JPH02180885A - ラクタム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造方法、それら
を含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。

特に本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは、現在５−　Ｈ
Ｔ　３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中にも存
在する。５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に
広く存在しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気
分、精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式を突止さ
せることが知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済みである。

例えば、西独特許公開第３７４０３５２号明細書は、下
記一般式で表される化合物並びにその生理学上許容され
る塩及び溶媒和物について開示している： 上記式中、１層は下記式のイミダゾリル基を表す：Ｒ１
は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル”　３−１０アルキニル、Ｃ３−７シクロアル
キル、Ｃ３−７シクロアルキルＣｌ−４アルキル、フェ
ニル、フェニルＣアルキル、−ＣＯＲ５−ＣＯＲ−ＣＯ
ＮＲ５Ｒ６もしくは−ｓ。

Ｒから選択される基を表す（Ｒ及びＲ６は同−でも又は
異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃアルキルもしく
はＣ３−７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフ
ェニルＣ１−４アルキル基を表し、その場合にフェニル
基は場合により１以上のＣアルキル、Ｃｌ−４アルコキ
シもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されて
いるが、但しＲ５はＲ１が基−ＣＯＲ５又は−ＳＯＲ５
を表す場合には水素原子を表さない）；Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ４で表される基の１つは水素原子又はＣアルキル、Ｃ
３−７シクロアルキル、Ｃ３−６フルケニル、フェニル
もしくはフェニルＣ１−３アルキル基であって、他の２
つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素
原子又はＣ１−６アルキル基を表す； Ｑは水素もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃア
ルコキシ、フェニルＣｌ−３アルコキ■−４ シもしくはＣ１−ｅアルキル基、又は基ＮＲＲもしくは
−ＣＯＮＲ７Ｒ８を表すＣＲ７及びＲ８は同一でも又は
異なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキ
ルもしくはＣ３−４フルケニル基を表すか、又はそれら
が結合する窒素原子と一緒になって飽和五−七員環を形
成している）； ｎは１．２又は３を表す；並びに Ａ−Ｂは基ＣＨ−ＣＨ２又はＣ−ＣＨを表す。

我々は、前記のものとは構造が異なりかつ５−ＨＴ　３
レセプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤である
新規化合物群をここに発見したのであった。

本発明は、下記一般式（Ｉ）の四環式ラクタム並びにそ
の生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供する： 上記式中、ｎは２又は３を表す； １１は下記式のイミダゾリル基を表す：上記式中、Ｒ１
、Ｒ２及びＲ３で表される基の１つは水素原子又はＣア
ルキル、Ｃ３−７シク■−６ ０アルキル、Ｃ３−８アルケニル、フェニルもしくはフ
ェニルＣ１−３アルキル基であって、他の２つの基の各
々は同一でも又は異なっていてもよく、水素原子又はＣ
１−６アルキル基を表す；Ｙは基−（ＣＨ２）　ｍ　−
（ｍは２．３又は４を表す）を表すか、又はＹは基−Ｘ
　（ＣＨっ）ｐ−（ｐは２又は３を表し、Ｘは酸素もし
くはイオウ原子又は基ＮＲを表すが、ここでＲ４はＣｌ
−６ アルキル基であり、かつＸは分子のベンゼン環部分に結
合されている）を表す。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。

一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（Ｉ）の化合物
のすべての幾何異性体が、本発明に包含される。

一般式（Ｉ）において、アルキル基は直鎖でも又は分岐
鎖のアルキル基であってもよく、例えばメチル、エチル
、プロピル、プロピ−２−イル、ブチル、ブチ−２−イ
ル、２−メチルプロビー２−イル、ペンチル、ペンチ−
３−イル又はヘキシルがある。Ｃ３−６アルケニル基と
しては、例えばプロペニル又はブテニル基がある。Ｒ２
がＣｌ−６ アルケニル基を表す場合には、二重結合は窒素原子に隣
接しないことができる。フェニルＣｌ−３アルキル基と
しては、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニル
プロピル基がある。Ｃ３−７シクロアルキル基としては
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル又はシクロへブチル基がある。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１、Ｒ２及びＲが
各々独立して水素原子又はＣ１−４アルキル（例えば、
メチル）ｙｉを表す場合である。更に好ましい化合物群
は、Ｒ１及びＲ２が各々水素原子を表しかつＲが０１−
３アルキル（ｆＦＩＪえば、メチル）基である場合であ
る。

式（Ｉ）の化合物の他の好ましい群は、Ｙが基（ＣＨ）
　　　−−（ＣＨ２）３−又は−０（ＣＨ２）２−１更
に好ましくは−（ＣＨ２）２−又は−　（ＣＨ２）３−
を表す場合である。

本発明の好ましい化合物は： ■５．６，９．１０−テトラヒドロ−１０−〔（５−メ
チル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４Ｈ
−ピリド［１，４−：４．５）ピロロ（３，２，１−ｉ
ｊ）キノリン−１１（８Ｈ）−オン； Ｑ４，５，７．８−テトラヒドロ−９−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルコピリド（４
，３−ｂ）ピロロ（３，２，１−ｈｉ）インドール−１
０（９Ｈ）−オン； ０４．５，７，８，９．１０−へキサヒドロ−１０−（
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
）−１１Ｈ−アゼピノ［４，３ｂ〕ピロロ（３，２，１
−ｈｉ）インドール１１−オン； 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。

５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内界皮質
ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−１
Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結合性
を阻害しうるそれらの能力［Ｇ、キルバトリックら、ネ
ーチャー　　１９８７年、ｆｆ１３３０巻、第７４６頁
ＣＧ、ＫＩ１９ａｔｒｉｃｋ　ｅｔ　ａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ、１９ｇ７，３３０．７４６）でに！、ｉｔされた
一般的方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５
−ＨＴ誘導脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証
明される。

５−ＨＴ３レセプターにおいて５−ＨＴの作用に拮抗す
る式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂症
及びそう病）；不安；特に癌化学寮法及び放射線療法に
伴う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用であ
る。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化
性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生じ
るような胃腸機能不全症状：片頭痛；肥満及び病的飢餓
のような症状；並びに痛みの治療に際しても有用である
。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物及び物質依存症、うつ
病、痴呆及び他の知覚障害の治療でも使用される。

他の一面によれば、本発明は、宵効量の式（Ｉ）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症又はそう病のよう
な精神障害；不安；悪心又は嘔吐；胃内容停滞；消化不
良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性腸症候
群のような胃腸機能不全症状；片頭痛；肥満及び病的飢
餓のような症状；痛み；乱用薬物及び物質依存症；うつ
病；痴呆又は他の知覚障害のあるヒト又は動物の治療方
法を提供する。

したがって、本発明は、ヒト又は獣医学用に一般式（Ｉ
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくともＩＦＩ
の化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投
与用に処方された医薬組成物も提供する。

このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体及び／又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。

本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経直
腸投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のいずれ
かを介する）による投与に適した形で処方される。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシブ口ビルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、例
えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよい。

経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは懸
濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として
供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水
素添加食用脂）：乳化剤（例えば、レシチン又はアラビ
アゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油
性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）；及
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容され
る添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤は
、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤−及び甘味剤を
含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性成分を制御的に放出しうるよう
に適切に処方することもできる。

経口膣投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。

本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することができる。

注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。

本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデボ（ｄｅｐｏ
ｔ）製剤として処方することもできる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のような難溶性
誘導体として処方される。

吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧バック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。

加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を放出するバ
ルブを備えることにより定められる。吸入器又は通気器
で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカートリッ
ジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデンプン
のように適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有させて処
方される。

経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計測もしく
は単位用量装置から投与される溶液として、又は代わっ
て適切な放出装置からの投与に適した担体との粉末ミッ
クスとして処ノｊされる。

式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（Ｉ）の化合物はヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン又はロキ
サチジン）又はＨ”Ｋ＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、
オメブラゾール）のような抗分泌剤と組合せて投与され
る。

悪心及び嘔吐の治療の場合、式（Ｉ）の化合物はデキサ
メタシン又はピロキシカムのようなシクロオキシゲナー
ゼ阻害剤と組合せて投与することもできる。

ヒト（体重的７０ｋｇ）に投与する場合に本発明の化合
物について提案される用量は、遊離塩基重量として表し
た場合に、活性成分０．００１〜１００ｍｇ、好ましく
は０．０１〜５０ｍｇ／単位用量であって、例えば１日
に１〜４回投与される。

患者の年齢及び症状に応じて投与量にルーチン的修正を
加えることが必要なことは明らかであろう。

投与量は投与経路にも依存する。

一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により
製造される。以下の記載において、基Ｒ１〜Ｒ３、ｎ、
Ｙ及びＩｓは他に指摘のない限り一般式（Ｉ）の化合物
の場合と同義である。

第一の一般的方法（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合
物は、下記式（ｎ）の化合物： しＹノ を下記式（Ｉ［Ｉ）の化合物： ＬＣＨ２−１１（ＩＩＩ） 又はその保護誘導体（上記式中、Ｌは脱離性原子又は基
、例えばハロゲン原子（例えば、塩素、臭素又はヨウ素
）、アシルオキシ基（例えば、トリフルオロアセチルオ
キシ又はアセトキシ）又はスルホニルオキシ基（例えば
、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
スルホニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）を表す
〕でアルキル化させ、しかる後必要であればいずれかの
保護基を除去することによって製造される。Ｌはノ１０
ゲン原子（例えば、塩素原子）であることが好ましい。

反応は、エーテル（例えば、ジメトキシエタン、ジグリ
ム又はテトラヒドロフラン）、置換アミド（例えば、ジ
メチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン）、芳香
族炭化水素（例えば、トルエン）、ケトン（例えば、ア
セトン）又はジメチルスルホキシドのような不活性溶媒
中塩基の存在下で環境〜１００℃の温度にて行なえる。

適切な塩基としては、水素化アルカリ金属（例えば、水
素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
アミド）、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウ
ムｔ−ブトキシド）又は水酸化アルカリ金属（例えば、
水酸化ナトリウム又はカリウム）がある。

もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は常法に従い式（Ｉ）の別の化合物に変換される
。このような常法としては、必要であれば保護及び脱保
護を用いる水素添加及びアルキル化がある。

相互変換プロセス（Ｂ）の−態様において、水素添加は
アルケニル置換基をアルキル置換基に変換するために用
いられる。一般的プロセス（Ｂ）による水素添加は、常
法に従い、例えば公開欧州特許第２４２９７３号明細書
で記載されているように触媒存在下で水素を用いること
により行われる。

一般的プロセスＣＢ）による“アルキル化”という用語
は、シクロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基の
ような基の導入を含む。

例えば、ＲがＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
３−６アルケニル又はフェニルＣ１−３アルキル基を表
す式（Ｉ）の化合物は、例えば公開欧州特許第２４２９
７３号明細書で記載されているように常法に従い、Ｒ２
が水素原子を表す式（Ｉ）の対応化合物をアルキル化す
ることにより製造される。本反応は、好ましくは塩基存
在下で式Ｒ５Ｚの適切なアルキル化剤ＣＲ５は導入され
る基であり、２は脱離性原子又は基である）を用いて行
なえる。

上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいずれの反応し易い基も保護し
てお（ことが必要又は望ましいことは明らかであろう。

例えば、イミダゾール窒素原子を例えばアリールメチル
（例えば、トリチル）、アルキル（例えば、ｔ−ブチル
）、アルコキシメチル（例えば、メトキシメチル）、ア
シル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）又はスルホ
ニル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル又は
ｐ−トルエンスルホニル）Ｍｉで保護することが必要で
あろう。

もう１つの一般的方法＜Ｃ＞によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は式（りの化合物の保護体からいずれかの保護基
を除去することにより製造される。脱保護は、Ｔ、Ｗ、
　グリーン（Ｔ、Ｖ、Ｇｒｃｃｎｃ）により“有機合成
における保護基°　〔ジョン・ワイリー・アンド・サン
ズ（Ｊｏｈｎ　Ｖｌｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ）。

１９８１年〕で記載されているような常法に従い行われ
る。

例えば、トリチル基は酸加水分解により開裂される（例
えば、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキシアルキル
基は鉱酸（例えば、希塩酸）を用いて除去される。アシ
ル基は酸性又は塩基性条件下の加水分解により除去され
る（ｆＩＪえば、臭化水素又は水酸化ナトリウムを用い
る）。スルホニル基はアルカリ加水分解により除去され
る。

式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記式（ＩＶ）の化合物
： 又はその塩を環化することにより製造される。環化は、
場合により酸触媒の存在下において水性又は非水性媒体
中で行われる。酸触媒が用いられる場合、これは例えば
濃硫酸又は塩酸のような無機酸である。酸触媒は反応溶
媒としても作用する。

無水反応媒体の場合には、酸触媒は代わりに塩化亜鉛の
ようなルイス酸であってもよい。環化反応は、２０〜２
００℃の温度で行われることが都合よい。酸触媒が用い
られない場合、環化はジエチレングリコールのような高
沸点有機溶媒中好都合には１００〜２００℃の温度で加
熱することにより熱処理される。

式（ＩＶ）の化合物は、アルコール（例えば、エタノー
ル）のような適切な溶媒中例えば２０〜１００℃の温度
で下記式（Ｖ）の化合物：ハ 又はその塩と下記式（Ｖ［）の化合物ニ一方、式（ＩＩ
）の化合物は前記のような適切な条件下で式（Ｖ）の化
合物又はその塩と式（Ｖｌ）の化合物又はその保３誘導
体との反応によって直接製造される。式（ＩＶ）の化合
物は、上記反応において中間体として単離される。

式（ＩＩＩ）の化合物及びその保護誘導体は公知である
か、又は例えば西独特許公開第３７４０３５２号明細書
で記載された方法により製造される。

式（Ｖ）及び（Ｖｌ）の化合物は公知であるか、又は常
法により公知化合物から製造される。

塩、例えば生理学上許容される塩として本発明の化合物
をｔｌｔ＃することが望まれる場合には、これはアルコ
ール（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アル
コール（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水
素（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢
酸エチル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン
）のような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合
物を適切な酸と、好ましくは相当量と反応させることに
より行われる。

生理学上許容される塩は、常法に従い、式（Ｉ）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。

本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物の
分割により得られる；例えば、Ｅ。

Ｌ、エリール（Ｅ、Ｌ、ＥＩＩｅｌ）の“炭素化合物の
立体化学＃　（マクグロウ・ヒル（ＭｃＧｒａｗ　）１
１１１）。

１９６２年〕及びＳ、　Ｈ，ウィジン（Ｓ、ＨＪＩｌｅ
ｎ）の“分割試薬の表“参照。

本発明の化合物を製造するために前記された方法は必要
な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望の
基の導入のために用いられるが、これらの方法はかかる
多段階プロセスにおいて異なる様式で組合せうろことは
明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、
当然のことながら、用いられる反応条件が最終生成物に
おいて望まれる分子中の基に影響を与えないように選択
されるべきである。

本発明は更に下記中間体及び例によって説明される。す
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（Ｔ　
Ｌ　Ｃ）はシリカ上で行われ、フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（ＦＣＣ）はシリカ（メルク９３８５）上
で行われた。クロマトグラフィーで用いられる溶媒系Ａ
とはジクロロメタン：エタノール７０．８８アンモニア
溶液を示す。

有機抽出液は、指摘箇所において硫酸マグネシウムで乾
燥された。

中間体１ 無水エタノール（２０ｍｌ）中２−アミノ−１゜２、３
．４−テトラヒドロキノリンヘミ硫酸塩（５００ｍｇ）
及び２．４−ジオキソピペリジン（２８７ｍｇ）の溶液
を窒素下で２０時間保持した。

溶媒を真空下で除去してゴム状物Ｃ７０Ｃ７０Ｏを得、
これを濃硫酸（７ｍｌ）で１５分間処理した。

得られた溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍ
ｌ）で中和し、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（
４７０ｍｇ）を得、これをＦＣＣにより系Ａ　（４００
：　１０　：　１）で溶離させて精製し、固体物として
標題化合物（２３０ｍｇ）を得た。ｍｐ２５４−２５６
” 中間体２ 無水エタノール（４０ｍｌ）中１−アミノインドリン塩
酸塩（Ｉ，０ｇ）及び２，４−ジオキソピペリジン（６
６３１１ｇ）の溶液を窒素下で４８時間攪拌した。溶媒
を真空下で除去し、残渣をジエチレングリコール（３０
ｍｌ）に溶解し、２００°で２時間加熱した。溶液を冷
却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ
１００ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸
発させて油状物（約２．５ｇ）を得、これをシリカゲル
（メルク７７２９）上短絡カラムクロマトグラフィーに
より系Ａ　（４００：　１０　：　１）で溶離させて精
製し、固体物としてＳｔＺ化合物（３３０ｍｇ）を得た
。

ｍｐ２６５−２６７＠ 中間体３ 水（Ｉ２，５ｍ１）中皿硝酸ナトリウム（２，６ｇ）の
冷（０”　）溶液を水（２７，５ｍ１）及び濃塩酸（９
，５ｍ１）中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜４−ベンゾ
オキサジン（４，９ｇ）の冷（０＠）攪拌溶液に滴下し
た。混合物を０〜５″で１．５時間攪拌し、しかる後エ
ーテル（３Ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥有機
抽出液を蒸発させて固体物を得、これを酢酸（Ｉ１ｍｌ
）、水（Ｉ１ｍｌ）及びエタノール（Ｉ７ｍｌ）の混合
物に溶解し、エタノール（３２ｍｌ）中皿鉛末（２５ｇ
）の激しい攪拌懸濁液に４０〜５０″で滴下した。３０
分間後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した
。残渣を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３００ｍｌ）で処
理し、エーテル（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。

合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状物（約５．３
ｇ）を得、これをＦＣＣによりヘキサン：酢酸エチルＣ
４：１）で溶離させて精製し、油状物として標題化合物
（３，２ｇ）を得た。ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル４
　：　１）　Ｒｒ　Ｏ，２５中間体４ 中間体５ 無水エタノール（４０ｍｌ）中４−アミノ−３゜４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（Ｉ，０ｇ）
及び２，４−ジオキソピペリジン（７５３■）の溶液を
窒素下で１．５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、
残渣をジエチレングリコール（３０ｍｌ）に溶解し、１
００’で１時間しかる後１５０＠で２時間加熱した。溶
液を冷却し、水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン
（３Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。合わせた乾燥有機抽
出液を蒸発させて半固体物（約３ｇ）を得、これをＦＣ
Ｃにより系Ａ（４００：１０二１）で溶離させて精製し
、固体物として標題化合物（７４０■）を得た。ｍｐ２
９８−３００’インドリン（５，３９ｇ）及びシクロヘ
キサン−１，３−ジオン（５，０７ｇ）の混合物を約１
５０’で７時間加熱した。冷却後、混合物をＦＣＣによ
り酢酸エチル：メタノール（Ｉ０：１）で溶離させて精
製し、固体物（約７．３０ｇ）を得て、これをＦＣＣに
より酢酸エチル：エーテル（約４＝１）から再結晶化し
、標題化合物（５，０８ｇ）を得た。ｍｐ８５−８６゜
中間体６ 乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中３−（２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−インドール−１−イル）−２−シク
ロヘキセン−１−オン （２，５１５ｇ）、酢酸第二銅（４，７１ｇ）及び酢酸
パラジウム（ＩＩ　）　　（０、２０ｇ　）　（’）　
混合物を窒素下約１３５１で４時間加熱した。次いで溶
媒を減圧下で除去し、残渣をメタノールに懸濁し、しか
る後濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた残渣
をＦＣＣにより酢酸エチルで溶離させて精製し、固体物
として標題化合物（０，３６ｇ）を得た。サンプル（２
０−ｇ）を酢酸エチルから再結晶化し、標題化合物（Ｉ
５ｍｇ）を得た。ｍｐ２０８−２１０゜ 中間体７ キシム ビリジン（５０ｍｌ）中４．　５．８．９−テトラヒド
ロピロロ（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール−１０（７
Ｈ）　　−オン（３６４ｍｇ）及びヒドロキシルアミン
塩酸塩（４７９ｍｇ）の混合物を５０″で６０時間加熱
し、しかる後２Ｎ塩酸（Ｉ００ｍｌ）に注いだ。得られ
た沈澱物を濾取し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下５
０＠で６時間乾燥し、標題化合物（Ｉ４０■）を得た。

次いで濾液中で生成した沈澱物の濾液から、更に標題化
合物（Ｉ０４ｇｇ）を得た。ｍｐ２７１−２７２’ 中間体８ ４．５，８．９−テトラヒドロピロロ（３，２゜１−ｊ
ｋ）カルバ”／−ルー　１０　（７Ｈ）　　−オン７’
ｒキシム（２４４■）を１２０＠でポリリン酸（２０ｍ
ｌ）１．：加え、混合物を１２０’で１時間攪拌した。

冷却後、混合物を水（Ｉ５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメ
タン：エタノール（Ｉ０：　１　；４Ｘ１００ｍｌ）で
抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を減圧下で蒸発させ
て固体物（Ｉ５０ａｇ）を得、コレをＦＣＣにより系Ａ
（Ｉ００：１０：１）で溶離させて精製し、標題化合物
（９２ｍｇ）を得た。

ＴＬＣ（系Ａ、　　１００　：　１０　：　１＞　Ｒｒ
　Ｏ，４７例１ 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；５７ｓ＋ｇ）を
ジメトキシエタン（Ｉ５ｍｌ）中５．６，９゜１０−テ
トラヒドロ−４Ｈ−ピリド（Ｉ，１：４．５〕ピロロ（
３，２，１ｉｊ）キノリン−１１（８Ｈ）−オン（２７
０ｍｇ）の攪拌懸濁液に加え、混合物を５０′″で６時
間加熱した。次いで混合物を４−　（クロロメチル）−
５−メチル−１（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール（５２２ｍｇ）で処理し、攪拌を５０＠で１８時
間続けた。水（３ｍｌ）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、溶
液を３時間加熱還流した。混合物を８％炭酸水素ナトリ
ウム溶液（６０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ３
０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥６機抽出液を蒸発さ
せて固体物（８１０ｍｇ）を得、これをＦ−ＣＣにより
系Ａ　（２００：　１０　：　１）で溶離させて精製し
、固体物（３２４ｍｇ）を得た。この物質をジクロロメ
タン／無水エタノール（３ｍｌ）に溶解し、無水エタノ
ール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（Ｉ１７ｍｇ）の溶液で処
理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（
３Ｘ５ｍｌ）で摩砕して、標題化合物（４１５−ｇ）を
得た。

ｍｐ１４６−１４８” 含水率分析実測値７０．５８％ｖ／ｗ　ｍＯ，１３ｓｏ
ｌ　Ｈ、）　０分析実測値：　Ｃ８２，８、Ｈ５，５；
　Ｎ　１２．５５Ｃ１９Ｈ２ｏＮ４０１１Ｃ４Ｈ４０４
・０．１３Ｈ２０としての計算値：　Ｃ０２，９；　Ｈ
５，５；　Ｎ　１２．８％例２ 水素化ナトリウム（６０％油中分散物；６８ｍｇ）を窒
素下乾燥ジメトキシエタン（Ｉ５ｍｌ）中４゜５．７．
８−テトラヒドロピリド（４，３−ｂ）ピロロ（３，２
，１−ｈｉ）インドール−１０（９Ｈ）−オン（３００
ｍｇ）（７）攪拌溶液に加え、混合物を６０°で６時間
加熱した。次いで混合物を４−　（クロロメチル）−５
−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール（６３４ｍｇ）で処理し、攪拌を２０時間続けた
。

水（３ｍｌ　）及び酢酸（３ｍｌ）を加え、溶液を４時
間加熱還流した。混合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液
（６０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍ１）
で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体
物（９３５ｍｇ）を得、これをＦＣＣにより系Ａ　ｃ２
ｏｏ：　１０：　１）で溶離させて精製し、固体物（３
１０ｍｇ）を得た。この物質を無水エタノール（５ｍｌ
　）に溶解し、無水エタノール（２ｍｌ）中マレイン酸
（Ｉ１８ｇｇ）の溶液で処理した。溶媒を真空下で除去
し、残渣を乾燥エーテル（３Ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、
標題化合物（４１３■）を得た。ｍｐ１２５−１２８”
含水率分析実測値：　１．７９％ｖ／ｖ　ｍｏ、４３ｓ
ｏｌ　Ｈ２０分析実測値：　Ｃ８１，３、Ｈ５，４，Ｎ
　１２．９ＣＨＮ　　Ｏ＠ＣＨＯ・０．４３Ｈ２０とし
ての計算値：　Ｃ８１，４、Ｈ５，４，Ｎ　１３．０％
例３ １．２，９．１０−テトラヒドロピリド〔３′４”：４
．５）ピｏｏ　（Ｉ，２，３−ｄｅ）　　［１゜４〕ベ
ンゾオキサジン−７（８Ｈ）　−オン（３５０ｍｇ）及
び４−　（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（６８６ｍｇ）を
例２の方法に従い処理し、固体物として標題化合物（５
６５ｓｓｒ）を得た。

ｍｐ１４９−１５１＠ 分析実測値：　Ｃ８０，０、Ｈ５，１、Ｎ　１２．８Ｃ
１８Ｈ１８Ｎ４０２・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：Ｃ
６０，３、Ｈ５，１、Ｎ　　１２．９９６例４ ４．５，７．８．９．１０−ヘキサヒドロ−１１Ｈ−ア
ゼピノ（４，３−ｂ）ピロロ（３，２゜１−ｈｉ）イン
ドール−１１−オン（４３−ｇ）及び４−　（クロロメ
チル）−５−メチル−１−（トリフェニルメチル）−１
Ｈ−イミダゾール（Ｉ５９ｍｇ）を例２の方法に従い処
理し、但しＦＣＣ溶離液を系Ａ（Ｉ００：１５：１）と
し、固体物として標題化合物（５７ａ＋ｇ）を得た。ｍ
ｐ１７３−１７６＠ 分析実測値：　Ｃ６３，４、Ｈ５，８、Ｎ　１２．８Ｃ
２３Ｈ２４Ｎ４０５としての計算値：ＣＢＢ、３　　、
　Ｈ５，５，Ｎ　１２．８％下記例は、本発明の医薬処
方剤について説明している。“活性成分″という語は、
式（Ｉ）の化合物を表すためにここでは用いられている
。

経口投与用錠剤 錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。

他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。

直接圧縮錠剤 活性成分 リン酸水素カルシウムＢＰ’ クロスカルメロースナトリウムＮＦ ステアリン酸マグネシウムＢＰ 圧縮重量 本直接圧縮用に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、 ｍｇ／錠剤 ０．５０ ｇ７．２５ １．８０ ０．４５ ９０．００ リン酸水素 カルシウム、クロスカルメロースナトリウム及びステア
リン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を５．
５關平斜面エツジパンチ装備のマネスティ−（Ｍａｎｅ
ｓｔｙ）　Ｆ　３Ｈ錠機によって錠剤に圧縮する。

静脈内投与用注射剤 ｍｇ／ｍｌ 活性成分　　　　　　　　０．０５　　　１．０塩化ナ
トリウムＢＰ　　　　　必要量　　必要量注射用水ＢＰ
　　　　　全量１０ａｌ　　　１．０ｍｌ溶液の張度を
調節するために塩化ナトリウムを加え、活性成分の至適
安定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促進するため
に酸又はアルキルでｐＨを調整する。一方、適切な緩衝
塩を用いてもよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、ｎは２又は３を表す； Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ 上記式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３で表される基の１
   つは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−
   ＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェ
   ニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であっ
   て、他の２つの基の各々は同一でも又は異なっていても
   よく、水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す；
   Ｙは基−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ｍは２、３又は４を表す
   ）を表すか、又はＹは基−Ｘ（ＣＨ＿２）＿ｐ−（ｐは
   ２又は３を表し、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基Ｎ
   Ｒ＾４を表すが、ここでＲ＾４はＣ＿１＿−＿６アルキ
   ル基であり、かつＸは分子のベンゼン環部分に結合され
   ている）を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々独立して水素原子
   又はＣ＿１＿−＿４アルキルを表す、請求項１に記載の
   化合物。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々水素原子を表しかつＲ＾３
   がＣ＿１＿−＿３アルキル基である、請求項１に記載の
   化合物。 ４、Ｙが基−（ＣＨ＿２）＿２−又は （ＣＨ＿２）＿３−を表す、請求項１〜３のいずれか一
   項に記載の化合物。 ５、５，６，９，１０−テトラヒドロ−１０−〔（５−
   メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−４
   Ｈ−ピリド〔３′，４′：４，５〕ピロロ〔３，２，１
   −ｉｊ〕キノリン−１１（８Ｈ）−オン； ４，５，７，８−テトラヒドロ−９−〔（５−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕ピリド〔４，
   ３−ｂ〕ピロロ〔３，２，１−ｈｉ〕インドール−１０
   （９Ｈ）−オン； ４，５，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１０−〔（
   ５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
   −１１Ｈ−アゼピノ〔４，３−ｂ〕ピロロ〔３，２，１
   −ｈｉ〕インドール−１１−オン； 並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ６、請求項１〜５のいずれか一項に記載された一般式（
   I ）の化合物又はその生理学上許容される塩及び溶媒
   和物の製造方法であって、 （Ａ）下記式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を下記式（III）の化合物： ＬＣＨ＿２・Ｉｍ（III） 又はその保護誘導体（上記式中、Ｌは脱離性原子又は基
   である）でアルキル化し、しかる後必要であれば存在す
   るいずれかの保護基を除去し；又は（Ｂ）常法に従い一
   般式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に変換し
   ；又は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
   ； かつ式（ I ）の化合物がエナンチオマーの混合物とし
   て得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るため
   に場合により混合物を分割し；及び／又は、式（ I ）
   の化合物が遊離塩基の形である場合には、場合により遊
   離塩基を塩に変換することを特徴とする方法。 ７、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦形
   剤と共に少なくとも１種の請求項１に記載された一般式
   （ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
   は溶媒和物を含有した医薬組成物。 ８、活性治療剤として用いられる請求項１〜５のいずれ
   か一項に記載された式（ I ）の化合物又はその生理学
   上許容される塩もしくは溶媒和物。