsonismus.

J. Guillaume et al., Eur. J. Mod. Chem., 22,33-43 (1987) berichten über Tetrahydropyridinylindole mit serotoninergen und anti-dopaminergen Eigenschaften.

K. Freter, J. Org. Chem., 40,2525-2529 (1975) berichtet über die Umsetzung von cyclischen Ketonen mit Indolen zur Herstellung von 3-Cycloalkenylindolen.

G. H. Kennet et al., European Journal of Pharmacology, 141,429-435 (1987), C. Bendotti et al., Life Sciences, 41,635-642 (1987),

M. Carli et al., Psychopharmacology, 94,359-364 (1988) und P. H. Hutson et al., Psychopharmacology, 95, 550-552 (1988) berichten über die Wirkungen von RU 24969 (5-Methoxy-3(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1 H-indol) als 5-Hydroxytryptamin-Agonisten, dessen potentielle angstlösende und antidepressive Wirkungen und dessen Wirksamkeit bezüglich der Ernährung.

Ziel und Darlegung des Wesens der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel

.1

N-R

eines der Atome A, B, D und E N bedeutet und die anderen drei C sind,

R¹ und R² unabhängig voneinander unter Wasserstoff ^Iir>rt Cj-Cg-Alkyl ausgewählt sind und R³, R⁴, R⁵ und R^e unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C,-C_e-Alkyl, CHVAIkoxy, Phenyl-C,-C₆-alkoxy, Phenoxy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C)-C_e-Alkyl, C,-C_e-Alkanoyl und COOR⁹ ausgewählt sind, wobei R⁹ Wasserstoff oder C,-C₉-Alkyl bedeutet, Cyano, COOR¹⁰, wobei R'⁰ Wasserstoff oder C,-C_e-Alkyl bedeutet, und CONR¹¹R¹² ausgewählt sind, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C)-C_e-Alkyl ausgewählt sind,

und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Die Pyrrolo[3,2-b]pyridine mit der Formel I, in denen R¹, R², R⁵ und R* Wasserstoff darstellen, R³ nicht vorhanden ist, R⁴ wie oben definiert ist, A N darstellt und B, D und E C bedeuten, sind bevorzugt. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die obigen Verbindungen, in denen R⁴ Wasserstoff, CHVAIkoxy (z. B. Methoxy) oder Hydroxy bedeutet.

Wenn nichts anderes angegeben ist, können die im vorliegenden genannten Alkylgruppen wie auch die Alkylgruppen anderer Gruppen, auf die hier Bezug genommen wird (z. B. Alkoxygruppen und Alkanoyle) geradkettig oder verzweigt sein. Sie können ferner cyclisch sein oder linear oder verzweigt sein und cyclische Gruppen enthalten.

Die Verbindungen mit der Formel I werden hergestellt, indem eine Verbindung mit der Formel

worin A, B, D, E, R², R³, R⁴, R⁶ und R^e wie oben definiert sind, in Gegenwart einer Base mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid (vorzugsweise dem Hydrochlorid) umgesetzt wird. Geeignete Basen umfassen Natrium- oder Kaliumalkcholate und Aikylmagnesiumhalogenide. Eine bevorzugte Base ist Natriummethanolat. Das Solvens sollte ein inertes Solvens sein. Geeignete Solvenzen umfassen Alkohole, Dimethylformamid und Tetrahydrofuran. Das bevorzugte Solvens ist Methanol. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 12O⁰C, vorzugsweise bei etwa 65°C bis etwa 70°C durchgeführt, am meisten bevorzugt bei der Siedetemperatur des Solvens. Der Druck ist nicht entscheidend. Im allgemeinen wird man die Reaktion bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre) ablaufen lassen.

Verbindungen mit der Formel I können in das Salz einer anorganischen oder orgt nischen Säure überführt werden, vorzugsweise in ein pharmazeutisch annehmbares Salz, indem man im wesentlichen stöchiometrische Mengen der Base und der Säure zur Umsetzung bringt. Beispiele für solche Salze sind Hydrochloride, Hydroliromide, Nitrate, Sulfate, Phosphate, Acetate, Oxalate, Maleate, Fumarate, Tartrate, Lactate, Malate, Malonate, Citrate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate und Naphthalinsulfonate.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können auch einges&Ut werden, um die erhaltenen freien Basen zu reinigen, indem die freie Base in ein Salz überführt wird, das Salz abgetrennt und, wenn es dienlich ist, umkristallisiert oder mit Hilfe anderer Methoden gereinigt wird, und die Base wieder aus dem Salz freigesetzt wird. Verbindungen mit der Formel II, worin R², R⁶ und R^e Wasserstoff sind, R³ nicht vorhanden ist, R⁴ wie oben definiert ist, A N darstellt und B, L> und E C bedeuten, sind neu. Einzelne neue Verbindungen sind die folgenden:

5-Hydroxypyrrolo[3,2-b]pyridin,

5-Dimethylaminopyrrolo[3,2-b]pyridin,

5-Ethoxypyrrolo[3,2-b]pyridin, 5-Propoxypyrrolo[3,2-b]pyridin, 5-Butoxypyrrolo[3,2-b]pyridin, 5-lsopropoxypyrrolo[3,2-b]pyridin, 5-t-Butoxypyrrolo[3,2-b]pyridin, 5-Benzyloxypyrrolol3,2-b)pyridin, 5-Cyclopentoxypyrrolo[3,2-b]pyridinund 5-Methylpyrrolo[3,2-b)pyridin.

Die neuen Verbindungen mit der Formel Il worden durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

Ill

worin R⁴ wie oben definiert ist, mit 2-(4-Chlorphenoxy)acetonit;il in Gegenwart einer starken Base in einem geeigneten polaren Solvens hergestellt. (Siehe Makosza et. al. [Lloblgs Ann. Chem., 1988,203).) Geeignete Basen umfassen tertiäre Natrium- oder Kaliumalkoholate. Die bevorzugte Base ist Kalium-t-butanolat. Geeignete Solventien umfassen Tetrahydrofuran, Diethylether und Dimethylformamid. Das bevorzugte Solvens ist Tetrahydrofuran. Man läßt die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa -78⁰C bis etwa 25°C ablaufen, bevorzugt bei -1O⁰C. Der Druck ist nicht entscheidend. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei einem Druck von etwa 0,5 bis etwa 2 Atmosphären durchgeführt, bevorzugt bei Umgebungsdruck (etwa 1 Atmosphäre). Das Produkt einer solchen Reaktion wird durch Neutralisieren der Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure, bevorzugt mit verdünnter Salzsäure, und standardmäßige extraktive Isolation mit Ethylacetat, Diethylether oder Methylenchlorid gereinigt, vorzugsweise mit Diethylether. Der organische Extraktionsrückstand wird unter einer Wasserstoffatmosphäre in einem geeigneten Solvens mit einem Metall-Katalysator bei einer Temperatur zwischen otwa 0°C und etwa 7O⁰C, am bevorzugtesten bei Umgebungstemperatur (etwa 2O⁰C) zur Umsetzung gebracht. Geeignete Solventien umfassen Methanol, Ethanol, Propanol, Ethylacetat, Dimethylformamid und Essigsäure. Essigsäure ist das bevorzugte Solvens. Geeignete Metall-Katalysatoren schließen Mischungen von Palladium auf Kohlenstoff, Palladiumoxid und Raney-Nickel ein. Der bevorzugte Katalysator ist 10%iges Palladium auf Kohlenstoff. Der Wasserstoff-Druck der Reaktionsmischung sollte zwischen etwa 1 Atmosphäre und etwa 5 Atmosphären gehalten werden, vorzugsweise auf etwa 3 Atmosphären.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung der Verbindungen mit der Formel I und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze für die Behandlung und Vorbeugung von Fettsucht, Depressionen und Krankheiten, bei denen Aggressionen ein Symptom sind. Die Wirksamkeit solcher Verbindungen kann gemessen werden, indem man die Verbindungen an Mäuse verabreicht und deren Gewichtsverlust mißt. Eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz

hiervon kann alleine oder in Mischung mit geeigneten Arzneimittelträgern dargereicht werden. Solch eine Mischung kann eine oder mehrere Verbindungen mit der Formel I oder ein odor mehrere pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 99,9% enthalten. Eine typische Dosis für einen erwachsenen Patienten würde den Bereich von etwa 1 mg bis etwa 500mg umfassen. Die exakte Dosierung für eine Verbindung mit der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon wird von solchen Faktoren wie dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten und der Schwere seiner Krankheit abhängen. Im allgemeinen wird jedoch eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung mit der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon den Bereich von etwa 0,1 bis etwa 20mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten pro Tag umfassen, vorzugsweise den Pereich von etwa 2 bis etwa 10 mg/kg pro Tag, zu nehmen in vierfach geteilten Dosen.

Mögliche pharmazeutische Formulierungen umfassen all diejenigen Formulierungen, mit denen der Fachmann vertraut ist, wie zum Beispiel Suppositorien, Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Dragees, Suspensionen und Lösungen für die orale Darreichung, injizierbare Lösungen und transdermale Systeme. Feste, halbfeste oder flüssige Arzneimittelträger oder Verdünnungsmittel können zur Herstellung pharmt .'eutischer Formulierungen eingesetzt werden. Diese Substanzen umfassen Bindemittel, G¹ ,nittel, Emulgatoren und dergleichen. Beispiele für solche Mittel sind: Stärke, beispielsweise Kartoffelstärke und Getreidestärke, Zucker wie Lactose, Saccarose, Glucose, Mannitol und Sorbitol, Cellulose wie kristalline Cellulose, Methylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, anorganische Substanzen wie Kaliumphosphat, Calciumsulfat, Calciumcarbonat, Talkum, Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumstearat, Kakao-Butter, oberflächenaktive Substanzen wie Fettsäureglyceride, Fettsäuresorbitanester, Festtsäureester von Saccarose und Polyglycerin und andere. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. Die NMR-Daten sind in Teilen pro Million (ppm) angegeben und auf das Deuterium-Lock-Signal des Lösungsmittels der Probe bezogen. Die Ausgangssubstanzen Pyrrolo[3,2-b]pyridin (V.A. Azimov et al., KhIm. Geterotsikl. Soedln., 10,1425, [1977]), Pyrrolo!3,2-c]pyridin (J.R. Dormoy et al., Fr. Demande (Patentanmeldung) 2.584.836129. November 1985)), Pyrrolo|2,3-c]pyridin (A.A. Prokopov et al. KhIm. Geterotsikl. Soedln., 8,1135 [1977]), Pyrrolo]2,3-b]pyridin (Aldrich Chemical Co.), 5-Wrthoxypyrrolo[3,2-blpyridin (M. Makoska et al., Lieblgs Ann. Chem., 203 [1988|) und 4-Methyl-5-nitro-1H-pyridin-2-on (H.E. Baumgarten et al., JACS,74,3828 [1952] s'nd entweder im Handel erhältlich oder können nach den veröffentlichten Verfahren hergestellt werden.

Ausfuhrungsbelsplel

Beispiel 1

A. Allgemeines Verfahren fQr die Synthese von 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)pyrrolopyrldinen; Verbindungen 1 a-1 m, 2,3 a, 3 b, 3 c und 4

Unter Rühren gab man zu einer Lösung von Na (2,53g, 110mmol, 11 Aqu.) in absolutem Methanol (50ml) das entsprechende Pyrrolopyridin (10,00mmol) und Piperidon-Monohydrat-Hydrochlorid (4,60g, 30,0mmol, 3,0Äqu.). Die gebildete Mischung wurde darauf unter Stickstoff in Abhängigkeit vom Substrat 2-24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete Reaktionsmischung wurde abgekühlt, und unter kräftigem Rühren wurde konzentrierte Salzsäure (37%ig, 9,0ml, 1 lOmmol) tropfenweise zugesetzt. Die gebildete Mischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der verbliebene Brei wurde in Wasser (50 ml) gegeben. Diese wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (5x 50 ml) extrahiert, und diese Extrakt"» wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde entweder direkt in den festen Zustand überführt oder n~.it Silicagel (annähernd 100g) unter Elution mit dem geeigneten Solvens-System chromatographiert, wodurch man das gewünschte 3-(1,2,5,S-Tetrahydropyridyl)pyrrolopyridin, und zwar eine der Verbindungen 1 a bis 1 m oder die Verbindung 2,3a, 3 b, 3c oder 4, erhielt.

B. 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3,2-b]pyridin (Verbindung 1a)

Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstands unter Verwendung von Silicagel (annähernd 200g) und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol führte zu Verbindung 1 a (44%) in Form eines schwach gelben Feststoffs:

Smp. 198-200°C; IR (KBr) 3220,3100-2740,1650,1 615,1550,1500,1460,1430,1 260,1040cm"'; ¹H NMR (DMSO-d₆) 8,33 (dd, J = 4,7 and 1,2 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,3 and 0,8Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,11 (br m, 1 H), 7,09 (dd, J = 8,3 and 4,7 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 2,6Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,8Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d_e) 143,6,142,0,129,5,128,2,125,0,121,6,118,4,116,3, 116,0,44,8,42,8,27,2; Niedrigauflösendes Massenspektrum (LRMS; m/z, relative Intensität) 200(30), 199 (M⁺JOO), 198(92), 170 (75), 169(39), 155 (15), 131 (35); hochauflösendes Massenspektrum (HRMS) berechnet für C₁₂H₁₃N₃:199,1110, gefunden: 199,1096.

C. 5-Methoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3,2-b]-pyrIdin (Verbindung 1 b)

Die Reaktionszeit betrug 6 Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstands unter Verwendung von Silicagel (annähernd 100g) und Elution mit 10% Triethylamin in Methanol mit anschließender Kristallisation des gewonnenen Öls (Ri = 0,15 in 10% Triethylamin in Methanol) in 1:1 Methylenchlorid/-Ethylether führte zu Verbindung 1 b (39%) in Form eines schwach gelben Feststoffs:

Smp. 208-210⁰C; IR (KBr)3300,3120-2730,1650,1620,1580,1490,1435,1410,1250cm"¹; ¹H NMR(CDCI₃) 8,66(brs,1H), 7,50 (d, J = 9,0Hz, 1H), 7,25 (br m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,58 (d, J = 9,0Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 2H), 3,14 (t, J = 5,7Hz, 2H), 2,47-2,43 (m, 2H), 1,78 (br s, 1 H); "C-NMR (protonengekoppelt, CDCI₃) 160,0 (s), T40.1 (s), 128,5 (s), 125,4 (s), 122,7 (d), 122,0 (d), 121,8 (d), 117,0 (s), 105,5 (d), 53,2 (q), 45,5 (t), 43,4 (t), 27,4 (t); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 230 (27), 229 (M⁺, 100), 228 (38), 214 (49), 212 (22), 199 (22), 197 (42), 187 (26), 186 (33), 185 (32), 171 (41); hochauflösendes MS berechnet für C₁₃H₁₆N₃O: 229,1215, gefunden: 229,1185.

D. 5-Ethoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)pyrro!o[3.2-b]-pyrldln (1 c)

Die Reaktionszeit betrug 5 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 10% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung 1 c (48%) in Form eines gelben Pulvers, Smp. 186-189⁰C; IR (KBr) 3430-2810,1645,1 β ΙΟ, 1575, 1480,1475,1435,1410,1275,1230cm"'; ¹H NMR (DMSO-d_e) 11,2 (brs,1H),7,68(d,J = 8,8Hz, 1 H), 7,45 (s, IH), 7,06 (br m,1 H), 6,54 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,4 (br s, 1 H), 4,33 (q, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,47 (br m, 2 H), 2,99 (br m, 2 H), 2,41 (br m, 2 H) 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 6 H); ¹³C NMR (DMSO-d_e) 158,3,139,4,128,6,125,4,124,2,122,5,119,5,115,1,104,6,60,5,44,4,42,4,26,8,14,7; Niedrigauflösu. des MS (m/z, relative Intensität) 244 (M⁺, 100) 214 (81), 197 (94), 185 (33), 171 (49); hochauflösendes MS berechnet für C₁₄H_nN₃O: 243,1372, gefunden: 243,i367.

E. 5-Propoxy-3-(1,2,5,6-totrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldln (1 d)

Die Reaktionszeit botrug 6 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 10% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung ι d (78%) in Form eines gelben Schaums, Smp. 170-173⁰C; IR (KBr) 1 640,1620,1 575,1470, 1 455,14.0,1270,1 235cm"¹; ¹H NMR (DMSO-d_e) 11,1 (br s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,06 (br s 1 H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,24 (q, J = 6,6Hz, 1 H), 3,41 (br m, 2 H), 2,93 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,36 (br m, 2 H), 1,82-1,71 (m, 2 H), 0,98 (t, J = 7,4 Hz, 6H); "C NMR (DMSO-d„) 158,5,139,5,128,5,125,4,123,9,122,4,120,8,115,4,104,6,66,4,45,0,42,9,27,3,22,0,10,7; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 258 (20), 257 (M⁺, 95), 215 (20), 214 (91), 198 (26), 197 (100), 185 (38), 172 (20), 171 (53) 169 (28), hochauflösendes MS berechnet für Ci₆H₁₉N₃O: 257,1528, gefunden:. 257,1536.

F. 5-lsopropoxy-3-(1^,5,6-tetrahydropyrldyl)pyrrolo-[3.2-b]pyrldin (Verbindung 1 e)

Die Reaktionszeit betrug β Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstandes unter Verwendung von Silicagel (annähernd 100g) und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung 1 e (60%) in Form eines schwachgelben Schaums; IR(KBr)3400-2800(br), 1650,1615,1580,1470,1415,1385,1370cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d,)7,64(d, J = 8,5Hz,1 H)(br m, 1 H), 7,03 (br m, 1 H), 6,47 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 5,25 (sept, J = 6,3Hz, 1 H), 3,40 (br m, 2H), 3,04 (br s, 1 H), 2,93 (t, J = 5,2Hz, 2H), 2,36, (br m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 6 H); ¹³C-NMR (DMSO-d_e) 157,8,139,5,128,6,125,2,124,0,122,4,120,4,115,3,105,1,66,7,44,9, 42,8,27,2,22,0; Niedrigauflösendes MS (m/Z, relative Intensität) 253 (10), 257 (M⁺, 69), 214 (79), 197 (100), 185 (22), 172 (22); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₆H₁₉N₃O: 257,1528, gefunden: 257,1535.

G. 5-Butoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyridin (1 f)

Die Reaktionszeit betrug 19 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol erbrachte einen gelben Feststoff. Zu diesem Feststoff wurde kaltes Methanol zugegeben, wobei eine Aufschlämmung entstand. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, wobei man Verbindung 1 f (29%) in Form eines gelben Pulvers erhielt: Smp. 158-160⁰C; IR (KBr)2950-2620,1640,1620,1 575,1 500,1470,1450,1440,1410,1 380cm"¹; ¹H-NMR(DMSO-d„) 11,1 (br,s, 1 H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,07 (br, m, 1 H), 6,53 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,29 (t, J = 6,6Hz, 1 H), 3,41 (br, m, 2 H), 2,93 (br, t, 2 H), 2,36 (br, m, 2 H), 1,78-1,68 (m, 2 H), 1,50-1,38 (m, 2 H), 0,94 (t, J = 7,4 Hz, 6 H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 158,4,139,5,128,5,125,4,123,9, 122,4,120,8,115,4,104,6,64,5,45,0,42,9,30,7,27,2,19,0,13,8; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 272 (54), 271 (98, M⁺), 270 (23), 243 (13), 228 (11), 215 (28), 214 (100), 212 (30), 198 (35), 197 (97), 187 (21), 185 (43), 172 (28), 171 (62), 169 (34); Analyse berechnet für C₁₆H₂₁N₃O: C70.82, H7.80, N 15,48% Gefunden: C70,17, H7.86, N 15,26%

H. 5-t-Butoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldln (1 g)

Die Reaktionszeit betrug 18 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung 1 g (48%) in Form eines gelben Schaumes: IR (KBr) 1650,1610,1575,1480,1450,1410, 1180cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,5 (brs,1 H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,58 (s,1 H), 6,99(br s, 1H), 6,48 (d, J = 8,7Hz, 1H),3,73 (br m, 2H), 3,28 (br t, 2H), 2,74 (br m, 2H), 1,58 (s, 9H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 271 (M⁺, 16), 215 (71), 214 (86), 198 (43), 197 (75), 186 (25), 185 (38) 173 (32), 172 (100), 171 (25), 169 (20); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₈H₂₁N₃O:

271,1685, gefunden: 271,1681.

I. 5-Benzoxy-3-(1,2,5,e-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldln (1 h)

Die Reaktionszeit betrug 6 Stunden. Blitzchromatugraphie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung 1 h (40%) in Form eines gelben Feststoffs, die in ihr Maleinsäure-Salz überführt wurde: Smp. 185-187⁰C; IR (KBr) 1645,1610,1580,1480,1465,1415,1365,1275cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d₉) 11,4 (br s, 1 H), 8,9 (br s, 2H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,49-7,47 (m, 2 H), 7,40-7,28 (m, 3 H), 7,05 (br s, 1 H), 6,68 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H) 5,39 (s, 2H), 3,81 (br m, 2H), 3,36 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,71 (br m, 2H); ¹³C-NMR (DMSO-d_e) 167,3,158,3,139,1,138,2,136,1,128,5, 128,3,127,8,127,5,125,6,125,4,123,0,113,2,112,9,105,2,66,7,41,7,40,4,23,1; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 305 (M⁺, 4) 264 (3), 228 (8), 214 (96) 197 (100), 91 (75)72 (28); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₉H₁₉N₃0:305,1528, gefunden: 305,1542.

J. S-Cyclopentoxy-S-II.Z.S.e-tetrahydropyrldyllpyrrolo-IS^-bJpyrldln (11)

Die Reaktionszeit betrug 24 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol erbrachte Verbindung 1 i (78%) in Form eines gelben Feststoffs, die in ihr Maleinsäure-Salz überführt wurde: Smp. 210-211°C;¹H-NMR(DMSO-d_e)11,3(brs,1H),8,8(brs,2H),7,70(d,J = 8,8Hz,1H),7,60(d,J = 2,9Hz,1H),7,10(brm,1H),6,54 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 5,40-5,35 (m, 1 H), 3,82 (br m, 2H), 3,37 (t, J = 6,0Hz, 2H), 2,73 (br m, 2H), 2,02-1,93 (m, 2 H), 1.80-1,57 (m, 6H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 167,3,158,4,139,4,136,1,128,8,125,3,125,2,122,8,113,2,112,6,105,6,76,8,41,7,32,6, 23,8,23,1; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 283 (26), 215 (24), 214 (100), 198 (38), 197 (83), 185 (28), 173 (23), 172 (71), 171 (26), 169 (23), 121 (30), 72 (50); hochauflösendes MS berechnet für C_nH₂₁N₃0:283,1684, gefunden: 283,1684.

K. 5-Hydroxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldln (Verbindung 1 j) Die Reaktionszeit betrug 6 Stunden. BlitzchiomatogrEphie des Extraktionsrückstandes unter Verwendung von Silicagel (annähernd 100g) und Elution mit 10% Triethylamin in Methanol führte zu einem weißen Schaum. Dieser Schaum wurde in 5% Methanol/Ethylacetat ausgerührt und ergab Verbindung 1 j (65%) in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs: Smp.: zersetzt sich bei 248,0°C; Ir (KBr) 3280,1620,1450,1415,1385,1340cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,1 (br s, 1 H), 7,56 (d, J = 9,3Hz, 1 H), 7,23 .s,1H),6,39(brm,1H),6,15(d,J = 8,9Hz,1H),3,33(brm,2H),2,88(t,J = 5,6Hz,2H),2,26(brm,2H);'³C-NMR(DMSO-d₆)161,0, 132,3,127,7,126,2,122,6,121,8,121,2,112,9,109,4,44,7,42,8,27,8; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 216 (27), 215 (M⁺, 100), 214 (25), 198 (30), 197 (52), 186 (36), 185 (49), 173 (29), 172 (75), 171 (34), 147 (21); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₂H₁₃N₃O: 215,1058, gefunden: 215,1032.

L. 5-Chlor-3-(1,2,5,6-totrahydropyridyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldin (Verbindung 1 k) Die Reaktionszeit betrug 6 Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstandes unter Verwendung von Silicagel (annähernd 100g) und Elution mit 10%Triothylamin in Methanol und anschließende Kristallisation des isolierten Öls mit Hilfe von Ethylacetat führte zu Verbindung 1 k (38%) in Form eines schwachgölben Feststoffs: Smp. 178-180⁰C; IR (KBr) 3400,3120-2600,1650,1620,1555,1490,1410,1425cm"¹; ¹H-NMR(DMSO-d_e)11,54(brs,1H),7,81(d,J8,6Hz,1H),7,66(s,1 H) 7,14(d, J = 8,0Hz, 1 H), 6,95 (br m, 1 H), 3,39 (br m, 2H), 3,25 (brs, 1 H) 2,92 (t, J = 5,6Hz, 2H), 2,36 (br m, 2H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 235 (21), 234 (17), 233 (M⁺, 74) 232 (33), 218 (25), 217 (20), 215 (27), 205 (32), 204 (36), 203 (41), 192 (43), 191 (47), 190(100), 167 (21), 165 (36), 98 (28); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₂Hi₂N₃CI: 233,0720, gefunden: 233,0681.

M. 5-Dlmethy|f,m!no-3-(1,2,5,6-totrahydropyrldyl)pyrrolo-[3.2-b]pyrldln (Verbindung 11) Die Reaktions-.eit betrug β Stunden. Ausrühren des Extraktionsrückstandes mit Ethylacetat ergab Verbindung 11 (17 %) in Form eines schwa'.hgelben Pulvers: Smp.: zersetzt sich bei 12O⁰C; IR (KBr) 1610,1580,1490,1405,1365cm"¹; ¹H-NMR (DMSO Ί_β) 7,53 (d, J = 3,9Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,13 (br m, 1 H), 6,54 (d, J = 8,9Hz, 1 H), 4,02 (br m, 2H), 3,44 (br m, 2H), 3,01 (s, 6H), 2,38 (br m, 2H); Ni'.drigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 243 (20), 242 (M⁺, 100), 227 (32), 214 (20), 210 (24), 209 (23), 196 (22), 184 (24); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₄H₁₈N₄: 242,1532, gefunden: 242,1536.

N. 5-Methyl-3-(1,2,5,e-tetrahydropyrldyl)pyrrolo[3.2-b]-pyrldln (Verbindung 1 m) Die Reaktionszeit betrug 23 Stunden. Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol führte zu Verbindung 1 m (49%) in Form eines gelben Glases, das in sein laleinsäure-Salz überführt wurde: Smp. 158-159'C unter Zersetzung; IR (KBr) 1640,1610,1570,1510,1415,1 385,1370cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,3 (brs, 1 H), 8,8 (br, s, 2H), 7,69-7,67 (m, 2H), 7,23 (br m, 1 H),7,03 (d, J = 8,3Hz, 1 H), 6,04 (s, 2H),3,82 (br m, 2H), 3,38 (br m, 2 H), 2,73 (br m, 2H), 2,56 (s, 3H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 214 (12), 213 (M⁺, 100), 212 (39), 198 (26), 185 (28), 184 (32), 183 (36), 171 (32), 170 (56), 72 (34); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₃H₁₅N₃: 213,1258, gefunden: 213,1268.

O. 3-(1,2,5,6-Tetrahydropyridyl)pyrrolo[3.2-c]pyrtdin (Verbindung 2)

Die Reaktionszeit betrug 2 Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstandes unter Verwendung von Silicagel (annähernd 200g) und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol führte zu Verbindung 2 (8%) in Form eines schwachgelben Feststoffs: Smp. 20O-202°C; IR (KBr)3400,3240-2740,1640,1575,1535,1470,1445,1350cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,7 (br s, 1 H) 9,17 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 6,29 (br s, 1 H), 3,42 (br m, 2 H), 2,95 (br m, 2 H), 2,40 (brm,2H); '³C-NMR (DMSO-d_e) 142,8140,3,140,1,129,2,123,1,121,9,121,3,116,7,106,9,44,7,42,6,27,9; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intunsität) 200 (34), 199 (M⁺, 100) 198 (84) 171 (29), 170 (74), 169 (36), 155 (20), 143 (13), 131 (42), 119(19); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₂H₁₃N₃:199,1110, gefunden: 199,1071.

P. 3-(1,2,5,G-Tetrahydropyrldyl)pyrrolo[2.3-c]pyridln (Verbindung 3a)

Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Blitzchromatographie des Extraktionsrückstandes unter Verwendung von Silicagel (annähernd 200g) und Elution mit 5% Triethylamin in Methanol führte zu Verbindung 3a (28%) in Form eines schwachgelben Feststoffs: Smp. 208-210⁰C; IR (KBr) 3220,3120-2740,1640,1500,1460,1430,1260,1140cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d₆) 8,71 (d, J = 1,7Hz,1H),8,09(d,J = 5,6Hz,1H),7,74(dd,J = 1,6und5,6Hz,1H),7,59(s,1H),6,19(brm,1H),3,39(d,J = 3,0Hz,2H),3,28(br s, 1 H), 2,92 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,38 (br m, 2 H); ¹³C-NMR (DMSO-d₆) 138,1,134,8,134,0,129,3,123,6,126,0,120,6,116,2,114,6,44,7, 42,7,27,9; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 200 (14), 199 (M⁺, 100), 198 (76), 170 (49), 169 (25), 156 (10), 142 (10), 131 (23); Hochauflösendes MS beiechnet für C₁₂H₁₃N₃:199,1110, gefunden: 199,1100.

Q. 5-Methoxy-3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyi)pyrrolo[2,3-c]-pyridin (Verbindung 3b) Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Ausrühren des Extraktionsrückstandes mit Methylenchlorid ergab einen schwachgelben Feststoff. Dieser Feststoff wurde mit Methanol/Methylenchlorid gelöst, und Maleinsäure (1,05Äqu.) wurde zu dieser Lösung zugegeben. Durch Zusatz von Ethylether wurde das Maleat-Salz der Verbindung 3b (40%) ausgerührt und in die Form eines schwachgelben Pulvers gebracht: Smp.: zersetzt sich bei 170°C; IR (KBr) 3100-2600,1720,1630,1480,1370,1230cm"¹; ¹HNMR (DN₁SOd₆) 11,57 (brs, 1 H),8,87(brs,2H),8,40(s, 1 H),7,75(s, 1 H),7,14(s, 1 H),6,14(br m, 1 H),6,09(s,2H),3,85(s,3H),3,78(brm, IH), 3,36 (brt, 2H), 2,71 (br m,2H); ¹³C-NMR (DMSO-d_e) 167,3,157,9,135,4,132,9,131,5130,6,129,8,129,3,113,3,112,4,97,3,53,6, 41,6,23,9; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 230(19), 229 (M⁺, 100), 228 (77), 212 (24), 201 (63), 200 (65), 199 (27), 185 (46), 150 (20), 114 (33), 99 (54), 87 (21), 57 (78); hochauflösendes MS berechnet für C₁₃H₁₆N₃O: 229,1215, gefunden: 229,1232.

R. S-Chlor-S-d^.e-tetrahydropyrldyOpyrroloU.S-cl-pyridin (Verbindung 3c)

Die Reaktionszeit betrug 9 Stunden. Ausrühren des Extraktionsrückstandes mit Ethylacetat ergab Verbindung 3c (54%) in Form eines schwachgelben Pulvers: Smp. 230-233°C; IR (KBr) 3420,3240,1610,1545,1450cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 8,52 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 6,16 (br m, 1 H), 3,38 (br m, 2H), 3,20 (br s, 1 H), 2,91 (t, J = 5,3Hz, 2H), 2,35 (br m, 2 H!; ¹³C-NMR (DMSO-d_e) 139,4,134,0, 133,4,131,8,128,7,128,6,121,8,116,3,113,7,44,8,42,7,28,1; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 235 (48), 234 (53), 233 (M⁺, 100), 232 (94), 206 (21) 204 (53), 169 (27), 165 (24); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₂H₁₂N₃CI: 233,0720, gefunden:

S, 3-(1,2,5,6-Totrahydropyrldyl)pyrrolo[2.3-b]pyridln (Verbindung 4)

Die Reaktionszeit betrug 4 Stunden. Ausrühren des Extraktionsrückstandes mit Ethylacetat ergab Verbindung 4 (63%) in Form eines schwachgelben Feststoffes, Smp. 199,0-202,0⁰C; IR (KBr) 3280,3100-2 740,1650,1595,1570,1520,1495,1450,1415, 1330,1240cm-'; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,65 (br s, 1 H), 8,20 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 7,47 (β, 1 H), 7,08-7,03 (m, 2 H), 6,13 (br m, 1 H), 3,39-3,34 (br m, 2 H); 2,92 (br m, 2 H), 2,37 (br m, 2 H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 200 (21), 199 (M⁺, 100), 198 (77), 171 (22), 170 (87), 169 (36), 155 (22), 143 (22), 142 (23), 131 (67) 80 (23); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₂H_nN₃: 199,1110,gefunden: 199,1059.

Beispiel 2

(G-Chlc'-a-nitro^-pyrldyOacotonitrll (Verbindung 5 a) und (6-Chlor-3-nltro-4-pyridyl)acetonltiil (Verbindung 6) Unter Rühren gab man zu einer Lösung von Kalium-tert-butanolat (24,69g, 220 mmol, 2,2 Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150ml) bei -50"C unter Stickstoff eine Lösung von 2-Chlor-5-nitropyridin (15,85g, lOOmmol) und (4-Chlorphenoxy)acetonitril (E.Grochowski et al., Bull. Acad. Pol. Sei. Ser. Sei. Chim. 11,443 (1963]) (18,44g, 110mmcl, 1,1 Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150ml) tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zu, daß die Temperatur der Reaktionsmischung unter Kühlung in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf --4O⁰C bis -5O⁰C gehalten wurde. Die gebildete purpurfarbene Reaktionsmischung wurde dann unter Stickstoff bei -78⁰C eine Stunde lang gerührt, und nach dieser Zeit gab man Eisessig (20ml, 0,35mol, 3,5 Äqu.) zu der Reaktionsmischung zu und ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Eine Lösung von 5%iger HCI (100ml) wurde der Reaktionsmischung zugesetzt, und diese wäßrige Mischung wurde mit Ethylether (100ml) und dann mit Methylenchlorid (2 x 100ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und durch einen Filter mit Silioagel (annähernd 150g) geführt, gefolgt von Methylenchlorid (1200 ml). Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und das verbliebene Öl wurde unter Verwendung von Silicagel (annähernd 300g) chromatographiert und mit 25% Hexanen in Methylenchlorid eluiert, wobei ein Öl anfiel (Rf = 0,52 in Methylenchlorid), das in kaltem wasserfreiom Ether ausgerührt wurde und Verbindung 5a (1,37g, 7%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs ergab: Smp. 121,5-123,5⁰C; IR (KBr) 3070,2 240,1600,1 560,1 525,1430,1390,1370,1345,1185cm"¹; 'H-NMR (CDCI₃) 8,45 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 4,38 (s, 2H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 155,5,146,8,143,2,136,2,125,5,114,4,26,7; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität 199 (10), 198 (12), 197 (M⁺, 30), 170 (23), 151 (39), 126 (75), 125 (20), 124 (100), 116 (29), 115 (54), 112 (23), 99 (49), 88 (24), 79 (75); Analyse berechnet für C₇H₄CIN₃O₂: C42.55, H2,04, N21,27% gefunden: C42.52, H 1,89, N20,95%

Weiteres Eluieren lieferte ein weiteres Öl (Rf = 0,48 in Methylenchlorid), das in kaltem, wasserfreiem Ethylether ausgerührt wurde und Verbindung 6 (1,87g, 9%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs orgab: Smp. 87-80"C; IR (KBr) 3080,2240,

1 600,1 545,1520,1453,1 390,1340,1135cm"'; 'H-NMR (CDCI₃) C,17 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H),4,27 (s, 2H); "C-NMR (CDCI₃) 157,4, 147,3,137,7,125,5,114,4, 22,5; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 199 (39), 197 (M⁺, 100), 182 (28), 180 (70), 153 (29), 152 (31), 151 (67), 127 (29), 126 (61), 125 (35), 124 (64), 116 (32), 115 (47), 1 *4 (35), 99 (33), 98 (21), 97 (46); Analyse berechnet für

C₇H₄CIN₃O₂: C 42,55, H 2,04, N 21,27%

gefunden: ^r ^,35, H 1,95, N 20,94%.

Beispiel 3

(6-Ch!or-3-n!tro-2-pyr!dyl)acetonltrll (Verbindung 5a)

Unter Rühren gab man zu einer Lösung von NaH (60%ig, 1,84g, 46mmol, 2,3 Äqu.) und Cyanoessigsäureethylester (4,90ml,

46mmol, 2,3Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30ml) von O⁰C eine Lösung von 2,6-Dichlor-3-nitropyridin (3,86g, 20,0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise hinzu. Die gebildete Reaktionsmischung wurde bei O⁰C unter Stickstoff 90 Minuten lang gerührt, und in dieser Zeit wechselte die Reaktionsmischung die Farbe langsam von gelb nach tiefrot.

eine Lösung von 5%iger HCI (40 ml) wurde dann der Reaktionsmischung zugesetzt, und diese wäßrige Mischung wurde mit Ether (40ml) und dann Methylenchlorid (40ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Dor ölige Rückstand wurde durch ein Silicagel-Fiiter (etwa 200g) gegeben, gefolgt von 10% Ethylacetat/ Hexanen (1,51), 2:1 Hexanen/Ethylacetat (2I) und 1:1 Ethylacetat/Hexanen (11). Die letzteren drei Liter wurden unter vermindertem Druck abgezogen, wobei ein klares, schwachgelbes Öl (7,2g) anfiel. Dieses Öl wurde in eine wäßrige Lösung von

2 M Hl (30 ml) eingetragen, und diese Mischung wurde 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 30ml) extrahiert, und diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und durch ein Silicagel-Fiiter (annähernd 150g) gegeben, gefolgt von Methylenchlorid (11). Dieses Fiitrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und das verbliebene Öl wurde in kaltem, wasserfreiem Ethylether gerührt. Der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und ergab Verbindung 5a (1,16g, 5,87mmol, 29% Ausbeute über alle Stufen) in Form eines schmutzig-weißen, kristallinen Feststoffs: Smp. 119-121⁰C.

Die physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften dieses Feststoffs waren mit den physikalischen und spektroskopischen Eigenschaften der in Beispiel 2 beschriebenen Verbindung 5a identisch.

Beispiel 4

(6-Benzyloxy-3-n!tro-2-pyridyl)ac9tonitril (Verbindung 5 b)

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von Kalium-tert-butanolat (12,34g, 1 lOmmol, 2,2 Äqu.) in wasserfreiem Dimethylformamid (100ml) von - 1O⁰C tropfenweise eine Lösung von (4-Chlorphenoxy)acetonitril (9,22g, 55mmol, 1,1 Äqu.) und 2-Benzyloxy-5-nitropyridin (H. L. Friedman et al., J. Am. Chem. Soc, 69,1204 [1947)) (11,51 g, 50,0mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (50ml) zugegeben. Die gebildete tief dunkelrot gefärbte Lösung wurde bei -10°C unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt. Dann ließ man bei 0°C eine wäßrige 5%ige HCI-Lösung (85ml) tropfenweise zur Reaktionslösung zutropfen, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete ihn, wodurch man einen braunen Feststofff (13,4g) erhielt.

Dieser Feststoff wurde in Methylenchlorid (5OmI) gelöst, und diese Lösung wurde durch einen Silicagel-Filter (ungefähr 500g) gegeben, worauf mit Methylenchlorid (4I) eluiert wurde.

Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeenct, und der ölige Rücketand wurde in Ethylether/Hexanen (1:1) zur Kristallisation gebracht, wobei Verbindung 5b (11,15g, 41,4mmol, 83%) in Form eines schmutzig-weißen Feststoffe anfiel, Smp.

63,0-67,0"C; IR (KBr) 2260,1590,1515,1470,1455,1450,1420,1350,1295cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,41 (d, J = 8,8 Hi 1 H), 7,56-7,31 (m,5H),6,90 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 5,60 (s, 2H), 4,43 (s, 2 H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 270 (12), 269 (M⁺, 55), 107 (29), 92 (39), 91 (100), 65 (55).

Analyse berechnet für

C₁₄H₁₁N₃O₃: C62.45, H4,12, N 15,61%

gefunden: C62.19, H4.05, N 15,55%.

Beispiele

(e-Dimethylamino-S-nitro^-pyridyllacetonitril (Verbindung 5c)

Unter Rühren wurde zu einer Lösung von Kalium-tert-butanolat (12,34g, 110 mmol, 2,2 Äqu.) in wasserfreiem Dimethylformamid

(100 ml) von -10⁰C tropfenweise eine Lösung von (4-Chlorphenoxy)acetonitril (9,22g, 55 mmol, 1,1 Äqu.) und 2-Dimethylamir.o-5-nitropyridin (Pfaltz und Bauer, Inc., 8,36g, 50,0mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (50ml) zugegeben. Die gebildete tief dunkelrot gefärbte Lösung wurde bei -10⁰C unter Stickstoff 1 Stunde lang gerührt. Dann ließ man bei O⁰C eine wäßrige 5%ige HCI-Lösung (85ml) tropfenweise zur Reaktionslösung zutropfen, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab und trocknete ihn, wobei Verbindung 5c (8,60g, 41,7 mmol, 83%) in Form eines gelben Feststoffes anfiel. Smp. 156,0-158,O⁰C; IR (KBr) 2 240,1600, 1 580,1 530,1485,1420,1 385,1335cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,25 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,45 (d, J = 9,6Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,25 (br s, 6H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 207 (13), 206 (M⁺, 100), 191 (54), 189 (26), 177 (88), 160 (35), 159 (22) 145 (94), 134 (30), 131 (24), 119 (29), 118 (59), 93 (27);

Analyse berechnet für

C₉H₁₀N₄O₂: C 52,42, H 4,89, N 27,17%

gefunden: C52.19, H4.93, N26,93%.

Beispiele

5-Chlorpyrrolo[3.2-b]pyrldin (Verbindung 7a)

Eine Mischung aus 500mg Raney-Nickel (gründlich mit absolutem Ethanol gewaschen), Verbindung 5 (1,70g, 8,60mmol) und 1:1 absolutem Ethanol/Essigsäure (30 ml) wurde unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (3 atm) 2 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbliebene Öl wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (10ml) eingetragen, und diese wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in kaltem, wasserfreiem Ethylether gerührt, und der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, wobei man Verbindung 7a (0,65g, 4,26mmol, 50%) in Form eines weißen Feststoffs erhielt: Smp. 200-203⁰C; IR (KBr) 3140-2700,1620, 1555,1500,, 1460,1450,1415,1335cm"¹; ¹MH-NMR (CDCI₃) 8,92 (br s, 1 H), 7,67 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 2,9Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 7,9Hz, 1 H), 6,67-6,65 (m, 1 H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 154 (46), 153 (17), 152 (M⁺, 100) 117 (81), 90 (17) 63 (15); Hochauflösendes MS berechnet für C₇H₅CIN₂:152,0141, gefunden: 152,0131 (1,0ppm Abweichung).

Beispiel 7

A. 5-Alkoxypyrrolo[3.2-b]pyrldlne (Verbindungen 7x)

Unter Rühren wurdezu einer Lösung von Kalium-tert-butanolat (12,34g, 110 mmol, 2,2 Äqu.) in wasserfreiem Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran (unten als das Reaktionsmedium bezeichnet), das auf -10⁰C gekühlt war, tropfenweise eine Lösung von (4-Chlorphenoxy)acetonitril (9,22g, 55mmol, 1,1 Äqu.) und 2-Alkoxy-5-nitropyridin (50,0mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran zugegeben (alle 2-Alkoxy-5-nitropyridine wurden nach der Methode von H. L. Friedman et al., J. Am. Chem. Soc, 69,1204 (1947) hergestellt, und zwar mit kleineren Abweichungen bezüglich der Reaktionszeiten, Temperaturen und Reinigungsverfahren). Die gebildete tief dunkelrote Reaktionslösung wurde dann unter Stickstoff 1 Stunde lang bei -10⁰C gehalten. Wäßrige Salzsäure wurde zugesetzt (80 ml, 5%ige HCI), und man ließ die gebildete Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 50ml) extrahiert, und diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene Ol wurde durch ein Silicagel-Filter (etwa 200g) gegeben, gefolgt von Methylenchlorid/Hexanen (1:1 21). Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der ölige Rückstand (der das gewünschte (6-Alkoxy-3-nitro-2-pyridyl)acetonitril enthielt) wurde in Essigsäure gelöst und mit 10%igem Palladium/Kohlenstoff (10Gew.-% des Öls) versetzt. Diese Mischung wurde unter 3atm Wasserstoffe Stunden lang hydriert. Die gebildete Mischung wurde durch Kieselgel (Celit [Warenzeichen]) filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in Wasser (50ml) eingetragen, und der pH wurde durch Zusatz von Natriumcarbonat auf 10 eingestellt. Diese Mischung wurde mit Methylenchlord (2 χ 100 ml) extrahiert, und diese Extrakte wurden vereinig , getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographieren über Silicagel (ungefähr 200g) und Eluieren mit dem entsprechenden Solvens-System führte zum gewünschten 5-Alkoxyp/rrolo[3.2-b]pyridin (Verbindung 7x). Die Verbindungen, die hergestellt wurden, sind im folgendon genauer abschrieben.

B. 5-Ethoxyρ yrrolo[3.2-b]pyridin (Verbindung 7 b)

Das Reaktions-Solvens war Tetrahydrofuran. Eluieren mit zuerst Methylenchlorid und dann mit Methylenchlorid/Ethylether (9:1) führte zu Verbindung 7 b (19%) in Form eines gelben Feststoffs: Smp. 156-157,5⁰C; IR (KBr) 1620,1570,1485,1470,1445, 1410,1390,1365,1340,1305cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,35 (br s, 1 H), 7,55 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 3,2Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,57-6,55 (m, 1 H), 4,41 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); Niedrigauf lösendes MS (m/z, relative Intensität) 163 (32), 162 (M⁺, 89) 147 (100), 134 (85), 119 (22) 118 (75), 117 (31), 106 (83), 105 (48), 79 (49);

Analyse berechnet für

C₉H₁₀N₂O: C 66,65, H 6,21, N 17,27%

gefunden: C66.31, H6,18, N 17,15%.

C. 5-Propoxypyrrolo[3.2-b]pyrldin (Verbindung 7c)

Das Reaktions-Solvens warTetrahydrofuran. Eluieren mit zuerst Methylenchlorid unddann mit 1 % Methanol In Methylenchlorid führte zu Verbindung 7c (23%) in Form eines selben Feststoffs: Smp. 114-116⁰C; IR (KBr) 1615,1610,1585,147ο, Ί0,1380, 1305cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,1 (br s, 1 H), >,57 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,31-7,29 (m, 1 H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,59-6,57 (m, 1 H), 4,31 (t, J = 6,8Hz, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,04 (t, J = 7,4Hz, 3H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 158,8,142,4,127,6,124,2,122,3,104,6,100,9, 66,4,

Analyse berechnet für

Ci₀H₁₂N₂O: C68,16, H 6,86, N 15,90%

gefunden: C67,56, H6,43, N 15,71%.

D. 5-lsopropoxypyrrolo[3.2-b]pyrldln (Verbindung 7d)

Das Reaktions-Solvens war Tetrahydrofuran. Eueren mit zuerst Ether/Hexanen (1:3,4000 ml) und dann mit Ether/Hexanen (1:1) führte zu Verbindung 7 d (16%, bezogen auf das isolierte (6-lsopropoxy-3-nitro-2-p> ridyOacetoniti il) in Form eines schmutzigweißen Feststoffs: Smp. 104,5-107,5⁰C; IR (KBr) 1620,1575,1480,1455,1410,1390,1335,1310cm"¹; 'H-NMR (CDCI₃) 8,77 (br m, 1 H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,52 (br m, 1 H), 5,38 (sept, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,35 (d, J = 6,3Hz, 6H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 159,4,142,8,126,6,124,3,122,0,106,5,102,4,67,7,22,2; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 177 (7), 176 (M⁺, 51), 161 (30), 134 (100), 106 (57), 79 (20); Analyse berechnet für C₁₀H₁₂N₂O: C68,16, H 6,86, N 15,90% gefunden: C67,95, H6,77, N 15,81%.

E. 5-8utoxypyrrolo[3.2-b]pyridln (Verbindung 7e)

Das Reaktions-Solvens war Tetrahydrofuran. Eluieren mit einem Gradienten von 1-3% Methanol in Methylenchlorid führte zu Verbindung 7 e (36%) in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs: Smp. 92-93°C; IR (KBr) 2960-2750,1620,1570,1490,1460, 1415,1395,1340,1 320cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,5 (br s, 1 H),7,56(d, J = 8,9Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 3,0Wz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 6,57 (m, 1 H),4,35 (t, J = 6,7Hz, 2H), 1,82-1,72 im, 2H), 1,55-1,42 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,4Hz,3H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 160,1,142,5, 126,4,124,1,121,8,106,0,102,7,65,7 31,4,19,4,14,0; Niedrigauflösendes MS (relative Intensität) 191 (26), 190 (67, M⁺), 160 (35), 147 (52), 135(25), 134 (100), 118 (21), 117 (32), 106 (16), 105(28),78(19); Analyse berechnet für C₁₁H₁₄N₂O: C69.45, H7,52, N 14,72% gefunden: C63,20, H7,33, N 14,58%.

F. 5-t-Butoxypyrrolo[3.2-b]pyridin (Verbindung 7f)

Das Reaktions-Solvens warTetrahydrofuran. Eluieren mit zuerst Methylenchlorid und dann mit 1 % Methanol in Methyienchlorid führte zu einer Mischung, die mit Silicagel (ungefähr 100g) nochmals chromatographiert und dabei mit Ethylether/Hexanen (1:1) eluiert wurde, wobei Verbindung 7f (15%) in Form eines schmutzig weißen Feststoffs anfiel: Smp. 109-110⁰C; IR (KBr) 1 615, 1 570,1470,1450,1410,1390,1365,1300cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,1 (br s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 6,56 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 6,55-6,53 (m, 1 H), 1,57 (s, 9H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 159,1,143,1,126,6,124,6,121,1,109,4,103,0,79,2, 29,0; I liedrigauflösendes MS im/z, relative Intensität) 1Ö0 !M⁺, 17), 135 (31), 134 (100), 106 (57), 105 (22), 79 (22); Analyse berechnet für

C₁₁H₁₄N₂O: C69.45, H 7,42, N 14,72%

gefunden: C 69,37, H 7,48, N 14,49%.

G. 5-Benzyloxypyrrolo[3.2-b]pyr!din (Verbindung 7g)

Das Reaktions-Solvens war Dimethylformamid. Raney-Nickel (gewaschen mit Ethanol) wurde anstelle von Palladium auf Kohlenstoff verwendet. Eluieren mit Methylenchlorid führte zu Verbindung 7g (27%, bezogen auf das isolierte (6-Benzyloxy-3-nitro-2-pyridyl)acetonitril) in Form eines schmutzig-weißen Feststoffes; Smp. 146,0-148,0⁰C; IR (KBr) 1605,1580,1500,1470, 1450, 1410,1300cm"¹; 'H-NMR (CDCI₃) 8,47 (br m, 1 H), 7,57 (d, J = 9,0Hz, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 4H), 6,67 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 6,60-6,58 (m, 1 H), 5,45 (s, 2H) ¹³C-NMR (CDCI₃) 159,7,142,6,137,8,128,4,128,0,127,7,126,7,124,5,122,1,106,0, 102,6,6/,6; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 225 (38), 224(M⁺, 89), 223 (40), 207 (20), 147 (61), 119 (31), 118 (75), 105 (30), 92 (22), 91 (100), 65 (36); Analyse berechnet für C₁₄H₁₂N₂O: C74,98, H 5,39, N 12,49% gefunden: C74,80, H5.22, N 12,42%.

H. 5-Cyclopentoxypyrrolo[3.2-b]pyridln (Verbinduno 7 h)

Das Reaktions-Solvens war Tetrahydrofuran. Eluieren mit 2,5% Methanol in Methylenchlorid führte zu einer Mischung, die in Ethylether ausgerührt wurde, und der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert und ergab Verbindung 7 h (29%) in Form eines weißen Feststoffs; Smp. 99-101⁰C; IR (KBr) 1610,1580,1480,1445,1510,1360,1320,1300cm"¹; 'H-NMR (CDCI₃) 8,1 (br s.. 1H), 7,55, (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 6,58-6,:>6 (m, 1 H), 6,55 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,52-5,47 (m, 1 H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,88-1,75 (m, 4H), 1,70-1,55 (m, 2 H); Niedrigauflösen.ies MS (m/z, relative Intensität) 203 (30), 202 (M⁺, 62), 174 (11), 159 (15), 135 (40), 134 (100), 133 (20), 117 (28), 106 (64), 105 (35), 79 (38);

Analyse berechnet für

C₁₄H₁₂N₂O(0,25H₂O):C69,71, H7.07, ¹N 13,54% gefunden: C69.81, H6,66, N 12,30%.

Beispiels

5-Hydroxypyrrolo[3.4-b]pyrldln (Verbindung 71)

Eine Mischung aus 5-Benzyloxypyrrolo|3.4-b]pyridin (Verbindung 7f, 1,38g, e,15mmol), 5% Pd/C (0,3Oq) und absolutem Ethanol (25ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphf.re (3atm) 30 Minuten lang geschüttelt. Die gebildete Mischung wurde durch Kieselgel (Celite [Warenzeichen]) filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der feste Rückstand wurde in'Ethylether ausgerührt, wobei Verbindung 7i (0,80g, 5,96mmol, 97%) in Form eines schmutzig-weißnn, kristallinen Feststoffs anfiel: Smp. 280,0-282,2⁰C; IR (KBr) 1 640,1615,1605,1455,1430,1400,1380,1365cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d„) 11,4 (br m, 2H), 7,56 (d, J = 9,7Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 6,01-5,93 (m, 2 H), '³C-NMR (DMSO-d₆) 162,0,131,9,127,9,125,0,118,2, 112,2,94,5; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 135 (41), 134 (M⁺, 100), 106 (66), 105 (42), 79 (59), 53 (31), 52 (52); Analyse berechnet für

C₃H₆N₂O: C62.68, H4,51, N20,88%

gefunden: C 62,40, H 4,40, Ni'0,76%.

Beispiel 9

5-Dlmethylaminopyrrolo[3.2-b]pyridln (Verbindung 7J)

Eine Mischung aus (6-Dimethylamino-3-nitro-2-pyridyl)acetonitril (Verbindung 6c, 2,06g, 10,0rr mol), Raney-Nickel (0,70g, gründlich mit absolutem Ethanol gewaschen) und absolutem Ethanol/Essigsäure (4:1,50ml) wurde unter einer Wasserstoff-Atmosphäre (3atm) 3 Stunden lang geschüttelt. Die gebildete Mischung wurde durch Kieselgel (Celite (Warenzeichen]) filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Wasser (25 ml) gelöst, der pH wurde mit Natriumcarbonat auf 10 eingestellt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 25ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO*) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingedampft. Dieses Öl wurde in Ethylacetat (10ml) gelöst, und diese Lösung wurde durch ein (basisches) Aluminiumoxid-Filter (ungefähr 10g) gegeben, gefolgt von Ethylacetat (1500 ml). Das gebildete Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei Verbindung 7j (0,44g, 2,73mmol, 27%) in Form eines weißen Feststoffs anfiel; Smp. 149,0-151,0⁰C; IR (KBr) 1620,1 590,1 505,1475,1455,1410cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,68 (br m, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,21 (t, J = 3,0Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 6,49-6,47 (m, 1 H), 3,10 (s, 6H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 156,6,144,3,126,4,120,8,102,7,102,0,39,3;

Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 162 (21), 161 (M⁺, 99), 160 (23), 146 (80), 132 (100), 119 (36) 118 (82), 117 (81), SO (19);

Analyse berechnet für

C₉Hi₁N₃: C67.06, H6,88, N26,08%

gefunden: C 66,69, H 6,81, N 25,94%.

Beispiel 10

5-Methylpyrrolo[3.2-b]pyridin (Verbindung 7 h)

Unter Rühren gab man zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (60% in Öl, 18,2 g, 455mmol, 2,0Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250ml) von 0°C unter Stickstoff ti i-ip'er. "eise eine Lösung von Di-t-butylmalonat(97,9g,453mmol,2,0Äqu.) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml). Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und erhitzte sie dann "^Minuten lang auf '5⁰C. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und auf einmal mit festem 2-Chlor-5-nitropyridin (35,9g, 226mmol) versetzt. Die gebildete Mischung wurde untar Stickstoff 2 Stunden lang am Rückfluß (66°C) gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in einen Scheidetrichter gegeben, 200ml Wasser wurden zugesetzt, der pH wurde mit 10%igei HCI auf 6 eingestellt, Ethylether (200ml) wurde zugegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt. Die verbliebene wäßrige Phase wurde dann einmal mit Ethylether (200ml) extrahiert, und die organischen Extrakte wurden zusammengegeben, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt. Die gebildete feste/ölige Mischung wurde in Ethylether/Hexanen (1:1,300ml) gerührt, und der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, wobei man (2-t-Butoxycarbonyl)-(5-nitro-2-pyridyl)essigsäure-t-butyloster (46,0g, 135mmol, 60%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhielt: Smp. 105-106"C; IR (KBr) 1740,1730,1600,1 575,1 520,1460,1390,1370,1365,1330,1 310cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 9,36 (d, J = 2,6Hz, 1 H),8,48(dd J = 2,6und8,7Hz, 1 H),7,75(d, J = · 8,6Hz, 1 H),4,89(s, 1 H), 1,47 (s, 18H); Niedrigauflösendes MS(m/z, relative Intensität) 227 (11), 209 (49), 182 (52), 164 (33), 57 (100);

Analyse berechnet für

C₁₆H₂₂N₂O₈: C56,80, H6,55, N8,28%

gefunden; C 56,72, H 6,57, N 8,14%.

Unter Rühren gab man zu einer Lösung von Kalium-t-butanolat (11,0g, 97,6mmol, 3,3Äqu.) in wassarfreiom Tetrahydrofuran (100ml) von -1O⁰C unter Stickstoff tropfenweise dine Lösung von (4-Chlorphenoxy)acetonitril (5,45g, 32,5mmol, 1,1Äqu.)und (2-t-Butoxycarbonyl)-(5-nitro-2-pyridyl)essigsäure-t-butylesterC!0,0g,29,6mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (75ml) hinzu. Die gebildete tiefrot gefärbte Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 64 Stunden lang gerührt. 5%igo HCI (72rnl) wurde zu der Reaktionslösung zugesetzt, und die gebildete wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (3 x 200ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Säulenchromatographie dieses Öls unter Verwendung von Siliujel (ungefähr 300g) und Elution mit einem Ethylether/Hexan-Gradienten (10-40% Ethylether in Hexanen) ergab ß-Nitro-B-l.dicarbo-i-butoxymethyll-Z-pyridyDacetonitril (5,14g, 13,6mmol, 46%) in Form eines klären, schwach gelben Öls; IR (CHCI₃) 3670,2970,2925,2255,1725,1600,1580,1520,1450,1395,1370, 1 350,1320cm'¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,49 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,6Hz, 1 H), 4,92 (s, 1 H), 4,40 (s, 2H) 1,48 (s, 18H); ¹³C-NMR (CDCI₃) 165,4,158,8,145,0,143,4,133,9,125,0,115,1,83,5,62,3,27,9,26,8; Niedrigauflösendes MS (m/i, relative Intensität) 322 (3), 265 (19), 248 (24), 221 (75), 204 (23), 203 (47), 57 (100); Hochauflösendes MS berechnet für C₁₈H₂₄N₃O₆ (IM⁺I + H): 378,1665, gefunden: 378,1637;

Analyse berechnet für

C₁₈H₂₃N₃Oe: CS7.29, H6.14, N11,13%

gefunden; C56.96, H6,10, N 10,97%.

Eine Mischung aus ß-Nitro-e-fdicarbo-t-butoxymethyU^-pyridyOacetonitril (6,85g, 18,2mmol), Dioxan (150ml) und 2M Schwefelsäure (25ml) wurde 12 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete Lösung wurde abgekühlt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (3 x 50ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wurde durch einen Silicagel-Filter (ungefähr 100 g) gegeben, gefolgt von Methylenchlorid. Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei (e-Methyl-S-nitro^-pyridyDacetonitril (1,91 g, 10,8mmol, 59%) in Form eines schmutzig-weißen Feststoffs anfiel: Smp. 7O-72°C; IR (KBr) 2245,1695,1 580,1515,1450, 1370,1340cm-'; ¹H-NMR (CDCI₃) 8,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 2,70 (s, 3 H); ¹³C-NWR (CDCI₃) 164,7, 145,3,142,1,133,8,123,9,115,1,27,1,24,7; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität! 178 (29), 177 (M⁺, 93), 160(16), 132 (26), 131 (92), 105 (37), 104 (100), 92 (32), 79 (50), 78 (51), 77 (81), 63 (54); Hochauflösendes MS berechnet Analyse berechnet für

C₈H₇N₃Oj: C 54,23, H 3,98, N 23,72%

gefunden: C53,90, H3.95, N23,47%.

Eine Mischung aus (6-Methyl-3-nitro-2-pyridyl)acetonitril (1,83g, 10,3mmol), Raney-Nickel (0,20g) und Essigsäure/Ethanol (3:7) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre 4 Stunden lang geschüttelt. Die gebildete Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde zwischen gesättigtem Natriumhydrogoncarbonat (25ml) und Ethylacetat (25ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde entfernt, und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 25ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO*! und unter vermindertem Druck zu einem gelben Feststoff eingeengt. Säulenchromatographie dieses Feststoffs unter Verwendung von Silicagel (ungefähr 50g) und Elution mit 5% Methanol in Methylenchlorid ergab Verbindung 7 k (0,32g, 2,4 mmol, 24%) in Form eines lohfarbenen Feststoffs:

Smp. 200-202T; IR (KBr) 1610,1 570,1465,1405,1290cm"¹; ¹H-NMR (DMSOd₆) 11,15 (br s, 1 H), 7,65 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 6,95 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 6,45 (br m, 1 H), 2,51 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSOd₆) 150,0,145,7,128,5,126,6,118,7,116,0,101,1,

Analyse berechnet für

C₈H₃N₂: C72.70, H6,10, N21,20%

gefunden: C72.22, H6,19, N21,25%.

Beispiel 11

5-Chlorpyrrolo[2.3-c]pyrid!n (Verbindung 8)

Eine Mischung aus 200mg Raney-Nickel (gründlich mit absolutem Ethanol gewaschen), Verbindung 6 (2,30g, 11,89mmol) und 1:1 absolutem Ethanol/Essigsäure (50ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (3 atm) 2 Stunden lang geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat (25 ml) eingetragen, und diese wäßrige Mischung wurde mit Methylenchlorid (3 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbliebene Feststoff wurde in kaltem, wasserfreiem Ether gerührt, und der ungelöste Feststoff wurde abfiltriert, wobei man Verbindung 8 (0,80g, 5,24mmol, 44%) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs erhielt: Smp. 192— 194°C;IR(KBr)3400,3080-2750,1610,1565,1495,1455,1290cm-^l;^lH-NMR(CDCI₃)9,55(brs,1H),8,59(s,1H),7,56(s,1H),7,48 (t, J = 2,8Hz, 1 H), 6,53-6,51 (m, 1 H); ¹³C-NMR (DMSO-d_e) 138,8,135,4,133,6,132,6,132,0,113,8,100,5; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 154 (34), 153 (13), 152 (M⁺, 100), 117 (68), 90 (19), 63 (14); Hochauflösendes MS berechnet für C₇H₅CIN.: 152,0141,gefunden: 152,0136.

Beispiel 12

5-Methoxypyrrolo[2.3-c]pyridin (Verbindung 9)

Eine Mischung aus 4-Methyl-5-nitro-1 H-pyridin-on (5,00g, 32,44mmol), Thionylchlorid (20ml) und zwei Tropfen Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 52 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Die gebildete orange gefärbte Lösung wurde unter vermindertem Pruck eingeengt, und eine kleine Menge wasserfr eies Toluol wurde zugegeben und dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, um Thionylchlorid-Spuren zu entfernen. Der ölige Rückstand wurde dann durch ein Silicagel-Filter (bei 150°C in Vakuum über Nacht getrocknet, ungefähr 100g) gegeben, gefolgt von Methylenchlorid (11). Dieses Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 2-Chlor-4-muthyl-5-nitropyridin (5,30g, 30,71 mmol, 95%) in Form eines orangefarbenen Öles erhielt, das unterhalb von O⁰C kristallisierte; IR (CHCI₃) 1605,1550,1520,1450,1360,1345Cm"¹; ¹H-NMR (CDCI₃) 9,03 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 2,60 (s,3H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 174 (25), 173 (19), 172 (M⁺, 68), 157 (74), 155 (100), 128 (27), 101 (47), 100 (55), 99 (74), 90 (43), 75 (36).

Unter Rühren tropfte man zu einer Lösung von Natrium (2,30g, lOOmmol, 3,8Äqu.) in absolutem Methanol (75ml) bei O⁰C schnell eine Lösung von 2-Chlor-4-methyl-5-nitropyridin (4,50g, 26,07mmol) in absolutem Methanol (15mi) hinzu. Die gebildete, dunkelgefärbte Löung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, und dann wurde sie durch Eindampfen unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wurde in Wasser (25ml) eingetragen, dessen pH mit konzentrierter Salzsäure auf 6 eingestellt wurde, und diese wäßrige Mischung wurde mit Ethylacetat (2 χ 25 ml) extrahiert. Diese Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2-Mothoxy-4-rnethyl-5-nitropyridin (4,30g, 25,57 mmol, 98%) in Form eine3 orangefarbenen Feststoffs anfiel: Smp. 70-72⁰C; 'H-NMR (DMS0-d_e) 8,94 (S, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,99 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 168 (M⁺, 98), 167 (100), 151 (34), 138 (24),80(17).

Eine Lösung aus 2-Methoxy-4-methyl-5-nitropyridin (4,30g, 25,57mrnol) und Dimethylformamid-Dimethylacetal (35ml) wurde unter Stickstoff 40 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Ethylacetat wurde dieser Lösung zugesetzt (150 ml), und diese Mischung wurde mit Wasser (150ml) gewaschen. Der wäßrige Extrakt wurde mit Ethylacatat (100ml) rückextrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck zu einem purpurfarbenen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde in absolutem Ethanol (200ml) gelöst, und 5% Palladium auf Kohlenstoff (3,0g) wurde dieser Losung

zugesetzt, worauf sie unter einer Wasserstoffatmosphäro (3atm) 3 Stunden lang geschüttelt wurde. Die gebildete Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Blitzchromatographie des Rückstandes ergab Verbindung 9 (2,05g, 13,84 mmol, 54% Ausbeute in der letzten Stufe, 50% Ausbeute über alle Stufen) in Form eines weißen, kristallinen Feststoffs: Smp. 123-124°C; IR (KBr) 1625,1580,1490,1460,1320,1150cm"¹; ¹H-NMR (DMSO-d_e) 11,28 (br s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,57 (t, J = 2,8Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,33 (br m, 1 H), 3,82 (s, 3H); ¹³C-NMR (DMSO-d„) 157,2,136,4, 131,5,130,7,130,0,99,6,96,8,53,4; Niedrigauflösendes MS (m/z, relative Intensität) 149 (20), 148 (M⁺, 98), 147 (100), 119 (46), (79), "17(26), 105 (31), 91 (15), 70 (16); Hochauflösendes MS berechnet für C₈H₈N₂0:148,0657, gefunden 148,0613.

Beispiel 13

Männliche CD-I-Mäuse (17-19g bei der Ankunft wiegend), die ungefähr 6 Tage lang an die Tierställe und die Umgebung akklinatisiert worden waren, wurden zu je 8 in einem Käfig untergebracht. Die Mäuse wurden gewogen, und eine Kontrollverbindung oder eine erfindungsgemäße Verbindung (Arzneimittel) wurde ihnen dann zwei Tage lang morgens und nachmittags verabreicht, wobei mindestens sechs Stunden zwischen den Darreichungen lagen. Am dritten Morgen wurden die Tiere gewogen. Es zeigte sich, daß jede der Verbindungen 1 a-1 m, 2 und 3 a-3c bei einer Dosierung von 32 mg/kg eine mindestens 5%ige Reduktion des Körpergewichts (im Vergleich zum Morgengewicht des ersten Tages) der mit Arzneimittel behanaolten Tiere im Vergleich zu den mit dem Kontrollmittel behandelten Tiere bewirkte.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel

N-R

eines der Atome A, B, D und E N bedeutet und die anderen drei C sind, R¹ und R² unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C₁-C₆-AIkYl ausgewählt sind und R³, R⁴, R⁵ und R⁸ unabhängig voneinander unter Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₆-AIRyI, C₁-C₈-Alkoxy, Phenyl-Cr-Ce-alkoxy, Phenoxy, -NR⁷R⁸, worin R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C₁-C₆-AIRyI, Cr-Ce-Alkanoyl und COOR⁹ ausgewählt sind, wobei R⁹ Wasserstoff oder C₁-C₆-AIkYl bedeutet, Cyano, COOR¹⁰, wobei R¹⁰ Wasserstoff oder C₁-C₆-AIkYl bedeutet, und CONR¹¹R¹² ausgewählt sind, wobei R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander unter Wasserstoff oder C₁-C₆-AIRyI ausgewählt sind,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, dadurch gekennzeichnet, daß dieses Verfahren das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel

worin A, B, D, E, R², R³, R⁴, R⁵ und R⁶ wie oben definiert sind, mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid

und gegebenenfalls das Umwandeln dieser Verbindung mit der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umfaßt, indem sie mit einer ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildenden anorganischen oder organischen Säure umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel !,worin R¹, R², R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, R³ nicht vorhanden ist, A N darstellt und B, D und E Kohlenstoff bedeuten, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel II, worin R¹, R², R⁵ und R⁶ Wasserstoff bedeuten, R³ nicht vorhanden ist, Λ'«uarstelltund B, D und E Kohlenstoff bedeuten, mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid hergestellt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung mit der Formel I₁ worin R⁴ Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Hydroxy ist, durch Umsetzen einer Verbindung mit der Formel II, worin R⁴ Wasserstoff, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Hydroxy ist, mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid hergestellt wird.

4. Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel Il in Gegenwart einer Base mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid umgesetzt wird.

5. Verfahren nach einem beliebigen der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mit der Formel Il in einem inerten Solvens mit einem Piperidon-Monohydrat-Hydrohalogenid umgesetzt wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Pyrrolopyridine, auf Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen, auf solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und auf die Verwendung solcher Verbindungen bei der Behandlung von Fettsucht, Depressionen und Krankheiten, in denen Aggression ein Symptom ist (z. B. Schizophrenie).