DD291754A5 - Verfahren zur herstellung von 6-substituierten n-1-allylthyminen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten N-1-Allylthyminen der allgemeinen Formel I, in der R das Fluoratom, die Aminogruppe, einen N-Alkyl- bzw. O-Alkylrest bedeutet. Anwendungsgebiet ist die chemische oder pharmazeutische Industrie. Erfindungsgemaesz wird die 2,4-Bis-O-Trimethylsilyl-Verbindung des 6-Fluorthymins in Gegenwart einer Lewissaeure mit einem Allylhalogenid behandelt. Aus dem erhaltenen 1-Allyl-6-fluorthymin werden durch Ersatz des Fluorsubstituenten die jeweiligen 6-O-Alkyl- bzw. 6-N-Alkylverbindungen erhalten. Die neuen Verbindungen besitzen cytostatische Wirksamkeit. Formel I{Verfahren; 6-substituiertes N-1-Allylthymin; 6-Fluorthymin; Allylhalogenid; Lewissaeure, cytostatisch; chemische, pharmazeutische Industrie; 2,4-Bis-O-Trimethylsilyl-Verbindung; 6-O-Alkylverbindung; 6-N-Alkylverbindung}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 6-substituier.en N-1-Allylthyminen der allgemeinen Formel I,
in der R das Fluoratom, die Aminogruppe, einen aliphatischen O-Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, bzw. eine aliphatische N-Alkylaminogruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Das Verfahren ist in der chemischen bzw. pharmazeutischen Industrie anwendbar.
Charakteristik des bekannten Standes dor Technik
Einige Nucleosidanaloga, in denen der Zuckerteil durch einen aliphatischen Rest ersetzt ist, zeigen biochemische Wirksamkeit
S. N. Mikhailovet al., (Tetrahedron 32 (197612409), z. B. besitzen Phenylalaninester von aliphatischen Adenosinanaloga eine dem Pyromyrin ähnliche Wirkung A. Holy et al., (Nucl. Acids Res. 1 [1974] 1221). 1-Allylthymin konnte in der Hilbert-Johnsen Reaktion
G. E. Hubert ε id T. B. Johnson, (J. Am. Chem. Soc. 52 [1930] 4489) erhalten werden.
Eine Modifizierung dieser Reaktion nutzten V. Skaric et al., (Croatica Chem. Acta 52 (1979] 281) zur Gewinnung des gleichen Produktes, das durch Oxidation in das 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-thymin gewandelt wurde. Die direkte Übertragung dieser Reaktionen auf C-6-substituierte Pyrimidine zur Gewinnung von N-1-Verbindungen ist wegen der dominierenden Konkurrenz einer N-3-Substitution nur im Ausnahmefall möglich. So konnten U. Niedballa und H.Vorbrüggen, (J. Org. Chem. 31 [197413660) aus 6-Methyluracil das N-1 -Nucleosid in befriedigender Ausbeute erhalten.
Die bevorzugte Bildung von N-1-Glykosid- bzw. Alkylbindungen wird in Reaktionen mit 6-Fluorthymin erreicht M. von Janta-Lipinski et al., Nucleic Acids Res., Symp. Series, 9 (1981141 bzw. M. von Janta-Lipinski et al., DD 232492 [1984H).
Hiernach werden die so gewonnenen 6-Fluorthyminderivate anschließend mit einem entsprechenden Nucleophil behandelt, das den Fluorsubstituenten ersetzt.
Methoden zur Darstellung von 6-substituierten N-1-Allylthyminen sind bisher nicht beschrieben worden.
Die Erfindung hat das Ziel, ein geeignetes, technisch anwendbares Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten N-1-Allylthyminen des Typs I zu entwickeln.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen. Erfindurtgsgomäß worden Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt, indem S^-Bis-O-Trimethylsilyl-efluorthymin mit einem Allylhalogenid in einem aprotonischen Lösungsmittel, wie Acetonitril in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinntetrachlorid behandelt und anschließend gegebenenfalls mit Ammoniak, bzw. mit einem primären Alkohol mit einer Kettenlänge von 1-6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Alkalihydroxid, bzw. mit einem primären Alkylamin mit einer Kettenlänge von 1-6 Kohlenstoffatomen zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird im allgemeinen in der Weise ausgeführt, daß die Lösung von 2,4-Bis-0-Trimethylsilyl-6-fluorthymin in Acetonitril mit der entsprechenden molaren Menge des Allylhalogenids, vornehmlich mit Allylbromid oder -chlorid und einer Lewissäure, vorzugsweise Zinntetrachlorid versetzt und unter Rühren und Ausschluß von Feuchtigkeit vorzugsweise bei 20°C für 10 bis 20 Stunden belassen wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mehrfach mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der resultierende Rückstand wird je nach Zielverbindung in dem entsprechenden Alkohol, dessen Alkylrest 1-6 Kohlenstoffatome enthält, sowie etwas Alkalihydroxid, bzw. in 1,4-Dioxan gelöst und mit Ammoniak oder mit einem entsprechenden primären Alkylamin mit einer Anzahl von 1-6 Kohlenstoffatomen versetzt und für 2 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, gegebenenfalls nach säulenchromatographischer Trennung an Kieselgel mit Chloroform als Elutionsmittel, wird die entsprechende Verbindung des Typs I erhalten und umkristallisiert.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind cytostatisch aktiv
Cytostatische Aktivität.
Ehrlich-Ascites-Mamma-Carcinom-Zellen (EMAC) werden zusammen mit dem Hemmstoff in Eagle (MEM) für 48 Std. bei 37°C in einem 1 % CO2-Luftgemisch inkubiert. Gemessen wird die pro 'entuale Hemmung der Zeilproliferation.
| Substanz | 1 x 10~4 | Hemmstoffkonzentration | - | 1X10"5 |
| 100 | (Mol/l) | - - | 6 | |
| 10 | 5x10~6 2x10"6 | - | ||
| 1-Allyl-6-fluorthymin | 16 | 47 16 | - | |
| 1-Allyl-6-aminothymin | 15 | - | - | |
| 1 -Allyl-6-O-ethylthymin | ||||
| 1-Allyl-6-p.Opylaminothymin | ||||
Die Erfindung wird an den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
Ausführungsbeispiele
Darstellung von 1 -Allyl-6-fluorthymin
17,3g (6OmMoI) 2,4-Bis-0-Trimethylsilyl-6-fluorthymin werden in 100ml Acetonitril gelöst und unter Rühren tropfenweise mit 9,2g (12OmMoI) Allylchlorid und 6,7mi Zinntetrachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch verbleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur und wird anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand an Kieselgel 40 (0,063-0,2 mm, MERCK) säulenchromatographisch mit Chloroform als Fließmittel getrennt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird die Titelverbindung isoliert und aus Ether umkristallisiert.
F:115-1170C
MS: m/z 184 (M+)
1H-NMR (100MHz); 10,28 (s, 1 H, H-3N), 5,71 (m, 1 H, H-2'), 5,18 (m, 2 H, H-3'), 4,65 (m, 2 H, H-1'), 2,05 (d, 3H, H-CH3, Jf.cH = 2 Hz).
Darstellung von 1-Allyl-6-aminothymin
1 g (5,43mMol) 1-Allyl-6-fluorthymin wird in 100ml 1,4-Dioxan gelöst. In diese Lösung wird gasförmiges Ammoniak eingeleitet.
Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt und anschließend zur Trockne konzentriert. Aus dem Rückstand wird 1-Allyl-6-aminothymin kristallin erhalten, das aus Ethanol umkristallisiert wird.
F:168-1720C
MS: m/z 181 (M+);
1H-NMR (100MHz): 10,17 (s, 1H, H-N3),5,94 (m, 1H, H-2'), 5,03 (m, 2H, H-3'),4,46 (m, 2H, H-V), 3,70 (d, 2H, H-N-H2), 1,98 (s, 3H,
Darstellung von 1 -Allyl-6-O-ethylthymin
1 g (5,43mMol) 1-Allyl-6-fluorthymin wird in 100ml Ethanol gelöst, dem 0,5g Natriumhydroxid zugefügt wurden. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird aus dem Rückstand 1-Allyl-6-0-ethylthymin erhalten, das aus Chloroform umkristallisiert wird.
F: 138-1390C
MS: m/z 210 (M+).
1H-NMR (100MHz): 10,15 (s, 1 H, H-N3), 5,95 (m, 1 H, H-2'), 5,38 (m, 2H, H-3'), 4,66 (m, 2H, H-1'), 4,31 (dd, 2H, 6-CHj), 2,08 (s, 3H, 5-CH3),1,59(t,3H,6-CH3).
Darstellung von 1 -Allyl-6-prophylaminothymin
1 g (5,43mMol) 1-Allyl-6-fluorthymin wird in 100ml 1,4-Dioxan gelöst und mit 10ml n-Propylamin versetzt. Für 20 Stunden verbleibt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur. Anschließend werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird an Kieselgel 40 (MERCK) säulenchromatographisch mit Chloroform (1 % Methanol) als Elutionsmittel gereinigt. Aus den entsprechenden Fraktionen wird die Titelverbindung isoliert.
MS: m/z 223 (M+).
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 6-substitulerten N-I-Allylthymlnen der allgemeinen Formel I,
in der R das Fluoratom, die Aminogruppe, einen aliphatischen O-Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, bzw. einen aliphatischen N-Alkylrest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß 2,4-Bis-0-Trimethylsilyl-6-fluorthymin in Gegenwart einer Lewissäure, mit einem Allylhalogenid in einem aprotonischen Lösungsmittel, zur Reaktion gebracht neutralisiert und das erhaltene 6-Fluorderivat anschließend gegebenenfalls mit Ammoniak oder einem primären Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen unter Zusatz von Alkalihydroxid, bzw. mit einem primären Alkylamin mit 1-6 Kohlenstofatomen behandelt wird.
2. Verfahren zur Herstellung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Lewissäure Zinntetrachlorid und als Lösungsmittel Acetonitril eingesetzt wird und die Umsetzung mit Allylbromid oder-chlorid erfolgt.
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