DD291765A5 - Verfahren zur herstellung von lactamderivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Lactamderivaten der allgemeinen Formel * worin Im fuer eine Imidazolylgruppe der Formel steht und R1 fuer ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewaehlt aus C1-16-Alkyl, CH2C2-5-Alkinyl und C3-7Cycloalkyl-C1-4-alkyl, steht; n den Wert 2 oder 3 hat; Q fuer ein Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewaehlt aus Hydroxy, Phenyl-C1-3-alkoxy, C1-6-Alkyl und Cyano steht; Q fuer ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon. Die nach an sich bekannten Verfahren hergestellten Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten des Effekts von 5-HT an 5-HT3-Rezeptoren, und sie sind beispielsweise fuer die Behandlung von psychotischen Stoerungen, AEngsten sowie Nausea und Erbrechen geeignet. Formeln{Lactamderivate-Herstellung; Pharmazeutika; Behandlung; Stoerung, psychotisch; Nausea; Erbrechen}

Description

b]indol-1-on;6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-5-(2-propinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on; 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1-oxo-1H-pyrido[4,3-b]indol-6-carbonitril; 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-2-[(5-rnethyI-1H-imidazol-4-yl)-methyl)-1H-pyrido(4,3-b]indol-1-on, und deren physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Lactamderivaten, die als Wirkstoff in pharmazeutischen Präparaten Verwendung finden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind insbesondere Verbindungen, die potente und selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) an 5-HT-Rezeptoren des Typs sind, die an den Enden von primären afferenten Nerven angeordnet sind. Rezeptoren dieses Typs werden nun auch als %-HT₃-Rezeptoren bezeichnet, und sie sind auch im zentralen Nervensystem vorhanden.

5-HT tritt im weiten Ausmaß in den neuronalen Wegen des zentralen Nervensystems auf. Es ist bekannt, daß eine Störung dieser 5-HT enthaltenden Wege Verhaltenssyndrome, wie die Stimmung, die psychomotorische Aktivität, den Appetit und das Gedächtnis, verändert.

Ziel der Erfindung

Mit den erfindungsgc. .'ii hergestellten Lactamderivaten wurde nun eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sich in der Struktur von den zuvor beschriebenen Verbindungen unterscheiden und die potente Antagonisten des Effekts von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoren sind.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer, pharmazeutisch wirksamer Verbindungen bereitzustellen.

Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur Herstellung eines Acyclischen Lactams der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung gestellt,

U' U

1 \ι Ij μ Lu

\ b ₀ i_|t (i)

4 :<^L

v/orin Im eine Imidazolylgruppe der Formel:

~a

bedeutet und R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus C,__e-Alkyl,-CH₂C₂-6-Alkinyl und C₃-7-Cycloalkyl-C,_₄-alkyl, steht;

η den Wert 2 oder 3 hat;

Q für ein Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Phenyl-C,_₃-alkoxy, Ci_i₆-Alkyl und Cyano steht; Q' für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, und die physiologisch annehmbaren Sa.ze und Solvate davon.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) sind zum Beispiel Säureadditionssalze, die mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, wie zum Beispiel die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (zum Beispiel Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.

Alle optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Gemische mit Einschluß der racemischen Gemische und alle geometrischen Isomeren der Verbindungen dor Formel (I) werden von der Erfindung umfaßt.

Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist gekennzeichnet dadurch, daß R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Isopropyl-, Prop-2-inyl- oder Cyclopentylmethylgruppe steht; Q für ein Fluor- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Phenylmethoxy-, Methyl- oder Cyanogruppe steht; Q' für ein Wasserstoffatom steht; und η den Wert 2 hat.

Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind:

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyll-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on; 2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-1 H-pyrido(4,3-b]indol-1 -on; 6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-p-:3thyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-1 H-pyrido(4,3-b]indol-1 -on; 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)· methyl]-5-(2-propinyl)-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on; 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(b-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-1 -oxo-1 H-pyridoKS-blindol-ß-carbonitril; 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1 -methylethyl)-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on, und die physiologisch annehmbaren Salze und Solvate davon.

Der potente und selektive Antagonismus von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoren durch die erfindungsgemäßen Verbindungen ist anhand ihrer Fähigkeit demonstriert worden, die 3-(5-Methyl-1 H-imidazol-4-yl)-1 -[1 -(methyl-t₃)-1 H-indol-3-yl)-1-propanon-Bindung in entorhinalen Ratten-Cortex-Homogenaten (nach der von G. Kilpatrick et al. in Nature, 1987,330,746, beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise) zu hemmen und/oder durch ihre Fähigkeit, die 5-HT-induzierte Depolarisation der isolierten Ratten-Vagusnerven-Zubereitung zu inhibieren.

Zusätzlich zu ihrer Aktivität als potente und selektive Antagonisten von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoren haben bestimmte Verbindungen gemäß der Erfindung den Vorteil einer verlängerten Wirkungsdauer.

Eine aufgrund sowohl ihrer Potenz als auch Wirkungsdauer besonders bevorzugte Verbindung ist 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methy!-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on und ihre physiologisch annehmbaren Salze und Solvate. Bevorzugte Salze dieser Verbindung sind das Hydrochlorid, Maleat und Benzoat.

Verbindungen der Formel (I), die den Effekt von 5-HT an 5-HT₃-Rezeptoien antagonisieren, sind für die Behandlung von Zuständen, wie psychotische Störungen (zum Beispiel Schizophrenie und Manie), Ängste und Nausea, und Erbrechen geeignet.

Sie sind insbesondere zur Behandlung von solchen Zuständen geeignet, die mit einer Krebs-Chemotherapie und -Radiotherapie einhergehen und die nach-operativ auftreten. Verbindungen der Formel (I) sind auch zur Behandlung von gastrischen Stauungen, Symptomen einer gastrointestinalen Oysfunktion, wie sie mit Dyspepsie, peptischen Geschwüren, Rückfluß-Ösophagitis, Flatulenz und störenden Darmsyndromen einhergehen, nützlich. Weiterhin sind sie zur Behandlung von Migräne, Fettsucht und Zuständen, wie Bulimie, sowie von Schmerzen geeignet. Verbindungen der Formel (I) können auch zur Behandlung der Abhängigkeit von Drogen und mißbräuchlich verwendeter Substanzen, von Depressionen und Dementia sowie von anderen cognitiven Störungen verwendet werden.

Durch die Erfindung wird daher auch ein pharmazeutisches Präparat, das mindestens eine Verbindung, ausgewählt aus Verbindungen der allgemeinen Forme] (I) und Ihren physiologisch annehmbaren Salzen und Solvaten (zum Beispiel Hydraten), enthält, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, das zur Verabreichung nach einem geeigneten Weg formuliert worden ist, bereitgestellt.

Solche Präparate können herkömmlicherweise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern und/oder Exzipientien formuliert werden.

Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die orale, bukkale, parenteral oder rektale Verabreichung oder in eine Form formuliert werden, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation (entweder durch den Mund oder durch die Nase) geeignet ist.

Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung an den Menschen (mit einem Körpergewicht von ungefähr 70 kg) ist 0,001 bis 100 mg, vorzugsweise 0,01 bis 50mg, mehr bevorzugt 0,1 bis 20 mg, Wirkstoff pro Einheitsdosis, ausgedrückt als Gewicht der freien Base. Diese Dosis könnte beispielsweise ein- bis viermal täglich verabreicht werden. Naturgemäß kann es erforderlich sein, die Dosis je nach dem Alter und Zustand des Patienten routinemäßig zu variieren.

Die Dosis hängt auch vom Verabreichungsweg ab.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und die physiologisch annehmbaren Salze oder Solvate davon können nach den nachstehend angegebenen allgemeinen Methoden hergestellt werden. In der folgenden Beschreibung sind die Gruppen R', Q, Q', η und Im wie für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) definiert.

Nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (II):

q I

limit einer Verbindung der Formel (III):

X-Im (III)

oder einem geschützten Derivat davon alkyliert, wobei X für eine Gruppe -CH₂L steht und L ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe, wie ein Halogenatom (zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod), oder eine Acyloxygruppo (zum Beispiel Trifluorjcetyloxy oder Acetoxy) oder oine Sulfonyloxygrupp· (zum Beispiel Trifluormethansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder Methansulfonyloxy) bedeutet und die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird oder X für die Gruppe-CH₂OH steht und die Reaktion in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur und erforderlichenfalls gefolgt von der Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen durchgeführt wird.

Gemäß einer Ausführungsform (a) des Verfahrens (A) wird die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III) durchgeführt, wobei X für die Gruppe -CH₂L steht und L vorzugsweise ein Halogen-(zum Beispiel Chlor-'/atom ist. Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (zum Beispiel Dimethoxyethan, Diglyme oder Tetrahydrofuran), einem substituierten Amid (zum Beispiel Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Toluol), einem Keton (zum Beispiel Aceton) oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 10O⁰C und in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Geeignete Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydride (zum Beispiel Natriumhydrid), Alkalimetallcarbonate (zum Beispiel Natriumcarbonat), Alkalimetallamide (zum Beispiel Natriumamid), Alkalimetallalkoxide (zum Beispiel Kalium-t-butoxid) oder Alkalimetallhydroxide (zum Beispiel Natrium- oder Kaliumhydroxid).

Gemäß einer weiteren Ausführungsform (b) des Verfahrens (A) wird die Reaktion mit einer Verbindung der Formel (III), worin X für die Gruppe -CH₂OH steht, in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Die Säure kann zum Beispiel eine starke Mineralsäure (zum Beispiel Salzsäure) oder eine Hydrocarbylsulfonsäure (zum Beispiel p-Toluol lulfonsäure) sein.

Die Reaktion kann geeigneterweise in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidinon oder Dimethylacetamid, bei erhöhter Temperatur, zum Beispiel im Bereich von 100 bis 200⁰C, durchgeführt werden. Alternativ kann die Reaktion geeigneterweise in Wasser oder einem Alkohol (zum Beispiel Isopropanol) bei Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (B) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) dadrrch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV):

Q¹ 0

I Il

/Λ Λ Λ

• · . N Im (IV)

. N—N

oder ein Salz oder geschütztes Derivat davon cyclisiert und erforderlichenfalls anschließend irgendwelche Schutzgruppen entfernt.

Naturgemäß können diese Verbindungen der Formel (IV) In der entsprechenden tautomeren Enol-Hydrazon-Form vorliegen. Die Cyclisierung kann in wäßrigen oder nichtwäßrigen Medien in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Bei Verwendung eines wäßrigen Mediums kann dieses Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (zum Beispiel Methanol, Ethanol oder Isopropanol) oder einem Ether (zum Beispiel Dioxan oder Tetrahydrofuran), sein. Der saure Katalysator kann zum Beispiel eine anorganische Säure, wie konzentrierte Salzsäure oder Schwefelsäure, sein. In einigen Fällen kann der saure Katalysator auch als Reaktions-Lösungsmittel wirken. In einem wasserfreien Reaktionsmedium, das ein oder mehrere Alko.iolc oder Ether (zum Beispiel wie oben beschrieben), Carbonsäuren (zum Beispiel Essigsäure) oder Ester (zum Beispiel Ethylar.etat) enthalten kann, kann der saure Katalysator alternativ eine Lewis-Säure, wie Bortrifluorid, Zinkchlorid oder Magnesiumchlorid, sein. Die Cyclisierungsreaktion kann geeigneterweise bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, bevorzugt 20 bis 125°C, durchgeführt werden.

Alternativ kann die Cyclisierung gemäß Ausführungsform (a) des Verfahrens (B) in Gegenwart von Polyphosphatester in einem Reaktionsmedium durchgeführt werden, das ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan, Dichlordifluormethan oder Gemische davon, enthalten kann. Polyphosphatester ist ein Gemisch von Estern, die aus Phosphorpentoxid, Diethylether und Chloroform nach der Methode hergestellt worden können, die in „Reagents for Organic Synthesis" (Fieser and Fieser, John Wiley and Sons, 1967) beschrieben wird.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (C) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (V):

(V)

oder eines geschützten Derivats davon mit Formamid bei einer Temperatur im Bereich von 150 bis 200⁰C und, wenn erforderlich, anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen hergestellt werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (D) kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Techniken umgewandelt werden. Solche herkömmlichen Techniken schließen die Alkylierung ein, wobei erforderlichenfalls ein Schutz und die Abspaltung von Schutzgruppen durchgeführt werden

Die Bezeichnung „Alkylierung" entsprechend dem allgemeinen Verfahren (D) schließt die Einführung von Gruppen, wie Cycloalkylalkyl und Alkinyl, ein. Somit kann zum Beispiel eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ für eine Ci^-Alkyl-,-CH₂C₂_₆-Alkinyl- oder C^-Cycloalkyl-Ci^-alkylgruppe steht, dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (I), bei der R¹ ein Wasserstoffatom ist, nach herkömmlichon Verfahrensweisen, wie sie zum Beispiel in der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung 242973 beschrieben werden, alkyliert. Somit können die Reaktionen unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels der Formel R²Z (worin R² die einzuführende Gruppe ist und Z ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe ist) vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt werden.

Naturgemäß kann es bei Hen obigen Umwandlungen erforderlich oder zweckmäßig sein, irgendwelche empfindliche Gruppen im Molekül der betreffenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. So kann es zum Beispiel notwendig sein, die Indol- und/oder Imidazol-Stickstoffatome, beispielsweise mit einer Arylmethyl- (zum Beispiel TrHyI-), Arylmethoxymethyl- (zum Beispiel Phenylmethoxymethyl-), Alkyl- (zum Beispiel .-Butyl-), Alkoxymethyl- (zum Bespiel Methoxymethyl-), Acyl- (zum Beispiel Benzyloxycarbonyl-) oder einer Sulfonyl- (zum Beispiel Ν,Ν-DimethylaminQsulfonyl- oder p- Toluolsulfonyl-lgruppe zu schützen.

Wenn Q eine Hydroxylgruppe ist, dann kann es notwendig sein, die Hydroxylgruppe zu schützen, beispielsweise mit einer Arylmethyl- (zum Beispiel Benzyl- oder Trityl-)gruppe.

Somit kann gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (E) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen von einer geschützten Form einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppe(n) kann nach herkömmlichen Techniken bewirkt werden, wie sie beispielsweise in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T.W. Greene (John Wiley and Sons, 1981) beschrieben werden.

So kann beispielsweise eine Arylmethoxymethyl-N-Schutzgruppe durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Palladium-auf-Holzkohle) abgespalten werden. Eine Tritylgruppe kann durch saure Hydrolyse (zum Beispiel unter Verwendung von verdünnter Salzsäure oder Essigsäure) abgespalten werden. Eine Alkoxyalkylgruppe kann unter Verwendung einer Mineralsäure (zum Beispiel verdünnter Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure) entfernt werden. Eine Acylgruppe kann durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen (zum Beispiel unter Verwendung von Bromwasserstoff, verdünnter Salzsäure oder Natriumhydroxid-Lösung) entfernt werden. Eine Sulfonylgruppe kann auch durch alkalische oder saure Hydrolyse entfernt werden. Eine Ν,Ν-Dimethylaminosulfon-, (gruppe kann (zum Beispiel von einem Imidazol-Stickstoffatom) auch durch Photolyse entfernt werden. Eine Arylmethyl-OH-Schutzgruppe kann unter sauren Bedingungen (zum Beispiel mit verdünnter Essigsäure, Bromwasserstoffsäure oder Bortribromid) oder durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (zum Beispiel Palladium-auf-Holzkohle) abgespalten werden.

Vorbindungen der Formel (II), bei denen R' für ein Wasserstoffatom steht, können beispielsweise durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (Vl): >

ΐ	χ	•	Y	η H	NII
•		I Il	•
//\	/ \
• ·
• I
Q

worin X für ein Wasserstoff- oder Halogen- (zum Beispiel Brom- oder lod-)atom steht, hergestellt werden. Die Cyclisierung kann unter Anwendung von Methoden bewirkt werden, die analog denjenigen sind, die von H. lida et al. in J. Org. Chem., 1980,45, 2938, beschrieben werden.

Verbindungen der Formel (II), bei denen R¹ eine andere Gruppe als ein Wasserstoffatom ist, können aus einer Verbindung der Formel (II), bei der R¹ ein Wasserstoffatom ist, durch herkömmliche Alkylierungsverfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise beim obigen Interkonversionsprozeß beschrieben werden.

Verbindungen der Formel (Vl) können beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VII):

• ·

W / \ N

(viii

worin X wie oben definiert ist, mit einer Verbindung der Formel (VIII):

Il

• MII (VIII)

bei erhöhter Temperatur hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (III) und die geschützten Derivate davon sind entweder bekannt, oder sie können beispielsweise nach Methoden hergestellt werden, die denjenigen analog sind, die in der veröffentlichten europäischen Patentschrift 242973 beschrieben werden.

Verbindungen oer Formeln (IV) und (V) können beispielsweise nach Methoden hergestellt werden, die analog zu denjenigen sind, die in der veröffentlichten europäischen Patentschrift 306323 A beschrieben werden.

Verbindungen der Formeln (VII) und (VIII) sind entweder bekannt, oder sie können aus bekannten Verbindungen nach herkömmlichen Verfahrensweisen hergestellt werden.

Wenn es gewünscht wird, eine erfindungsgemäße Verbindung als Salz, zum Beispiel als physiologisch annehmbares Salz, zu isolieren, dann kann dies dadurch erreicht werden, daß man die Verbindung der Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure, vorzugsweise mit einer äquivalenten Menge, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (zum Beispiel Ethanol oder Methanol), einem wäßrigen Alkohol (zum Beispiel wäßrigem Ethanol), einem halogenierten Kohlenwasserstoff (zum Beispiel Dichlormethan), einem Ester (zum Beispiel Ethylacetat) oder einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran), umsetzt.

Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen mit Einschluß von anderen physiol igisch annehmbaren Salzen der Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Methoden hergeste'lt werden.

Individuelle Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Auflösung enes Gemisches von Enantiomeren (zum Beispiel eines racemischen Gemisches) unter Anwendung von herkömmlichen Mitteln, wie einer optisch aktiven auflösenden Säure, erhalten werden; vgl. zum Beispiel „Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) und „Tables of Resolving Agents" von S.H.Wilen.

Die oben zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Methoden können zur Einführung der gewünschten Gruppen in jeder Stufe bei der stufenweisen Bildung der angestrebten Verbindungen angewendet werden.

Naturgemäß können diese Methoden in verschiedenen Wegen, wie Vielstufenverfahren, kombiniert werden. Die Aufeinanderfolge der Reaktionen in Vielstufenverfahren sollte naturgemäß so gewählt werden, daß die angewendeten Reaktionsbedingungen Gruppen im Molekül, die im Endprodukt gewünscht werden, nicht beeinträchtigen.

-7- 291765 Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden Zwischenprodukte und Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in ⁰C. Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf Kieselsäure durchgeführt. Die Flash-Säulenchromatographie (FCC) wurde auf Kieselsäure (Merck 9385) durchgeführt. Das für die Chromatographie verwendete Lösungsmittelsystem A ist eine Dich'ormethan/Ethanol/O.ee-Ammoniak-Lösung. Die organischen Extrakte werden, wenn angegeben, über Magnesiumsulfat und Natriumsulfat getrocknet. Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet: DMF- Dimethylformamid; THF Tetrahydrofuran; DME - Dimethoxyethan. Die 'H-NMR-Spektren wurden bei 250MHz für verdünnte Lösungen ^!n d₆-Dimethylsulfoxid erhalten.

Zwischenprodukt 1

4-(2-Fluorphenyl)-amino-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon

Ein Gemisch aus 2-Fluoranilin (0,98g) und 2,4-Dioxopiperidin (1,0g) wurde 2 Stunden lang auf 120°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit trockenem Ether (5 x 40ml) verrührt, und das Lösungsmittel wurde dekantiert, wodurch die Titelverbindung (1,495g), Fp.98 bis 100⁰C, zurückblieb.

Zwischenprodukt 2

5,6-Dihydro-4-[(2-methylphenyl)-amino]-2(1H)-pyrIdlnon

Ein Gemisch aus o-Toluidin (943mg) und 2,4-Dioxopiperidin (1,0g) wurde 30 Minuten lang auf 120°C erhitzt. Das Öl wurde abgekühlt, mit Ether (30ml) verrührt, und das Lösungsmittel wurde dekantiert, wodurch die Titelverbindung (1,74g), Fp. 155 bis 158⁰C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 3

4-[(2,6-Dlbromphenyl)-amlno]-5,6-dihydro-2(1H)-pyrldlnon

Ein Gemisch aus 2,6-Dibromanilin (4,4g) und 2,4-Dioxopiperidin (2,0g) wurde 2,5 Stunden lang auf 12O⁰C erhitzt, Das Gemisch wurde sodann abgekühlt (0⁰C) und mit Ether (100 ml) verrührt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde, wobei mit System A (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (1,8g), Fp. 240 bis 243°C,erhalten.

Zwischenprodukt 4

4-[(2,5-Difluorphenyl)-amino]-5,6-dihydro-2(1H)-pyrldlnon

Ein Gemisch aus 2,5-Difluoranilin (6,45g) und 2,4-Dioxopiperidin (5,66g) wurde 6 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann in Ethanol (50ml) aufgelöst, auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC gereinigt, wobei mit System A (150:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (2,3g) Fp. 252 bis 255⁰C, erhalten.

Zwischenprodukts

3-[(2-Fluorphenyl)-amlno]2-cyclohexen-1-on

2-Fluoranilin (10g) und Cyclohexan-1,3-dion (10g) wuiden zusammen 1 Stunde lang unter Stickstoff auf 120°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde mit Ether verrührt und filtriert, wodurch die Titelverbindung (14,8g), Fp. 116 bis 118°C, erhalten wurde.

Zwischenprodukts

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-py rido[4,3-b]indol-1 -on

Kupfer-(ll)-acetat (2,71 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 4-[(2-Fluorphenyl)-amino)-5,6-dihydro-2(1 H)-pyridinon (1,4 g) und Palladium-(ll)-acetat (280mg) in trockenem DMF (28ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden auf 130°Cerhitzt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit heißem Methanol (50 ml) behandelt, und die Suspension wurde filtriert und mit heißem Methanol (3 x 50ml) gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden eingedampft, wodurch ein Gummi (2,16g) erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde, wobei mit System A (200:10:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (490 mg), Fp. 255 bis 257⁰C, erhalten.

Zwischenprodukt 7

2,3,4,5-Tetrahydro-e-methyM H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on

Kupfer-(ll)-acetat (2,9g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5,6-Dihydro-4-[(2-methylphenyl)-amino]-2(1H)-pyridinon (1,5g) und PalladiumdD-acetat (230mg) in trockenem DMF (40ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 13O⁰C erhitzt, im Vakuum eingetlampft, und der Rückstand wurde mit Methanol (250ml) extrahiert. Diese Lösung wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch FCC gereinigt, wobei mit System A (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (360mg), Fp. 300 bis 302°C, erhalten.

Zwischenprodukt 8

6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]lndol-1-on

4-[(2,6-Dibromphenyl)-amino|-5,6-dihydro-2(1H)-pyridinon (0,5g) wurde nach der Methode des Zwischenprodukts 7 cyclisiert, wodurch die Titelverbindung (250 mg), Fp. 268 bis 270°C, erhalten wurde.

Zwischenprodukts

6,9-Dif luor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-py rldo[4,J-D]indol-1 -on

4-[(2,5-Difluorphenyl)-amino]-5,C-dihydro-2(1 H)-pyridinon (2,24 g) wurde nach der Methode des Zwischenprodukts 6 cyclisiert, wodurch die Titelverbindung (900ιτΐ(,), Fp. 221 bis 223⁰C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 10

8-Fluor-i,2,3,9-tetrahydro-4H-carbazql-4-on

3-((2-Fluorphenyl)-amino]-2-cyfilohexen-1-on (14,8g), Palladium-(ll)-acetat (1 g) und Kupfer-(ll)-acetat (29,5g) wurden miteinander in DMF (100 ->il) 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 14O⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch FCC gereinigt, wobei mit Ether eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (10,1 g), Fp.222 bis 224°C, erhalten.

Zwischenprodukt 11

2,3,4,5-Tetrahydro-6-(phenylmethoxy)-1H-pyrldo[4,3-b]lndo!-1-on

Ein Gemisch aus 2-(Phenylmethoxy)-anilin (7,6g) und 2,4-Dioxopiperidin (4,5g) wurde 3 Stunden lang unter Stickstoff auf 12O⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde sodann abgekühlt und durch FCC gereinigt, wobei mit System A (100:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff (5,4g) erhalten. Dieser Feststoff wurde nach der Methode des Zwischenprodukts 7 behandelt, wodurch die Titelverbindung (4,0g), Fp. 182 bis 185"C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 12

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrldo[4,3-b]lndol-1-on

Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 196mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (500mg) in trockenem DMF (10ml) unter Stickstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Lösung abgekühlt (O⁰C) und mit Methyliodid (0,153ml) versetzt. Nach 15minütigem Rühren wurde die Suspension in Wasser (50ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 x 25ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (ca. 530 mg) erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde, wobei mit System A (250:10:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (130mg), Fp. 242⁰C, erhalten.

Zwischenprodukt 13

2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyMH-pyrldo[4,3-b]indol-1-on

Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 140 mg) wurde zu einer gerührten Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-6-methyl-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (350mg) in trockenem DMF (15ml) bei 21⁰C unter Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten wurde die Lösung abgekühlt (0⁰C) und tropfenweise mit einer 10%igen (Vol./Vol.) Lösung von Methyliodid in DMF (1,14ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Wasset (100m!) zugesetzt, und das Gemisch wurde mit Ethylacetat (2 χ SOmI) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (100ml) und Kochsalzlösung (100ml) gewaschen und sodann eingedampft, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der durch FCC gereinigt wurde, wobei mit Dichlormethan/Ethanol (80:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverb'ndung (190mg), Fp. 298 bis 300⁰C, erhalten.

Zwischenprodukte 14 und 15 wurden in ähnlicher Weise wie Zwischenprodukt 13, d. h. durch Methylierung des entsprechenden 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ons unter Verwendung von Natriumhydrid und Methyliodid in DMF erhalten.

Zwischenprodukt 14

6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrldo[4,3-b]indol-1-on

Die Methylierung von 6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido-[4,3-b]indol-1-on (200mg) lieferte die Titelverbindung (80 mg), Fp 212 bis 214⁰C.

Zwischenprodukt 15

6,9-Difluor-2,3A5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrldj[4,3-bHndoM-on

Die Methylierung von 6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on (900mg) lieferte die Titelverbindung (110mg), Fp.226 bis 229°C. (Das FCC-Elutionsmittel war System A (150:8:1 ].)

Zwischenprodukt 16

yy

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl; 1,15g) in trockenem THF (50ml) unter Stickstoff wurde e-Fluor-I^.S^-tetrahydro^H-carbazol^-on (6,5g) in trockenem THF (50ml) gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt. Methyliodid (4,1 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde sodann in Kochsalzlösung (300ml) gegossen und mit Ether (2 χ 300ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung (5,77g), Fp. 126 bis 128°C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 17

2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-6-(phenylmethoxy)-1H-pyrido-[4,3-b]indol-1-on 2,3,4,5-Tetrahydro-6-(phenylmethoxy)-1 H-pyridoI4,3-b]indol-1 -on (2,0g) wurde nach der Methode des Zwischenprodukts 12 methyliert, wodurch die Titelverbindung (950mg), Fp. 199 bis 201⁰C, erhalten wurde. (Das FCC-Elutionsmittel war System A

Zwischenprodukt 18

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-pyrido[4,3-bl!r.^r!ol-1-on 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyridoI4,3-b]indol-1-on (800mg) wurde mit Benzylchlormethylether (0,55ml) nach der Methode des Zwischenprodukts 12 alkyliert, wodurch die Titelverbindung (220mg), Fp. 130 bis 132⁰C, erhalten wurde. (Das FCC-Elutionsmittel war System A [300:10:1].)

Zwischenprodukt 19

2,3A5-Tetrahydro-6-(phenylmethoxy>5.[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-pyrldo[4,3-b]lndoM-on 2,3,4,5-Tetrahydro-e-(phenylmethoxy)-1 H-pyridoI4,3-blindol-1 -on (1,8g) wurde mit Benzylchlormethylether (0,86ml) nach der Methode des Zwischenprodukts 13 alkyliert, wodurch die Titelverbindung (600mg), Fp. 189 bis 19O⁰C, erhalten wurde. (Das FCC-Elutionsmittel war System A [100:8:11.)

Zwischenprodukt 20

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1-methylethyl)-1H-pyrldo-[4,3-b]lndol-1-on

Eine gerührte Lösung von 6-F!uor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (1,006g) in trockenem DMF (50ml) wurde mit Natriumhydrid (73,2%ige Dispersion in Öl; 333 mg) behandelt und 1 Stunde lang unter Stickstoff gerührt. Isopropylbromid (663 mg) wurde sodann zugesetzt, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang und sodann bei 5O⁰C12 Stunden laiig gerührt. Ein weiterer Teil des Isopropylbromids (150 mg) wurde sodann zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde sodann unter Stickstoff bei 50"Cca. 60 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde hierauf auf Raumtemperatur abgekühlt undzu Wasser (300ml) gegeben. Das Gemisch wurde hierauf mit Dichlormethan (3 χ 200ml) extrahiert, auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC gereinigt, wobei mit System A (150:8:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde ein Feststoff (240 mg) erhalten, der mit Ether verrührt wurde, wodurch die Titelverbindung (130mg), Fp. 183 bis 184⁰C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 21

5-(Cy Jopentylmethyl)-6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-py rldo-[4,3-b]lndol-1 -on Eine gerührte Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido-|4.3-b)indol-1-on (1,023g) in trockenem DMF (50ml) wurde mit Natriumhydrid (73,2%ige Dispersion in öl; 331 mg) behandelt und hui Raumtemperatur ?0 Minuten lang unter Stickstoff gerührt.

Eine Lösung von Cyclopentylmethyl-Imethylsulfonat) (893 mg) in trockenem DMF (20 ml) wurde sodann im Verlauf von 15 Minuten zugesetzt, und es wurde 5 Tage lang weitergerührt. Wasser (20 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, das sodann im Vakuum eingeengt wurde, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde in Ethylacetat (300 ml) und Methanol (1ml) aufgelöst, und die resultierende Lösung wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (3 x 100ml) gewaschen und sodann auf Kieselsäure adsorbiert. Die Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (150:8:1) lieferte einen Feststoff (283 mg), der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wodurch die Titelverbindung (237 mg), Fp. 175 bis 176°C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 22

e-FluoM.i.S.iMetrahydro-S-methyMH-carbazoM-on-oxlm

Ein Gemisch aus e-FluoM^.S^-tetrahydro-g-methyl^H-carbazoM-on (3,0g) und Hyo. .xylaminhydrochlorid (2,92g) in Pyridin da. 35 ml) wurde 3 Stunden lang auf 60⁰C erhitzt. Die Lösung wurde sodann im Vakuum eingeengt und hierauf azeotrop mit Toluol (2 x 10ml) getrocknet. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (125ml) behandelt und mit Ethylacetat (3 χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung (1,8g) als Feststoff erhalten wurde. TLC (System A, 100:8:1), Rf 0,66.

Zwischenprodukt 23

7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazeplno[4,3-b]indol-1(2H)-on

Ein Gemisch aus 8-Fluor-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-oxim (1,8g) und Polyphosphorsäure (ca. 20 ml) in Dioxan (30ml) wurde unter Stickstoff 1 Stunde lang bei 100 bis 110⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (11) eingegossen, und die resultierende Suspension wurde mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wurde im Vakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der in Methanol aufgenommen und auf Kieselsäure adsorbiert wurde. Die Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (200:8:1) lieferte die Titelverbindung (850mg), Fp. 233 bis

Zwischenprodukt 24

2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1-oxo-1H-pyrldo[4,3-b]indc!-6-carbonitrll

Ein Gemisch aus 6-Brom-2,3,4,5-t3trahydro-5-methyl-1H-pyrido[4,3-blindol-1-on (1,1 g) und Kupfer-(l)-cyanid (1,0g) in 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon (30ml) wurde 24 Stunden auf 180°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Eis (ca. 500 ml) und Eisen-(lll)-chlorid (20g) gegossen und 1 Stunde lang gerührt. Es wurde sodann mit Dichlormethan (3 x 300ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 x 300 ml) gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan (250ml), sodann mit einem Gemisch aus Ether/Hexan (50:50; 100ml) und schließlich mit Ether (60ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (620mg), Fp. 230 bis 231⁰C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 25

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1 H-lmldazol-4-yl)-methyl]-5 -[(phenylmethoxy)-methyl]-1 H-pyr!do[4,3-b]indol-1 -on Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 28 mg) wurde zu einer gen'hrten Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (190mg) in trockenem DME (10ml) gegeben. Das Gemisch wurde auf 5O⁰C 6 Stunden lang erhitzt und sodann mit 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1H-imidazol (261 mg) behandelt. Das Rühren wurde unter Stickstoff 18 Stunden lang fortgeführt. Wasser (2 ml) und Essigsäure (2 ml) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 2,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde in 8%ige Natriumbicarbonat-Lösung (50 ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 χ 25ml) extrahiert.

Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 750 mg) erhalten wurde, das durch FCC gereinigt wurde, wobei mit System A (200:10:1) eluiert wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (188 mg), TLC (System A, 200:10:1), Rf 0,33, erhalten.

Zwischenprodukt 2β

e-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[[5-methYM -(trlphenylmethylM H-lmldazol^-yll-methylH H-pyrldo[4,3-b]lndol-1 -on

Eine Lösung von Triphenylmethylchlorid (0,625g) in trockenem DMF(IOmI) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-l(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyll-1 H-pyrldo[4,3-b)indol-1 -on (530mg) in trockenem DMF(20ml), das Triethylamin (0,25g) enthielt, gegeben.

Das Reaktionsgemisch wurdo sodann bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt, zu Wasser (500ml) gegeben und mit Ethylacetat (3 χ 20OmI) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2 χ 300 ml) gewaschen,

getrocknet und auf Kieselsäure adsorbiert. Die Reinigung durch FCC unter Elution mit System A (150:8:1) lieferte die

Titelverbindung (509mg), Fp. 252 bis 253⁰C. Zwischenprodukt 27

2,3,4,5-Tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-lmldazol-4-yl)-methyl]-e-(phenylmeUioxy)-S-[(phenylmethoxy)-methyl]-1H-pyrldo-[4,3-b]indoM-on

2,3,4,5-Totrahydro-6-(phenylmethoxy)-5-[(phenylmethoxy) methyl|-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (500mg) wurde mit 4-(Chlormethyl)-S-methyM-(triphenylrnethyl)-1H-imidazol (671 mg) nach der Methode des Zwischenprodukts 25 umgesetzt,wodurch die Titelvei bindung (340mg), Fp. 170 bis 172⁰C, erhalten wurde. (Das FCC-Elutionsmittel war System A [100:8:1].)

Zwischenprodukt 28

4-Amino-5,6-dihydro-1 -[(S-methyl-i H-imidazol-4-yl)-methyl]-2(1 H)-pyrldinon Zu einer Lösung von 5,6-Dihydro-4-methoxy-1-[(5-methyl-1H-imidazil-4-yl)-methyl]-2(1r" pyridinon (1,00g) in THF (10ml) wurde Salzsäure (4,3ml) gegeben, und das Gomisch wurde 24 Stunden lang boi 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im

Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol (10ml) aufgelöst, auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System A (50:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (286mg) als Feststoff, Fp. 268 bis 271⁰C, erhalten wurde. Zwischenprodukt 29

4-[2-(2-Fluorphenyl)-2-methylhydrazin]-S,6-dihydro-1-[(S-methyl-1H-lmidazol-4-yl)-methyl]-2(1H)-pyrldinon

Ein Gemisch aus 1-(2-Fluorphenyl)-1-methylhydrazin (57 mg) und 4-Amino-5,6-dihydro-1-l(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyll-

2(1 H)-pyridinon (70mg) in abcolutem Ethanol (3 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur und sodann 20 Stunden bei

Rückflußtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch FCC unter Elution

mit System A (75:10:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (85mg) als Öl erhalten wurde. TLC (System A, 200:10:1), Rf

Zwischenprodukt 30

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(4-methyloxazol-5-yl)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]lndol-1-onNatriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 167 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1 H-pyrido[4,3-b)indol-1-on (500mg) in trockenem DME (150ml) gegeben, und die Suspension wurde bei 6O⁰C unter Stickstoff 6 Stunden lang gerührt. 5-Chlormethyl 4-methyloxazol (440mg) wurde hierauf zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Eine weitere Menge von Natriumhydrid (73%ige Dispersion in Öl; 84 mg) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang gerührt und sodann abgekühlt (O⁰C). Wasser (200ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Dichlormethan (3 χ 200ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit System A (100:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (550mg) als Feststoft, Fp. 158 bis 161⁰C, erhalten wurde.

Zwischenprodukt 31

Phenvlmethyl^-tie-fluor^.SAS-tetrahydro-S-methyl-i-oxo-IH-pyrldoKS-bllndol^yO-methylJ-S-methyMH-imldazoM· carboxylat

Eine Lösung von Benzylchlorformiat (0,47 ml) in Dichlormethan (1 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl-methyl]-1 H-pyrido|4,3-b]indol-1 -on (496mg) und Triethylamin (0,67ml) in trockenem Dichlormethan (50 ml) bei 20⁰C unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde sodann zu 2 η Natriumhydroxid-Lösung (100 ml) gegeben und mit Dichlormethan (2 χ 100 ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System A (200:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (442 mg) als Feststoff erhalten wurde. Eine Probe wurde aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, und der resultierende Feststoff wurde mit Ether verrührt, wodurch ein kristalliner Feststoff, Fp. 126 bis 128⁰C, erhalten wurde.

Beispiel 1

e-Fluor^.SAS-tetrehydro-S-methyl^-tfS-methyl-IH-lmldazol^-yD-methyll-IH-pyrldoKS-tllndol-i-on-maleat Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl; 25mg) wuide zu einer gerührten Suspension von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on (115mg) ir trockenem DME (7,5ml) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wurde 6 Stunden auf 5O⁰C erhitzt und sodann mit4-(Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmothyl)-1H-imidazol (236mg) behandelt. Es wurde 18 Stunden lang bei 50⁰C weitergerührt. Wasser (1,25ml) und Essigsäure (1,25ml) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 6 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in 8%ige Natriumbicarbonat-Lösung (40ml) gegossen und mit Dichlormethan (3 χ 20ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Feststoff (375mg) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit System A (200:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung als Feststoff (147 mg) erhalten. Diese wurde in Dichlormethan (3 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (55 mg) in absolutem Ethanol (0,5ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (3 x 5ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (185mg), Fp. 178 bis 18O⁰C, erhalten wurde.

Analysogefunden: C: 59,0; H: 5,0; N: 12,80

theoretische Werte >

für C₁₇H₁₇FN₄O · C₄H₄O₄ C: 58,9; H: 4,9; N: 13,1 %.

Die Beispiele 2 bis 9 wurden in ähnlicher Weis-, wie Beispiel 1 durchgeführt, d. h. in der Woise, daß das entsprechende Lactam mit 4-(Chlormethyl)-5-methyl-1-(triphenylmethvl)-1H-lmidazol (nachstehend als Verbindung (X] bezeichnet) in DME in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt wurde. Die Abspaltung der Schutzgruppo(n) wurde mit Essigsäure und Wasser bewirkt. Die anschließende Alkalischmachung der Lösung wurde sodann mit 2n Natriumhydroxid-Lösung anstelle 8%iger N jiriumbicarbonat-Lösung bewirkt. Die basische Lösung wurde hierauf mit Dichlormethan (oder Ethylacetat im Falle der Beispiele 4 und 8) extrahiert, und die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Die Reinigung des Rückstands erfolgte durch FCC unter Elutior mit System A (Beispiele 2,4,5,8,9 [150:8:1| und Beispiele 3,6, 7 (100:8:11), wodurch die freie Base der Titelverbindung erhalten wurde. Die Maleatbildung erfolgte wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Ausnahme, daß Methanol (anstelle von Ethanol) als Umkristallisations-Lösungsmittel verwendet wurde und daß das Gemisch auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt wurde. Das Produkt wurde aus dieser methanolischen Lösung entweder durch Eindampfen im Vakuum zur Trockene und anschließendes Verrühren des resultierenden Rückstands mit Ether (Beispiele 3,6) oder Umkristallisation des Rückstands aus einem Gemisch aus Methanol und Ether erhalten (Beispiel 7), oder das Produkt wurde aus der methanolischen Lösung durch Zugabe von Ether ausgefällt (Beispiele 2,4,5,8,9).

Beispiel 2

2,3,4,5·Tetrahydro·5,δ·dimθthyl·2·t(5·methyl·1H·lmldazol·4 vl)·n^ethyl]·1H pvrldo[4,3·b]lndol 1-on·malθat Die Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-1H-pyrido-[4,3-b]indol-1-on (150 mg) mit Verbindung (X) (260mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (120mg). Die Maleatbildung lieferte dieTitelverbindung (110mg), TLC (System A, 150:8:1), Rf

¹H-NMRO 2,35 (3 H, s); 2,75 (3 H, s); 3,08 (2 H, t); 3,64 (2 H, t); 3,93 (3 H, s); 4,62 (2 H, s); 6,07 (2 H, s); 6,90 (1 H, brd); 7,01 (1H, t); 7,88 (1H,brd);8,73(1H,brs).

Beispiel 3

e-Brom^.S^.B-tetrnhydro-S-methyl^-dS-methyMH-imldazol^-yll-methyll-IH-pyrido^.S-bllndol-i-on-maleat Die Umsetzung von 6-Brom-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on (140 mg) mit Verbindung X (280mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (130mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (170mg), Fp. 155°C.

Wasseranalyse gefunden: 2,86 % Gew./Gew. = 0,79 mol H₂O

Analyse gefunden: C: 50,1; H: 4,4; N: 10,7 theoretische Werte für

C₁₇H₁₇BrN₄O C₄H₄O₄ 0,79H₂O: C: 50,1; H: 4,5; N: 11,1 %. Beispiel 4

6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-lmldazol-4 l)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on-maleat Die Umboizung von 6,9-Difluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1H-pyrido(4,3-b)indol-1-on (1,0g) mit Verbindung(X) (1,7g) lieferte die freie Base der Titelverbindung (846mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (920 mg), Fp. 206 bis 208⁰C.

Analysegefunden: C: 56,1; H: 4,6; N: 12,6

theoretische Werte für

C₁₇H₁₆N₄O C₄H₄O₄: C: 56,5;H:4,5; N: 12,6%.

Beisplel5

7·Fluor·3,4,5,6-tθtrahydro·6·mθthyl·2·[(5·methyl-1H lmldazol·4·yl)·mθthyl]·azθplno[4,3 b]lndol-1(2H)·on·maleat Die Umsetzung von 7-Fluor-3,4,5,6-tetrahydro-6-methylazepino[4,3-b]indol-1(2H)-on (850mg) mit Verbindung (X) (1,64g) liefertedie freie Base der Titelverbindung (358mg). Die Maleatbildung lieferte dieTitelverbindung (383mg), Fp. 143 bis 145⁰C.

Wasseranalyse gefunden: 1,19% Gew./Gew. s 0,296 mol H₂O.

Analysegefunden: C: 59,2; H: 5,6; N: 12,5 theoretische Werte für

C₁₈H₁₉N₄OF· C₄H₄O₄ ·0,296H₂O: C: 59,0; H5,3; N: 12,5%.

Beispiele

2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-lmldazol-4-yl/-methyl]-e-(phenylmethoxy)-1H-pyrldo[4,3-b]-lndol-1-on-maleat Die Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1 H-pyrido-|4,3-b]indol-1 -on (900mg) mit Verbindung (X! (1,6g) lieferte die freie Base der Titelverbindung (800mg). Ein Teil der freien Base (90mg) wurde mit Maleinsäure behandelt, wodurch die Titelverbindung (90mg), Fp. 158 bis 16O⁰C, erhalten wurde. TLC (System A, 100:8:1), Rf 0,2.

Beispiel 7

Die Umsetzung von 2,3,4,5-Tetrahydro-5-methyl-1-oxo-1H-pyrido[4,3-b)indol-6-carbonitril (550mg) mit Verbindung (X) (1,3g) lieferte die freie Base der Titelverbindung (410mg). Ein Teil der freien Base (100 mg) wurde mit Maleinsäure behandelt, wodurch die Titelverbindung (50mg) erhalten wurde. TLC (System A, 100:8:1), Rf 0,2.

Analyse gefunden; C: 60,4; H: 4,8; N: 15,6

theoretische Werte für

C₁₈H₁₇N₆O C₄H₄O₄: C: 60,7; H: 4,9; N: 16,0%.

Beispiele

Die Umsetzung von B-Fluor-2,3,4,5-ietrahydro-5-(1-n.jthylethyl)-1H-pyrido|4,3-b]indol-1-on (130mg) mit Verbindung (X) (295 mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (69mg). Ein Teil der freien Base (66 mg) wurde mit Maleinsäure behandelt, wodurch die Titelverbindung (79 mg), Fp. 185 bis 187°C, erhalten wurde.

Analysegefunden: C: 60,2; H: 5,6; N: 12,0

theoretische Werte für

C₁₉H₂₁FN₄O- C₄H₄O₄: C: 60,5; H: 5,5; N: 12,3%.

Beispiel 9

5·(Cyclopβntylmβthyl)·fi·fluoΓ 2,3Λ5·tetrahydro·2·[(5·methyl·1H·lmlda^ol·4·yl)·methyl] 1H·pyrldo[4,3·b]lndol·1·on·maleat Die Umsetzung von S-ICyclopentylmethyO-e-fluor-.'i.SAS-tetrahydro-i H-pyrido[4,3-b]indol-1 -on (222 mg) mit Verbindung X (317 mg) lieferte die freie Base der Titelverbindung (100 mg). Die Maleatbildung lieferte die Titelverbindung (85 mg), Fp. 164 bis 166⁰C.

Analyse gefunden: C: 62,5; H: 5,9; N: 11,0

theoretische Werte für

C₂₂H₂₅FN₄O C₄H₄O₄: C: 62,9; H: 5,9; N: 11,3%.

Beispiel 10

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-lmldazol-4-yl)-methyl]-5-(2-proplnyl)-1H-pvrldo[4,3-b]-lndol-1-on-maleat Eine gerührte Lösung von e-Fluor^.SAS-tetrahydro^-ilS-methyl-i-ltriphenylmethyD-IH-imidazol^-yll-methyll-IH-pyridoKS-b]indol-1-on (228mg) in trockenem Aceton (40ml) und wasserfreies Kaliumcarbonat (116mg) wurde mit Propargylbromid (10%ige (Vol./Vol.) Lösung in trockenem Aceton; 1 ml) behandelt und über Nacht am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde überschüssiges Aceton im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen Wasser (100ml) und Ethylacetat (100 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, und die kombinierten wäßrigen Extrakte wurden mit Ethylacetat (50ml) gewaschen. Die kombinierten organischen Extrakte wurden hierauf im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Wasser (10ml), Eisessig (10ml) und THF (15ml) aufgelöst und 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde sodann mit 2 η Natriumhydroxid-Lösung (ca. 100 ml) alkalisch gemacht und mit Ethylacetat (2 x 100ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System A (100:8:1) gereinigt, wodurch die freie Base der Titelverbindung (95mg) erhalten wurde. Diese wurde in der minimalen Menge von heißem trockenem Methanol aufgelöst und mit Maleinsäure (32 mg) versetzt. Die Lösung wurde erhitzt und dann abkühlen gelassen. Ether wurde zur Ausfällung der Titelverbindung (80mg), Fp. 123 bis 124°C, zugesetzt.

Analyse gefunden: C: 60,9; H: 4,7; N: 12,0

theoretische Werte für

C₁₉H₁₇FN₄O C₄H₄O₄: C: 61,1; H: 4,7; N: 12,4%.

Beispiel 11

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1H-lmldazol-4-yl)-methyl]-1H-pyrldo[4,3-b]lndol-1-on-maleat Eine Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-5-(phenylmethoxymethyl)-1 H-pyrido-[4,3-b)indol-1-on (175mg) in absolutem Ethanol (10ml) und Essigsäure (2,5ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf 10% Palladium-auf-Kohl6-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 45mg) in absolutem Ethanol (2ml) 20 Stunden lang hydriert. Weiterer Katalysator (45 mg) wurde zugegeben, und es wurde 20 Stunden lang weitergerührt. Das Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (50ml) gewaschen und mit Dichlormethan (3 χ 25 ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (ca. 130mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit System A (150:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (102 mg) erhalten. Diese wurde in Ethanol (ca. 2 ml) aufgelöst und mit einer Lösung von Maleinsäure (42mg) in Ethanol (0,5ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether (5 x 5ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (120mg), Fp. 186 bis 188°C, erhalten wurde.

Analyse gefunden: C: 57,8; H: 4,7; N: 13,2

theoretische Werte für

C₁₆Hi₅FN₄O C₄H₄O₄: C: 58,0; H: 4,6; N: 13,5%.

Beispiel 12

Eine Lösung von 2,3,4,5-Tetrahydro-2-|(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-6-(phenylmethoxy)-5-[(phenylmethoxy)-methyl]-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (600mg) in absolutem Ethanol (80ml) und Eisessig (4ml) wurde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck auf 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator (50%ige wäßrige Paste; 100mg) 24 Stunden lang hydriert. Das Gemisch wurde sodann filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (ca. 150ml) behandelt und filtriert. Der abfiltrierte Feststoff wurde hierauf mit Wasser (ca. 100 ml) gewaschen, in Ethanol (200ml) aufgelöst und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff (320mg) erhalten wurde, der durch FCC unter Elution mit System A (100:8:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die freie Base der Titelverbindung (100 mg) erhalten. Eine Lösung der freien Base (100 mg) in Methanol (20 ml) wurde mit Maleinsäure (39 mg) behandelt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad 10 Minuten lang erhitzt und im Vakuum eingeengt. Eine Lösung des Rückstands in Methanol (2 ml) wurde mit Ether (ca. 80ml) behandelt, wodurch die Titelverbindung (100mg), Fp. 130°C, erhalten wurde. TLC (System A, 100:8:1) (2x Elution), Rf 0,3.

Beispiel 13 6-Fluor-2,3,4,5·tθtrahydro-5-metrιyl·2-[(5-methyl 1H-imidazol-4-yl)·mθthyl]·1H-pyrido[4,3-b]indol·1·oιvhydrochlorldEine Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyM H-imidazol-4-yl)-methyl]-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (260 mg) in Methanol (10ml) wurde mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt/und das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether (15ml) verrührt, wodurch die Titelverbindung (230mg) als Feststoff, Fp. 275 bis 278⁰C, erhalten wurde.

Wasseranalyse gefunden: 3,73%Gew./Gew. = 0,75molH₂O

Analysegefunden: C: 55,8; H: 5,3; N: 15,2 theoretische Werte f ü r

C₁₇H₁₇FN₄O HCI 0,75H₂O C: 56,3; H: 5,4; N: 15,4%. Beispiel 14

6-Fluor-2,3,4,5tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-lmld?iZOl-4-yl)-methyl]-1H-pyrldo[4,3-b]indol-1-on-benzoat

Eine Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetra:iydro-5-methyl-2-|(5-methyl-1 H-lmidazol-4-yl)-methylM H-pyrido(4,3-b)indol-1-on

(170mg) in Methanol (10ml) wurde mit Benzoesäure (63mg) behandelt. Ether (ca. 20ml) wurde zugesetzt, um einen Feststoffauszufällen, der abfiltriert wurde, wodurch die Titelverbindung (222mg), Fp. 169 bis 171⁰C, erhalten wurde.

Analyse gefunden: C: 66,3; H: 5,4; N: 12,8

theoretische Werte für

C,₇H,₇FN,O · C₇H₆O₂: C: 66,3; H: 5,3; N: 12,9%. Beispiel 15

6-Fluor-2,3,4,5 tetrahydro-S-methyl^-tlB-methyl-IH-imldazol^-yD-methylJ-IH-pyridoKS-blindol-i-on

Eine Lösung von 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1 H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (100mg) in N-Methylpyrrolidinon (10ml)

wurde mit 4-Toluolsulfonsäure-monohydrat (17mg) und4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid (37mg) behandelt.

Das Gemisch wurde sodann 18 Stunden lang auf 125⁰C erhitzt, während welcher Zeit drei weitere Portionen von 4- Hydroxymethyl-5-methylimidazol-hydrochlorid (3?mg) nach 1,2 bzw. 3 Stunden zugesetzt wurden. Die Lösung wurde sodann in

8%ige Natriumbicarbonat-Lösung (100ml) eingegossen und mit Dichlormethan (3 χ 100ml) extrahiert. Die kombinierten

Extrakte wurden im Vakuum eingeengt, und das N-Methylpyrrolidinon wurde bei 100⁰C abdestilliert. Der Rückstand wurde durch FCC unter Elution mit System A (200:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (100 mg) erhalten wurde. TLC (System A,

100:8:1), Rf 0,3.

¹H-NMRO 2,36(3H,s); 3,12 (2H,t); 3,67 (2H,t); 3,90(3H,s); 4,66(2H,s); 6,07 (2H,s); 6,95-7,2 (2H, m); 7,80(1H, d); 8,80 (1 H, s). Beispiel 16

4-I2-(2-Fluorphenyl)-2-methylhydrazinol-5,6-dihydro-1-[(5-methyl-1 H-imidazol-4-yl)-methyl]-2(1 H)-pyridinon (65mg) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (0,5ml) behandelt und 5 Minuten lang stehengelassen. Die Lösung wurde sodann mit 8%iger Natriumbicarbonat-Lösung (30ml) neutralisiert und sodann mit Dichlormethan/Ethanol (5:1) (3 χ 15ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft, wodurch ein Öl (52 mg) erhalten wurde, das durch FCC unter Elution mit System A (200:10:1) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (3mg) erhalten. TLC (System A, 200:10:1), Rf 0,28

Die für dieses Material erhaltenen 'H-NMR-Werte standen mit denjenigen des Produkts des Beispiels 15 in Einklang.

Beispiel 17

6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-lmidazol-4-yl)-methyl]-1H-pyrldo[4,3-b]indol-1-on

Ein Gemisch aus 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-|(4-methyloxazol-5-yl)-methyl]-1 H-pyrido[4,3-b)indol-1-on (180mg) und Formamid (20ml) wurden 18 Stunden lang auf 180"C erhitzt. Die Lösung wurde sodann abgekühlt (O⁴C), mit Wasser (100ml)

verdünnt und mit Dichlormethan (3 x 100ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden im Vakuum eingeengt und durch FCCunter Elution mit System A (100:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (110mg), Fp.230 bis 233⁰C, erhalten wurde.

Die für dieses Material erhaltenen 'H-NMR-Werte standen mit denjenigen des Produkts des Beispiels 15 in Einklang.

Baispiel 18

6·Fluor-2,3,4,5-tβtrahydro·5·mβthvl·2^I(5·mθthvl-1H·lmldazol4·yl)·mβthγl]-1H pyr:dot4,3 b]lndol·1-on

Eine gerührte Lösung von 6-Fluor-2,3,4-5-tetrahydro-2-|I5-methyl-1-(triphenylmethyl)-1 H-imidazoM-yll-methylj-i H-pyrido[4,3-

b]indol-1-on (100mg) in trockenem DMF (15m!) wurde mit Natriumhydrid (73,2%ige Dispersion in Öl; 10,5mg) behandelt undunter Stickstoff bei Raumtemperatur 20 Minuten lang gerührt. Methyliodid (2,3%ige [Vol./Vol.) Lösung in trockenem DMF; 1ml)wurde zugegeben, und die Lösung wurde weitere 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann zu Wasser(100ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 x 50ml) extrahiert. Die kombinierten, organischen Extrakte wurden mit Wasser(2 χ 100ml) gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde. Dieser Feststoff wurde in

THF (10ml), Wasser (10ml) und Eisessig (10ml) aufgelöst und 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. THF wurde im Vakuum

entfernt, und die zurückgebliebene Lösung wurde zu 2 η Natriumhydroxid-Lösung (pH —> 14) gegeben und mit Ethylacetat(3 x 50 ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten organischen Extrakte wurden auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCCuntei Elution mit System A (100:8:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung (45 mg), Fp. 234 bis 235°, erhalten wurde.

Die für dieses Material erhaltenen Ή-NMR-Werte standen mit denjenigen des Produkts des Beispiels 15 in Einklang. Beispiel 19

6-Huor-2,3,4.5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1 H-Im dazol-4-y l)-methyl]-1 H-pyrldo[4,3-b]indol-1 -on

Eine Lösung von Phenylmethyl-4-[(6-fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-1-oxo-1 H-pyrido[4,3-b]indol-2-yl)-methyl]-5-methyl-1 H-

imidazol-1-carboxylat (100mg) in Ethanol (20ml> und 2η Salzsäure (10ml) wurdelO Minuten lang am Dampfbad erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde sodann zu Wasser (5ml) und 2 η Natiiumhyoroxid-Lösung (20ml) gegeben und mit Ethylacetat (2 χ 75ml) extrahiert. Die kombinierten, getrockneten org, nischen Extrakte wurden auf Kieselsäure adsorbiert und durch FCC unter Elution mit System A (100:8:1) gereinigt, wodurch ein Feststoff erhalten wurde, der mit Ether verrührt wurde.

Auf diese Weise wurde die Titelverbindung (50 mg), Fp.232 bis 233°C, erhalten.

Die für dieses Material erhaltenen 'H-NMR-Werte standen mit denjenigen des Produkts des Beispiels 15 in Einklang.

Das folgende Bei«·; iel beschreibt ein pharmazeutisches Präparat gemäß der Erfindung, das 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-1 H-pyrido-[4,3-b]indol-1-on als Wirkstoff enthält. Physiologisch annehmbare Salz i und/oder Solvate dieser Verbindung sowie andere Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze und/oder Solvate können in ähnlicher Weise formuliert werden.

Tabletten für die orale Verabreichung

Tabletten können nach normalen Methoden, wie Direktverpressung oder Naßgranulierung, hergestellt werden.

Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Anendung von Standardtechniken filmbeschichtet werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker beschichtet werden.

Direktverpressung

Tablette mg/Tablette

Wirkstoff	1,00
wasserfreie Lactose USNF	79,00
mikrokristalline Cellulose USNF	19,55
Magnesiumstearat BP	0,45

Verdichtungsgewicht 90,00

* eines für die Olrektverpressung geeigneten Grads.

Der Wirkstoff wird durch ein 60-mesh-Sieb geleitet und mit der wasserfreien Lactose, der mikrokristallinen Cellulose und mit dem Magnesiumstearat vermengt. Das resultierende Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Tablettierungsmaschine, die mit Stempeln mit einem Durchmesser von 5,5mm versehen ist, zu Tabletten verpreßt. Tabletten mit anderen Stärken können dadurch hergestellt werden, daß man das Verhältnis von Wirkstoff zu Lactose oder das Verdichtungsgewicht verändert und die Stempel entsprechend anpaßt.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Lactamderivaten der allgemeinen Formel (I):

ID

worin Im für eine Imidazolylgruppe der Formel:

steht und R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus C₁-I₆-

und C3_7-Cycloalkyl-C₁_4-alkyl, steht; η 'den Wert 2 oder 3 hat;

Q für ein Halogenatom oder eine Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, Phenyl-C^-alkoxy, C^-Alkyl

und Cyano steht;
Q' für ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom steht, und die physiologisch annehmbaren Salze und

Solvate davon, gekennzeichnet dadurch, daß man (A) eine Verbindung der Formel (II):

(ID

Q Κ"

mit einer Verbindung der Formel (1!I):

X-Im

(III)

oder einem geschützten Derivat davon, worin X eine Gruppe -CH₂L bedeutet und L ein Austrittsatom oder eine Austrittsgruppe darstellt und die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird oder worin X die Gruppe CH₂OH darstellt und die Reaktion in Gegenwart einer Säure bei erhöhter Temperatur durchgeführt wird und wobei sich erforderlichenfalls eine Entfernung von irgendwelchen vorhandenen fichutzgruppen anschließt; oder daß man
(B) eine Verbindung der Formel (IV):

(IV)

¹Vn

odor ein Salz oder geschütztes Derivat davon cyclisiert, wobei sich erforderlichenfalls eine Entfernung von irgendwelqhen vorhandenen Schutzgruppen anschließt; oder daß man (C) eine Verbindung der Formel (V):

oder ein geschütztes Derivat davon mit Formamid umsetzt, wobei sich erforderlichenfalls eine iintfernung von irgendwelchen vorhandenen Schutzgruppen anschließt; oder daß man

(D) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) unter Anwendung von herkömmlichen Techniken umwandelt; oder

(E) Schutzgruppen (n) von einer geschützten Form einor Verbindung der Formel (I) entfernt; und, wenn die Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Enantiomeren erhalten wird, gegebenenfalls das Gemisch zum Erhalt des gewünschten Enantiomeren auflöst; und/oder, wenn die Verbindung der Formel (I) in der Form der freien Base vorliegt, gegebenenfalls die freie Base in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, bei denen R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl-, Isopropyl-, Prop-2-inyl- oder Cyclopentylmethylgruppe steht; Q für ein Fluor- oder Bromatom oder eine Hydroxy-, Phenylmethoxy-, Methyl- oder Cyanogruppe steht; Q' für ein Wasserstoffatom steht; und η den Wert 2 hat.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on und deren physiologisch annehmbare Salze und Solvate davon hergestellt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß folgende Verbindungen hergestellt werden:
2,3,4,5-Tetrahydro-5,6-dimethyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-