DD292461A5 - Verfahren zur herstellung von triazolo-pyrimidin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-Pyrimidin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Beispielsweise verhindern sie durch Tetrabenazin verursachte Ptosis. Die Verbindungen besitzen schmerzlindernde Wirkung. Sie koennen auch als Ausgangsverbindungen fuer die Herstellung von anderen Derivaten mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften verwendet werden. Erfindungsgemaesz werden neue Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) hergestellt, worin Q, m und n die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Formeln (I a) und (I b){Triazolo-Pyrimidin-Derivate; therapeutische Wirkung; Ptosis; schmerzlindernde Wirkung; Ausgangsverbindung andere Derivate mit therapeutischer Wirkung}
Description
Es sind keine Aufgaben bekannt über Verbindungen mit ähnlichem Wirkungsspektrum.
Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Triazolo-Pyrimidin-Derivaten.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, innsbesondere solchen, die durch Tetrabenazin verursachte Ptosis verhindern und die auch als Ausgangsstoffe für andero Derivate mit therapeutischen Eigenschaften verwendet werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue, therapeutisch wirksame Triazolo-Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formeln (la) und (Ib)
(CH2)
(CHp)
2'n
Ia
Ib
und deren therapeutisch geeignete Salze hergestellt, worin
Q für Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C^ Alkylgruppe substituierte und ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Stickstoffatom(e) enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Gruppe der Formel SR1, worin R' Alkylgruppe oder Aralkylgruppe ist,
oder eine Gruppe der Formel NR2R3, worin
Gruppe bedeuten steht,
m und η unabhängig voneinander 0,1,2,3 oder 4 bedeuten, mit der Bedingung, daß wenn m 0 ist, η von 0 verschieden ist, und wenn sowohl η als auch m 1 sind oder m 0 und η 2 ist, die Bedeutung vor. Q nur von Methylthio- oder Morpholinogruppe verschieden sein kann oder deren Gemische und therapeutisch geeignete Salze.
Die Erfindung erfaßt außerdem die Herstellung sämtlicher möglichen Isomere bzw. Tautomere der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib).
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (I b) besitzen neben niedrigen Toxizitätswerten auch wertvolle biologische Eigenschaften. So können sie zum Beispiel auf für antidepressive Mittel charakteristische Weise die durch Tetrabenazin verursachte Ptosis verhindern, si? besitzen eine schmerzlindernde Wirkung, und können gleichzeitig auch Ausgangsstoffe für andere Derivate mit wertvoller therapeutischer Wirkung sein.
Unter „heterozyklischer Gruppe" versteht man eine aus 4-8gliedrigen, unabhängig voneinander ein oder mehrere stickstoff- und/oder Sauerstoffatom(e) enthaltenden Verbindungen oder deren miteinander oder mit Benzol kondensierten Derivaten herstellbare Gruppe, welche aromatisch oder mit Wasserstoff in beliebigem Ausmaß gesättigt sein kann und gegebenenfalls
auch einen oder mehrere Substituenten enthalten kann. '
Als Beispiele für solche Gruppen können Piperidyl-, Morpholinyl-, Piperazinyl-, Fur/I-, Imidazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-,
Wasserstoff in beliebigem Ausmaß gesättigte Derivate genannt werden.
Vorteihafte Substituenten der heterozyklischen Gruppe können z. B ein oder mehrere Halogenatome, gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierte Alky!gruppe, Alkoxy-, Amino-, Nitro-, Hydroxygruppe usw. sein.
Unter „Alkylgruppe" versteht man eine offene oder verzweigte C^^-Alkylgruppe, z. B. Methyl-, Äthyl-, Octyl-, i-Butyl-, tert-Butyl-,
Dodecycloxygruppe.
Unter „Cycloalkylgruppe" versteht man eine Gruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl-, Cyclohexyl-, Cyclooctylgruppe.
Unter „Aralkylgruppe" versteht man eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Phenyl-fC^-alkyl)- oder Naphthyl-(C|.
4-alkyl)-gruppe, deren vorteilhafte Substituenten mit den vorteilhaften Substituenten der heterozyklischen Gruppe übereinstimmen.
Unter „Arylgruppe" versteht man eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe, deren vorteilhafte Substituenten dieselben wie bei der heterozyklischen Gruppe sind.
Unter therapeutisch geeigneten Salzen der Verbindungen der Formeln (I a) und (I b) versteht man einerseits die mit Alkalimetallionen gebildeten Salze dieser Verbindungen, vorzugsweise ihre Kalium-, Natriumsalze, andererseits die
anorganischen oder starken organischen Säuren gebildet werden, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Hydrojodide, Sulfate, Nitrate, Methansulfonate usw.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) oder deren Gemische bzw. deren therapeutisch geeigneter Salze. Die Herstellung erfolgt, indem man ein Triazol-Dorivat der allgemeinen Formol (II)
H2N
- worin Q die obi^e Bedeutung hat- mit einem zyklischen ß-Ketoester der allgemeinen Formel (III) -
worin m und η die obige Bedeutung haben, R für Alkyl, Aralkyl- oder Arylgruppe steht- umsetzt, dann die entstehenden Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) gewünschtenfalls voneinander trennt.
-NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig voneinander eine gegebenenfalls durch Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Cykloalkylgruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylteil bedeuten.
In einor anderen vorteilhaften Gruppe der Verbindung der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) bedeutet Q eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituierte Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinogruppe.
In einer weiteren vorteilhaften Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) steht Q für eine -SR1 Gruppe, worin R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Die Ausgangsstoffe können in einem Lösungsmittel, welches protisch, aprotisch oder dipolar-aprotisch usw. sein kann, z. B. in Dimethylformamid, Essigsäure, Chlorbenzol, Butanol, umgesetzt werden. Es kann auch ein Lösungsmittelgemisch verwendet werden. Die Reagenzien können aber auch ohne Lösungsmittel, in ihrer Schmelze umgesetzt werden. Die Reaktion findet bei einer Temperatur von 80-250°C, vorzugsweise 100-150°C, statt. Sehr vorteilhaft ist die Reaktion auf dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Produkte der allgemeinen Formeln (I a) und (I b), die sich aus dem Reaktionsgemisch in der Regel herauskristallisieren, können durch einfaches Filtrieren gewonnen werden. Wenn sich die Produkte nicht von selbst aus dem Reaktionsgemisch herauskristallisieren, können sie mit einem diese nicht oder nur schlecht lösenden Lösungsmittel, z. B. Wasser, Isopropanol oder Äthylacetat, ausgefällt und erneut durch einfaches Filtrieren gewonnen werden.
einem entsprechenden Lösungsmittel erfolgen. Besonders vorteilhaft ist die Trennmethode, bei der aus dem Gemisch der Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (I b) in warmen Wasser, Methanol oder Dimethylformamid mit Hilfe von Natriumhydroxid Natriumsalz gebildet wird, wobei sich nach dem Abkühlen das Natriumsalz des Isomers der allgemeinen Formel (la) aus der Lösung praktisch quantitativ herauskristallisiert/ während das Natriumsalz des Isomers der allgemeinen Formel (I b) in Lösung bleibt. Die so gewonnenen Natriumsalze werden in wäßriger Lösung mit Eisessig jedes für sich erneut angesäuert, und nach Filtrieren erhält man auf einfache Art und Weise reine Isomere der allgemeinen Formeln (I a) und (I b). Zum Trennen dor Verbindungen der Formeln (la) und (Ib) kann auch jede andere an sich bekannten M9thode, z.B. die Chromatographie, angewendet werden.
Die die Ausgangsstoffe der Synthese bildenden Triazole der allgemeinen Formel (II) sind an sich bekannte Verbindungen oder können in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden (J. Heterocyclic Chem. 19,1157 [1983); ibid.23, 401 [1986]).
Ebenso sind auch die zyklischen ß-Ketocster der allgemeinen Formel (III) bekannt, oder sie können in analoger Weise zu den bekannten Verbindungen hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 74,1569 [1952); Mh. Chem. 104,1520 [1973]; J. Am. Chem. Soc.70,1813 [1948]; J. Am. Chem. Soc.74,917 [1952]).
Eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formeln (I a) und/oder (I b) kann gewünschtenfalls in ihr therapeutisch geeignetes Säureadditionssalz umformuliert werden. Die Salzbildung kann auf an sich bekannte Weise durch Umsetzen der Base der allgemeinen Formeln (la) und/oder (Ib) mit der moläquivalenten Menge einer entsprechenden Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel erfolgen.
Das Alkalisalz einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formeln (la) und/oder (Ib) wird z. B. durch Umsetzen mit Kaliumoder Natriumhydroxid in wäßriger oder Dimethylformamid-Lösung hergestellt. Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wird im folgenden bewiesen.
Die sich gegenüber Tetrabenazin-Ptosis zeigende antidepressive bzw. die sich im Writhing-Test zeigende schmerzlindernde Wirkung von einigen p. o. verabreichten Verbindungen der Formel (I)
| Beispiel Nr. | Tetrabenazin-Ptosis | TI» | Writhing-Test | TI» |
| ED60 (mg/kg) | EDeo (mg/kg) | |||
| 18 | 375 | 5,3 | ||
| 19 | 2,7 | 740 | ||
| 21 | 5,2 | 385 | ||
| 25 | 22,5 | 87 | ||
| 26 | 355 | 5,6 | ||
| Paracetamol | 421 | 2,8 | ||
| (P'/AcetylaminoAphenol) | ||||
| Amitriptylin | 12,0 | 19 | ||
| (5-[3-/Dimethyl-amino/- | ||||
| propyliden]-dibenz[a,d]- | ||||
| 1,4-cycloheptadien) |
* TI = therapeutischer Index
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und/oder (I b) und ihre therapeutisch geeigneten Säureadditionsalze können in der Therapie in Form von den Wirkstoff und inerte, nicht toxische, feste oder flüssige Träger enthaltenden Präparaten angewandt werden. Der Wirkstoff kann zu für die orale Verabreichung (z. B. Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees, harte oder weiche Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen), für die parenterale Verabreichung (z. B. Injektionslösungen) oder für die rectale Verabreichung (z.B. Suppositorien) geeigneten Präparaten formuliert werden.
Die Herstellung der Arzneimittelpräparate erfolgt mit bei der Arzneimittelherstellung an sich bekannten Methoden, durch Vermischen des Wirkstoffes und dei inerten, anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen Trägerstoffe, dann durch Galenisieren des Gemisches.
Zur Herstellung von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees und harten Gelatinekapseln können bis Trägerstoffe z.B. Lactose, Maisstärke, Kartoffelstärke,Talcum, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Kaliumcarbonat, Stearinsäure oder ihre Salze usw. verwendet werden. Die weichen Gelatinekapseln können als Trägerstoffe z. B. pflanzliche Öle, Fette, Wachse oder Polyole entsprechender Konsistenz enthalten. Für dis Herstellung von Lösungen und Sirups können als Trägerstoffe z. B. Wasser, Polyole, Poly(äthylenglycol), Sacharose oder Glycose dienen, üie Injektionslösungen können als Trägerstoff z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin odor pflanzliche Öle entiialten. Zur Herstellung von Suppositorien können als Trägerstoffe z. B. Öle, Wachse, Fette oder Polyole entsprechender Konsistenz Verwendung finden.
Die Arzneimittelpräparate können weiterhin auch in der pharmazeutischen Industrie gebräuchliche Hilfsstoffe enthalten (z. B. Netz-, Süß- und Aromastoffe, den osmotischen Druck verändernde Salze, Puffer usw.). Außerdem können die Arzneimittelpräparate noch weitere therapeutische Wirkstoffe, die sich nicht in synergetischer Wechselwirkung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und/oder (I b) befinden, enthalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und/oder (Ib) können in der Therapie vorzugsweise oral, in Form von Tabletten oder Kapseln, angewendet werden. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von 2,5-50mg Wirkstoff enthaltenden Tabletten oder Kapseln.
Die Tagesdosis der Verbindungen der Formel (la) und/oder (Ib) kann sich innerhalb breiter Grenzen bewegen und hängt von mehreren Faktoren (beispielsweise von der Aktivität des Wirkstoffes, von Zustand und Alter des Patienten, vom Schweregrad der
Krankheit usw.) ab. Die orale Dosis beträgt vorteilhaft 1-TOOOOmg/Tag, besonders vorteilhaft etwa 150-200 mg /Tag. Es soll betont werden, daß die obigen Dosenjediglich informativen Charakters sind und jeweils der behandelnde Arzt die zu verabreichende Dosis festlegt.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden in den folgenden Beispielen näher erläutert, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno(3,4-d)-1,2,4-triazolo-(1,5-a)pyrimidin-5-(9 H)-on Der mit 15ml Essigsäure bereiteten Lösung von 19,1 g (0,15MoI) 5-Amino-3-dimethylamino-1 H-1,2,4-triazol werden 24,3g (0,15MoI) MethyM-oxo-tetrahydrothiophen-S-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang gesiedet. Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 26,1 g (73,3%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno-(3,4-d)-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidin-5(9H)-on. Schmelzpunkt: 355-360°C.
Es wurden außerdem die folgenden Verbindungen hergestellt, indem wie in Beispiel 1 verfahren wurde und die entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel (II) verwendet wurden:
2-Diallylaminrj-6,8-dihydrothieno(3,4-d)-1,2,4-triazolo-(1,5-a)pyrimidin-5(9 H)-on Ausbeute: 51,2%. Schmelzpunkt 260-2650C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a|pyrimidin-5(9H)-on Ausbeute: 63,2%. Schmelzpunkt: 295-2970C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Cyclohexylamino-6,8-dihydrothieno|3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on Ausbeute: 51,0%. Schmelzpunkt: über 35O0C (aus Dimathylformamid umkristallisiert).
2-(tert-Butylamino)-6,8-dihydrothieno[3,4-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(9H)-on Ausbeute: 62,8%. Schmelzpunkt: über 2600C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Piperidino-6,8-dihydrothienol3,4-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on Ausbeute: 73,6%. Schmelzpunkt: über 35O0C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-(4-Methylpiperazino)-6,8-diyhdrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on Ausbeute: 83,8%. Schmelzpunkt: 306-3100C (aus 80%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert).
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothienol3,4-dl-1,2,4-triazoloI1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on und 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-tria2olo[1,5-a]pyrimidin-8(9 H)-on Zu der mit dem Gemisch aus 10ml Essigsäure und 40ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 19,1 g (0,15MoI) 5-Amino-3-dimethylamino-1 H-1,2,4-triazol werden 24,3g (0,15MoI) Methyl-4-oxo-tetrahydrothiophen-3-carboxylat gegeben, und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gesiedet. Das Produktfängt noch in der warmen Lösung an, sich herauszukristallisieren.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 80ml Isopropanol vordünnt, dann werden die abgesonderten Kristalle abfiltriert.
Auf diese Weise erhält man 31g (82,2%) Rohprodukt, welches das Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(9H)-onund2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno(3,4-e]-1,2,4-triazol \1,5-a]pyrimidin-8(9H)-onist.
Das Gemisch wird aus 600ml Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 27,0g (75,8%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothienoI3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(9H)-on. Schmelzpunkt: 355-360'C. Aus der Mutterlauge sondern sich nach langem Stehen 1,6g (4,5%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno [3,4-e]-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidin-8(9H)-on ab.
Schmelzpunkt: 296-298°C.
Vorgehend wie in Beispiel 8, unter Verwendung der entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazole der allgemeinen Formel (II) wurden außerdem noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Diallylamino-6,8-dihydrothienol3,4-d)-1,2,4-triazolo[1,6-a]pyrimidin-5(9 H)-On Ausbeute: 59,3%. Schmelzpunkt: 262-265°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Benzylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(9Hl-on Ausbeute: 65,1 %. Schmelzpunkt: 328-3310C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-(2-Phenyläthylamino)-6,8-dihydrotMeno(3,4-d|-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5f9H)-on Ausbeute: 60,1 %. Schmelzpunkt: 295-298°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
Beispiel 12 - .
Z-Cyclohexylamino-e.e-dihydrothienola^-dl-i^^-triazololi.B-alpyrimidin-BO H)-on Ausbeute: 62,9%. Schmelzpunkt: über350°C (aus Dirr nthylformamid umkristallisiert).
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-dJ-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(9 H)-on und 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9 H)-on
Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 31g Gemisch aus 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo|1,5-aJpyrimidin-5(9H)-onund2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno[3,4-c]-1,2,4-triazolol1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on in 80ml 10%iger heiße Natriumhydroxidlösung aufgelöst werden, die beim Abkühlen abgesonderten 31,7g (77%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydroihieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(9H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 35O0C) werden in 300 ml warmem destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit im Überschuß verwendeter Essigsäure angesäue/t. So erhält man 27,2 g (76,4%) reines 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazoloH,5-a]parimidin-5(9H)-on; Schmelzpunkt: über360°C.
Nach Ansäuern der Mutterlauge des Nhtriumsalzes mit Essigsäure sondern sich 2,1 g (5,9%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothiono[3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9H)-on ab, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt:
2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(9H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 8 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die Reaktion anstatt in einem Gemisch von Essigsäure und Dimethylformamid in 60ml reinem Dimethylformamid stattfindet. Ausbeute: 23,7g (66,5%) 2-Dimethylamino-6,8-dihydrothieno[3,4-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a|-pyrimidin-5(9H)-on (Schmelzpunkt: über 36O0C) und 2,4g (6,7%) 2-Dimethylamino-5,7-dihydrothieno(3,4-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-8(9 H)-on (Schmelzpunkt: 295-2980C).
2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-dl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Der mit 10ml essigsäure breiteten Lösung von 16,7g (0,1 Mol) 5-Amino-3-piperidino-1 H-1,2,4-triazol werden 18,8g (0,1 Mol) Äthyl-S-oxo-SAö.e-tetrahydro^H-thiopyran^-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gesiedet.
Die erhaltene dicke Kristallmasse wird mit 100ml Wasser verdünnt, und das abgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 23,3g (82,2%) 2-Piperidino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: über35O0C.
2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Der mit 15ml Essigsäure bereiteten Lösung von 16,7g (0,1 Mol) 5-Amino-3-(4-methylpiperäzino)-1 H-1,2,4-triazol werden 18,8g (0,1 Mol) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-thiopyran-2-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten lang gesiedet: Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200ml Äthylacetat verdünnt. Das abgeschiedene Pr Hinkt wird filtriert und mit Äthylacetat gewaschen. So erhält man 30,0g (97,9%) 2-(4-Methyl-piperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano-[3,2-dJ-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5-(10H)-on, das aus 80%igem wäßrigem Methanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt^ 298-3010C.
2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano(3,2-d!-1,2,4-triazolol1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 16 verfahren, mit dem Unterschied, daß die entstandenen 30g rohres 2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo|1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in der mit üOml Methanol bereiteten Lösung von 9 g Natriumhydroxid aufgelöst werden, die Lösung mit Knochenkohle geklärt und dann im Vakuum trockengedampft wird. Der Rest wird mit 50 ml Isopropanol gesiedet, worauf das Produkt umkristallisiert. Die abgesonderten Kristalle werden abfiltriert und mit Isopropanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 28,0g (85%)2-(4-Methylpiperazino)-5,7,8,9 'etiahydrothiopyranoIS^- d]-1,2,4-Uiezolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 35O0C).
Dieses wird in 60ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure bis zu einem pH von 4 angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, dann mit wenig Methanol gewaschen. Auf diese Weise erhält man 25,1 g (81,9%) reines 2-(4-Methylpiperazinc)-5,7,t ° totrahydrothiopyrano[3,2-dl-1,2,4-triazolo|1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on; Schmelzpunkt:
2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranol3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-onund2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[2,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrim!din-9(10H)-on
Der mit dem Gemisch aus 2,5ml Essigsäure und 12,5ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 3,5g (0,05MoI) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol werden 9,4g (0,05MoI) Äthyl-S-oxo-SAö.e-tetrahydro^H-thiopyran^-carboxylatzugesetzt, und das Reaktionsgenrisch wird 60 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 6,5g (51,1 %) 2-Methylthio-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazo!oi1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzounkt: über35O0C.
AusdemEeoigsäure-Dimethylformamid-Reaktionsgemiech sondern sich nach dem Abkühlen 1,8g (14,1 %)2-Methylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano(2,3-el-1,2,4-trivolo(1,5-a]pyrimidin-9(10H)-on ab, das aus Dimethylformamid umkristallisiert wird. Schmelzpunkt; 314-318"C.
2-Pimethylamino-5,7,8,9-teuahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazololi,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Der mit dem Gemisch aus 2,5ml Essigsäure und 12,5ml Dimethylformamid bereiteten Lösung von 6,35g (0,05MoI) 5-Amino-3-dimethylamino-1 H-1,2,4-triazol werden 9,4g (0,05MoI) Äthyl-S-oxo-SAö.e-tetrahydro^H-thiopyran^-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten lang erhitzt. Das aus der Lösung abgeschiedene Produkt wird heiß filtriert, mit Essigsäure, dann mit Isopropanol gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 8,2g (65,2%) 2-Dimethylarnino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranol3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrimidin-5(1 OHl-on. Schmelzpunkt: über 3500C. Vorgehend wie in Beispiel 19, unter Verwendung der entsprechenden 5-Amino-1,2,4-triazol-Derivate, wurden noch die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d|-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10 H)-on
Das Rohprodukt wird in 200ml heißer Natriumhydroxydlösung aurgelöst, abfiitriert und kristallisiert. Das abgeschiedene Produkt wird filtriert (Schmelzpunkt: 320-3250C), erneut in 1100 ml warmem Wasser aufgelöst, dann mit Essigsäure angesäuert. Es sondert sich sofort ein dicker Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser durchgewaschen und getrocknet wird. So erhält man 78,5g (56,2%) reines 2-Diäthylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano [3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on; Schmelzpunkt: 308-3100C.
2-Morpholino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-i,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Ausbeute: 64,8%. Schmelzpunkt: über 35O0C (ar.s Dimethylformamid umkristaliisiert).
2-Diallylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Ausbeute: 77,1 %. Schmelzpunkt: 270-273°C (aus dem Gemisch aus Dimethylformamid und Isopropanol im Verhältnis 2:1 umkristallisiert).
2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranol3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5{1 OHl-on Ausbeute: 78,2%. Schmelzpunkt: 330-3350C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-(2-Phenyläthylamino)-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Ausbeute: 75,1 %. Schmelzpunkt: 322-3250C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Cyclohexylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,24-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Ausbeute: 72,0%. Schmelzpunkt: 298-3020C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-tert-Butylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10 H)-On Ausbeute: 62,4%. Schmelzpunkt: 3200C (aus einem 2:1- Gemisch von Dimethylformamid und Isopropanol umkristallisiert).
2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 22 verfahren, mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 13,3g (84,9%) 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in 75ml heißem Dimethylformamid aufgelöst werden. Der heißen Lösung werden 20ml 10%ige Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz, das mit 1,5 Mol Kristallwasser kristallisiert, abfiltriert (14,9g [82,2%]; Schmelzpunkt: über 35O0C), in 200ml heißem destilliertem Wasser aufgelöst und dann mit im Überschuß verwendeter Essigsäure angosäuert. Nach Abfiltrieren des abgesonderten Produktes erhält man 12,4g (79,1 %) reines 2-Benzylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranol3,2-d]-1,2,4-triazoio[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: 332-3350C.
2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, mit dem Unterschied, daß die als Rohprodukt erhaltenen 10,1 g (80,4%) 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on in 25ml heißer 10%iger Natriumhydroxydlösung aufgelöst und kristallisiert werden. Das nach dem Abkühlen ausgeschiedene kristalline Natriumsalz wird filtriert (10,5g [76,8%]; Schmelzpunkt: über 35O0C), erneut in 120 ml destilliertem Wasser aufgelöst, und die Lösung wird mit Essigsäure angesäuert. Die abgesonderten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So erhält man 8,85g (70,4%) reines 2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on· Schmelzpunkt: über 3500C.
2-Methylthlo-5,6,7,9-tetrahydroth!opyiranoI3,4-dl-1,2,4-triazolo[1,6-a]pyrimidin-5(10H)-on
Der mit 6ml Eesigaäure bereiteten Lösung von 0,976g (0,0075MoI) 5-Amino-3-methylthio-1H-1,2,4-triazol werden 1,368g
(0,0075MoI) Äthyl-S-oxo-SAB^-tetrahydro^H-thlopyran^-carboxylat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gekocht. Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiß filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. So erhält man 1,2g (62,9%) ;NMethylthio-5,6,7,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-d)-1,2,4-triazolo[1,5-alpyrirnidin-5(10H)-on; Schmelzpunkt: 294-2970C.
Beispiel 30 2-Methylthio-5,6,d,9-tetrahydrothiopyrano[4.3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(10H)-on
Äthyl^-oxo-SAö^-tetrahydro^H-thiopyran-S-carboxylat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird 60 Minuten lang gesiedet. Das aus der Lösung abgesonderte Produkt wird heiß filtriert, dann mit Isopropanol gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen 1,6g (63%) 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d)-1,2,4-triazolo(1,5-a)pyrimidin-5(10H)-on werden in 12 ml heißer 10%iger Na: nhydroxydlösung aufgelöst. Nach dem Abkühlen wird das abgeschiedene 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on-natriumsalz (Schmelzpunkt: über 35O0C) abfiltriert, in 30ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure stark angesäuert und das 2-Methylthio-5,6,o,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on erneut ausgefällt. Auf diese Weise erhält man 1,0g reines 2-Methylthio-5,6,8,9-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(10H)-on. Schmelzpunkt: 295-2970C.
2-Dimethylamino-5,7,8,3-tetrahydrothiopyruno[3,2-d]-1,2,4-triazolo|1,5-alpyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20ml Butanol stattfindet und das Reaktionsgemisch 5 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,4g (58,9%).
Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranoI3,2-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a]pyrimidin-5(10H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 verfahren, mit dem Unterschied, daß die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in einem Gemisch aus 10ml Butanol und 5ml Eisessig stattfindet und das Reaktiotisgemisch 2 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 8,5g (67,6%). Schmelzpunkt: über 35O0C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Dimethylamino-5,7,8,9-tetrahydrothiopyranol3,2-d]-1,2,4-triazolol1,5-a]pyrimidin-5(V»H)-on Es wird in allem wie in Beispiel 19 vorgegangen, mit dem Unterschied, daß die Reaktion anstatt in einem Dimethylformamid-Essigsäure-Gemisch in 20ml Chlorbenzol stattfindet und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang erhitzt wird. Ausbeute: 7,1 g (55,7%). Schmelzpunkt: über 350°C (aus Dimethylformamid umkristallisiert).
2-Dimethylamlno-5,7,8,9-tetrahydro:hiopyrano[3,2-d]-1,2,4-triazolo[1,5-a)pyrimidin-5(1 OH)-On
Das Gemisch aus 6,35g (0,05MoI) pulverisiertem 5-Amino-3-dimethylamino-1H-1,2,4-triazol und 15g (0,08MoI) Äthyl-3-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-thiopy ran-2-carboxylat wird bei 13O0C 30 Minuten lang geschmolzen. Man läßt die Schmelze auf etwa 8O0C abkühlen, dann wird sie in 40ml 10%iger heißer Natriumhydroxydlösung aufgelöst. Die Lösung wird mit Knochenkohle geklärt, abfiltriert und kristallisiert. Die abgesonderten Kristalle werden filtriert, in 120ml destilliertem Wasser aufgelöst, dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gut durchgewaschen und getrocknet. So erhält man 7,6g (60,5%) reines Produkt. Schmelzpunkt: über 350"C.
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung von Triazolo-Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formeln (I a) und (I b)
Ia Ib
- worin
Q für Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine C1^ Alkylgruppe substituierte und ein oder mehrere Sauerstoff und/oder Stickstoffatom(e) enthaltende heterozyklische Gruppe, eine Gruppe der Formel SR1, wori:
R1 Alkylgruppo oder Aralkylgruppe ist, oder eine Gruppe der Formel NR2R3, worin R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoffatom, Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterozyklische Gruppe bedeuten,
steht,
m und η unabhängig voneinander 0,1,2,3 oder 4 bedeuten, mit der Bedingung, daß wenn m 0 ist, η von 0 verschieden ist, und wenn sowohl η als auch m 1 sind oder m 0 und η 2 ist, die Bedeutung von Q nur von Methylthio- oder Morpholinogruppe verschieden sein kann, oder von deren Gemischen und therapeutisch geeigneten Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triazol-Derivat der allgemeinen Formel (II)
N
(worin Q die obige Bedeutung hat) mit einem zyklischen ß-Ketoester der allgemeinen Formel (III)
(worin Q die obige Bedeutung hat) mit einem zyklischen ß-Ketoester der allgemeinen Formel (III)
.COOR
(worin Q, m und η die obige Bedeutung haben und R für Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe steht) umsetzt, dann die entstehenden Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib)-(worin Q, .n und η die obige Bedeutung haben) - gewünschtenfalls voneinander trennt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, Essigsäure, Chlorbenzol oder Butanol stattfindet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in der Schmelze der Reagenzien stattfindet.
4. Ven.ihren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperaturvon 80-250cC, vorzugsweise 100-1500C, stattfindet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isomere der allgemeinen Formeln (la) und (Ib)-(worin Q, m und η die obige Bedeutung haben)-getrennt werden, indem man aus ihnen ihre Natriumsalze bildet und diese voneinander trennt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Triazolo-Pyrimidin-Derivaten mit wertvollen biologischen Eigenschaften. Beispielsweise verhindern sie durch Tetrabenazin verursachte Ptosis, sie besitzen schmerzlindernde Wirkung, sie können auch als Ausgangsstoffe für andere Derivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften verwendet werden.
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