JPH032185A - トリアゾロピリミジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、式 で示される新規の製薬的に有効なトリアゾロピリミジン
誘導体、それらの混合物及び製薬上許容しうる塩、有効
成分として上記化合物を含む薬剤、並びにそれらの製造
方法に関する。

上記の式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される化合物におい
て、 Ｑは、水素原子、０１〜４のアルキル基により選択置換
され、かつ１個または複数個の酸素原子または窒素原子
を有する複素環式基、式−５Ｒ’　（式中、アルキル基
、アルケニル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ア
リール基もしくは複素環式基である。）で示される基を
表わし、ｍ、ｎは、０．１．２．３または４であるが１
ｍがＯであれば、ｎは、０以外の数であり、また、ｍと
ｎがいずれも１であるか１ｍがＯ，ｎが２であれば、Ｑ
は、メチルチオ基もしくはモルホリノ基以外の基を表わ
す。

本発明は５式（工８）もしくは式（Ｉｂ）で示される化
合物の異性体や互変異性体をすべて包含するものである
。

（従来の技術） 式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される化合物は、すぐれた
生物学的作用を発揮し、かつ低毒性である０例えば、テ
トラベナジン（ｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ）に起因す
る下垂症を抑制し、鎮痛作用を有し、また製薬的に有効
な他の誘導体の出発物質としても用いることができる。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は、新規のトリアゾロピリミジン誘導体及
びその製造方法を提供することである。

（課題を解決するための手段） 本明細書では、以下のように用語を定義する。

「複素環式基」とは、１個または複数個の窒素原子また
は酸素原子を含む化合物から生成される４〜８員基、も
しくは同一の化合物同志の縮合またはベンゼンとの縮合
によって得られる基を意味する。このような基は、芳香
族であることもあり、また一部あるいは全部が飽和され
ているか、もしくは１個または複数個の置換基で置換さ
れることもある。

このような基の例としては、ピペリジル基、モルホリニ
ル基、ピペラジニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、インド
リル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、イソオキ
サシリル基、イソインドリル基、あるいはそれらで一部
または全部が飽和されている置換体があげられる。

複素環式基の置換基は、例えば１個または複数シ 個のハロゲン原子、ヒドロキル基で選択置換されたアル
キル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキ
シル基などが好ましい。

［アルキル基」は、１〜１２個の炭素原子を有す親 る直線状または分枝状のアルキル基を意味し、例えばメ
チル基、エチル基、オクチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基、ドデシル基などである。

例えば、メトキシ基、ｉ−ブトキシ基、Ｌ−ブトキシ基
、ドデシルオキシ基などである。

「シクロアルキル基」は、３〜８個の炭素原子を有する
環状のアルキル基で、例えば、シクロプロピル基、シク
ロヘキシル基、シクロオクチル基などである。

「アラルキル基」は、アルキル基の部分に１〜４個の炭
素原子を有するフェニルアルキル基またはナフチルアル
キル基を意味し、いずれも、１個または複数個の置換基
によって選択置換されている。好ましい置換基は、［複
素環式基」であげたものと同じである。

「アリール基」は、フェニル基またはナフチル基を意味
し、いずれも、１個または複数個の置換基で選択置換さ
れている。好ましい置換基は、［複素環式基」であげた
ものと同じである。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される好適な化合物は、
Ｑが、式−ＮＲ’Ｒ３（式中　ｎ２及びＲ３が、フェニ
ル基で選択置換され、かつ１〜６個の炭素原子を有する
アルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基
、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、また
はアルキル基部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニ
ルアルキル基を表わす、）で示されるものである。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される他の好適な化合物
は、Ｑが、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基によ
って選択置換されたピペリジノ基、モルホリノ基、また
はピペラジノ基で表わされるものである。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示されるさらに好適な化合
物は、Ｑが１式−５Ｒ”　（式中、Ｒ１は、１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基を表わす、）で示されるも
のである。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の製薬的に
許容しうる塩は、アルカリ金属イオンを加えて生成させ
た塩、好ましくはカリウム塩またはナトリウム塩、ある
いは製薬的に許容しうる無機の強酸または有機酸を加え
て生成させた酸付加塩である。

酸付加塩の例としては、塩酸塩、臭酸塩、沃素酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、硫酸メチル塩があげられる。

本発明によれば、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される
化合物、その混合物または製薬的に許容しうるその塩は
、式 （式中、Ｑは、前と同じ意味を有する。）で示されるト
リアゾール誘導体を１式 （式中、Ｑ、ｍ及びｎは、前と同じ意味を有し。

Ｒは、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を
表わす、） で示される環状β−ケトエステルと反応させ、必要に応
じ１式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の異性
体を分離することにより製造される。

出発物質は溶媒中で反応させる。溶媒は、非プロトン性
、プロトン性、極性、双極性−非プロトン性などの溶媒
が用いられる。このような溶媒の例として、ジメチルホ
ルムアミド、酢酸、クロロベンゼン、ブタノールがあげ
られる。混合溶媒も用いられる。

反応物質は、溶融物の形にすれば溶媒を用いずに反応さ
せることができる０反応は、８０〜２５０℃の温度で行
なうが、１００〜１５０℃で行なうのが好ましい、この
反応は使用する溶媒の沸点（付近）で極めて良好に行な
うことができる。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物は、通常、
反応混合物から晶出するので、簡単なろ過操作によって
、極めて容易に回収することができる。生成物が反応混
合物から品出しない場合は、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）
で示される化合物は、不溶または難溶の溶媒、例えば水
、ｉ−プロパツール、酢酸エチルなどを用いて沈殿させ
ることができるので、ろ過操作によって生成物を回収す
ることができる。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の異性体は
。

適当な溶媒から再結晶させることにより分離することが
できる。この種の分離法は、水酸化ナトリウムを助剤と
して温かい水、メタノール、ジメチルホルムアミドの中
で式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の異性体
混合物からナトリウム塩が生成する場合に、特に有利で
ある。

反応混合物を冷却すると、異性体（Ｉａ）のナトリウム
塩がほとんど定量的に沈殿し、一方、異性体（Ｉｂ）の
ナトリウム塩は、溶液中に残留する。このようにして得
たナトリウム塩を水溶液として、それぞれ氷酢酸で酸性
にし、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の高
純度異性体が得られる。

出発物質として用いる式（Ｕ）で示される化合物は、公
知のものであり、公知の化合物を用いて類似の方法で製
造することができる（ジャーナル・オブ・ヘテロサイク
リック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ　
Ｃｈｅｗ）、　１９巻（１９８３年）１１５７ページ。

及び２３巻（１９８６年）４０１ページ参照〕。

式（ｍ）で示される環状のβ−ケトエステルも公知の化
合物であり、公知の化合物を用いて類似の方法で製造す
ることができる（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミ
カル・ソサイエテイ（Ｊ、　Ａａ＋。

Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、）、７４巻（１９５２年）　１５
６９ページ；モナーケミカル・ソサイエティ、７０巻（
１９４８年）１８１３ページ、及び７４巻（１９５２年
）９１７ページ参照】。

必要に応じ９式（Ｉａ）及び式（ｒｂ）で示される化合
物を、ｍ薬的に許容しうるその酸付加塩に変えることが
できる。

この塩の生成は、公知の方法で行うことができる。すな
わち、不活性有機溶媒中において、式（Ｉａ）または式
（Ｉｂ）で示される塩基と、これに対応するモル量の酸
とを反応させる。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物のアルカリ
金属塩は、水溶液またはジメチルホルムアミド溶液中に
おいて１例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム
を助剤として製造することができる。

式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物の薬学的作
用は１次により立証される。

人−二−よ ５．３ ２．７ ５．２ ２２．５ ５．６ パラセタモル （ｐａｒａｃｅｔａｌｌｌｏｌ） ２．８ 式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）で示される化合物、及び製薬
的に許容しうるその酸付加塩は、薬剤として治療に用い
るが、これには、有効成分のほかに、１種類または複数
種類の不活性でかつ無毒性の固体または液体のキャリヤ
ー（担体）を含有させる。

薬剤は、経口投与（例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、固
形または軟質のゼラチンカプセル剤、溶液、エマルジョ
ン（乳剤）、懸濁液など）、非経口投与（例えば注射液
）、または直腸投与（例えば座薬）に適している。

この薬剤は、公知の方法によって調剤することができる
。すなわち、有効成分と、不活性の無機または有機の固
体または、液体のキャリヤーを混和する。

錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、固形のゼラチンカプセルの製
造には、キャリヤーとして、ラクトース、トウモロコシ
澱粉、ジャガイモ澱粉、滑石（粉）、戻酸マグネシウム
、ステアリン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ステア
リン酸またはその塩などを用いることができる。

軟質のゼラチンカプセル用のキャリヤーとしては、適当
な粘稠度をもつ植物油、脂肪、ワックス、ポリオールな
どを用いることができる。溶液やシロップ剤用のキャリ
ヤーとしては、水、多価アルコール、ポリエチレングリ
コール、サッカロース、グルコースなどを用いることが
できる。

注射液には、キャリヤーとして、水、アルコール、ポリ
オール、グリセリン、植物油などを含ませることができ
る。座薬は、適当な粘稠度のある油類、ワックス、脂肪
、ポリオールなどを加えて製造される。

さらにこの薬剤は、湿潤剤、甘味剤、芳香性物質、浸透
圧を変化させる塩類、緩衝剤など、製薬工業で通常添加
される賦形剤を含んでいる。この薬剤は、式（Ｉａ）ま
たは式（Ｉｂ）で示される化合物とは相乗作用を呈しな
い別の有効成分を含んでいる。

式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される化合物は１錠剤
またはカプセルとして、経口投与による治療に用いるこ
とが好ましい。特に好ましいのは、有効成分２．５〜５
０ｍｇを含むカプセルまたは錠剤である。

式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）で示される化合物の１日分
の服用量は、有効成分の活性度、患者の状態及び年令、
疾患の重さなど、種々の要因によって広範囲に変わって
くる。好ましい服用量は、一般に１〜１０　、０００ｍ
ｇ　／日であるが、さらに好ましい服用量は、１５０〜
２００＋ａｇ／日である。

強調しておかなければならないのは、上記の服用量は、
あくまでも参考にすぎず、正しい投薬量は、つねに内科
医によって決定されなければならない。

（実施例） 以下、本発明の好適実施例を説明する。ただし、それら
は、本発明を制約するものではない。

叉族舅上 ２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾ−口（１，５−ａ）ピリ
ミジン−５（９１１）−オン ５−アミノ−３−ジメチルアミノ−ＩＨ−１，２，４−
トリアゾール１９．１　ｇ　（０，１５モル）を、酢酸
１５ｍＱに溶かし。

それにメチル−４−オキソテトラヒドロチオフェン−３
−カルボキシレート２４．３　ｇ　（０，１５モル）を
加え、その反応混合物を、１５分間煮沸する。溶液が熱
いうちに、沈殿生成物をろ別し、ｉ−プロバールで洗浄
したのち、ジメチルホルムアミドから再結晶させる。そ
のようにして、２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロ
チエノ（３，４−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−５（９１１）−オン２６．１ｇ（
収率７３．３％）が得られる。融点３５５〜３６０℃。

実施例１による方法で、式■で示される適当な５−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾール誘導体を用いて、次の化
合物を調製する。

害Ｊ〔剋」工 ２−ジアリルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（９１４）−オン 収率：　５１．２％−ｍ、ｐ、　：　２６０〜２６５℃
（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

実施例３ ２−（２−フェニルエチルアミノ）　−６，８−ジヒド
ロチエノ（３，４−ｄ）　−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−５（９Ｈ）−オン 収率：　６３．２％、　ｍ、ｐ、　：　２９５〜２９７
℃（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

寒鳳■土 ２−シクロへキシルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（
３，４−ｄ）　−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−５（９１１）−オン 収率：　５ｉ、０％、　ｌｌ１ｏｐｓ　：　３５０℃よ
り高い（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）
。

：５ｄ＆ｆＬ５ ２−（ｔ−ブチルアミノ）−６，８−ジヒドロチエノ（
３，４−ｄ）　−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−５（９Ｈ）−オン 収率：　６２．８％、　ｍ、ｐ、２６０℃より高い（ジ
メチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

大−１ｊＬ努旦 ２−ピペリジノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４−ｄ
）−１，２゜４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン
−５（９＋１）−オン収率：　７３．６％。ｍ、ｐ、　
：　３５０℃より高い（ジメチルホルムアミドから再結
晶させたもの）。

夫に鮭ヱ ２−（４−メチル−ピペラジノ）−６，８−ジヒドロチ
エノ（３，４−ｄ）−１，２，４−）−リアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−５（９１１）−オン 収率：　８３．８％。ｍ、ｐ、３０６〜３１０℃（８０
％エタノール溶液から再結晶させたもの）。

去傭遺爽 ２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−）−リアゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−５（９）１）−オン、及び２−ジメチルアミノ
−５，７−ジヒドロチエノ（３，４−ｅｌ−１，２，４
−トリアゾロ（！、５−ａ）ピリミジン−８（９＋１）
−オン ５−アミノ−３−ジメチルアミノ−ＬＨ−１，２，４−
トリアゾール１９．１ｇ　（０，１５モル）を、ジメチ
ルホルムアミド４０ｍＱと氷酢酸１０ｍＭとの混合液に
溶かし、これに、メチル−４−オキソテトラヒドロチオ
フェン−３−カルボキシレートを加え、その反応混合物
を、１０分間煮沸する。温反応混合物から生成物が沈殿
する。

反応混合物を冷却後、ｉ−プロパツール８０■Ｑで希釈
し、沈殿した結晶をろ則する。

このようにして粗生成物３１ｇ（収率８２．２％）が得
られるが、これは、２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒ
ドロチエノ（３，４−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−５（９Ｈ）−オンと２−ジメ
チルアミノ−５，７−ジヒドロチエノ［３，４−ｅ）−
１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−８
（９Ｈ）−オンとの混合物である。この混合物を、高温
のジメチルホルムアミド６００ｍＱから再結晶させると
、２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，
４，−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピ
リミジン−５（９１１）−オン２７．０ｇ（収率７５．
８％）が得られる。融点：３５５〜３６０℃。

母液を、長時間放置すると、２−ジメチルアミノ−５，
７−ジヒドロチエノ（３，４−ｅ）−１，２，４−トリ
アゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−８（９Ｈ）−オン１
．６ｇ（収率４．５％）が沈殿する。融点：２９６〜２
９８℃。

実施例８による方法で、式■で示される適当な５−アミ
ノ−１，２，４−トリアゾールを用いて、次の化合物を
調製する。

尖ム盤主 ２−ジアリルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（９Ｈ）−オン 収率：　５９．３％。ｍ、ｐ、　：　２６２〜２６５℃
（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

大流Ｊり刈 ２−ベンジルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−５（９Ｈ）−オン 収率：　６５．１％。＋ｓ、ｐ、　：　３２８〜３３１
℃（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

笑流１１↓ ２−（２−フェニルエチルアミノ）−６，８−ジヒドロ
チエノ（３，４−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−５（９Ｈ）−オン 収率：　６０．１％。ｍ、２．２９５〜２９８℃（ジメ
チルホルムアミドから再結晶させたもの） 災に外Ｖス ２−シクロへキシルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（
３，４−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ）
ピリミジン−５（９１Ｏ−オン 収率：　６２．９％。ｍ、ｐ、３５０℃より高い（ジメ
チルホルムアミドから再結晶させたもの）。

入五旌Ｕ ２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（９１１）−オン、及び２−ジメチルアミノ−
５，７−ジヒドロチエノ（３，４−ｅ）−１，２，４−
トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−８（９Ｈ）−オ
ン ２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａｌピリミ
ジン−５（９１１）−オンと２−ジメチルアミノ−５，
７−ジヒロチエノ（３，４−ｅｌ−１，２，４−トリア
ゾＣＩ（１，５−ａ）ピリミジン−８（９Ｈ）−オンの
粗混合物（３１ｇ）を、温水酸化ナトリウム溶液（１０
％）８０ｍｆｌに溶かすことを除けば、実施例８による
方法に従って調製する。冷却すると沈殿する２−ジメチ
ルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４−ｄ）−１
，２゜４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（
９１１）−オンのナトリウム塩（３１，７ｇ、収率７７
％）を、源蒸留水３００ｍＱに溶かし、ついで、その溶
液を、過剰の酢酸を加えて酸性にする。

このようにして、高純度の２−ジメチルアミノ−６゜８
−ジヒドロチエノ（３，４−ｄ）−１，２，４−トリア
ゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−５（９）１）−オンが
得られる（融点：３６０℃より高い）。

ナトリウム塩の母液を酸性にすると、２−ジメチルアミ
ノ−５，７−ジヒドロチエノ（３，４−ｅ）−１，２，
４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−８（９）１
）−オンが得られ。

ジメチルホルムアミドから再結晶させたものの融点は、
２９５〜２９８℃である。

叉五匠旦 ２−ジメチルアミノ−６，８−ジヒドロチエノ（３，４
−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（９Ｈ）−オン 酢酸とジメチルホルムアミドとの混合物中ではなく、ジ
メチルホルムアミド６０＠Ｑ中で反応させることを除け
ば、実施例８の方法に従う。収量＝２−ジメチルアミノ
−６，８−ジヒドロチエノ（３，４−ｄ）−１，２゜４
−トリアゾｏ（１，５−ａ）ピリミジン−５（９）１）
−オン（融点：３６０℃より高い）　２３．７ｇ（６６
，５％）、及び２−ジメチルアミノ−５，７−ジヒドロ
チエノ（３，４−ｅｌ−１，２，４−トリアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−８（９１１）−オン（融点＝２９
５〜２９８℃）　２．４ｇ（６，７％）。

失胤匹眼 ２−ピペリジノ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピ
ラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（Ｌ、５
−ａ）ピリミジン−５（Ｌｏｌｌ）−オン ５−アミノ−３−ピペリジノ−１）１−１，２．４−　
トリアゾール１６．７ｇ（０，１モル）を、酢酸１０＋
ｉ（ｌに溶かし、それにエチル−３−オキソ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボ
キシレート１８．８ｇ（０，１モル）を加え、ついで、
この反応混合物を、１０分間煮沸する。

得られた結晶の塊を、水１００＋Ｒで希釈し、沈殿生成
物をろ別し、ｉ−プロパツールで洗浄したのち、ジメチ
ルホルムアミドから再結晶させる。

これにより、２−ピペリジノ−５，７，８，９−テトラ
ヒドロチオピラノ［３，２−ｄ）−１，２，４−トリア
ゾロ（１，５−ａｌピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン２
３．３ｇ（収率８２．２％）が得られる。その融点は、
３５０℃以上である。

叉ム鼓胆 ２−（４−メチルピペラジノ）−５，７，８，９−テト
ラヒドロチオピラノ（３，２−ｄｌ−１，２，４−トリ
アゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン ５−アミノ−３−（４−メチルピペラジノ）−１Ｈ−１
，２，４−トリアゾール１６．７ｇ（０，１モル）を、
酢酸１５＋＊Ｑに溶かし、これに、エチル−３−オキソ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−
２−カルボキシレート１８．８ｇ（０，１モル）を加え
る。この反応混合物を、９０分間煮沸し、冷却後、酢酸
エチル２００ｍＭで希釈する。

沈殿生成物をろ別し、酢酸エチルで洗浄する。

このようにして２−（４−メチルピペラジノ−５，７，
８゜９−テトラヒドロチオピラノ（３，２，−ｄ）−１
，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５Ｃ
ＩＯＢ）−オン３０．０ｇ　（収率９７．９％）が得ら
れ、８０％メタノール水溶液から再結晶させたものの融
点は、２９８〜３０１℃である。

叉１ｕ［ ２−（４−メチルピペラジノ）−５，７，８，９−テト
ラヒドロチオピラノー（３，２−ｄ）−１，２，４−ト
リアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−
オン 粗２−（４−メチルピペラジノ）−５，７，８，９−テ
トラヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−ト
リアゾロ〔１，５−ａ）ピリミジン−５（１０８）−オ
ン３０ｇを、メタノール９０■Ｑに水酸化ナトリウム９
ｇを加えた溶液に溶かすことを除けば、実施例１６の方
法に従って！ｌ！ｌ製する。

この溶液を、木炭で清澄化し、ついで、減圧下で蒸発乾
固する。残留物にｉ−プロパツールを加えて煮沸すると
、再び結晶が生ずる。沈殿した結晶をろ別し、ｉ−プロ
パツールで洗浄する。これにより。

２−（４−メチルピペラジノ）−５，７，８，９−テト
ラヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリ
アゾロ（Ｌ、５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン
のナトリウム塩が得られる（融点：３５０℃以上）。

これを、蒸留水６０ｍＱに溶かし、酢酸でｐＨ４の酸性
にする。沈殿生成物をろ別し、少量のメタノールで洗浄
する。このようにして、純度の高い２−（４−メチルピ
ペラジノ）−５，７，８，９−テトラヒドロチオピラノ
（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾｏ　［１，５−
ａ〕ピリミジン−５（１０１１）−オンが得られる。そ
の融点は、２９９〜３０１”Ｃである。

失五員旦 ２−メチルチオ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピ
ラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン、及び２−メチ
ルチオ−５，６，７，９−テトラヒドロチオピラノ（２
，３−ｅ）−１，２，４−トリアゾロ〔ｌ、５−ａ）ピ
リミジン−９（１０）１）−オン５−アミノ−３−メチ
ルチオ−１１１−１，２，４−トリアゾール６．５ｇ　
（０，０５モル）、酢酸２．５ｄ、及びジメチルホルム
アミド１２．５ｍＱからなる溶液に、エチル３−オキソ
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−チオビラノー
２−カルボキシレート９．４ｇ（０，０５モル）を加え
、その反応混合物を、６０分間煮沸する。温容液から沈
殿生成物をろ別し、ついで、酢酸とｉ−プロパツールで
洗浄したのち、ジメチルホルムアミドから再結晶させる
。

これにより、２−メチルチオ−５，７，８，９−テトラ
ヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリア
ゾロ［１，５−ａ〕ピリミジン−５（１０＋１）−オン
６．５ｇ（収率５１．１％）が得られる。　ｍ、ｐ、　
：　３５０℃より高い。

酢酸エチル／ジメチルホルムアミド反応混合物を冷却す
ると、２−メチルチオ−５，６，７，９−テトラヒドロ
チオピラノ（２，３−ａ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−９（ＩＯＨ）−オン１．８ｇ
（収率１４％）が沈殿する６ジメチルホルムアミドから
再結晶させたものの融点は、３１４〜３１８でである。

大連員Ｕ ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−オン ５−アミノ−３−ジメチルアミノ−Ｈｌ−１，２，４−
トリアゾール６．３５ｇ（０，０５モル）、酢酸２．５
ｎａＱ、及びジメチルホルムアミド１２．５ｍＡよりな
る溶液に、エチル３−オキソ−３，４，５，６−テ１〜
ラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−２−カルボキシレート９
．４ｇ（０，０５モル）を加え、その反応混合物を、４
０分間煮沸する。温溶液から沈殿生成物をろ別し、酢酸
と１−プロパツールで洗浄し、ジメチルホルムアミドか
ら再結晶させる。

すると、２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラ
ヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリア
ゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン８
．２ｇ（収率６５．２％）が得られる。―、ｐ、　：　
３５０℃より高い。

実施例１９による方法で、式（ｎ）で示される適当な５
−アミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体を用いて。

次の化合物を調製する。

０担 ２−ジエチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン 上記の粗生成物の収ｉ　：　８５．３ｇ　（収率６１．
１％）、融点：３０５〜３１５℃。

粗生成物を、温水酸化ナトリウム溶液（５％）２００社
に溶かし、ろ別したのち、放置して結晶化させる。沈殿
生成物をろ別しく融点＝３２０〜３２５℃）、再び、温
水１１００ｍＡに溶かし、ついで、その溶液を酢酸で酸
性にする。大量の沈殿生成物を直ちにろ別し、水で十分
に洗浄したのち、放置して乾燥する。

これにより、純度の高い２−ジエチルアミノ−５，７゜
８．９−テトラヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，
２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（１
０）１）−オン７８．５ｇ　（収率５６．２％）が得ら
れる。融点は、３０８〜３１０℃である。

去】１引俳 ２−モルホリノ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピ
ラノ（３，２−ｄｌ−ｔ、ｚ、４−　トリアゾロ（１，
５−ａ）ピリミジン−５（１０Ｂ）−オン 収率：　６４．８％、　ｍ、ｐ、　：　３５０℃より高
い（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

叉五叢旦 ２−ジアリルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ［３，２−ｄｌ−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−オン 収率ニア７．１％、　ｔａ、ｐ、　：　２７０〜２７３
℃（ジメチルホルムアミド及びｉ−プロパツールの２：
１混合溶液から再結晶させたもの）。

犬圧帆競 ２−ベンジルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１０）１）−オン 収率、　７８．２％、　ｍ、ｐ、３３０〜３３５℃（ジ
メチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

叉血孤旦 ２−（２−フェニルエチルアミノ）−５，７，８，９−
テトラヒドロチオピラノ−（３，２−ｄ）−１，２，４
−トリアゾロ〔１゜５−ａ〕ピリミジン−５ＣＩＯＮ）
−オン収率：　７５．１％、　＋ａ、ｐ、　：　３２２
〜３２５℃（ジメチルホルムアミドから再結晶させたも
の）。

矢】１引炎 ２−シクロへキシルアミノ−５，７，８，９−テトラヒ
ドロチオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾ
ロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン 収率：　７２．０％、履、ｐ、　：　２９８〜３０２℃
（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）。

叉λ鮭用 ２−ｔ−ブチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ
チオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン 収率：　６２．４％。ｍ、ｐ、　：　３２０℃（ジメチ
ルホルムアミド及びｉ−プロパツールの２＝１混合溶液
から再結晶させたもの）。

失五匠Ｆ ２−ベンジルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１０Ｍ）−オン 粗２−ベンジルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ
チオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン（１３，
３ｇ、収率８４．９％）を、温ジメチルホルムアミド１
５ｍＱに溶かし、その温溶液に、水酸化ナトリウム溶液
（１０％）２０−を加え、冷却して沈殿した２−ベンジ
ルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピラノ（
３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１゜５−ａ〕
ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オンのナトリウム塩（結晶
水１．５モルを含む）をろ別しく１４．９ｇ、収率８２
．２％、融点：３５０℃より高い）、温蒸留水２００ｍ
Ｑに溶かし、過剰の酢酸で酸性にすることを除けば、実
施例２２の方法に従う。

沈殿生成物をろ別すると、純度の高い２−ベンジルアミ
ノ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピラノ［３，２
−ｄｌ−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミ
ジン−５（ＩＯＨ）−オン１２．４ｇ（収率７９．１％
）が得られる。ｍ、ｐ、　：　３３２〜３３５℃。

実施例２８ ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄｌ−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン 粗２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロ
チオピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（
１，５−ａｌピリミジン−５（１０）１）−オン１０．
１ｇ　（収率８０．４％）を温水酸化ナトリウム溶液（
１０％）２５ｗｆｌに溶かし、放置して結晶化させるこ
とを除けば、実施例１９の方法に従う、。

冷却して沈殿した結晶状のナトリウム塩（１０，５ｇ、
収率７６．８％、融点＝３５０℃より高い）をろ別し、
再び蒸留水１２０ｔＱに溶かし、酢酸で酸性にする。沈
殿した結晶をろ別し、水で十分に洗浄して乾燥する。

このようにして、純度の高い２−ジメチルアミノ−５，
７，８，９−テトラヒドロチオピラノ（３，２−ｄ）−
１，２，４−トリアゾロ’（１，５−ａ）ピリミジン−
５（ｌｏｌｌ）−オン８．８５ｇ（収率７０．４％）が
得られる（階、Ｐ、　：　３５０℃より高い）。

失五災競 ２−メチルチオ−５，６，７，９−テトラヒドロチオピ
ラノ（３，４−ｄｌ−１，２，４−トリアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン ５−アミノ−３−メチルチオ−ＬＨ−１，２，４−トリ
アゾール０．９７６ｇ　（０，００７５モル）を酢酸ｆ
ｏａＱに溶かし、ついで、これにエチル−３−オキソ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−２１１−チオビラン−
４−カルボキシレート１．３６８ｇ（０，００７５モル
）を加え、その反応混合物を、３０分間煮沸する。温溶
液から沈殿生成物をろ別して水で洗浄したのち、ジメチ
ルホルムアミドから再結晶させる。これにより、２−メ
チルチオ−５，６，７，９−テトラヒドロチオピラノ（
３，４−ｄ）−１，２，４−）−リアゾロ（１，５−ａ
）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン１．２ｇ（収率６２
．９％）が得られる。その融点は、２９４〜２９７℃で
ある。

大庭涯赳 ２−メチルチオ−５，６，８，９−テトラヒドロチオピ
ラノ（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５
−ａ）ピリミジン−５（ｌｏｌｌ）−オン ５−アミノ−３−メチルチオ−ＩＨ−１，２，４−トリ
アゾール１．３０ｇ（０，０１モル）を、酢酸６ｍＱに
溶かし、ついで、エチル４−オキソ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２１１−チオピラン−３−カルボキシレ
ート１．８８ｇ（０，０１モル）を加え、その反応混合
物を、６０分間煮沸する。温溶液から沈殿生成物をろ別
し、ｉ−プロパツールで洗浄する６ 得られた２−メチルチオ−５，６，８，９−テトラヒド
ロチオピラノ（４，３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ
（１，５−ａ）ピリミジン−５（１０＋１）−オン１．
６ｇ（収率６３％）を、温水醸化ナトリウム溶液（１０
％）１２ｄに溶かし、冷却して沈殿した２−メチルチオ
−５，６，８，９−テトラヒドロチオピラノ（４，３−
ｄ）−１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａｌピリミジ
ン−５（１０）１）−オンのナトリウム塩をろ別しく沸
点：３５０℃より高い）、蒸留水３０ｔＱに溶かす、つ
いで、その溶液を、酢酸で酸性とし、再び、２−メチル
チオ−５，７，８，９−テトラヒドロチオピラノ（４，
３−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリ
ミジン−５（１０１１）−オンを沈殿させる。

これにより、純度の高い２−メチルチオ−５，６，８，
９−テトラヒドロチオピラノ（４，３−ｄ）−１，２，
４−トリアゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ
）−オン１．０ｇが得られる。その融点は、２９５〜２
９７℃である。

失ム板其 ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ［３，２−ｄ］−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（ＬＯＨ）−オン ジメチルホルムアミド−酢酸混合液中ではなく、ブタノ
ール２０ｍＱ中で反応させ、かつ反応混合物を、５時間
煮沸することを除けば、実施例１９の方法に従う。

収量ニア、４ｇ（収率５８．９％）、融点：３５０℃よ
り高い（ジメチルホルムアミドから再結晶させたもの）
。

叉願汐１ ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（ＩＯＨ）−オン ジメチルホルムアミド−酢酸混合溶液中ではなく、ブタ
ノール５ｍＱと氷酢酸５ｍＭとの混合溶液中で反応させ
、かつ反応混合物を２時間煮沸することを除けば、実施
例Ｉ９の方法に従う。

収量：８．５ｇ（収率６７．６％）。ｍ、ｐ、　：　３
５０℃より高い（ジメチルホルムアミドから再結晶させ
たもの）。

失旅諮１ジ ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１０１（）−オン ジメチルホルムアミド−酢酸混合溶液中ではなく、クロ
ロベンゼン２０＋Ｑ中で反応させ、かつ反応混合物を４
時間煮沸することを除けば、実施例１９の方法に従う。

収量ニア、ｘｇ（収率５５．７％）、　ｍ、ρ、　：　
３５０℃より高い（ジメチルホルムアミドから再結晶さ
せたもの）。

大掬仙 ２−ジメチルアミノ−５，７，８，９−テトラヒドロチ
オピラノ（３，２−ｄ）−１，２，４−トリアゾロ（１
，５−ａ）ピリミジン−５（１（ＩＨ）−オン 粉末状の５−アミノ−３−ジメチルアミノ−ＩＨ−１，
２，４−トリアゾール６．３５ｇ（０，０５モル）とエ
チル３−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−チオピラン−２−カルボキシレート１５ｇ（０，０８
モル）を混合して、１３０℃で３０分間熔融する。熔融
物を放冷して約８０℃とし、温水酸化ナトリウム溶液（
１０％）４０ｔＱに溶かし、木炭で清澄化したのち、ろ
過して放置し晶析させる。

沈殿した結晶をろ別し、蒸留水１２０ｍＡに溶かし、つ
いで、酢酸で酸性にする。沈殿した結晶をろ別し、水で
十分洗浄し、乾燥する。

このようにして、純度の高い上記の生成物７．６ｇ（収
率６０．５％）が得られる。その融点は、３５０℃より
高い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１ａ） （式中、 Ｑは、水素原子、Ｃ＿１＿−＿４のアルキル基により選
   択置換され、かつ１個または複数個の酸素原子または窒
   素原子を有する複素環式基、式−ＳＲ＾１（式中、Ｒ＾
   １は、アルキル基またはアラルキル基である。）で示さ
   れる基、または式−ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾２及び
   Ｒ＾３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シク
   ロアルキル基、アラルキル基、アリール基、または複素
   環式基である。）で示される基を表わし、ｍ及びｎは、
   ０、１、２、３または４であるが、ｍが０であれば、ｎ
   は０以外の数であり、また、ｍ及びｎがいずれも１であ
   るか、もしくはｍが０、ｎが２であれば、Ｑは、メチル
   チオ基またはモルホリノ基以外の基を表わす。） で示されるトリアゾロピリミジン誘導体、それらの混合
   物または製薬的に許容しうる塩。（２）Ｑが、式−ＮＲ
   ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾２及びＲ＾３は、フェニル基に
   より選択置換された１〜６個の炭素原子を有するアルキ
   ル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基、３〜
   ６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、またはアル
   キル基の部分に１〜４個の炭素原子を有するフェニルア
   ルキル基を表わす。）で示される基である請求項（１）
   記載のトリアゾロピリミジン誘導体。 （３）Ｑが、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基に
   よって選択置換されたピペリジノ基、モルホリノ基また
   はピペラジノ基であるトリアゾロピリミジン誘導体。 （４）Ｑが、式−ＳＲ＾１（式中、Ｒ＾１は、１〜４個
   の炭素原子を有するアルキル基を表す。）で示される基
   である請求項（１）記載のトリアゾロピリミジン誘導体
   。 （５）請求項（１）に記載の式（ I ａ）または式（ I
   ｂ）で示される化合物の製薬的に許容しうるアルカリ
   金属塩。 （６）請求項（５）に記載の式（ I ａ）または式（ I
   ｂ）で示される化合物の酸付加塩。 （７）有効成分としての式（ I ａ）または式（ I ｂ）
   （式中、Ｑ、ｍおよびｎは、請求項（１）と同じ意味を
   有する。）で示される化合物、それらの混合物または製
   薬上許容しうる塩のうち一つもしくは複数が、治療的に
   有効な量にて含有される薬剤。 （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、 Ｑは、水素原子、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基により選
   択置換され、１個または複数個の酸素原子または窒素原
   子を有する複素環式基、式−ＳＲ＾１（式中、Ｒ＾１は
   、アルキル基またはアラルキル基である。）で示される
   基、または式−ＮＲ＾２Ｒ＾３（式中、Ｒ＾２及びＲ＾
   ３は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロア
   ルキル基、アラルキル基、アリール基、または複素環式
   基である。）で示される基を表わし、 ｍ及びｎは、０、１、２、３または４であるが、ｍが０
   であれば、ｎは、０以外の数であり、また、ｍ及びｎが
   いずれも１であるか、ｍが０、ｎが２であれば、Ｑは、
   メチルチオ基もしくはモルホリノ基以外の基を表わす。 ） で示されるトリアゾロピリミジン誘導体、それらの混合
   物、または製薬的に許容しうる塩を製造する方法であっ
   て、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｑは、前と同じ意味を有する。） で示されるトリアゾール誘導体を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｑ、ｍ及びｎは、前と同じ意味を有し、Ｒは、
   アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表わす
   。） で示される環状β−ケトエステルと反応させ、必要に応
   じ、式（ I ａ）及び式（ I ｂ）で示される化合物の異
   性体を分離する段階からなることを特徴とするトリアゾ
   ロピリミジン誘導体の製造方法。 （９）溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド、酢酸
   、クロロベンゼン、またはブタノール中で反応を行わせ
   る請求項（８）記載の方法。 （１０）反応物質を熔融状態で反応を行わせる請求項（
   ８）記載の方法。 （１１）８０〜２５０℃、好ましくは１００〜１５０℃
   で反応を行わせる請求項（８）記載の方法。 （１２）式（ I ａ）及び式（ I ｂ）（式中、Ｑ、ｍお
   よびｎは、前と同じ意味を有する。）で示される異性体
   を、それらのナトリウム塩を生成させ、そのナトリウム
   塩を分離させることにより、分離する段階を含む請求項
   （８）記載の方法。 （１３）請求項（８）に記載の方法で製造される式（
   I ａ）または式（ I ｂ）（式中、Ｑ、ｍ及びｎは、前
   と同じ意味を有する。）で示される化合物、あるいは製
   薬的に許容しうる塩を、１種類または複数種類の製薬的
   に許容しうる不活性の固体もしくは液体のキャリヤーと
   混合し、かつ公知の方法で形成する薬剤の製造方法。