DD291668A7 - Verfahren zur herstellung einer oral anwendbaren gnrh-zubereitung - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral anwendbaren Praeparaten, die GnRH und/oder GnRH-Analoga als Wirkstoff enthalten, in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln, Mehrschichttabletten und Saft in Mikrokapseln, bei dem der Zubereitung resorptionsfoerdernde Stoffe wie Tenside zugemischt werden und die Zubereitung mit einer aeuszeren, vor den zersetzenden Einfluessen des Magen-Darm-Traktes schuetzenden Umhuellung und einer inneren, erst im Dickdarm durch die enzymatische Taetigkeit der Dickdarmbakterien aufloesbaren Umhuellung aus Pektin, Alginin, mikrokristalliner Cellulose und/oder gleichwirkenden Stoffen versehen wird.
Description
Antikonzeptivum
Therapeutikum zur Behandlung von Zyklusstörungen,
Kanzerostatikum wie auch als
Diagnostikum
vor allem in der Humanmedizin zum Einsatz kommen kann.
Formulierungen mit GnRH oder davon abgeleiteten Derivaten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als Injektion oder als Infusion bzw. in einer nasal anwendbaren Formulierung (Spray, Tropfen) Verabreicht werden müssen, um ihre Wirkung entfalten zu können. Eine perorale Anwendung ist unökonomisch, da nur ein äußerst geringer Anteil (< 0,1 %) resorbiert wird, da ein proteolytischer Abbau im Magen-Darm-Trakt erfolgt und auf Grund der physikalisch-chemischen Beschaffenheit eine Resorption ohne Hilfsmittel nicht erfolgen kann.
Weiterhin ist es bekannt, Wirkstoffe zur oralen Verabreichung durch Umhüllung mit anionischen filmbildenden Polymeren vor zersetzenden Einflüssen des Magen-Darm-Traktes zu schützen. Es ist ebenfalls bekannt, zur Erhöhung der Resorption von Peptidwirkstoffen im Darm dem Wirkstoff resorptionsfördemde Stoffe, wie nichtionogene oberflächenaktive Mittel vo.^ Ethertyp des Polyoxyethylens, anionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalisalze der Gallensäure zuzusetzen.
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung eines oral anwendbaren GnRH-Präparates aufzuzeigen und damit die bisher erforderliche Injektion' 1er Infusion bzw. die zur Erzielung eines antikonzeptiven Effektes hauptsächli ,h angewendete Applikation als Nasensprr.y, die mit Unverträglichkeitsreaktionen durch das zur Anwendung kommende Treibgas behaftet ist, zu ersetzen und damit die Anwendung als Antikonzeptivum wesentlich zu vereinfachen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von Formulierungen mit GnRH und GnRH-Derivaten zu erarbeiten, d'e oral ausreichend wirksam sind.
GnRH, das sowohl diagnostisch als auch therapeutisch und antikonzeptionell Anwendung findet, kann bisher nur injiziert oder mit geringerem Wirkungsgrad nasal verabreicht werden, da as im oberen Magen-Darm-Trakt durch körpereigene Enzyme abgebaut wird.
Durch Umhüllung der oralen Zubereitung mit mindestens 2 Schichten kann erreicht werden, daß das GnRH erst in den unteren Darmabschnitten freigesetzt wird, in denen proteolytische Enzyme kaum noch vorhanden sind.
Dies ist dann gegeben, wenn eine erste Hülle den darunterliegenden Kern vor zersetzenden Einflüssen des Magen-Darm-Traktes schützt. Dafür sind anionische filmbildende Polymere bekannt wie z. B. Celluloseacetylphthalat oder Polymethacrylsäurederivate. Die zweite Hülle muß dann aus einem Material bestehen, das von den Enzymen des Organismus nicht angegriffen, jedoch von den Dickdarmbakterien zerlegt werden.
Diese Eigenschaften besitzen Pektine, Alginate und vor allem Cellulose und seine Derivate.
Dieser zweite (innere) Überzug, der erst durch die im Dickdarm vorhandene Bakterienflora zersetzt wird, stellt den
eifindungswesentlichenTeil der Erfindung dar. Dieser Überzug sichert nach der Auflösung des ersten Überzuges im Magen, daß die Freigabe des Wirkstoffes erst im Dickdarm erfolgt.
Erfindungsgemäß erhalten die Zubereitungen einen Überzug aus Pektin, Alginin, mikrokristalliner Cellulose, Cellulosederivaten wie Ceiluloseacetylphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Celluloseacetosuccir at, aus Benzophenylsalicylat und/oder Styrol-Maleinsäure-Copolymeren, Auch andere gleichwirkende Überzugsstoffe können Anwendung finden.
Um das im Dickdarm freigesetzte GnRH zur ausreichenden Resorption zu bringen, ist die Zugabe eines geeigneten Detergens erforderlich. Ohne einen solchen Zusatz findet keine ausreichende Resorption des GnRH statt.
Hierfür geeignete Detergenzien sind unter anderem nichtionogene oberflächenaktive Mittel vom Ethertyp des Polyoxyethylens, anionische oberflächenaktive Mittel, insbesondere Eiweiß-Fettsäure-Kondensate und Laurylsulfonat, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und deren Alkalisalze.
Erfindungsgemäß kann auch so verfahren werden, daß das GnRH und der Resorptionsvermittler in Pellets verarbeitet werden, die duroh eine Substanz umhüllt werden, die durch die Mikroflora des Darms entfernt wird. Damit die Pellets jedoch vom sauren Mageninhalt nicht beschädigt werden, ist eine Einbringung in Hartgelatinekapseln möglich, die nach der Füllung magensaft- und verdauungsenzymresistant dragiert werden.
Durch die kombinierte Anwendung dieser beiden Prinzipien
- Umhüllung des Präparates mit mindestens 2 Überzügen, durch die gewährleistet wird, daß der Wirkstoff erst im Dickdarm freigegeben und somit eine proteolytische Inaktivierung verhindert wird;
- Zusatz von Detergenzien zur Förderung der Resorption von GnRH durch die Schleimhäute des Dickdarms ist es möglich, GnRH oral zur Anwendung zu bringen.
Ausführungsbeispiele
Drageekerne von 200mg, die nebst Bindemittel 500pg D-Phee-GnRH und 10mg Eiweiß-Fettsäure-Kondensat Mi 105BC enthalten, werden nach beiliegendem Verfahren hergestellt.
Etwa 1000 dieser Drageekerne werden im Luftsuspensionsverfahren nach WURSTER mit einer Flüssigkeit besprüht, die
| mikrokristalline Cellulose | ig |
| Pektin | 6g |
| Ethylcellulose | 6g |
| Diethylphthalat | 4g |
| isopropanol | 130ml |
| Ethanol | 130 ml |
| enthält. |
Nach Trocknung im Vakuum erfolgt eine erneute Behandlung der Dragees im Luftsuspensionsverfahren mit einer Lösung aus
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 30 g
Isopropanol 250 ml
Ethylaceiat 250 ml,
Die Zeitdauer der Besprühung ist so gewählt, daß nach Trocknung der Dragees diese ein durchschnittliches Gewicht von 250 mg aufweisen.
Pellets von einem Durchmesser von etwa 1 mm werden nach üblichen Verfahren unter Zusatz von Bindemitteln so hergestellt, daß sie pro Pellet etwa 250ng D-Phee-GnRH und 0,01 mg Eiweiß-Fettsäure-Kondensat Mi 105BC enthalten. Diese Pellets werden im Luftsuspensionsverfahren nach WURSTER mit einer Flüssigkeit besprüht, die
mikrokristalline Cellulose 1g
Pektion 6g
Ethylcellulose 6g
Diethylphthalat 4 g
Isopropanol 130 ml
Ethanol 130 ml enthält.
Nach Trocknung im Vakuum erfolgt eine erneute Behandlung der Pellets im Luftsuspensionsverfahren mit einer Lösung aus
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55) 30 g
Isopropanol 250 ml
Ethylacetat 250 ml.
Die Zeitdauer der Bosprühung ist so gewählt, daß nach Trocknung der Pellets diese eine Gewichtszunahme von etwa 10% aufweisen.
Unreife männliche Ratten im Alter von 25 Tagen erhalten 50 oder 250ng D-Phe'-GnRH subcutan bzw. nach beschriebenem Verfahren hergestellte Pellets in den Dosierungen von 250 ng und 1,000Mg, oral appliziert. Einer Kontrollgruppe von 5 Tieren wurde 0,5ml einer physiologischen Kochsalzlösung oral verabreicht. Die orale Applikation der Pellets (1 bzw. 4 pro Tier) erfolgte durch eine starre Schlundsonde und anschließenden Nachspülung mit physiologischer Kochsalzlösung.
1,1,5,2,3 und 5 Stunden nach Applikation wurden jeweils 6 Tiere pro Dosisgruppe durch Dekapitation getötet und ihr Blut gewonnen. Die Blutproben wurden nach Bildung des Blutkuchens zentrifugiert und die Seren bei -3O0C bis zur radioimmunologisierten LH-Bestimmung aufbewahrt. Die Testung der LH-Spiegel erfolgte im Radioimmunoassay mittels eines Schaf-Anti-LH/Schaf LH-Systems. Als Standard diente die Referenzpräparation NIAMDO-Rat-LH-RP 1. Die Ergebnisse sind in der Tabelle-1 dargestellt.
LH-Spiegel nach D-Phee-GnRH an unreifen männlichen Ratten
| Applikation | Dosis | 1h | ng NIAMDO-Rat-LH-RP 1/ml (Mittelwert + Standardabweichung) 1,5h 2h 3h | 5h |
| subcutan | 50 ng | 379 + 87 | 855+250 1030 + 350 568 + 110 | 214 + 90 |
| 250 ng | 457 + 45 | 1442 + 405 2032 + 590 458 + 65 | 268 + 99 | |
| porös | 250 ng | 360 + 80 | 940 + 212 1256 + 401 817 + 135 | 301+173 |
| 1 000 ng | 506+115 | 1381+295 2109 + 314 1113 + 314 | 290 + 85 | |
| Kontrolle | 85 + 34 |
Claims (1)
- Verfahren zur Hersteilung von oral anwendbaren Präparaten, die GnRH und/oder GnRH-Analoga als Wirkstoff enthalten mit gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Granulaten, Kapseln, Mehrschichttabletten und Saft in Mikrokapseln, die mit einer äußeren Umhüllung aus anionischen filmbildenden Polymeren wie Cellulosephthalat oder Polymethacrylsäurederivaten versehen sind und zusätzlich zum Wirkstoff resorptionsfördemde Stoffe wie nichtionische oberflächenaktive Mittel, kationische oberflächenaktive Mittel, ampholytische oberflächenaktive Mittel, Gallensäuren und Alkalisalze der Gallensäuren enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzuboreitung ein unter der äußeren Umhüllung liegender zweiter durch die enzymatische Tätigkeit der Dickdarmbakterien abbaubarer Überzug aus Pektin, Alginin, mikrokristalliner Cellulose und/oder gleichwirkenden Stoffen aufgebracht wird.Anwendungsgebiet der ErfindungDie vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates, das GnRH oder ein von GnRH abgeleitetes Analogon enthält, das per os wirksam ist und als
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28742286A DD291668A7 (de) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Verfahren zur herstellung einer oral anwendbaren gnrh-zubereitung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD28742286A DD291668A7 (de) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Verfahren zur herstellung einer oral anwendbaren gnrh-zubereitung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD291668A7 true DD291668A7 (de) | 1991-07-11 |
Family
ID=5576822
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD28742286A DD291668A7 (de) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Verfahren zur herstellung einer oral anwendbaren gnrh-zubereitung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD291668A7 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997025980A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| WO1997027843A3 (en) * | 1996-01-30 | 1997-09-18 | Advanced Polymer Systems Inc | Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| US5849327A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-15 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
-
1986
- 1986-02-28 DD DD28742286A patent/DD291668A7/de not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5849327A (en) * | 1994-07-29 | 1998-12-15 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| WO1997025980A1 (en) * | 1996-01-16 | 1997-07-24 | Advanced Polymer Systems, Inc. | Topical delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
| WO1997027843A3 (en) * | 1996-01-30 | 1997-09-18 | Advanced Polymer Systems Inc | Targeted delivery of drugs to the lower gastrointestinal tract |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |