JPH0256485A - ラクタム誘導体 - Google Patents
ラクタム誘導体Info
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- JPH0256485A JPH0256485A JP1107119A JP10711989A JPH0256485A JP H0256485 A JPH0256485 A JP H0256485A JP 1107119 A JP1107119 A JP 1107119A JP 10711989 A JP10711989 A JP 10711989A JP H0256485 A JPH0256485 A JP H0256485A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ラクタム誘導体、それらの製造方法、それら
を含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。
を含有した医薬組成物及びそれらの医学的用途に関する
。
特に本発明は、−次求心性神経の末端に位置するタイプ
の５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは、現在５−ＨＴ
３レセプターと命名されており、中枢神経系中にも存在
する。５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広
く存在しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分
、精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化させ
ることが知られている。
の５−ＨＴレセプターにおける５−ヒドロキシトリプタ
ミン（５−ＨＴ）の有効かつ選択的な拮抗剤である化合
物に関する。このタイプのレセプターは、現在５−ＨＴ
３レセプターと命名されており、中枢神経系中にも存在
する。５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広
く存在しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分
、精神活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化させ
ることが知られている。
５−ＨＴ３レセプターにおいて拮抗活性を有する化合物
は、既に開示済みである。
は、既に開示済みである。
例えば、公開英国特許第２１５３８２１Ａ号明細書並び
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は、下記一般式で表される３
−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾロン類： 〔上記式中、Ｒは水素原子又はＣ１−１０アルキル、Ｃ
アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルも
しくはフェニルＣ１−３アルキルから選択される基を表
すが、Ｑが水素原子を表す場合には、Ｒは−Ｃｏ２Ｒ、
−ＣＯＲ ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−８０２Ｒ５を表してもよい（ここ
で、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、
各々水素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シク
ロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１−４
アルキル基を表し、その場合にフェニル基は場合により
１以上の０１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしく
はヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、
但しＲ１が基−Ｃｏ Ｒ５又は−５Ｏ２Ｒ５を表す場
合にはＲ５は水素原子以外を表す）； Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される・基の１つは、水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃアルケニ
ルもしくはフェニルＣｌ−３７ルキル基であって、他の
２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水
素原子又はＣ１−６アルキル基を表す； Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、
Ｃアルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもしくはＣ
１−ｅアルキル基、又は基−ＮＲＲもしくは−Ｃ０ＮＲ
７Ｒ８を表す（ここて、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキル
もしくはＣ３−４フルケニル基を表すか、又はそれらが
結合する窒素原子と一緒になって飽和五−七ａ環を形成
している）〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。
に公開欧州特許第１９１５６２号、第２１９１９３号及
び第２１０８４０号明細書は、下記一般式で表される３
−イミダゾリルメチルテトラヒドロカルバゾロン類： 〔上記式中、Ｒは水素原子又はＣ１−１０アルキル、Ｃ
アルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、フェニルも
しくはフェニルＣ１−３アルキルから選択される基を表
すが、Ｑが水素原子を表す場合には、Ｒは−Ｃｏ２Ｒ、
−ＣＯＲ ＣＯＮＲ５Ｒ６又は−８０２Ｒ５を表してもよい（ここ
で、Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていてもよく、
各々水素原子、Ｃ１−６アルキルもしくはＣ３−７シク
ロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ１−４
アルキル基を表し、その場合にフェニル基は場合により
１以上の０１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしく
はヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されているが、
但しＲ１が基−Ｃｏ Ｒ５又は−５Ｏ２Ｒ５を表す場
合にはＲ５は水素原子以外を表す）； Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される・基の１つは、水素原子
又はＣアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃアルケニ
ルもしくはフェニルＣｌ−３７ルキル基であって、他の
２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水
素原子又はＣ１−６アルキル基を表す； Ｑは水素原子もしくはハロゲン原子、又はヒドロキシ、
Ｃアルコキシ、フェニルＣ１−３アルコキシもしくはＣ
１−ｅアルキル基、又は基−ＮＲＲもしくは−Ｃ０ＮＲ
７Ｒ８を表す（ここて、Ｒ７及びＲ８は同一でも又は異
なっていてもよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキル
もしくはＣ３−４フルケニル基を表すか、又はそれらが
結合する窒素原子と一緒になって飽和五−七ａ環を形成
している）〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。
更に、公開欧州特許第２４２９７３号明細書は、下記一
般式で表されるケトン誘導体： ■ Ｃ−Ａ−Ｂ−１ｍ ｌ＼ ／ ｌ ＩＩ ＩＩ 〔上記式中、１ｍは下記式のイミダゾリル基を表す：Ｒ
１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
シクロアルキルＣ１−４アルキル、）３−フ ェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基を表す；Ｒ
は水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６フルケニル
、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルもしくはフェニル
Ｃｌ−３アルキル基を表す；Ａ−Ｂは基Ｒ３Ｒ４Ｃ−Ｃ
Ｈ又はＲ２Ｏ−ＣＨを表す； Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、各々
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表すＲ５、Ｒ６及び
Ｒ７で表される基の１つは、水素原子又はＣアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニ
ルもしくはフェニル Ｃ１−３アルキル基であって、他
の２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。
般式で表されるケトン誘導体： ■ Ｃ−Ａ−Ｂ−１ｍ ｌ＼ ／ ｌ ＩＩ ＩＩ 〔上記式中、１ｍは下記式のイミダゾリル基を表す：Ｒ
１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア ルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
シクロアルキルＣ１−４アルキル、）３−フ ェニルもしくはフェニルＣ１−３アルキル基を表す；Ｒ
は水素原子又はＣ１−６アルキル、Ｃ３−６フルケニル
、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニルもしくはフェニル
Ｃｌ−３アルキル基を表す；Ａ−Ｂは基Ｒ３Ｒ４Ｃ−Ｃ
Ｈ又はＲ２Ｏ−ＣＨを表す； Ｒ３及びＲ４は同一でも又は異なっていてもよく、各々
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表すＲ５、Ｒ６及び
Ｒ７で表される基の１つは、水素原子又はＣアルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニル、フェニ
ルもしくはフェニル Ｃ１−３アルキル基であって、他
の２つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、
水素原子又はＣ１−６アルキル基を表す〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物について
開示している。
我々は、前記のものとは構造が異なりがつ５−ＨＴ３レ
セプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤で、ある
新規化合物群をここに発見したのであった。
セプターにおける５−ＨＴ作用の有効な拮抗剤で、ある
新規化合物群をここに発見したのであった。
本発明は、下記一般式（Ｉ）の三環式ラクタム：？
〔上記式中、１ｍは下記式（ａ）、（ｂ）又は（Ｃ）の
イミダゾリル基を表す： Ｒ、Ｒ及びＲ３で表される基の１つは水素原子又はＣ１
−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アル
ケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基
であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なって
いてもよく、水素原子又はＣｌ−６アルキル基を表す； ｎは１又は２を表す； Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、しくは
−ＣＯＮＲＲ（Ｒ及びＲ５は同一でも又は異なっていて
もよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキルもしくは０
３〜４フルケニル基を表すか、又はそれらが結合する窒
素原子と一緒になって飽和五−七員環を形成している）
を表し−並びに Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、しかも１１Ｉが式（Ｃ
）のイミダゾリル基を表す場合にはＸは基ＮＲ６を表し
てもよく、ここでＲ６は水素原子又はＣアルキル、Ｃア
ルケニル” ３−１０アルキニル、Ｃシクロアルキル、
Ｃ３−７シクロれる基を表す（Ｒ及びＲ８は同一でも又
は異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ１−８アルキ
ルもしくはＣ３−７シクロアルキル基、又はフェニルも
しくはフェニルＣ１−４アルキル基を表すが、その場合
にフェニル基は場合により１以上のＣｌ−４はＲ６が基
−ＣＯＲ７又は−８ＯＲ７を表す場合には水素原子を表
さない〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供す
る。
イミダゾリル基を表す： Ｒ、Ｒ及びＲ３で表される基の１つは水素原子又はＣ１
−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アル
ケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基
であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なって
いてもよく、水素原子又はＣｌ−６アルキル基を表す； ｎは１又は２を表す； Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、しくは
−ＣＯＮＲＲ（Ｒ及びＲ５は同一でも又は異なっていて
もよく、各々水素原子又はＣ１−４アルキルもしくは０
３〜４フルケニル基を表すか、又はそれらが結合する窒
素原子と一緒になって飽和五−七員環を形成している）
を表し−並びに Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、しかも１１Ｉが式（Ｃ
）のイミダゾリル基を表す場合にはＸは基ＮＲ６を表し
てもよく、ここでＲ６は水素原子又はＣアルキル、Ｃア
ルケニル” ３−１０アルキニル、Ｃシクロアルキル、
Ｃ３−７シクロれる基を表す（Ｒ及びＲ８は同一でも又
は異なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ１−８アルキ
ルもしくはＣ３−７シクロアルキル基、又はフェニルも
しくはフェニルＣ１−４アルキル基を表すが、その場合
にフェニル基は場合により１以上のＣｌ−４はＲ６が基
−ＣＯＲ７又は−８ＯＲ７を表す場合には水素原子を表
さない〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物を提供す
る。
一面において、本発明は、Ｘが酸素又はイオウ原子を表
し、Ｑが水素原子を表しかつ１ｍが式（ａ）又は（ｂ）
のイミダゾリル基を表す（Ｒ１、Ｒ２Ｒ３及びｎは式（
Ｉ）の場合と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する
。
し、Ｑが水素原子を表しかつ１ｍが式（ａ）又は（ｂ）
のイミダゾリル基を表す（Ｒ１、Ｒ２Ｒ３及びｎは式（
Ｉ）の場合と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する
。
もう−面において、本発明は、Ｘが基ＮＲ６を表しかつ
１ｍが式（Ｃ）のイミダゾリル基を表す（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ６、Ｑ及びｎは式（Ｉ）の場合と同義である）
式（Ｉ）の化合物を提供する。
１ｍが式（Ｃ）のイミダゾリル基を表す（Ｒ１、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ６、Ｑ及びｎは式（Ｉ）の場合と同義である）
式（Ｉ）の化合物を提供する。
更にもう一面において、本発明は、Ｘが酸素又はイオウ
原子を表しかつＩＩＩ＋が式（Ｃ）のイミダゾリル基を
表す＜ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びｎは式（Ｉ）の場合
と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する。
原子を表しかつＩＩＩ＋が式（Ｃ）のイミダゾリル基を
表す＜ Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ及びｎは式（Ｉ）の場合
と同義である）式（Ｉ）の化合物を提供する。
一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。
一般式（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（Ｉ）の化合物
のすべての幾何異性体が、本発明に包含される。
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（Ｉ）の化合物
のすべての幾何異性体が、本発明に包含される。
一般式（Ｉ ）において、アルキル基は直鎖でも又は分
岐鎖のアルキル基であってもよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、プロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブ
チ−２−イル、２−メチルプロビー２−イル、ｎ−ペン
チル、ペンチ−３−イル又はｎ−ヘキシルがある。Ｃ３
−６アルケニル基としては、例えばプロペニル又はブテ
ニル基かある。ＲがＣアルケニルもしくはＣａ−ｔｏア
ルキニル基を表すか、又は１ｍが式（ａ）もしくは（ｂ
）のイミダゾリル基を表しかつＲがＣ３−６アルケニル
基を表すか、又はＲもしくはＲ５がＣ３−４アルケニル
基を表す場合には、二重又は三重結合が窒素原子に隣接
していてはならない。フェニルＣ１−３アルキル基とし
ては、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルプ
ロピル基がある。Ｃ３−７シクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル又はシクロへブチル基がある。
岐鎖のアルキル基であってもよく、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、プロピ−２−イル、ｎ−ブチル、ブ
チ−２−イル、２−メチルプロビー２−イル、ｎ−ペン
チル、ペンチ−３−イル又はｎ−ヘキシルがある。Ｃ３
−６アルケニル基としては、例えばプロペニル又はブテ
ニル基かある。ＲがＣアルケニルもしくはＣａ−ｔｏア
ルキニル基を表すか、又は１ｍが式（ａ）もしくは（ｂ
）のイミダゾリル基を表しかつＲがＣ３−６アルケニル
基を表すか、又はＲもしくはＲ５がＣ３−４アルケニル
基を表す場合には、二重又は三重結合が窒素原子に隣接
していてはならない。フェニルＣ１−３アルキル基とし
ては、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルプ
ロピル基がある。Ｃ３−７シクロアルキル基としては、
例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル又はシクロへブチル基がある。
Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えばメトキシ基があ
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素又は臭
素原子がある。
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素又は臭
素原子がある。
置換基Ｑは、ベンゼノイド環のいずれの位置であっても
よい。
よい。
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、１ｍが式（ａ）
又は（ｂ）のイミダゾリル基を表す場合の化合物である
。
又は（ｂ）のイミダゾリル基を表す場合の化合物である
。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｒ、Ｒ及び
Ｒ３が各々独立して水素原子又はＣ１−ａアルキル基、
更に具体的には水素原子又はＣ１−３アルキル（例えば
、メチル）基を表す場合の化合物である。
Ｒ３が各々独立して水素原子又はＣ１−ａアルキル基、
更に具体的には水素原子又はＣ１−３アルキル（例えば
、メチル）基を表す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の別の好ましいクラスは、Ｉｓが式（
ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表し、Ｒ及びＲが各
々水素原子を表しかつＲ３が０１−３アルキル（例えば
、メチル）基を表す場合の化合物である。
ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表し、Ｒ及びＲが各
々水素原子を表しかつＲ３が０１−３アルキル（例えば
、メチル）基を表す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、ｌｌ１１が
式（Ｃ）のイミダゾリル基を表し、Ｒ１がＣｌ−３アル
キル（例えば、メチル）基を表しかつＲ２及びＲ３が各
々水素原子を表す場合の化合物である。
式（Ｃ）のイミダゾリル基を表し、Ｒ１がＣｌ−３アル
キル（例えば、メチル）基を表しかつＲ２及びＲ３が各
々水素原子を表す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、ｎが１を表
す場合の化合物である。
す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｑが水素原
子を表す場合の化合物である。
子を表す場合の化合物である。
式（Ｉ）の化合物の他の好ましいクラスは、Ｘが酸素も
しくはイオウ原子又は基ＮＲ６（Ｒ６はＣ１−３アルキ
ル（例えば、メチル）基を表す）を表す場合の化合物で
ある。
しくはイオウ原子又は基ＮＲ６（Ｒ６はＣ１−３アルキ
ル（例えば、メチル）基を表す）を表す場合の化合物で
ある。
式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスは、Ｒ１Ｒ及びＲが
各々水素原子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）
基を表し、ｎが１を表し、Ｑが水素原子を表しかつＸが
酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ（ＲはＣ１−３アル
キ、ル（例えば、メチル）基を表す）を表す場合の化合
物である。
各々水素原子又はＣ１−３アルキル（例えば、メチル）
基を表し、ｎが１を表し、Ｑが水素原子を表しかつＸが
酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ（ＲはＣ１−３アル
キ、ル（例えば、メチル）基を表す）を表す場合の化合
物である。
上記の好ましい化合物群の中で特に好ましい化合物群は
、Ｉｎが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表す場
合の化合物である。
、Ｉｎが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表す場
合の化合物である。
本発明の好ましい化合物は、３，４−ジヒドロ−２−［
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−ベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン及び３．４−ジヒドロ−２−（（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル）−（Ｉ３ベン
ゾチエノ〔３，２−Ｃ）ピリジン−１（２Ｈ） −オン
並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。
（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル
〕−ベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン及び３．４−ジヒドロ−２−（（５−メチル−
ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル）−（Ｉ３ベン
ゾチエノ〔３，２−Ｃ）ピリジン−１（２Ｈ） −オン
並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。
５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明の化合物による５
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット自昇皮質
ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−１
Ｈ−インドールー３−イル〕 −１−プロパノン結合性
を阻害しうるそれらの能力［Ｇ、キルバトリックら、ホ
ーチャ１９８フ年、第３３０巻、第７４６頁 （Ｇ、に１１ｐａｔｒｌｃｋ ａｔ ａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ、１９８７，３３０．７４ｆｔ）で記載された一般
的方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−Ｈ
Ｔ誘導脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証明さ
れた。
−ＨＴの有効かつ選択的な拮抗作用は、ラット自昇皮質
ホモジネート中において３−（５−メチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）−１
Ｈ−インドールー３−イル〕 −１−プロパノン結合性
を阻害しうるそれらの能力［Ｇ、キルバトリックら、ホ
ーチャ１９８フ年、第３３０巻、第７４６頁 （Ｇ、に１１ｐａｔｒｌｃｋ ａｔ ａｌ、、Ｎａｔｕ
ｒｅ、１９８７，３３０．７４ｆｔ）で記載された一般
的方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−Ｈ
Ｔ誘導脱分極を阻害しうるそれらの能力によって証明さ
れた。
５− ＨＴ ３レセプターにおいて５−ＨＴ作用に拮抗
する式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂
症及びそう病）；不安；特に癌化学療法及び放射線療法
に伴う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用で
ある。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消
化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生
じるような胃腸機能不全症状；片頭痛；及び痛みの治療
に際しても有用である。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物
及び物質依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療
でも使用される。
する式（Ｉ）の化合物は、精神障害（例えば、精神分裂
症及びそう病）；不安；特に癌化学療法及び放射線療法
に伴う悪心及び嘔吐のような症状の治療に際して有用で
ある。式（Ｉ）の化合物は、胃内容停滞；消化不良、消
化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症候群で生
じるような胃腸機能不全症状；片頭痛；及び痛みの治療
に際しても有用である。式（Ｉ）の化合物は、乱用薬物
及び物質依存症、うつ病、痴呆及び他の知覚障害の治療
でも使用される。
他の一面によれば、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症又はそう病のよう
な精神障害；不安；悪心又は嘔吐；胃内容停滞；消化不
良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性腸症候
群のような胃腸機能不全症状；片頭痛；痛み；乱用薬物
及び物質依存症；うつ病；痴呆又は他の知覚障害のある
ヒト又は動物の治療方法を提供する。
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を投
与することを特徴とする、精神分裂症又はそう病のよう
な精神障害；不安；悪心又は嘔吐；胃内容停滞；消化不
良、逆流性食道炎、消化性潰瘍、鼓腸及び過敏性腸症候
群のような胃腸機能不全症状；片頭痛；痛み；乱用薬物
及び物質依存症；うつ病；痴呆又は他の知覚障害のある
ヒト又は動物の治療方法を提供する。
したがって、本発明は、ヒト又は獣医学用に一般式（Ｉ
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種の
化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投与
用に処方された医薬組成物も提供する。
）の化合物並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和
物（例えば、水和物）から選択される少なくとも１種の
化合物を含有しかついずれか都合の良い経路による投与
用に処方された医薬組成物も提供する。
このような組成物は、１種以上の生理学上許容される担
体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。
体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される。
本発明の化合物は、経口、経口腔、非経口もしくは経直
腸投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のいずれ
かを介する）による投与に適した形で処方される。
腸投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のいずれ
かを介する）による投与に適した形で処方される。
経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）：滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、例
えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよい。
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）：滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に慣用的手段により製造される、例
えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠剤は
、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよい。
経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしくは懸
濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として
供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水
素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビ
アゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油
性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）；及
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容され
る添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤は
、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含
有していてもよい。
濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に水も
しくは他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として
供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水
素添加食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビ
アゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油
性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）；及
び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもし
くはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容され
る添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製剤は
、適切であれば緩衝塩、香味剤、着色剤及び甘味剤を含
有していてもよい。
経口投与用製剤は、活性成分を制御的に放出しうるよう
に適切に処方することもできる。
に適切に処方することもできる。
経口膣投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることかできる。
る錠剤又はロゼンジの形をとることかできる。
本発明の化合物は、ポーラス注射又は持続的注入による
非経口投与用に処方することができる。
非経口投与用に処方することができる。
注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。
本発明の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリド
類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物としても処方される。
類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性浣
腸剤のような経直腸組成物としても処方される。
前記処方剤に加えて、本発明の化合物はデポ（ｄｅｐｏ
ｔ）製剤として処方することもできる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、又は例えば難溶性塩のような難溶性誘導
体として処方される。
ｔ）製剤として処方することもできる。このような長時
間作用型処方剤は、埋込み（例えば、皮下又は筋肉内）
又は筋肉内注射により投与される。例えば、本発明の化
合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば
、許容される油中のエマルジョンとして）又はイオン交
換樹脂と共に、又は例えば難溶性塩のような難溶性誘導
体として処方される。
吸入投与の場合、本発明の化合物は、例えばジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧パック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ
テトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガス
のような適切な噴射剤の使用により加圧パック又はネブ
ライザーからエアゾールスプレーの形で放出されること
が都合よい。
加圧エアゾールの場合、投薬単位は計測量を放出するバ
ルブを備えることにより定められる。吸入器又は通気器
で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカートリッ
ジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデンプン
のように適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有させて処
方される。
ルブを備えることにより定められる。吸入器又は通気器
で使用される例えばゼラチンのカプセル及びカートリッ
ジは、本発明の化合物及びラクトースもしくはデンプン
のように適切な粉末基剤の粉末ミックスを含有させて処
方される。
経鼻投与の場合、本発明の化合物は、適切な計測もしく
は単位用量装置から投与される溶液として、又は代わっ
て適切な放出装置からの投与に適した担体との粉本ミッ
クスとして処方される。
は単位用量装置から投与される溶液として、又は代わっ
て適切な放出装置からの投与に適した担体との粉本ミッ
クスとして処方される。
式（Ｉ）の化合物は、他の治療剤と組合せて投与しても
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（Ｔ）の化合物はヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、１−メチル−５［（３−（３−（Ｉ−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−１Ｈ−１
，２゜４−トリアゾール−３−メタノール、シメチジン
、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又はＨ
＋に＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメブラゾール）
のような抗分泌剤と組合せて投与される。悪心及び嘔吐
の治療の場合、式（Ｉ）の化合物はデキサメタシンと組
合せて投与することもできる。
よい。例えば、胃内容停滞、胃腸機能不全症状、悪心及
び嘔吐の治療の場合には、式（Ｔ）の化合物はヒスタミ
ンＨ２レセプター拮抗剤（例えば、ラニチジン、スホチ
ジン、１−メチル−５［（３−（３−（Ｉ−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシ〕プロピル〕アミノ）−１Ｈ−１
，２゜４−トリアゾール−３−メタノール、シメチジン
、ファモチジン、ニザチジン又はロキサチジン）又はＨ
＋に＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、オメブラゾール）
のような抗分泌剤と組合せて投与される。悪心及び嘔吐
の治療の場合、式（Ｉ）の化合物はデキサメタシンと組
合せて投与することもできる。
ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与する場合に本発明の化合
物について提案される用量は、遊離塩基重量として表し
た場合の単位用量が、活性成分０．００１〜１００ｍｇ
、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、更に好ましくは０．
１〜２０ＩＩ１ｇであって、例えば１日に１〜４回投与
される。患者の年齢及び症状に応じて投与量にルーチン
的修正を加えることが必要なことは明らかであろう。投
与量は投与経路にも依存する。
物について提案される用量は、遊離塩基重量として表し
た場合の単位用量が、活性成分０．００１〜１００ｍｇ
、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ、更に好ましくは０．
１〜２０ＩＩ１ｇであって、例えば１日に１〜４回投与
される。患者の年齢及び症状に応じて投与量にルーチン
的修正を加えることが必要なことは明らかであろう。投
与量は投与経路にも依存する。
一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により
製造される。以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ６、ｎｓＱ及びｌ１１１は他に指摘のない限り一般
式（Ｉ）の化合物の場合と同義である。
しくは溶媒和物は、以下で概説される一般的方法により
製造される。以下の記載において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３
、Ｒ６、ｎｓＱ及びｌ１１１は他に指摘のない限り一般
式（Ｉ）の化合物の場合と同義である。
第一の一般的方法（Ａ）によれば、一般式（Ｔ）の化合
物は、下記式（ＩＩ）の化合物：（上記式中、Ｘは酸素
もしくはイオウ原子又は基ＮＲ６を表す） 又はその保護誘導体を下記式（ＩＩＩ）の化合物：Ｌ
ＣＨ２−１ｔａ （ＩＩＩ ）〔上記式中、Ｌ
はハロゲン原子（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）、ア
シルオキシ基（例えば、トリフルオロアセチルオキシ又
はアセトキシ）又はスルホニルオキシ基（例えば、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）のような脱離
原子又は基を表し、かつＩｌｌは式（ａ）、（ｂ）又は
（Ｃ）のイミダゾリル基を表すが、但し式（ｍ）の化合
物が式（旧の化合物（Ｘは基ＮＲ６を表す）と反応せし
められる場合には、ＩｒＡは式（Ｃ）の基である〕 又はその塩もしくは保護誘導体と塩基存在下で反応させ
、しかる後必要であればいずれの保護基も除去すること
によって製造される。
物は、下記式（ＩＩ）の化合物：（上記式中、Ｘは酸素
もしくはイオウ原子又は基ＮＲ６を表す） 又はその保護誘導体を下記式（ＩＩＩ）の化合物：Ｌ
ＣＨ２−１ｔａ （ＩＩＩ ）〔上記式中、Ｌ
はハロゲン原子（例えば、塩素、臭素又はヨウ素）、ア
シルオキシ基（例えば、トリフルオロアセチルオキシ又
はアセトキシ）又はスルホニルオキシ基（例えば、トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ又はメタンスルホニルオキシ）のような脱離
原子又は基を表し、かつＩｌｌは式（ａ）、（ｂ）又は
（Ｃ）のイミダゾリル基を表すが、但し式（ｍ）の化合
物が式（旧の化合物（Ｘは基ＮＲ６を表す）と反応せし
められる場合には、ＩｒＡは式（Ｃ）の基である〕 又はその塩もしくは保護誘導体と塩基存在下で反応させ
、しかる後必要であればいずれの保護基も除去すること
によって製造される。
適切な塩基としては、水素化アルカリ金属（例えば、水
素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ
金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）
又は水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又
はカリウム）がある。反応は、エーテル（例えば、ジメ
トキシエタン、ジグリム又はテトラヒドロフラン）、置
換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチ
ルピロリドン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）
、ケトン（例えば、アセトン）又はジメチルスルホキシ
ドの°ような不活性溶媒中、−８０〜＋１００℃、好ま
しくは一８０〜＋５０℃の温度で行われることが都合よ
い。
素化ナトリウム）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナ
トリウム）、アルカリ金属アミド（例えば、ナトリウム
アミド又はリチウムジイソプロピルアミド）、アルカリ
金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）
又は水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナトリウム又
はカリウム）がある。反応は、エーテル（例えば、ジメ
トキシエタン、ジグリム又はテトラヒドロフラン）、置
換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド又はＮ−メチ
ルピロリドン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン）
、ケトン（例えば、アセトン）又はジメチルスルホキシ
ドの°ような不活性溶媒中、−８０〜＋１００℃、好ま
しくは一８０〜＋５０℃の温度で行われることが都合よ
い。
もう１つの一般的方法（Ｂ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は常法に従い式（Ｉ）の別の化合物に変換される
。このような常法としては、必要であれば保護及び脱保
護を用いる水素添加、アルキル化、アシル化及び酸触媒
開裂がある。
化合物は常法に従い式（Ｉ）の別の化合物に変換される
。このような常法としては、必要であれば保護及び脱保
護を用いる水素添加、アルキル化、アシル化及び酸触媒
開裂がある。
相互変換方法（Ｂ）の−態様によれば、水素添加はアル
ケニルもしくはアルキニル置換基をアルキル置換基に、
又はアルキニルをアルケニル置換基に、又はベンジルオ
キシ置換基をヒドロキシル基に変換するために用いられ
る。一般的方法（Ｂ）による水素添加は、常法に従い、
例えば公開欧州特許第２４２９７３号明細書で記載され
ているように触媒の存在下で水素を用いて行われる。
ケニルもしくはアルキニル置換基をアルキル置換基に、
又はアルキニルをアルケニル置換基に、又はベンジルオ
キシ置換基をヒドロキシル基に変換するために用いられ
る。一般的方法（Ｂ）による水素添加は、常法に従い、
例えば公開欧州特許第２４２９７３号明細書で記載され
ているように触媒の存在下で水素を用いて行われる。
一般的方法（Ｂ）による“アルキル化“という語は、シ
クロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基のような
他の基の導入を含む。
クロアルキル、アルケニル又はフェナルキル基のような
他の基の導入を含む。
例えば、Ｘが基ＮＲを表しかつＲ６が０■−６
アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−６アルケニ
ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣアルキル
もしくはフェニルＣｌ−３アルキル基を表す式（Ｉ）の
化合物はＲ６が水素原子を表す式（Ｉ）の対応化合物を
アルキル化することにより製造され、又は１ｍが式（ａ
）もしくは（ｂ）のイミダゾール基を表しかつＲ２がＣ
ｌ−６アルキル、Ｃシクロアルキル、Ｃ３−６アルケニ
ルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基を表す式（Ｉ）
の化合物はＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の対応化合物
をアルキル化することにより製造され、又はＱが０１−
４アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物はＱがヒドロキシ
ル基を表す対応化合物をアルキル化することにより製造
される。
ル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキルＣアルキル
もしくはフェニルＣｌ−３アルキル基を表す式（Ｉ）の
化合物はＲ６が水素原子を表す式（Ｉ）の対応化合物を
アルキル化することにより製造され、又は１ｍが式（ａ
）もしくは（ｂ）のイミダゾール基を表しかつＲ２がＣ
ｌ−６アルキル、Ｃシクロアルキル、Ｃ３−６アルケニ
ルもしくはフェニルＣｌ−３アルキル基を表す式（Ｉ）
の化合物はＲ２が水素原子を表す式（Ｉ）の対応化合物
をアルキル化することにより製造され、又はＱが０１−
４アルコキシを表す式（Ｉ）の化合物はＱがヒドロキシ
ル基を表す対応化合物をアルキル化することにより製造
される。
上記アルキル化反応は、例えば公開欧州特許第２４２９
７３号明細書で記載されているような常法に従い行われ
る。本反応は、好ましくは塩基存在下で式Ｒ９Ｇの適切
なアルキル化剤（Ｒ９は導入される基であり、Ｇは脱離
原子又は基である）を用いて行われる。
７３号明細書で記載されているような常法に従い行われ
る。本反応は、好ましくは塩基存在下で式Ｒ９Ｇの適切
なアルキル化剤（Ｒ９は導入される基であり、Ｇは脱離
原子又は基である）を用いて行われる。
一般的方法（Ｂ）の別の態様によれば、Ｘが基−ＣＯＲ
−ＣＯＮＲ７Ｒ８もしくは一 ＳＯ２Ｒを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表
す式（Ｉ）の化合物を適宜アシル化又はスルホニル化す
ることにより製造される。アシル化／スルホニル化反応
は、例えば公開欧州特許第２１０８４０号明細書で記載
されているような常法に従い適切なアシル化／スルホニ
ル化剤を用いて行われる。
−ＣＯＮＲ７Ｒ８もしくは一 ＳＯ２Ｒを表す式（Ｉ）の化合物は、Ｒが水素原子を表
す式（Ｉ）の化合物を適宜アシル化又はスルホニル化す
ることにより製造される。アシル化／スルホニル化反応
は、例えば公開欧州特許第２１０８４０号明細書で記載
されているような常法に従い適切なアシル化／スルホニ
ル化剤を用いて行われる。
一般的方法（Ｂ）の更に別の態様によれば、Ｑがヒドロ
キシル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｑが０１−４アル
コキシ又はベンジルオキシ基を表す式（Ｉ）の対応化合
物から酸触媒開裂により製造される。本反応は、ハロゲ
ン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒
中で三臭化ホウ素又は三塩化アルミニウムのようなルイ
ス酸を用いることにより行われる。反応温度は一８０〜
＋１００℃の範囲内であることが都合よい。
キシル基を表す式（Ｉ）の化合物は、Ｑが０１−４アル
コキシ又はベンジルオキシ基を表す式（Ｉ）の対応化合
物から酸触媒開裂により製造される。本反応は、ハロゲ
ン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）のような溶媒
中で三臭化ホウ素又は三塩化アルミニウムのようなルイ
ス酸を用いることにより行われる。反応温度は一８０〜
＋１００℃の範囲内であることが都合よい。
上記変換において、望ましくない副反応を避けるために
問題の化合物の分子中のいずれの反応し易い基も保護し
ておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう。
問題の化合物の分子中のいずれの反応し易い基も保護し
ておくことが必要又は望ましいことは明らかであろう。
例えば、Ｘが基ＮＨを表し及び／又はｌｆｆ１が式（ａ
）もしくは（ｂ）の−イミダゾリル基を表す場合には、
インドール及び／又はイミダゾール窒素原子を各々例え
ばアリールメチル（例えば、トリチル）、アリールメト
キシメチル（例えば、フェニルメトキシメチル）、アル
キル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシメチル（例え
ば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベンジルオキ
シカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル）基
で保護することが必要であろう。Ｑがヒドロキシル基を
表す場合は、ヒドロキシル基を例えばアリールメチル（
例えば、ベンジル又はトリチル）基で保護することが必
要であろう。
）もしくは（ｂ）の−イミダゾリル基を表す場合には、
インドール及び／又はイミダゾール窒素原子を各々例え
ばアリールメチル（例えば、トリチル）、アリールメト
キシメチル（例えば、フェニルメトキシメチル）、アル
キル（例えば、ｔ−ブチル）、アルコキシメチル（例え
ば、メトキシメチル）、アシル（例えば、ベンジルオキ
シカルボニル）又はスルホニル（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル）基
で保護することが必要であろう。Ｑがヒドロキシル基を
表す場合は、ヒドロキシル基を例えばアリールメチル（
例えば、ベンジル又はトリチル）基で保護することが必
要であろう。
もう１つの一般的方法（Ｃ）によれば、一般式（Ｉ）の
化合物は式（Ｉ）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することにより製造される。
化合物は式（Ｉ）の化合物の保護体からいずれの保護基
も除去することにより製造される。
脱保護は、Ｔ、 Ｗ、 グリーン（Ｔ、 Ｗ、 Ｇｒｅ
ｅｎｅ）により“有機合成における保護基” 〔ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ
ａｎｄ ５ｏｎｓ）。
ｅｎｅ）により“有機合成における保護基” 〔ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｌｌｅｙ
ａｎｄ ５ｏｎｓ）。
１９８１年〕で記載されているような常法に従い行われ
る。
る。
例えば、アリールメトキシメチルＮ−保護基は触媒（例
えば、パラジウム炭）存在下の水素添加分解によって開
裂される。トリチル基は、酸加水分解により開裂される
（例えば、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキシアル
キル基は、鉱酸（例えば、希塩酸）を用いて除去される
。アシル基は、酸性又は塩基性条件下の加水分解により
除去される（例えば、臭化水素又は水酸化ナトリウムを
用いる）。スルホニル基は、アルカリ加水分解により除
去される。アリールメチルＯＨ−保護基は、酸性条件下
で（例えば、希酢酸、臭化水素酸又は三臭化ホウ素で）
又は触媒（例えば、パラジウム炭）存在下での水素添加
分解によって開裂される。
えば、パラジウム炭）存在下の水素添加分解によって開
裂される。トリチル基は、酸加水分解により開裂される
（例えば、希塩酸又は酢酸を用いる）。アルコキシアル
キル基は、鉱酸（例えば、希塩酸）を用いて除去される
。アシル基は、酸性又は塩基性条件下の加水分解により
除去される（例えば、臭化水素又は水酸化ナトリウムを
用いる）。スルホニル基は、アルカリ加水分解により除
去される。アリールメチルＯＨ−保護基は、酸性条件下
で（例えば、希酢酸、臭化水素酸又は三臭化ホウ素で）
又は触媒（例えば、パラジウム炭）存在下での水素添加
分解によって開裂される。
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記式（ＩＶ）のオキシ
ム： ＼ （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ”
を表す） 又はその保護誘導体のベックマン転位により製造される
。ベックマン転位は、常法に従い、例えば場合によりエ
ーテル（例えば、ジオキサン）、アミド（例えば、ジメ
チルホルムアミド）又は炭化水素（例えば、トルエン又
はシクロヘキサン）のような不活性溶媒の存在下５０〜
１２０’Ｃのような高温で酸（例えば、ポリリン酸もし
くは硫酸、又は塩酸、無水酢酸及び酢酸の混合物）を用
いることにより行われる。一方、式（■）のオキシムの
ヒドロキシ基は、クロリド、ヒドロカルビルスルホネー
ト（例えば、メシレート又はトシレート）又はトリフル
オロアセテート基のような脱離原子又は基に変換される
。次いで、前記のような不活性溶媒中例えば２０〜１５
０℃のような温度で加熱して、式（ｎ）の化合物を得る
。
ム： ＼ （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ”
を表す） 又はその保護誘導体のベックマン転位により製造される
。ベックマン転位は、常法に従い、例えば場合によりエ
ーテル（例えば、ジオキサン）、アミド（例えば、ジメ
チルホルムアミド）又は炭化水素（例えば、トルエン又
はシクロヘキサン）のような不活性溶媒の存在下５０〜
１２０’Ｃのような高温で酸（例えば、ポリリン酸もし
くは硫酸、又は塩酸、無水酢酸及び酢酸の混合物）を用
いることにより行われる。一方、式（■）のオキシムの
ヒドロキシ基は、クロリド、ヒドロカルビルスルホネー
ト（例えば、メシレート又はトシレート）又はトリフル
オロアセテート基のような脱離原子又は基に変換される
。次いで、前記のような不活性溶媒中例えば２０〜１５
０℃のような温度で加熱して、式（ｎ）の化合物を得る
。
式（ＩＶ）の化合物は公知であるか、又は常法に従い、
例えばピリジンのような溶媒中でヒドロキシルアミン塩
酸塩を用いることにより、下記式（Ｖ）の対応三環式ケ
トン： 又はその保護誘導体から製造される。
例えばピリジンのような溶媒中でヒドロキシルアミン塩
酸塩を用いることにより、下記式（Ｖ）の対応三環式ケ
トン： 又はその保護誘導体から製造される。
Ｘが酸素又はイオウ原子を表す式（Ｖ）の化合物は公知
化合物であるか、又はＲ，Ｎ、キャッスルら、ジーヤー
ナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー、１９
８５年、第２２巻、第２１５頁（Ｒ，Ｎ、Ｃａ５ｔｌｅ
ｅｔ ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｉｌｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８５．２２
，２１５）に記載された方法又はそれに類似した方法に
より製造される。Ｘが基ＮＲ６を表す式（Ｖ）の化合物
は公知化合物であるか、又はＨ，イイダら、ジャーナル
・オン・オーガニック・ケミストリー、１９８０年、第
４５巻、第２９３８頁（Ｈ，１ｉｄａ ｅｔ ａｌ、、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、１９８ｆｆ、４５，２９３８）に記載されたもの
と類似した方法により製造される。式（ＩＩＩ）の化合
物及びその保護誘導体は公知であるか、又は例えば西独
公開第３７４０３５２号明細書に記載されたものと類似
した方法により製造される。
化合物であるか、又はＲ，Ｎ、キャッスルら、ジーヤー
ナル・オン・ヘテロサイクリック・ケミストリー、１９
８５年、第２２巻、第２１５頁（Ｒ，Ｎ、Ｃａ５ｔｌｅ
ｅｔ ａｌ、、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ’ Ｉｌｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８５．２２
，２１５）に記載された方法又はそれに類似した方法に
より製造される。Ｘが基ＮＲ６を表す式（Ｖ）の化合物
は公知化合物であるか、又はＨ，イイダら、ジャーナル
・オン・オーガニック・ケミストリー、１９８０年、第
４５巻、第２９３８頁（Ｈ，１ｉｄａ ｅｔ ａｌ、、
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｒＯｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ、１９８ｆｆ、４５，２９３８）に記載されたもの
と類似した方法により製造される。式（ＩＩＩ）の化合
物及びその保護誘導体は公知であるか、又は例えば西独
公開第３７４０３５２号明細書に記載されたものと類似
した方法により製造される。
塩、例えば生理学上許容される塩として本発明の化合物
を単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エ
チル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を
適切な酸と、好ましくは相当量と反応させることにより
行われる。
を単離することが望まれる場合には、これはアルコール
（例えば、エタノール又はメタノール）、水性アルコー
ル（例えば、水性エタノール）、ハロゲン化炭化水素（
例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢酸エ
チル）又はエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）の
ような適切な溶媒中で遊離塩基形の式（Ｉ）の化合物を
適切な酸と、好ましくは相当量と反応させることにより
行われる。
生理学上許容される塩は、常法に従い、式（Ｉ）の化合
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。
物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩からも製
造される。
本発明の化合物の個々のエナンチオマーは、光学活性分
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる；例えば
、Ｅ、Ｌ、エリール（Ｅ、Ｌ、ＥＩＩｅｌ）の“炭素化
合物の立体化学“ 〔マクグロウΦヒル（ＭｃＧｒａｗ
Ｈｌｌｌ）、１９６２年〕及びＳ。
割酸のような常套手段を用いたエナンチオマー混合物（
例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる；例えば
、Ｅ、Ｌ、エリール（Ｅ、Ｌ、ＥＩＩｅｌ）の“炭素化
合物の立体化学“ 〔マクグロウΦヒル（ＭｃＧｒａｗ
Ｈｌｌｌ）、１９６２年〕及びＳ。
Ｈ，ウィレン（Ｓ、ＩＬＷｉ ｆｅｎ）の“分割試薬の
表″参照。
表″参照。
本発明の化合物を製造するために前記された方法は必要
な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望の
基の導入のために用いられるが、これらの方法はかかる
多段階プロセスにおいて異なる様式で組合せうろことは
明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、
当然のことながら、用いられる反応条件が最終生成物に
おいて望まれる分子中の基に影響を与えないように選択
されるべきである。
な化合物の段階的形成におけるいずれかの段階で所望の
基の導入のために用いられるが、これらの方法はかかる
多段階プロセスにおいて異なる様式で組合せうろことは
明らかであろう。多段階プロセスにおける反応順序は、
当然のことながら、用いられる反応条件が最終生成物に
おいて望まれる分子中の基に影響を与えないように選択
されるべきである。
本発明は更に下記中間体及び例によって説明される。す
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）はシリカ上で実施され、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（Ｆ ＣＣ）及び短絡カラムクロマトグラフ
ィー（Ｓ Ｐ ＣＣ）はシリカ（各々、メルク９３８５
及び７７４７）上で実施された。クロマトグラフィーで
用いられる溶媒系Ａとはジクロ口メタン：エタノール二
０．８８アンモニア溶液を示し、系Ｂは酢酸エチル：ヘ
キサンを示す。育機抽出液は、指摘箇所において硫酸マ
グネシウム又は硫酸ナトリウムにより乾燥された。下記
略号が用いられている：ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
べての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬ
Ｃ）はシリカ上で実施され、フラッシュカラムクロマト
グラフィー（Ｆ ＣＣ）及び短絡カラムクロマトグラフ
ィー（Ｓ Ｐ ＣＣ）はシリカ（各々、メルク９３８５
及び７７４７）上で実施された。クロマトグラフィーで
用いられる溶媒系Ａとはジクロ口メタン：エタノール二
０．８８アンモニア溶液を示し、系Ｂは酢酸エチル：ヘ
キサンを示す。育機抽出液は、指摘箇所において硫酸マ
グネシウム又は硫酸ナトリウムにより乾燥された。下記
略号が用いられている：ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
； ＴＨＦ−テトラヒドロフラン。
中間体１
乾燥ピリジン中２．３−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ
（ｂ）ベンゾフラン−１−オン（Ｉ，０ｇ）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩（Ｉ，２１ｇ）を窒素下６０°で２
４時間攪拌した。溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（
Ｉ５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出液を水（２Ｘ１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させ、泡状物として標題化合物（
Ｉ，１ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｂｌ ： ２）Ｒｆｏ、
４６中間体２ ３．４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリ２．３
−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−
１−オンオキシム（Ｉ，０ｇ）及びポリリン酸（約２ｍ
１）の混合物を１１０°で５時間加熱した。水（Ｉ００
ｍｌ）を加え、懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させて固体物
（約３２５ａ＋ｇ）を得、これをＦＣＣにより糸Ｂ （
Ｉ： １）で溶出させて精製し、標題化合物を得た；ｍ
ｐ１５８１６１’ 中間体３ ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−エタンアミン乾燥ジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中２−（２−ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン）エタノール（７１０ｍｇ）の溶液を一１０°に冷
却した。トリエチルアミン（３ｍｌ ）を加え、攪拌を
窒素下で１０分間続けた。
（ｂ）ベンゾフラン−１−オン（Ｉ，０ｇ）及びヒドロ
キシルアミン塩酸塩（Ｉ，２１ｇ）を窒素下６０°で２
４時間攪拌した。溶液を８％炭酸水素ナトリウム溶液（
Ｉ５０ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ５０ｍｌ）
で抽出した。合わせた抽出液を水（２Ｘ１００ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し、蒸発させ、泡状物として標題化合物（
Ｉ，１ｇ）を得た。ＴＬＣ（系Ｂｌ ： ２）Ｒｆｏ、
４６中間体２ ３．４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリ２．３
−ジヒドロ−ＩＨ−シクロペンタ〔ｂ〕ベンゾフラン−
１−オンオキシム（Ｉ，０ｇ）及びポリリン酸（約２ｍ
１）の混合物を１１０°で５時間加熱した。水（Ｉ００
ｍｌ）を加え、懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、蒸発させて固体物
（約３２５ａ＋ｇ）を得、これをＦＣＣにより糸Ｂ （
Ｉ： １）で溶出させて精製し、標題化合物を得た；ｍ
ｐ１５８１６１’ 中間体３ ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−エタンアミン乾燥ジクロ
ロメタン（３０ｍｌ）中２−（２−ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン）エタノール（７１０ｍｇ）の溶液を一１０°に冷
却した。トリエチルアミン（３ｍｌ ）を加え、攪拌を
窒素下で１０分間続けた。
乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ ）中メタンスルホニルク
ロリド（０，６２ｍ１）の溶液を一１０″で１０分間か
けて滴下し、攪拌を一１０″で２時間及び室温で１０分
間続けた。得られた懸濁液を水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、これを乾燥ＤＭＦ
（Ｉ５ｍ１）に溶解した。
ロリド（０，６２ｍ１）の溶液を一１０″で１０分間か
けて滴下し、攪拌を一１０″で２時間及び室温で１０分
間続けた。得られた懸濁液を水（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させて油状物を得、これを乾燥ＤＭＦ
（Ｉ５ｍ１）に溶解した。
フタルイミドカリウム（２，３ｇ）を加え、懸濁液を窒
素上室温で３日間攪拌した。次いで、懸濁液を水（５０
ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍ１）で抽出し
、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（約１．
２ｇ）を得、これをエタノール（Ｉ０ｍｌ）で処理した
。３３％エタノール性メチルアミン（４，５ｍ１）を加
え、溶液を窒素上室温で１８時間攪拌した。混合物を蒸
発させ、ＦＣＣによりジクロロメタン／エタノール（Ｉ
９：１）しかる後糸Ａ（８９：１０：１）で溶出させて
精製し、油状物として標題化合物（３２５ｍｇ）を得た
。ＴＬＣ（系Ａ、８９：１０：１）Ｒｆｏ、２４ 中間体４ クロロギ酸エチル（０，１８ｍ１）を窒素下でクロロホ
ルム（８ｍｌ）及びトリエチルアミン（０，２８ｍ１）
の混合物中ベンゾ（ｂ）・チオフェン−２−エタンアミ
ン（３００■）の攪拌水冷却溶液に滴下し、攪拌を０９
で３０分間続けた。溶液を蒸発させ、残渣を水（Ｉ０ｍ
ｌ）で処理し、ジクロロメタン（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出
し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、油状固体物を
得た。
素上室温で３日間攪拌した。次いで、懸濁液を水（５０
ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍ１）で抽出し
、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（約１．
２ｇ）を得、これをエタノール（Ｉ０ｍｌ）で処理した
。３３％エタノール性メチルアミン（４，５ｍ１）を加
え、溶液を窒素上室温で１８時間攪拌した。混合物を蒸
発させ、ＦＣＣによりジクロロメタン／エタノール（Ｉ
９：１）しかる後糸Ａ（８９：１０：１）で溶出させて
精製し、油状物として標題化合物（３２５ｍｇ）を得た
。ＴＬＣ（系Ａ、８９：１０：１）Ｒｆｏ、２４ 中間体４ クロロギ酸エチル（０，１８ｍ１）を窒素下でクロロホ
ルム（８ｍｌ）及びトリエチルアミン（０，２８ｍ１）
の混合物中ベンゾ（ｂ）・チオフェン−２−エタンアミ
ン（３００■）の攪拌水冷却溶液に滴下し、攪拌を０９
で３０分間続けた。溶液を蒸発させ、残渣を水（Ｉ０ｍ
ｌ）で処理し、ジクロロメタン（３Ｘ１０ｍｌ）で抽出
し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させ、油状固体物を
得た。
これをＦＣＣにより系Ｂ（Ｉ：２）で溶出させて精製し
、標題化合物（３１３ｍｇ）を得た；ｍｐ６５−６６’ 中間体５ 〔２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチル〕
カルバミン酸エチル（２８５ｍｇ）、ポリリン酸（４ｇ
）及び五酸化リン（２５０ｍｇ）の混合物を１００−１
１０”で６時間加熱した。冷却された混合物を水（２５
ｍｌ）で処理し、懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）
で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を５ＰＣＣにより
系Ｂ （Ｉ： １）で溶出させて精製し、固体物として
標題化合物（３５ｍｇ）を得た；ｍｐ１４３−１４４’
中間体６ メタノールで溶出させ、標題化合物（Ｉ，６９ｇ）を得
た；ｍｐ２１９−２２４’ （分解）中間体７ ピリジン中３．４−ジヒドロー４−メチルシクロペンタ
（ｂ）インドール−１（２Ｈ）−オン（Ｉ，７ｇ）及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｉ，９２５ｇ）を６０″で
１８時間加熱し、冷却した。反応混合物を真空下で蒸発
させて残渣を得、これに８％炭酸水素ナトリウム（Ｉ５
０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（３００ｍｇ）で抽出し
たところ、有機層中で懸濁液を得たが、この層及び付随
する固体物を水層から分離した。水層を酢酸エチル（２
５０ｍｇ）で再抽出した。合わせた有機抽出液（及び懸
濁固体物）を蒸発させて残渣を得、エタノール（Ｉ５０
ｍｇ）及びメタノール（Ｉ５０ｍｇ）の混合物と共に煮
沸し、約５０°に冷却した。
、標題化合物（３１３ｍｇ）を得た；ｍｐ６５−６６’ 中間体５ 〔２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）エチル〕
カルバミン酸エチル（２８５ｍｇ）、ポリリン酸（４ｇ
）及び五酸化リン（２５０ｍｇ）の混合物を１００−１
１０”で６時間加熱した。冷却された混合物を水（２５
ｍｌ）で処理し、懸濁液を酢酸エチル（３Ｘ２５ｍｌ）
で抽出した。合わせた乾燥有機抽出液を５ＰＣＣにより
系Ｂ （Ｉ： １）で溶出させて精製し、固体物として
標題化合物（３５ｍｇ）を得た；ｍｐ１４３−１４４’
中間体６ メタノールで溶出させ、標題化合物（Ｉ，６９ｇ）を得
た；ｍｐ２１９−２２４’ （分解）中間体７ ピリジン中３．４−ジヒドロー４−メチルシクロペンタ
（ｂ）インドール−１（２Ｈ）−オン（Ｉ，７ｇ）及び
ヒドロキシルアミン塩酸塩（Ｉ，９２５ｇ）を６０″で
１８時間加熱し、冷却した。反応混合物を真空下で蒸発
させて残渣を得、これに８％炭酸水素ナトリウム（Ｉ５
０ｍｇ）を加えた。酢酸エチル（３００ｍｇ）で抽出し
たところ、有機層中で懸濁液を得たが、この層及び付随
する固体物を水層から分離した。水層を酢酸エチル（２
５０ｍｇ）で再抽出した。合わせた有機抽出液（及び懸
濁固体物）を蒸発させて残渣を得、エタノール（Ｉ５０
ｍｇ）及びメタノール（Ｉ５０ｍｇ）の混合物と共に煮
沸し、約５０°に冷却した。
残渣をＦＣＣシリカ上にこの溶液から吸着させ、ＦＣＣ
カラムに供した。酢酸エチル／３−１０％３．４−ジヒ
ドロ−４−メチルシクロペンタ［ｂ）インドール−１（
２Ｈ） −オンオキシム（Ｉ，５３ｇ）、ポリリン酸（
４０ｇ）及びジオキサン（Ｉ５ｍｌ）を窒素下１１０−
１２０°で２．２時間加熱した。反応混合物を冷却し１
，２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（ＩＲ）で処理した。懸濁液
を酢酸エチル（４Ｘ４００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽
出液を乾燥した。蒸発させて固体物（Ｉ，４３ｇ）を得
、これを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化させ
た。この固体物をＦＣＣにより系Ａ （２００： １０
： １）で溶出させて精製し、固体物（Ｉ，２６ｇ）
を得、これをエタノールから再結晶化させ、標題化合物
（９６０ｍｇ）を得た；ｍｐ２３４−２３８”中間体８ 塩化チオニル（７，２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ
）及びＤ Ｍ Ｆ （０、５ｍｌ ）の混合物中１−
（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル（５，０ｇ）の攪拌懸濁液にＯ″で５分間かけて加え
、混合物を０″で２時間攪拌した。
カラムに供した。酢酸エチル／３−１０％３．４−ジヒ
ドロ−４−メチルシクロペンタ［ｂ）インドール−１（
２Ｈ） −オンオキシム（Ｉ，５３ｇ）、ポリリン酸（
４０ｇ）及びジオキサン（Ｉ５ｍｌ）を窒素下１１０−
１２０°で２．２時間加熱した。反応混合物を冷却し１
，２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（ＩＲ）で処理した。懸濁液
を酢酸エチル（４Ｘ４００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽
出液を乾燥した。蒸発させて固体物（Ｉ，４３ｇ）を得
、これを酢酸エチル／シクロヘキサンから再結晶化させ
た。この固体物をＦＣＣにより系Ａ （２００： １０
： １）で溶出させて精製し、固体物（Ｉ，２６ｇ）
を得、これをエタノールから再結晶化させ、標題化合物
（９６０ｍｇ）を得た；ｍｐ２３４−２３８”中間体８ 塩化チオニル（７，２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ
）及びＤ Ｍ Ｆ （０、５ｍｌ ）の混合物中１−
（ヒドロキシメチル）−２−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル（５，０ｇ）の攪拌懸濁液にＯ″で５分間かけて加え
、混合物を０″で２時間攪拌した。
次いで、それを乾燥エーテル（５００ｍｌ）に注ぎ、１
時間放置した。濁った上澄を不溶性無色油状物からデカ
ントし、これを分離した。この油状物をこすりながらア
セトン（Ｉ００ｍｌ）で摩砕して固体物を得、これを濾
取し、乾燥させて、標題化合物（玉６ｇ）を得た；ｍｐ
１２２−１２４’例１ イン酸塩 水素化ナトリウム（油中７３％分散物；２０ｍｇ）を窒
素下で乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）中３゜４−ジヒ
ドロベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン（９５ｍｇ）の攪拌溶液に加えた。３０分間後
、４− （クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２２７＋ａｇ）
を加え、混合物を５０″で１８時間攪拌した。酢酸（Ｉ
ｍｌ）及び水（Ｉｍｌ）加え、溶液を還流下で１時間加
熱した。混合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍ
ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出し
た。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（約４
２０ａ＋ｇ）を得、これを５ｐｃｃにより糸Ａ（２００
： １０ ： １）で溶出させて精製し、標題化合物の
遊離塩基（７７ｍｇ）を得た。これを無水エタノール（
２ｍｌ）に溶解し、無水エタノール（Ｉｍｌ）中マレイ
ン酸（３３＋ｎｇ）の溶液で処理した。溶媒を真空下で
除去し、乾燥エーテル（３×５ｍ１）で摩砕し、標題化
合物（８５ｍｇ）を得た；ｍｐ２８５−２８６° 、Ｔ
ＬＣ（系Ａ、２００：１０： １）ＲｆＯ，２４ 例２ 乾燥Ｄ Ｍ Ｆ （３ｍｌ ）中３．４−ジヒドロ−〔
１〕ベンゾチエノ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン（Ｉ５２■）の溶液を窒素上乾燥ＤＭＦ−（Ｉｍ
ｌ）水素化ナトリウム（油中７８％分散物；２９ｍｇ）
の攪拌水冷懸濁液に滴下し、攪拌を室温で１．５時間続
けた。乾燥ＴＨＦ （４ｍｌ）中４−クロロメチルー５
〜メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール（５６０■ｇ）を滴下し、攪拌を室温で１８時間
続けた。酢酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びＴＨＦ （
５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を１００６で１時間加熱
し、冷却し、蒸発させ、８％炭酸水素ナトリウム水（３
５ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ
）で抽出し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状
物を得た。これを５ｐｃｃにより糸Ａ （９２３： ７
０ ニア）で溶出させて精製し、泡状物として標題化合
物の遊離塩基（３２ｍｇ）を得た。これを更にＦＣＣに
より系Ａ（８９：１０：１）で溶出させて精製し、油状
物（２０ａ＋ｇ）を得た。これを熱エタノール（３ｍｌ
）に溶解し、エタノール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（８ｍ
ｇ）の溶液で処理した。得られた溶旅を蒸発させて、標
題化合物（２５ｍｇ）を得た；ｍｐ１４３−１４５°
；ＴＬＣ（系Ａ、８９：１０ ： １）ＲｆＯ，２７ 例３ 乾燥ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中３，４−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエノ Ｃ３，２−ｃ）ピリジン−１（
２Ｈ） −オン（Ｉ，０ｇ）の混合物を水素化ナトリ
ウム（油中７３％分散物；５４３ａ＋ｇ）で処理し、懸
濁液を窒素下６０°で４時間攪拌した。１− （クロロ
メチル）−２−メチル−１，Ｈ−イミダゾール塩酸塩（
Ｉ，３ｇ）を少しずつ加え、混合物を１８時間攪拌した
。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ１００
ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、残渣をＦＣＣによ
り糸Ａ（２００： ８ ： １）で溶出させて精製し、
固体物として標題化合物の遊離塩基（０，１ｇ）を得た
。
時間放置した。濁った上澄を不溶性無色油状物からデカ
ントし、これを分離した。この油状物をこすりながらア
セトン（Ｉ００ｍｌ）で摩砕して固体物を得、これを濾
取し、乾燥させて、標題化合物（玉６ｇ）を得た；ｍｐ
１２２−１２４’例１ イン酸塩 水素化ナトリウム（油中７３％分散物；２０ｍｇ）を窒
素下で乾燥ジメトキシエタン（３ｍｌ）中３゜４−ジヒ
ドロベンゾフロ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン（９５ｍｇ）の攪拌溶液に加えた。３０分間後
、４− （クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（２２７＋ａｇ）
を加え、混合物を５０″で１８時間攪拌した。酢酸（Ｉ
ｍｌ）及び水（Ｉｍｌ）加え、溶液を還流下で１時間加
熱した。混合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍ
ｌ）に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１５ｍｌ）で抽出し
た。合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて固体物（約４
２０ａ＋ｇ）を得、これを５ｐｃｃにより糸Ａ（２００
： １０ ： １）で溶出させて精製し、標題化合物の
遊離塩基（７７ｍｇ）を得た。これを無水エタノール（
２ｍｌ）に溶解し、無水エタノール（Ｉｍｌ）中マレイ
ン酸（３３＋ｎｇ）の溶液で処理した。溶媒を真空下で
除去し、乾燥エーテル（３×５ｍ１）で摩砕し、標題化
合物（８５ｍｇ）を得た；ｍｐ２８５−２８６° 、Ｔ
ＬＣ（系Ａ、２００：１０： １）ＲｆＯ，２４ 例２ 乾燥Ｄ Ｍ Ｆ （３ｍｌ ）中３．４−ジヒドロ−〔
１〕ベンゾチエノ（３，２−ｃ）ピリジン−１（２Ｈ）
−オン（Ｉ５２■）の溶液を窒素上乾燥ＤＭＦ−（Ｉｍ
ｌ）水素化ナトリウム（油中７８％分散物；２９ｍｇ）
の攪拌水冷懸濁液に滴下し、攪拌を室温で１．５時間続
けた。乾燥ＴＨＦ （４ｍｌ）中４−クロロメチルー５
〜メチル−１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール（５６０■ｇ）を滴下し、攪拌を室温で１８時間
続けた。酢酸（５ｍｌ）、水（５ｍｌ）及びＴＨＦ （
５ｍｌ）の混合物を加え、溶液を１００６で１時間加熱
し、冷却し、蒸発させ、８％炭酸水素ナトリウム水（３
５ｍｌ）で処理した。水相を酢酸エチル（２Ｘ２５ｍｌ
）で抽出し、合わせた乾燥有機抽出液を蒸発させて油状
物を得た。これを５ｐｃｃにより糸Ａ （９２３： ７
０ ニア）で溶出させて精製し、泡状物として標題化合
物の遊離塩基（３２ｍｇ）を得た。これを更にＦＣＣに
より系Ａ（８９：１０：１）で溶出させて精製し、油状
物（２０ａ＋ｇ）を得た。これを熱エタノール（３ｍｌ
）に溶解し、エタノール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（８ｍ
ｇ）の溶液で処理した。得られた溶旅を蒸発させて、標
題化合物（２５ｍｇ）を得た；ｍｐ１４３−１４５°
；ＴＬＣ（系Ａ、８９：１０ ： １）ＲｆＯ，２７ 例３ 乾燥ジメトキシエタン（５０ｍｌ）中３，４−ジヒドロ
−〔１〕ベンゾチエノ Ｃ３，２−ｃ）ピリジン−１（
２Ｈ） −オン（Ｉ，０ｇ）の混合物を水素化ナトリ
ウム（油中７３％分散物；５４３ａ＋ｇ）で処理し、懸
濁液を窒素下６０°で４時間攪拌した。１− （クロロ
メチル）−２−メチル−１，Ｈ−イミダゾール塩酸塩（
Ｉ，３ｇ）を少しずつ加え、混合物を１８時間攪拌した
。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ１００
ｍｌ）で洗浄し、真空下で蒸発させ、残渣をＦＣＣによ
り糸Ａ（２００： ８ ： １）で溶出させて精製し、
固体物として標題化合物の遊離塩基（０，１ｇ）を得た
。
メタノール（５ｍｌ ）中この固体物の溶液をマレイン
酸（３９ｎｇ）で処理し、スチーム浴上で１５分間加熱
した。溶液を２１″に冷却し、み−チル（Ｉ５ｍｌ）で
処理し、固体物として標題化合物（Ｉ２０ｍｇ）を得た
；ｍｐ１４４−１４５’分析実測値二〇 ５ｇ、２；Ｈ
４，６，Ｎ ９．８ＣＨＮ ０８−Ｃ４Ｈ４０４として
の計算値：Ｃ５８，１；Ｈ４，６； Ｎ １０．２５
例４ 乾燥ＤＭＦ （Ｉ５ｍ１）中２．３，４．５−テトラヒ
ドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕インド
ール−１−オン（０，６ｇ）及び水素化ナトリウム（油
中約７３％分散物；０．３ｇ）の混合物を窒素下４０″
で０．５時間攪拌し、しかる後１− （クロロメチル）
−２−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（Ｉ，０ｇ）
で４０°において３時間処理した。混合物を飽和炭酸カ
リウム溶液（Ｉ００ｍｌ）及び酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ
ｌ）間で分配した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ９
０、ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ、半固
体物（約１．０ｇ）を得、これを５ｐｃｃにより系Ａ
（２００：８：１）で溶出させて精製し、固体物（０，
４ｇ）を得た。この固体物を更に５ｐｃｃにより系Ａ（
２００：８二１）で溶出させて精製し、標題化合物の遊
離塩基（０，０６３ｇ）を得た。これをエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、エタノール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（
２２ｍｇ）で処理した。得られた溶液を約３ｍｌに濃縮
し、固体物として標題化合物（７１ｎｇ）を沈澱させた
；ｍｐ１５３−１５５゜ 分析実測値： ＣＢ１．３．Ｈ５，４，Ｎ Ｌｇ、ＧＣ
ＨＮＯ・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：ＣＢ１．５：Ｈ
５，４，Ｎ １３．８ ％更に、標題化合物の遊離塩
基（０，１ｇ）を２回目の５ｐｃｃ精製から得た。これ
をエタノール（５ｍｌ）中マレイン酸（４９ｍｇ）で処
理し、ｍｐ１５２−１５３”の固体物として標題化合物
（Ｉ０２＋ｎｇ）を沈澱させたが、分析結果はＣＨＮＯ
・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値と一致する。
酸（３９ｎｇ）で処理し、スチーム浴上で１５分間加熱
した。溶液を２１″に冷却し、み−チル（Ｉ５ｍｌ）で
処理し、固体物として標題化合物（Ｉ２０ｍｇ）を得た
；ｍｐ１４４−１４５’分析実測値二〇 ５ｇ、２；Ｈ
４，６，Ｎ ９．８ＣＨＮ ０８−Ｃ４Ｈ４０４として
の計算値：Ｃ５８，１；Ｈ４，６； Ｎ １０．２５
例４ 乾燥ＤＭＦ （Ｉ５ｍ１）中２．３，４．５−テトラヒ
ドロ−５−メチル−ＩＨ−ピリド（４，３−ｂ〕インド
ール−１−オン（０，６ｇ）及び水素化ナトリウム（油
中約７３％分散物；０．３ｇ）の混合物を窒素下４０″
で０．５時間攪拌し、しかる後１− （クロロメチル）
−２−メチル−ＩＨ−イミダゾール塩酸塩（Ｉ，０ｇ）
で４０°において３時間処理した。混合物を飽和炭酸カ
リウム溶液（Ｉ００ｍｌ）及び酢酸エチル（３Ｘ５０ｍ
ｌ）間で分配した。合わせた有機抽出液を塩水（２Ｘ９
０、ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ、半固
体物（約１．０ｇ）を得、これを５ｐｃｃにより系Ａ
（２００：８：１）で溶出させて精製し、固体物（０，
４ｇ）を得た。この固体物を更に５ｐｃｃにより系Ａ（
２００：８二１）で溶出させて精製し、標題化合物の遊
離塩基（０，０６３ｇ）を得た。これをエタノール（５
ｍｌ）に溶解し、エタノール（Ｉｍｌ）中マレイン酸（
２２ｍｇ）で処理した。得られた溶液を約３ｍｌに濃縮
し、固体物として標題化合物（７１ｎｇ）を沈澱させた
；ｍｐ１５３−１５５゜ 分析実測値： ＣＢ１．３．Ｈ５，４，Ｎ Ｌｇ、ＧＣ
ＨＮＯ・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値：ＣＢ１．５：Ｈ
５，４，Ｎ １３．８ ％更に、標題化合物の遊離塩
基（０，１ｇ）を２回目の５ｐｃｃ精製から得た。これ
をエタノール（５ｍｌ）中マレイン酸（４９ｍｇ）で処
理し、ｍｐ１５２−１５３”の固体物として標題化合物
（Ｉ０２＋ｎｇ）を沈澱させたが、分析結果はＣＨＮＯ
・Ｃ４Ｈ４０４としての計算値と一致する。
下記例は、本発明の医薬処方剤について説明している。
“活性成分″という語は、式（Ｉ）の化合物を表すため
にここでは用いられている。
にここでは用いられている。
経口投与用錠剤
錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。
る。
錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。
他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮重
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。
量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製造され
る。
直接圧縮錠剤
１１ｇ７錠剤
活性成分 ０．５０ １０．０
０リン酸水素カルシウムＢＰ＊８７．２５ ７７．７５
クロスカルメロースナトリウムＮＦ １．８０ １．
８０ステアリン酸マグネシウムＢＰ Ｏ，４５０
，４５圧縮重量 ９０．００ ９
０．００１直接圧縮用に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた混合物を５．５關平斜
面エツジパンチ装備のマネスティ−（Ｍａｎｅｓｔｙ）
Ｆ ３打錠機によって錠剤に圧縮する。
０リン酸水素カルシウムＢＰ＊８７．２５ ７７．７５
クロスカルメロースナトリウムＮＦ １．８０ １．
８０ステアリン酸マグネシウムＢＰ Ｏ，４５０
，４５圧縮重量 ９０．００ ９
０．００１直接圧縮用に適した等級品 活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた混合物を５．５關平斜
面エツジパンチ装備のマネスティ−（Ｍａｎｅｓｔｙ）
Ｆ ３打錠機によって錠剤に圧縮する。
静脈内投与用注射剤
＋ａｇ／ｍｌ
活性成分 ０．０５ １．０塩化ナ
トリウムＢＰ 必要量 必要量注射用水ＢＰ
全量 １．０ｍｌ １．０ｍｌ溶液の張
度をｙＡｗＪするために塩化ナトリウムを加え、活性成
分の至適安定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促進
するために酸又はアルキルでｐＨを調整する。一方、適
切な緩衝塩を用いてもよい。
トリウムＢＰ 必要量 必要量注射用水ＢＰ
全量 １．０ｍｌ １．０ｍｌ溶液の張
度をｙＡｗＪするために塩化ナトリウムを加え、活性成
分の至適安定なｐＨに調節し及び／又はその溶解を促進
するために酸又はアルキルでｐＨを調整する。一方、適
切な緩衝塩を用いてもよい。
溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。
出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、Ｉｍは下記式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の
イミダゾリル基を表す： （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼、（ｂ）▲数
式、化学式、表等があります▼、（ｃ）▲数式、化学式
、表等があります▼、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３で表さ
れる基の１つは水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、
Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケ
ニル、フェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿３アルキ
ル基であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異な
っていてもよく、水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル
基を表す； ｎは１又は２を表す； Ｑは水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ、Ｃ＿１
＿−＿４アルコキシ、フェニルＣ＿１＿−＿３アルコキ
シもしくはＣ＿１＿−＿６アルキル基、又は基−ＮＲ＾
４Ｒ＾５もしくは−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾５（Ｒ＾４及びＲ
＾５は同一でも又は異なっていてもよく、各々水素原子
又はＣ＿１＿−＿４アルキルもしくはＣ＿３＿−＿４ア
ルケニル基を表すか、又はそれらが結合する窒素原子と
一緒になって飽和五−七員環を形成している）を表し；
並びに Ｘは酸素又はイオウ原子を表し、しかもＩｍが式（ｃ）
のイミダゾリル基を表す場合にはＸは基ＮＲ＾６を表し
てもよく、ここでＲ＾６は水素原子又はＣ＿１＿−＿６
アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿１
＿０アルキニル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿
３＿−＿７シクロアルキルＣ＿１＿−＿４アルキル、フ
ェニル、フェニルＣ＿１＿−＿３アルキル、−ＣＯ＿２
Ｒ＾７、−ＣＯＲ＾７ＣＯＮＲ＾７Ｒ＾８もしくは−Ｓ
Ｏ＿２Ｒ＾７から選択される基を表す（Ｒ＾７及びＲ＾
８は同一でも又は異なっていてもよく、各々水素原子、
Ｃ＿１＿−＿６アルキルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロ
アルキル基、又はフェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−
＿４アルキル基を表すが、その場合にフェニル基は場合
により１以上のＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿１＿−＿
４アルコキシもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で
置換されており、但しＲ＾７はＲ＾６が基−ＣＯ＿２Ｒ
＾７又は−ＳＯ＿２Ｒ＾７を表す場合には水素原子を表
さない〕 並びにその生理学上許容される塩及び溶媒和物。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々独立して水素原子
又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す、請求項１に記載
の化合物。 ３、Ｉｍが式（ａ）又は（ｂ）のイミダゾリル基を表す
、請求項１又は２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々水素原子を表しかつＲ＾３
がＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項３に記載の
化合物。 ５、Ｉｍが式（ｃ）のイミダゾリル基を表し、Ｒ＾１が
Ｃ＿１＿−＿３アルキル基を表しかつＲ＾２及びＲ＾３
が各々水素原子を表す、請求項２に記載の化合物。 ６、ｎが１を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載
の化合物。 ７、Ｑが水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか一項
に記載の化合物。 ８、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原子又はＣ＿
１＿−＿３アルキル基を表し、ｎが１を表し、Ｑが水素
原子を表しかつＸが酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ
＾６（Ｒ＾６はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す）を表
す、請求項１に記載の化合物。 ９、３，４−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル）メチル〕−ベンゾフロ〔３，２
−ｃ〕ピリジン−１（２Ｈ）−オン； ３，４−ジヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕−〔１〕ベンゾチエノ〔３
，２−ｃ〕ピリジン−１（２Ｈ）−オン； 又はそれらの生理学上許容される塩もしくは溶媒和物。 １０、請求項１〜９のいずれか一項に記載された一般式
（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もしく
は溶媒和物の製造方法であって、（Ａ）下記式（II）の
化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （上記式中、Ｘは酸素もしくはイオウ原子又は基ＮＲ＾
６を表す） 又はその保護誘導体を下記式（III）の化合物：ＬＣＨ
＿２−Ｉｍ（III） （上記式中、Ｌは脱離原子又は基を表し、かつＩｍは請
求項１に記載された式（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）のイミ
ダゾリル基を表すが、但し式（III）の化合物をＸが基
ＮＲ＾６を表す式（II）の化合物と反応させる場合には
、Ｉｍは式（ｃ）の基である） 又はその塩もしくは保護誘導体と反応させ（反応は、塩
基存在下で行う）、しかる後必要であれば存在するいず
れかの保護基も除去し；又は （Ｂ）常法に従い一般式（ I ）の化合物を式（ I ）の
他の化合物に変換し；又は （Ｃ）式（ I ）の化合物の保護体から保護基を除去し
； かつ式（ I ）の化合物がエナンチオマー混合物として
得られる場合には、所望のエナンチオマーを得るために
場合により混合物を分割し； 及び／又は、式（ I ）の化合物が遊離塩基の形である
場合には、場合により遊離塩基を塩に変換することを特
徴とする方法。 １１、少なくとも１種の生理学上許容される担体又は賦
形剤と共に少なくとも１種の請求項１に記載された一般
式（ I ）の化合物又はその生理学上許容される塩もし
くは溶媒和物を含有してなる医薬組成物。 １２、活性治療剤として使用される請求項１〜９のいず
れか一項に記載された式（ I ）の化合物又はその生理
学上許容される塩もしくは溶媒和物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888809933A GB8809933D0 (en) | 1988-04-27 | 1988-04-27 | Chemical compounds |
| GB8809933.8 | 1988-04-27 | ||
| GB8820648.7 | 1988-09-01 | ||
| GB888820652A GB8820652D0 (en) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | Chemical compounds |
| GB888820648A GB8820648D0 (en) | 1988-09-01 | 1988-09-01 | Chemical compounds |
| GB8820652.9 | 1988-09-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0256485A true JPH0256485A (ja) | 1990-02-26 |
Family
ID=27263879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1107119A Pending JPH0256485A (ja) | 1988-04-27 | 1989-04-26 | ラクタム誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4985422A (ja) |
| EP (1) | EP0339959A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0256485A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JP2002526547A (ja) * | 1998-10-06 | 2002-08-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | 医薬としての三環性δ３−ピペリジン類 |
| JP2002526546A (ja) * | 1998-10-06 | 2002-08-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | α２アンタゴニストとしてのベンゾチエノ［３，２−ｃ］ピリジン類 |
| JP2002526545A (ja) * | 1998-10-06 | 2002-08-20 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | α２−アンタゴニストとしての三環性Δ３−ピペリジン類 |
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| JPH0669963B2 (ja) | 1989-04-21 | 1994-09-07 | サンド・アクチエンゲゼルシャフト | ５ｈｔ▲下３▼受容体拮抗薬の治療的用途 |
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| US8618299B2 (en) | 2009-07-01 | 2013-12-31 | Albany Molecular Research, Inc. | Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof |
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1989
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