JPH032179A - 精神安定活性を有するピリミジニルピペラジニルアルキルアゾール誘導体 - Google Patents

精神安定活性を有するピリミジニルピペラジニルアルキルアゾール誘導体

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JPH032179A
JPH032179A JP2031353A JP3135390A JPH032179A JP H032179 A JPH032179 A JP H032179A JP 2031353 A JP2031353 A JP 2031353A JP 3135390 A JP3135390 A JP 3135390A JP H032179 A JPH032179 A JP H032179A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１Ｈ−アゾール−（ω−（４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル）アルキル）誘導体
、その調製方法、並びに薬物としてのその使用に関する
。
本発明の化合物は、製薬業界において中間体としておよ
び薬物の調製のために使用され得る。
１−４−　（２−ピリミジニル−１−ピペラジニル）−
ブチル−Ｎ−ヘテロサイクリル−ジオン類は、すでに公
知であるが（例えばブウ　ソイ。工Ｃｈｅｍ）、１９６
９，１２，８７６；ブウ　ワイ。
エッチ、らジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリ
ー１９７２．１５，４７７、テンプル　デイ、エル、ら
（Ｔｅｍｐｌｅ　Ｄ、　　Ｌ、　　ｅ（ａｔ　）ら米国
特許第４，４５６，７５６号；イエピッチ　ジエビー、
ら（Ｙｅｙｉｃｈ　Ｊ、Ｐ、　　ｅｒ　ａｌ　）ジャー
ナル　オブ　メディカル　ケミストリー１９８３゜２６
．１９４）　、Ｌかし他方では、アゾール類を有する例
は見出されていない。
本発明者は、本発明の対象物である新規な１Ｈ−アゾー
ルー（ω、＋　（４−（，２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル）−アルキル）誘導体が中枢神経系において
生理学的活性を示すことを見出した。特にそれらは、不
安症の治療に使用することのできる抗不安および精神安
定活性を示す。
本発明は、次の一般式Ｉで表わされる化合物に係る。
■ ［式中、Ｒ，は水素原子またはハロゲン原子を、ｎは１
〜６の数値を示す。Ｈｅｔは一般式■（ＡおよびＢは、
相異なって、炭素原子または窒素原子を示す。破線は４
．５位間が二重結合であってもよいことを示す。Ｒ２、
Ｒ３およびＲ４は、同一または相異なって、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、ニトロ基、水酸基、オ
キソ基、アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、カ
ルボキシアミド基、アルキルカルボキシラード基、置換
もしくは非置換アリール基、スルホニル基、アミノ基部
分が置換されもしくは非置換のスルホンアミド基、もし
くは一般式■ に６ （式中、Ｒ５およびＲ６は、同一または相異なって、水
素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、
アルケニル基、アルキルカルボキシ基、アリールカルボ
キシ基、アルキルスルホニル基もしくはアリールスルホ
ニル基を示す。）で表わされる置換もしくは非置換アミ
ノ基を示す。またＲ２、Ｒ３およびＲ４は芳香環もしく
はそうでない別の環の一部を形成してもよい。） で表わされる、アゾール、またはイミダゾール、インダ
ゾール、テトラヒドロインダゾール、ピラゾールおよび
ピラゾールから選ばれるその誘導体の一つを示す。］ 一般式Ｉで表わされる新規な誘導体は、本発明において
次のいずれか一つの方法によって調製され得る。
方法Ａ 一般弐■ ■ ［式中、Ｒ１およびｎは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子
あるいはトシルオキシまたはメシルオキシから選ばれる
脱離基を示す。］ で表わされる化合物と一般弐■ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ。
］ で表わされる化合物の反応による。
上記反応は、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、アルコール、芳香族もしくはその他の炭化
水素、ジオキサンもしくはジフェニルエーテルのような
エーテル、またはこれら溶媒の混合物などの適当な溶媒
中で行われる。この反応は、アルカリ金属の水酸化物、
炭酸塩もしくは重炭酸塩またはこれら塩基の混合物のよ
うな塩基の存在下に行なうことが好ましい。
最も好ましい反応温度は室温から溶媒の還流温度の間で
あり、反応時間は１〜２４時間程度とするのがよい。
方法Ｂ 方法Ａに従い、反応により異性体混合物を得て、反応が
終了したときに例えば蒸留、結晶化またはクロマトグラ
フィー法などのような物理的方法によって各成分の分離
を行う。
方法Ｃ 前記一般式Ｉ　［但し、式中ＲＩ、ｎおよびＨｅｊは前
記に同じ。置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１
つはニトロ基を示す。］の化合物の還元による。
還元剤としては、ニトロ基をアミノ基に還元できるもの
であれば広範囲のものが使用できる。接触水素化の場合
には触媒としてニッケル、パラジウムもしくは白金、塩
酸含有亜鉛アマルガム、アルカリ金属の水素化ホウ素等
を例示できる。
反応は、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
およびブタノールのいずれか一種、またはアルコールと
水の混合物などのようなアルコール中で行われる。最も
好ましい反応温度は、−１０℃から溶媒の還流温度の間
で、反応時間は１〜２４時間程度とするのがよい。
方法り 前記一般式Ｉ［但し、式中ＲＩＳｎおよびＨｅｔは前記
に同じ。置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の１つはアミノ基
を示す。］の化合物の酸ハロゲン化物または酸無水物に
よるアシル化による。
反応は、ピリジンもしくはトリアルキルアミン類のよう
な塩基の存在下に溶媒を用いず、あるいは炭化水素、ケ
トンもしくはエーテル等の適当な溶媒中で行われる。
最も好ましい反応温度は、−１０’Ｃがら溶媒の沸点の
間であり、反応時間は１〜２４時間程度とするのがよい
。
方法Ｅ 前記一般式■　［但し、式中Ｒ１５ｎおよびＨｅｔは前
記に同じ。置換基Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも１
つはニトロ基を示す。］の化合物のアルキル化還元によ
る。このアルキル化還元は、塩化第■ニッケルおよびケ
トンもしくはアルデヒド基を有する化合物の存在下にア
ルカリ金属の水素化ホウ素とともに行われる。この反応
は、アルコール中またはアルコールと水との混合物中で
行われる。
最も好ましい反応温度は、−１５℃がら溶媒の還流温度
の間で、反応時間は数分がら２４時間程度とするのがよ
い。
方法Ｆ 前記一般式Ｉ［但し、式中Ｒ１、ｎおよびＨｅｌは前記
に同じ。置換基Ｒ１およびＲ３の少なくとも一方は水素
原子を示す。］の化合物とハロゲン、特に塩素もしくは
臭素との反応による。この反応は、エーテル、炭化水素
、または四塩化炭素もしくは塩化メチレンのようなハロ
ゲン化炭化水素などの適当な溶媒中で生じさせることが
できる。この反応は、−１５℃から溶媒の沸点の間の温
度で好ましく行うことができ、反応時間は１〜２４時間
程度とするのがよい。
方法Ｇ 一般式■ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｎは前記
に同じ。］ で表わされる化合物と一般式■ ［式中、Ｒ１は前記に同じ。］ で表わされる化合物との反応による。
方法Ｈ 適当な溶媒中での前記一般式Ｉの化合物と無機または有
機酸との反応により、それに対応する塩を得る。
以下の実施例に本発明の新規誘導体の調製例を示す。ま
た、いくつかの使用形態をも示す。
以下実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら
実施ソリに限定されない。
方法Ａ 実施例１ １Ｈ−ピラゾール−１−（４−（４−（２−ピの調製 ２−ピリミジン−１−（４−ブロモブチル）４−ピペラ
ジン４８　（１３，３ｍｍｏｌ）　、ピラゾール１．　
０２ｇ　（１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２、　７
６　ｇ　（２０ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルホルムア
ミド５ｏｘＩ！中還流下に１４時間加熱する。真空下に
蒸発させ、クロロホルムを加え、水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空下に蒸発させて油状の１Ｈ−ピラ
ゾール−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル）−ブチル）を得る。
実施例１〜１５．３１〜３７および４３〜４８で同定さ
れる化合物は、同様の方法により得られる。その同定デ
ータを第■、■、■および■衷に示す。
方法Ｂ 実施例２５および２６ （４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ４−ブロ
モ−３−（５）−メチルピラゾールを用いる以外は方法
Ａと同様にする。
このようにして、これら２つの成分の混合物が得られ、
これらを高圧調製クロマトグラフィーによって分離する
。
実施例２３〜３０．４９および５０で同定される化合物
は、同様の方法で得られる。その同定データを第■およ
び■表に示す。
方法Ｃ 実施例１６ 塩化ニッケル（ｎ）へキサヒトレート １０．２ｇ　（４３，２ｍｍｏｌ）をエタノール６０１
１中に実施例７の１Ｈ−ピラゾール−４−ニトロ−１−
（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
）−ブチル）　７．　２ｇ　（２１ｍｍｏｌ）を含む溶
液に激しい振動を与えながら加える。水浴で冷却し、徐
々に水素化ホウ素ナトリウム１０、２ｇ　（８１ｍｍｏ
ｌ）を加える。攪拌下に１時間放置し、室温で１時間保
持後水を加え、真空下で蒸発し、濃塩酸で酸性化し、濾
過し、アンモニアで塩基性にして、エチルエーテルで抽
出する。
このようにして液状形態の１Ｈ−ピラゾール−４−アミ
ノ−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル）−ブチル）４．４８を得る。
その分光的同定データを第■表に示す。
方法り 実施例１７ 方法Ｅ 実施例２０ 塩化メタンスルホニル１．８ｇ　（１６ｍｍｏりを徐々
にピリジン３Ｏｘｌ中に実施例１６の１Ｈ−ピラゾール
−４−アミノ−１−（４−（４−（２−ビリミニジル）
−１−ピペラジニル）−ブチル）を含む冷却溶液に加え
る。０℃で１時間放置し、その後４時間室温で放置し、
冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出して、エチルエーテル
により再結晶可能で融点１３２℃の１Ｈ−ピラゾール−
４−メチルスルホンアミド−１−（４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）３．７ｇ
を得る。
実施例１８．１９および３８〜４２で同定される化合物
は、同様の方法により得られる。その同定データを第■
および７表に示す。
水素化ホウ素ナトリウム０．　９　ｇ　（２４ｍｍｏｌ
）をエタノール６０１１中に二塩化ニッケルへキサヒド
レーＦ”２．８ｇ　（１２ａ＋ｍｏｌ）　、実施例７の
１Ｈ−ビラゾールー４−ニトロ−１−（４−（４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）　２
ｇ　（６ｍｍｏり　、およびメチルエチルケトン１０１
！を含み０℃に冷却された懸濁液に加える。
この温度を３０分間保持し、温度を室温まで上げて、２
時間攪拌を続ける。真空下で蒸発し、再びエチルアセテ
ートに溶解して、液状形態の１Ｈ−ピラゾール−４−（
２−ブチル）アミノ−１−（４−（４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）を得る。
この生成物の分光的データを第■表に示す。
方法Ｆ 実施例２１ の方法により得られる。
これらの生成物の分光的同定データを第■および■表に
示す。
方法Ｇ 実施例８ クロロホルム１５１！中に臭素１．８４８（１１、５ｍ
ｍｏｌ）を含む溶液を徐々に１Ｈ−ピラゾール−１−（
４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）（実施例１）３ｇ　（１０，５ｍｍｏｌ）溶
液に加える。攪拌を１８時間続け、蒸発し、再びエチル
エーテル／ベンゼンの混合物に溶解し、１０％水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、水で洗浄し、乾燥し、蒸発して
１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−１−（４−（４−（５
−ブロモピリミジン−２−イル）−１−ピペラジニル）
−ブチル）３．１ｇを得る。
実施例２２．２５および２６の生成物は、同様ジメチル
ホルムアミド５０１１中にＮ−（４−ブロモブチル）−
４−クロロピラゾール３．５６ｇ（１５ｍｍｏｌ）　、
２−　（１−ピペラジニル）−ピリミジン２．４６　ｇ
　（１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２．７６　ｇ　
（２０ｍｍｏｌ）を含む混合物を１４時間還流下に加熱
する。真空下に蒸発し、クロロホルムを加え、水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発して、油状
の１Ｈ−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４−（
２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）３
．２ｇを得る。この生成物の分光的同定データを第１表
に示す。
方法Ｈ 実施例５２ １Ｈ−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４−（２
−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）５ｇ
をエチルアルコール１００ｚｊ！に溶解し、６０℃に加
熱する。塩酸で飽和されたエタノールを用いて溶液をｐ
Ｈ４，５〜５にする。得られる溶液を容量が半分になる
まで濃縮し、１２時間５℃で放置して結晶化する。得ら
れる融点１９４〜１９７．５℃の結晶５．５ｇは、１Ｈ
−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル）二塩酸塩
に相当する。
実施例５１の生成物は、同様の方法によって得られる。
これらの生成物の分光的データを第１表に示す。
生物学的活性 中枢神経系における活性、より正確には抗不安および精
神安定活性は、ジュー。ニス、ニューら（Ｊ、　　Ｓ、
　Ｎｅｗ　ｅｔ　ｅｏｌｓ）の方法［ジュー。ニス。
ニュー、シエー、ヒ＋、イエピッチ、エム、ニス。
エイソン、デイ−、ビー、ティラー、ニー、ニス。
エイソン、エル、ニー、リブレット、シー、ピーパン　
デル　マエレン、デイ−、エル、テンプル。
ジャーナル　オブ　メディカル　ケミストリー（Ｊ、　
Ｓ、Ｎｅｗ、　　Ｊ、Ｐ、　Ｙｅｖｉｃｈ　、　Ｍ、　
　Ｓ。
Ｅｉｓｏｎ、　Ｄ、　Ｐ、Ｔａ７１ｏｔ　、　Ａ、　　
Ｓ−Ｅｉｓｏｎ、　　Ｌ。
Ａ、　Ｒｉｂｌｅ＋　、　　Ｃ，Ｐ、Ｖａｎ　ｄｅｒ　
　Ｍａｅｌｅｎ　、　Ｄ。
Ｌ、　Ｔｅｍｐｌｅ　、　　Ｊ、　Ｍｅｄ、　　Ｃｈｅ
ｍ、　）　１９８６゜２９．１４７６］により条件づけ
られた回避応答試験に従いい（つかの実施例の生成物を
用いて明らかにされる。
このテストにおいて、使用された２００ｇ重の雄のウィ
スターラットは、ケージ［シャトル　ボックス（ｓｈｕ
ｔｔｌｅ　ｂｏｘ）］　　［レチカ（Ｌｅ！ｉｃａ　）
、リファレンスＬｌ　　９１０およびＬｌ　　２７００
１に入れて３０秒以内に回避行動をとって障壁をとび越
えてケージから出ていくようにトレーニングされた。
抗不安もしくは精神安定活性を有する生成物は、条件づ
けられた回避応答を抑圧する。
トレーニング：初日７３分間隔で１１回テスト。
３０秒間ごとにつまさきに電気ショック（５ｍＡ。
０、ｉｓ、１０ｓ）。
２日目および３日日：選択されたラットのみ［初日の合
計ポイント（最初のテストを除く）〉１４］で１日２回
テスト。
テスト日ニゲループは選択されたラットで組まれた。生
成物もしくはビヒクルの経口投与を実験開始４５分前に
行った。
い（つかの生成物から得られた結果を第１Ｘ表に要約す
る。
それらの好ましい薬力学特性を考慮すれば、本発明の１
Ｈ−アゾール−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル）−ブチル）誘導体は、人および動物の
治療に十分適用できる。特に中枢神経系の障害の治療に
、さらに特には不安の治療または精神安定剤として有用
である。
人の治療における投与量は、もちろん疾患の重症度の如
何による。通常１日当り約５〜１００ｍｇ程度である。
本発明の誘導体は、例えば錠剤、溶液もしくは懸濁液ま
たはカプセル等の形態で投与され得る。
本発明の誘導体の特別な２つの製剤形態を例として次に
示す。
錠剤の例 化合物１（実施例１　）　　　　　　　　５　ｍｇラク
トース 微品質セルロース ポビドン（Ｐｏｙｉｄｏｎｅ　） 予めゼラチン化されたデンプン コロイド二酸化ケイ素 ステアリン酸マグネシウム 錠剤重量 ０ｍｇ ５ｍｇ ｍｇ ｍｇ １＋ｎｇ ＩＴ１ｇ ００ｍｇ カプセルの例 化合物８（実施例８） ポリオキシエチル化グリセリド グリセリンベヘナート （ＧｌｙＣｅｒｉｎｅ　ｄｅｈｅｎａｔｅ　）賦形剤：
ソフトゼラチン適量 ０ｍｇ ３５ｍｇ ｍｇ ５０ｍｇ 第 ■ 表 第■表 （続き）

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）下記一般式 I で表わされるヘテロ環化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＿１は水素原子またはハロゲン原子を、ｎは
    １〜６の数値を示す。Ｈｅｔは一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （ＡおよびＢは、相異なって、炭素原子または窒素原子
    を示す。破線は４、５位間が二重結合であってもよいこ
    とを示す。Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一または
    相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
    、ニトロ基、水酸基、オキソ基、アルコキシ基、シアノ
    基、カルボキシル基、カルボキシアミド基、アルキルカ
    ルボキシラード基、置換もしくは非置換アリール基、ス
    ルホニル基、アミノ基部分が置換もしくは非置換のスル
    ホンアミド基、もしくは一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿５およびＲ＿６は、同一または相異なって
    、水素原子、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール
    基、アルケニル基、アルキルカルボキシ基、アリールカ
    ルボキシ基、アルキルスルホニル基もしくはアリールス
    ルホニル基を示す。）で表わされる置換もしくは非置換
    のアミノ基を示す。またＲ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は
    芳香環もしくはそうでない別の環の一部を形成してもよ
    い。） で表わされる、アゾール、またはイミダゾール、インダ
    ゾール、テトラヒドロインダゾール、ピラゾールおよび
    ピラゾールから選ばれるアゾール誘導体の一つを示す。 ］
  2. （２）下記群から選ばれる請求項１に記載の一般式 I
    に対応する化合物。 １、１Ｈ−ピラゾール−１−（４−（４−（２−ピリミ
    ジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ２、１Ｈ−ピラゾール−３、５−ジメチル−１−（４−
    （４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブ
    チル） ３、１Ｈ−ピラゾール−３、５−ジメチル−４−ニトロ
    −１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル）−ブチル） ４、１Ｈ−ピラゾール−４−メチル−１−（４−（４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ５、１Ｈ−インダゾール−１−（４−（４−（２−ピリ
    ミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ６、１Ｈ−ピラゾール−３、５−ジメチル−４−ブロモ
    −１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル）−ブチル） ７、１Ｈ−ピラゾール−４−ニトロ−１−（４−（４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ８、１Ｈ−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４−
    （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ９、１Ｈ−ピラゾール−４−エチルカルボキシレート−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） １０、１Ｈ−ピラゾール−４−メチル−５−オン−１−
    （４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    ）−ブチル） １１、１Ｈ−ピラゾール−３−メチル−５−フェニル−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） １２、１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ） １３、１Ｈ−ピラゾール−４−シアノ−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ） １４、１Ｈ−ピラゾール−４−フルオロ−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） １５、１Ｈ−ピラゾール−４−メトキシ−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） １６、１Ｈ−ピラゾール−４−アミノ−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ） １７、１Ｈ−ピラゾール−４−メチルスルホンアミド−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） １８、１Ｈ−ピラゾール−４−ベンズアミド−１−（４
    −（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−
    ブチル） １９、１Ｈ−ピラゾール−４−アセトアミド−１−（４
    −（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−
    ブチル） ２０、１Ｈ−ピラゾール−４−（２−ブチル）アミノ−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ２１、１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−１−（４−（４
    −（５−ブロモピリミジン−２−イル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ２２、１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−１−（４−（４
    −（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ２３、１Ｈ−ピラゾール−５−メチル−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ） ２４、１Ｈ−ピラゾール−３−メチル−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ） ２５、１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−５−メチル−１
    −（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル）−ブチル） ２６、１Ｈ−ピラゾール−４−ブロモ−３−メチル−１
    −（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニ
    ル）−ブチル） ２７、１Ｈ−４、５、６、７−テトラヒドロインダゾー
    ル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル）−ブチル） ２８、２Ｈ−３、４、５、６−テトラヒドロインダゾー
    ル−２−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル）−ブチル） ２９、１Ｈ−ピラゾール−５−メチル−４−フェニル−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ３０、１Ｈ−ピラゾール−３−メチル−４−フェニル−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ３１、１Ｈ−ピラゾール−３−クロロ−４−フルオロ−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ３２、１Ｈ−ピラゾール−３−クロロ−４−メトキシ−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ３３、１Ｈ−ピラゾール−４−（４−メトキシフェニル
    ）−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
    ラジニル）−ブチル） ３４、１Ｈ−ピラゾール−４−（４−クロロフェニル）
    −１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル）−ブチル） ３５、１Ｈ−ピラゾール−４−（１−ピロリル）−１−
    （４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
    ）−ブチル） ３６、１Ｈ−ピラゾール−４−フェニル−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） ３７、１Ｈ−ピラゾール−３、５−ジフェニル−１−（
    ４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）
    −ブチル） ３８、１Ｈ−ピラゾール−４−フェニルスルホンアミド
    −１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル）−ブチル） ３９、１Ｈ−ピラゾール−４−（４−メチルベンゼン）
    スルホンアミド−１−（４−（４− （２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ４０、１Ｈ−ピラゾール−４−ブチルスルホンアミド−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ４１、１Ｈ−ピラゾール−４−プロピルスルホンアミド
    −１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
    ジニル）−ブチル） ４２、１Ｈ−ピラゾール−４−エチルスルホンアミド−
    １−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
    ニル）−ブチル） ４３、１Ｈ−ピラゾール−３、５−ジメチル−４−（Ｎ
    、Ｎ−ジメチルスルホンアミド）−１−（４−（４−（
    ２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ４４、１Ｈ−ピラゾール−４−Ｎ−メチルエチルスルホ
    ンアミド−１−（４−（４−（２−ピリミジニル）−１
    −ピペラジニル）−ブチル）４５、１Ｈ−ピラゾール−
    ４−スルホニル−１−（４−（４−（２−ピリミジニル
    ）−１−ピペラジニル）−ブチル） ４６、１Ｈ−イミダゾール−１−（４−（４−（２−ピ
    リミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル） ４７、１Ｈ−イミダゾール−２−メチル−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） ４８、１Ｈ−イミダゾール−４、５−ジクロロ−１−（
    ４−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）
    −ブチル） ４９、１Ｈ−イミダゾール−４−メチル−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） ５０、１Ｈ−イミダゾール−５−メチル−１−（４−（
    ４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチ
    ル） ５１、１Ｈ−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ）塩酸塩 ５２、１Ｈ−ピラゾール−４−クロロ−１−（４−（４
    −（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル）−ブチル
    ）二塩酸塩
  3. （３）下記操作の少なくとも１つを採用することを特徴
    とする請求項１および２のいずれかに記載の化合物の調
    製方法。 ３、１下記一般式IVで表わされる化合物と一般式りで表
    わされる化合物との反応。 一般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、Ｒ＿１およびｎは前記に同じ。Ｘはハロゲン原
    子またはメシルオキシもしくはトシルオキシから選ばれ
    る脱離基を示す。］ 一般式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４および破線に
    よる結合は前記と同じ。］ ３、２下記一般式VIで表わされる化合物と一般式VIIで
    表わされる化合物との反応。 一般式VI ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中Ａ、Ｂ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘおよびｎは
    前記と同じ。］ 一般式VII ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、Ｒ＿１は前記に同じ。］ ３、３前記一般式 I ［但し、式中置換基Ｒ＿１および
    Ｒ＿３の少なくとも１つは水素原子を示す。］で表わさ
    れる化合物とハロゲンとの反応。 ３、４前記一般式 I ［但し、式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およ
    びＲ＿４の少なくとも１つはニトロ基を示す。］で表わ
    される化合物と、同様の一般式 I ［但し、式中Ｒ＿２
    、Ｒ＿３およびＲ＿４の少なくとも１つはアミノ基を示
    す。］で表わされる化合物を得るための還元剤との反応
    。 ３、５前記一般式 I ［但し、式中Ｒ＿２、Ｒ＿３およ
    びＲ＿４の少なくとも１つはアミノ基またはアルキルア
    ミノ基を示す。］で表わされる化合物とアルキルもしく
    はアリールカルボン酸の無水物、またはアリールもしく
    はアルキルスルホン酸のハロゲン化物との反応。
  4. （４）請求項（１）乃至（３）のいずれかに記載の一般
    式 I の誘導体およびその治療学的に許容される塩の少
    なくとも１種を含む中枢神経系の障害の治療用の医薬品
    組成物。
  5. （５）薬学的に許容される基材のほかに、請求項（１）
    乃至（４）のいずれかに記載の一般式 I の誘導体の少
    なくとも１種もしくはその生理学的に許容される塩の少
    なくとも１種を含有することを特徴とする医薬品組成物
    。
  6. （６）請求項（１）乃至（５）のいずれかに記載の一般
    式 I の誘導体およびその生理学的に許容される塩の少
    なくとも１種を含む医薬品の、不安の治療のための医薬
    品の製造、特には精神安定剤および／または抗不安剤製
    造への適用。
  7. （７）薬学的組成物中に請求項（１）に記載の一般式
    I の化合物またはその生理学的に許容される塩を組み込
    むことを特徴とする精神安定剤および／または抗不安剤
    の製造方法。
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