DD292000A5 - Pyrimidinyl-piperazinyl-alkylazolderivate mit anxiolitischer und/oder beruhigender aktivitaet - Google Patents

Pyrimidinyl-piperazinyl-alkylazolderivate mit anxiolitischer und/oder beruhigender aktivitaet Download PDF

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Augusto C Pinol
Jordi F Constansa
Juan P Corominas
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azol-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung auf das Zentralnervensystem speziell mit anxiolytischer und/oder tranquilisierender Wirkung fuer die Behandlung von Angstzustaenden. Erfindungsgemaesz werden neue Pyrimidinyl-piperazinyl-alkyl-azol-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt worin R1, n und Het die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formel (I){neue heterocyclische Verbindungen; Wirkung auf Zentralnervensystem; Arzneimittel; anxiolytische; tranquilisierende Aktivitaet}

Description

Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem, insbesondere mit anxiolytischer und/oder tranquilisierender Aktivität.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde jetzt entdeckt, daß die neuen (ü)-(4-(2Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl)-1H-azol-Derivate, dieden Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, eine biologische Aktivität auf das Zentralnervensystem aufweisen, insbesondere zeigen sie anxiolytische und Ira.iquilisierende Wirkungen, die ihre Verwendung in der Therapeutik bei der Behandlung von Angstzuständen ermöglichen.
Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt), in der
Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt,
η die Werte von 1 bis 6 besitzen kann und
Het ein Azol oder eines seiner Derivate bedeutet, ausgewählt unter Imidazol, Indazol, den Tetrahydroindazolen, Pyrezol und Pyrazolin, die durch die allgemeine Formel Il (siehe Formelblatt) dargestellt werden können, in der A und B, immer verschieden, ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom darstellen und die punktierte Linie die eventuell·· Anwesenheit einer Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 anzeigt und R2, Pj und R4, gleich oder verschieden, die auch einen Teil eines anderen aromatischen oder nichtaromatischen Ringes bilden können, ein Wasserstoffatom, ein Halogen, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Nitro-Radikal, Ji H/droxy-Radikal, ein Oxo-Radikal, ein Alkoxy-Radikal, ein Cyano-Radikai, ein Carboxyl-Radikal, ein Carboxamido-Radikal, ein A'l:yl-CarboxylaA-Rcc'ikal, ein Aryl- oder substituiertes Aryl-Radikal, ein Sulfon-Radikal, ein rv.it der Aminogruppe gegebenenfalls substituiertes Sulfonamido-Radikal, ein Amino-Radikal oder ein substituiertes Amino-Radikal der allgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) darstellen, in der R5 und R6, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal, ein Aryl-Radikal, ein Heteroaryl-Radikal, ein Alkenyl-Radikal, ein Alkylcarboxy-Radikal, ein Arylcarboxy-Radikal, ein Alkylsulfonyl-Radikal oder ein Arylsulfonyl-Radikal bedeuten.
Die neuen Derivate der allgemeinen Formel I können in Übereinstimmung mit der Erfindung nach irgendeiner der folgenden Methoden hergestellt werden.
Methode A
Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV (siehe Formelblatt), in der Ri und η die zuvor orwähnten Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom darstellt oder eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter Mesyloxy oder Tosyloxy, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V (siehe Formelblatt), in der A, B, R2, R3, R4 und die punktierte Linie die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit c!r<js adäquaten Lösungsmittels wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, einem Alkohol, einem aromatischen oder nichtaromatischen Kohlenwasserstoff, einem Ether, wie Dioxan oder Diphenylether, oder einer Mischung dieser Lösungsmittel. Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie den Hydroxiden, den Carbonaten oder den Bicarbonaten der Alkalimetalle durchgeführt oder auch in einer Mischung dieser Basen.
Die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen der Umgebungstemperatur und der RückflußtemDeratur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit zwischen 1 und 24 Stunden.
Methode B
Man verfährt nach der Methode A, führt jedoch die Reaktion mit riner Mischung der Isomeren durch und trennt nach Beendigung der Reaktion die Bestandteile mittels physikalischer Methoden, wie Destillation, Kristallisationen oder chromatographischen Verfahren.
Methode C
Durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rt, Het und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen und mindestens einer der Substituenten R2, R3 oder R4 eine Nitrogruppe bedeutet.
Unter der. zahlreichen geeigneten Reduktionsrrm.oin, Jie für die Reduktion der Nitro- zur Amino-Gruppe verwendet werden können, sind die folgenden zu nennen: katalytische Hydrierung unter Verwendung von Nickel, Piüadium oder Platin als Katalysator, Zinkamalgam mit Chlorwasserstoffsäure, Alkalimetall-Borhydride usw.
Die Reaktion erfolgt in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder irgendeinem Propanol oder Butanol, oder in einer Mischung eines Alkohols mit Wasser. Die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen -10"C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit zwischen 1 und 24 Stunden.
Methode D
Durch Acylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, Het und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen und einer der SubstituS.iten R2, R3 oder R4 eine Aminogruppe darstellt, mit einem Säurehalogenid oder Anhydrid.
Die Reaktion erfolgt ohne Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines adäquaten Lösungsmittels, wie einem Kohlenwasserstoff, einem Keton oder einem Ether und in Gegenwart einer üase, wie Pyridin oder den Trialkylaminen.
Die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen -10°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit zwischen 1 und 24 Stunden.
Methode E
Durch alkylierende Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Ri, Hot urd η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen und mindestens einer der Substituenten R2, Rs oder R4 eine Nitrogruppe darstellt. Diese alkyliorende Reduktion erfolgt mit einem Alkalimetall-Borhyirid in Anwesenheit von Nickel(ll)-chlorid und einer Verbindung, die eine Keton- oder Aldehyci-Gruppe besitzt. Diese Reaktion wird in einem Alkohol oder in einer Mischung von Alkohol und Wasser durchgeführt.
Die am besten geeigneten Temperaturen liegen zwischen — 15°Cund der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und die Reaktionszeit zwischen einigen Minuten und 24 Stunden.
Methode F
Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I1 in der Ri, Het und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen, jedoch mindestens einer der Substituenten R1 und R3 Wasserstoff darstellt, mit einem Halogen, insbesondere mit Chlor oder Brom. Diese Reaktion kann in e'nem geeigneten Lösungsmittel stattfinden, wie einem Ether, einem Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff oder Methylenchlorid. Diese Reaktion erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -150C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, und die Reaklionsdauer liegt zwischen 1 und 24 Stunden.
Methode G
Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl (siehe Formelblatt),in der A, B, R2, R3, R4, X und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (siehe Formolblatt), in der Ri die zuvor erwähnten Bedeutungen aufweist.
Methode H
Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Mineralsäure oder organise hen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhält man das entsprechende Salz.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) hergestellt werden:
- 1-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl-1 H-pyrazol,
- 3,5-Dimethyl-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Phenylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-(4-Methy!benzen)-sulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Butylsulfonamido-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Propylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Ethylsulfonamido-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3,5-Dimethyl-4-(N,N-dimethylsulfonamido)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-N-Methylsulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-but>l)-1 H-pyrazol,
- 4-Sulfon-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl-1 H-pyrazol,
- 1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-imidazol,
- 2-Methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-imidazol,
- 4,5-Dichlor-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-imidazol,
- 4-Methyl-1-(4-(4-(2-pyiimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-imidazol,
- 5-Methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-imidazol,
- 4-Chlor-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-pyrazol-Hydrochlorid,
- 4-Chlor-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-pyrazul-Dihydrochlorid,
- 3,5-Dimethyl-4-nitro-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 1-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-indazol,
- 3,5-Dimethyl-4-brom-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Nitro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-ChIoM-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 1-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-pyrazol-4-carbonsäure-ethylester,
- 4-Methyl-5-on-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3-Methyl-5-phenyl-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Brom-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piporazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Cyano-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Fluor-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Methoxy-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butv!)-1 H-pyrazol,
- 4-Methylsulfonamido-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Benzamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Acetamido-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-(2-Butyl)-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Brom-1 -1 -(4-(4-(5-brompyrimidin-2-yl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Brom-1-(4-(4-(5-chlorpyrimidin-2-yl! 1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 5-Methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3-Methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Brom-5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Brom-3-methyl-1-(4-!4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 1-(4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl-butyl)-1H-4,5,6,7,-tetrahydroindazol,
- 2-(4-(4-{2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-2H-3,4,5,6-tetrahydroindazol,
- 5-Methyl-4-phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3-Methyl-4-phenyl-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3-Chlor-4-fluor-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3-Chlor-4-methoxy-1 -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-(4-Methoxyphenyl)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-(4-Chlorphenyl)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-(1-Pyrrolyl)-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 4-Phenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol,
- 3,5-Diphenyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-b'ityl)-1 H-pyrazol.
Ausführungsbeisplel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Derivate angegeben. Ebenfalls beschrieben worden einine Anwendungsformen.
Die nachfüllenden zur Illustration angegebenen Beispiele sollen jedoch in keiner Weise den Umfang der Erfindung einschränken.
Methode A
Beispiel 1
Herstellung von 1-(4-(4-(2-Pyrlmidlnyl)-1-piperazlnyl)-butyl)-1 H-pyrazol
Man ei hitzt eine Mischung von 4g C! 3,3 mMol) 2-Pyrimidin-1-(4-brombutyl))-4-piperazin, 1,02g (15mMol) Pyrazol und 2,76g (2OmMoI) Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylformamid 14 Stunden lang unter Rückfluß. Dann dampft man unter Vakuum ein, setzt Chloroform hinzu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft wiederum unter Vakuum ein und erhält 3,5g
eines Öles, das aus 1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-pyrazol besteht.
Die in den Beispielen 1 bis 15,31 bis 37 und 43 bis 48 identifizierten Verbindungen werden nach dem gleichen Verfahren erhalten und die Daten für ihre Identifizierung sind in den Tabellen I, IV, Vl und VII aufgeführt.
Methode B
Beispiele 25 und 26
Herstellung von 4-(Brom-5-methyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol und 4-Brom-3-methyl-1-(4(4-(2-pyrlmidinyl)-1-plperazlnyl)-butyl)-1 H-pyrazol
Man verfährt nach der Methode A, jedoch mit 4-Brom-3-(5)-methvl-pyrazol.
Man erhält auf diese Weise eine Mischung dieser zwei Bestandteile, die durch präparative Hochdruck-Chromatographie getrennt werden. Die in den Beispielen 23 bis 30,49 und 50 identifi7ierten Verbindungen werden nach einer gleichartigen Methode erhalten und die Daten für ihre Identifizierung sind in den Tabellen III und VII aufgeführt.
Methode C
Beispiel 16
Herstellung von 4-Amino-1-(4-{4-(2-pyrlmidinylM-plperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol Man gibt 10,2g (43,2 mMol) NickeldO-chlorid-Hexahydrat unter stcrkem Rühren zu einer Lösung vo.i 7,2g (21 mMol) 4-Nitro-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piper&zinyl)-butyl)-1 H-pyrazol von Beispiel 7 in 60ml Ethanol. Dann kühlt man im Eisbad und gibt langsam 10,2g (81 mMol) Natriumborhydrid hinzu. Man rührt noch eine Stunde lang und nach einer Stunde bei Umgebungstemperatur setzt man Wasser hinzu, dampft unter Vakuum ein, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an, filtriert, stellt mit Ammoniak basisch ein und extrahiert mit Ethylether. Man erhält auf diese Weise 4,4g 4-Amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyD-butyD-1 H-pyrazol in Form einer Flüssigkeit.
Die spektroskopischen Daten für ihre Identifizierung sind in der Tabelle Il aufgeführt.
Methode D
Beispiel 17
Herstellung von 4-Methylsulfonamldo-1-(4-(4-(2-pyrimldlnyl)-1-plperazlnyl)-butyl)-1 H-pyrazol Zu einer gekühlten Lösung von 4,4g (14,6mMol) 4-Amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol von Beispiel 16 in 30 ml Pyridin gibt man langsam 1,8g (lemMoDMethansulfonylchlorid. Man beläßt die Mischung eine Stunde lang bei einer Temperatur von O0C und 4 Stunden lang bei Umgebungstemperatur, gießt in Eiswasser, extrahiert mit Chloroform und erhält 3,7 g4-Methyl-sulfonamido-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol, das man in Ethylether rekristallisieren kann, mit einem Schmelzpunkt von 132°C.
Die in den Beispielen 18,19 und 38 bis 42 identifizieren Verbindungen werden nach der gleichen Methode erhalten und die Daten für ihre Identifizierung sind in den Tabellen Il und V aufgeführt.
Methode E
Beispiel 20
Herstellung von 4-(2-Butyl)-amlno-1-(4-(4-(2-pyrlmldinyl)-1-plperaz!nyl)-butyl)-1 H-pyrazol Zu einer Suspension von 2,8g (12 mMol) Nickeldichlorid-Hexahydrat in einer Lösung von 2g (6mMol) 4-Nitto-i-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol von Beispiel 7 und 10ml Methylethylketon in 50ml Ethanol, gekühlt auf eine Temperatur von O0C, gibt man 0,9g (24mMol) Natriumborhydrid. Man hält diese Temperatur 30 Minuten lang, läßt auf Umgebungstemperatur ansteigen, rührt noch zwei Stunden, dampft unter Vakuum ein, nimmt inEthylacetat auf und erhält 1,22 g 4-(2-Butyl)-amino-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol in Form einer Flüssigkeit.
Die spektroskopischen Daten dieser Flüssigkeit sind in der Tabelle Il aufgeführt.
Methode F
Beispiel 21
Herstellung von 4-Brom-1-(4-(4-(5-bronvpyrimidin-2-vl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol Man gibt langsam eine Lösung von 1,84g (11,BmMoI) Brom in 15ml Chloroform zu einer Lösung von 3g (10,5mMol) 1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol (Beispiel 1). Dann rührt man 18 Stunden lang, dampft ein, nimmt in einer Ethylether/Benzen-Mischung auf, stellt mit 10%iger Natronlauge basisch ein, wäsclit mit Wasser, trocknet, dampfi "ederum ein und erhält 3,1 g 4-Brorr •1-(4-(4-(5-brom-pyrimidin-2-yl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol. Die Produkte der Beispiele 22,25 und 26 werden nach dem gleichen Verfahren erhalten.
Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieser Produkte sind in den Tabellen Il und III aufgeführt.
Methode G
Beispiele
Herstellung von 4-Chlor-1-(4-(4-(2-pyrimIdlnyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol Man erhitzt eine Mischung von 3,56g (15mMol) N-(4-3rombutyl)-4-chlorpyrazol, 2,46g (15mMol) 2-(1-Piperazinyl)-pyrimidin und 2,76g (2OmMoI) Kaliumcarbonat in 50ml Dimethylformamid 24 Std. lang unter Rückfluß. Dann dampft man unter Vakuum ein, setzt Chloroform hinzu, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat, dampft wiederum unter Vakuum ein und erhält 3,2 g eines Öles, das aus 4-ChIoM -(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol besteht. Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieses Produktes sind in der Tabelle I aufgeführt.
Methode H
Beispiel 52
Herstellung von 4-Chlor-1-(4-(4-(2-pyrlmldinyl)-1-plperazlnyl)-butyl)-1 H-pyrazol Man löst 5g 4-Chlor-1(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1 H-pyrazol in 100ml Ethylalkohol und erhitzt auf eine Temperatur von 60°C. Unter Verwendung) von mit Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Ethanol bringt man die Lösung auf einen pH-Wert von 4,5-5. Dann konzentriert min die entstandene Lösung auf die Hälfte ihres Volumens und läßt 12 Stunden lang bei einerTemperatur von 50C kristallisieren. Man erhält 5,5g Kristalle vom Schmelzpunkt 194 bis 197,5°C, die dem 4-Chlor-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-butyl)-1H-pyrazol-Dihydrochlorid entsprechen.
Das Produkt von Beispiel 51 wird nach dem gleichen Verfahren erhalten.
Die spektroskopischen Daten für die Identifizierung dieses Produktes sind in der Tabelle VIII aufgeführt.
Biologische Aktivität ^
Es wird für einige Beispiele die Wirkung auf das Zentralnervensystem demonstriert, und genauer gesagt, die anxiolytische und tranquilisierende Wirkung, mit Hilfe des Tests der Erwiderung des bedingten Ausweichens nach der Methode von J. S. New et cols (J.S. New, J. P. Yevich, M.S. Eison, D. P. Taylor, A.S. Eison, L.A. Riblet, C.P. Van der Maelen, D.L. Temple, J. Med. Chem., 1986,29,1476).
Bei diesem Test verwendet man männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200g, die trainiert wurden, in einem Ausweich- und Ausgangs-Käfig (shuttle box) (Letica, Referenz LI 910 und LI 2700) innerhalb von 30 Sekunden nach ihrem Einbringen .r. den Käfig eine Barriere zu überspringen.
Die Produkte mit anxiolytischer oder tranqiiilisicrpnder Wirkung unterdrücken die Erwiderung des bedingten Ausweichens.
Training: erster Tag: 11 Versuche in Intervallen von 3 Minuten. Elektroschock an den Pfoten im Abstand von 30 Sekunden (5 mA,
Zweiter und dritter Tag: 2 Versuche pro Tag, nur mit ausgewählten Ratten (Summe der gesetzten Ereignisse des ersten Tages [mit Ausnahme des ersten Versuches] >14).
Tag des Testes: Es werden Gruppen aus den ausgewählten Ratten gebildet. Orale Verabreichung des Produktes oder des Trägerstoffes 45 Minuten vor dem Beginn des Versuches.
In der Tabelle IX sind die mit einigen Produkten erhaltenen Resultate zusammengefaßt.
Unter Berücksichtigung ihrer guten pharmakodynamischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen (4-(4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-butyl)-1 H-azol-Derivate in befriedigender Weise in der Human- und Tier-Therapeutik verwendet werden, insbesonder bei der Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, und vor allem bei der Behandlung von Angstzuständen, oder als Tranquilizer.
In der Humantherapeutik ist die Verabreichungs-Dosis natürlich von der Schwere der Erkrankung abhängig. Die Dosis wird im allgemeinen zwischen etwa 5 und etwa 100 mg/Tag liegen. Die erfindungsgemäßen Derivate werden beispielsweise in Form von Tabletten, Lösungen oder Suspensionen, oder auch als Kapseln verabreicht.
Nachsteher.d werden als Beispiel zwei besonders galenische Formen der den Gegenstand der Erfindung bildenden Derivate anpegeben.
Formulierungs-Beispiel für Tabletten 5 mg
Verbindung 1 60 mg
Laktose 25 mg
mikrokristalline Cellulose 5mg
Povidon 3mg
pregelatinisierte Stärke 1 mg
kolloidales Siliciumdioxid 1mg
Magnesiumstearat
Tablettengewicht 100 mg
Formulierungs-Beispiel für Kapseln
Verbindung 8 l 10 mg
polyoxyethyleniertes Glycerid 135 mg
Glycerin-Behenat 5 mg
Füllstoff: weiche Gelatine zu 150mg
Formο!blatt
-G
I1-(CW1),,-X (S)
•π
V=B1

Claims (2)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, die der allgemeinen Formel I (siehe Formelblatt) entsprechen, in der Ri ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom darstellt, η die Werte 1 bis 6 besitzen kann und Het ein Azol oder eines seiner Derivate bedeutet, ausgewählt unter Imidazol, Indazol, den Tetrahydroindazolen, Pyrazol und Pyrazolin, die durch die allgemeine Formel Il (siehe Formelblatt dargestellt werden können, in der A und B immer verschieden, ein Kohlenstoff- oder ein Stickstoffatom darstellen und die punktierte Linie die eventuelle Anwesenheit einer Doppelbindung zwischen den Positionen 4 und 5 anzeigt und R2, R3 und R4 gleich oder verschieden, die auch einen Teil eines anderen aromatischen oder nichtaromatischen Ringes bilden können, ein Wasserstoffatom, ein Halogen, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Nitro-Radikal, ein Hydroxy-Radikal, ein Oxo-Radikal, ein Alkoxy-Radikal, ein Cyano-Radikal, ein Carboxyl-Radikal, ein Carboxyl-Radikal, ein Carboxamido-Radikal, ein Alkyl-Carboxylat-Radikal, ein Aryl- oder substituiertes Aryl-Radikal, ein Sulfon-Radikal, ein mit der Aminogruppe gegebenenfalls substituiertes Sulfonamido-P.adikal, ein Amino-Radikal oder ein substituiertes Amino-Radikal der allgemeinen Formel III (siehe Formelblatt) darstellen, in der R3 und R6 gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-Radikal, ein Aryl-Radikal, ein Heteroaryl-Radikal, ein Alkenyl-Radikal, ein Alkylcarboxy-Radikal, ein Arylcarboxy-Radikal, ein Alkylsulfonyl-Radikal oder ein Arylsulfonyl-Radikal bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine der folgenden Operationen durchführt: 3.1. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel IV (siehe Formelblstt, in der R1 und η die zuvor erwähnten Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom du .stellt oder eine Abgangsgruppe, ausgewählt unter Mesyloxy oderTosyloxy, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V (siehe Formelblatt), in der A, B, R2, R3, R4 und die punktiert« Linie die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzten; 3.2. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl (siehe Formelblatt), in der A, B, R2, R3, R4, X und η die zuvor erwähnten Bedeutungen aufweisen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII (siehe Formelblatt), in der R1 die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzt; 3.3. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R3, R4, Hm und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzten und in der mindestens einer der Substituenten R1 oder R3 ein Wasserstoffatom darstellt, mit einem Halogen; 3.4. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, Het und η die zuvor erwähnte Bedeutungen besitzen und R2, R3 oder R4 eine Nitrogruppe bedeuten, mit einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der gleichen allgemeinen Formel zu erhalten, worin jedoch R2, R3 oder R4 eine Aminogruppe darstellt; 3.5. Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Het, R1, einer der Substituenten und η die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen und R2, R3, η und R4 eine Amino- oder eine Alkylamino-Gruppe bedeuten, mit Säure-Anhydriden von Alkyl- oder Aryl-Carbonsäuren oder Arylcarbonsäure-Halogeniden oder Alkylsulfonsäure-Halogeniden.
-1- 292 0OC Patentansprüche:
2. Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel I und ihrer physiologisch akzeptablen Salze, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung von Angstzuständen, insbesondere zur Herstellung von Tranquilizern und/oder Anxiolytika eingesetzt werden.
Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sind auf ein Verfahren zur Herstellung neuer (ü)-(4-(2-Pyrimidinyl)-1 -piperazinyl)-alkyl)-1 H-azol-Dcrivate mit anxiolytischer und/oder tranquilisierendor Aktivität sowie ihre Anwendung als Medikamente. Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden V» ' Jungen können in der pharmazeutischen Industrie als Zwischenprodukte sowie zur Herstellung von Medikamente η verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Man kennt bereits 1-4-(2-Pyrimidinyl-1 -piperazinyD-butyl-N-heterocyclyl-dione, beispielsweise: Wu., Y. H., et. al.. J. Med. Chem., 1969,12,876; WÜ, Y. H., et al., J. Med. Chem., 1972,15,477; Temple, D. L, et al., US-Pat. 4.456.756; Yevich, J.P., et al., J. Med. Chem., 19*?3,26,194; aber demgegenüber wurden keine Beispiele mit Azolen gefunden.
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5219855A (en) * 1988-01-29 1993-06-15 Mitsubishi Kasei Corporation Anxiolytic drug
FR2654621B1 (fr) * 1989-11-22 1994-09-23 Esteve Labor Dr Inhibition du syndrome d'abstinence.
FR2672052B1 (fr) * 1991-01-28 1995-05-24 Esteve Labor Dr Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
US5656762A (en) 1990-12-28 1997-08-12 Neurogen Corporation 4-piperidino-and piperazinomethyl-2-phenylimidazole derivatives, dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) * 1990-12-28 1997-10-28 Neurogen Corporation 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
FR2671972B1 (fr) * 1991-01-25 1995-03-03 Esteve Labor Dr Utilisation de derives 1-h-azole-(omega-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-alkyl) pour la preparation de medicaments destines au traitement des troubles des fonctions cognitives.
FR2673628B1 (fr) * 1991-03-07 1993-07-09 Esteve Labor Dr Procede de preparation de derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-butyl-azoles.
FR2701260B1 (fr) * 1993-02-05 1995-05-05 Esteve Labor Dr Dérivés de 2-[4-(4-azolylbutyl)-1-pipérazinyl]-5-hydroxypyrimidine, leur préparation et leur application en tant que médicaments.
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
FR2763950B1 (fr) * 1997-06-02 2002-09-20 Esteve Labor Dr 2- {4- [4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl] -1- piperazinyl }-5-fluoropyrimidine, sa preparation et son utilisation therapeutique
ES2125206B1 (es) 1997-07-21 1999-11-16 Esteve Labor Dr Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
US6166205A (en) * 1998-09-02 2000-12-26 Neurogen Corporation 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
EP1309591B1 (de) 2000-08-14 2007-01-24 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Substituierte pyrazole
NZ524192A (en) 2000-08-14 2005-02-25 Ortho Mcneil Pharm Inc Substituted pyrazoles
RU2317988C2 (ru) 2000-08-14 2008-02-27 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, применение фармацевтической композиции и способ ингибирования активности катепсина s
HK1053129A1 (zh) 2000-09-06 2003-10-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 治疗变态反应的方法
ES2167276B1 (es) * 2000-10-20 2003-04-01 Esteve Labor Dr Nuevos derivados de cianoaril (o cianoheteroaril)-carbonil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4487773A (en) * 1981-03-16 1984-12-11 Mead Johnson & Company 1,2,4-Triazol-3-one antidepressants
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4547499A (en) * 1984-05-10 1985-10-15 The Upjohn Company 2,4-Dihydro-2(omega-aminoalkyl)-1H-[1,2,4]triazolo[3,4-c]benzoxazin-1-one anti-allergy drug compounds, compositions and use
US4675403A (en) * 1985-10-16 1987-06-23 American Home Products Corporation 3-Aminoalkyl derivatives of 5,5-disubstituted hydantoins with psychotropic activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUT53100A (en) 1990-09-28
JPH032179A (ja) 1991-01-08
ZA90929B (en) 1990-11-28
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PT93095B (pt) 1995-12-29
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ATE92059T1 (de) 1993-08-15
KR950000779B1 (ko) 1995-02-02
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DE69002341D1 (de) 1993-09-02
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DE69002341T2 (de) 1993-12-02
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NO900411D0 (no) 1990-01-29
FR2642759B1 (fr) 1991-05-17
AU623734B2 (en) 1992-05-21

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