DD292909A5 - Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate Download PDF

Info

Publication number
DD292909A5
DD292909A5 DD90338287A DD33828790A DD292909A5 DD 292909 A5 DD292909 A5 DD 292909A5 DD 90338287 A DD90338287 A DD 90338287A DD 33828790 A DD33828790 A DD 33828790A DD 292909 A5 DD292909 A5 DD 292909A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
piperazinyl
compounds
Prior art date
Application number
DD90338287A
Other languages
English (en)
Inventor
Katsuhiko Hino
Naoki Kai
Masato Sakamoto
Tatsuya Kon
Makoto Oka
Kiyoshi Furukawa
Yoshiaki Ochi
Original Assignee
�������@�������������@��Kk���Kk��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �������@�������������@��Kk���Kk�� filed Critical �������@�������������@��Kk���Kk��
Publication of DD292909A5 publication Critical patent/DD292909A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel * worin n den Wert 3, 4, 5, 6 oder 7 hat; R1 ein Wasserstoffatom, C1-C10-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, * * * * unsubstituiertes oder substituiertes * unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet; R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten; R4, R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom, C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeuten oder worin zwei der Substituenten R4, R5 und R6 eine einfache Bindung oder C1-C3-Alkylen bilden; R7 und R8 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder C1-C3-Alkyl bedeuten; m den Wert 2 oder 3 hat, oder ihre Saeureadditionssalze beschrieben. Formel (I){Verfahren; Herstellung; * antipsychotisches Arzneimittel oder angstloesendes Arzneimittel und Arzneimittel fuer die Behandlung von zerebralen Insuffizienzerkrankungen}

Description

worin R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R18-Z (IV),
worin Z der reaktive Rest eines Alkohols ist und R18 die gleiche Bedeutung wie R1, ausgenommen ein Wasserstoffatom, besitzt, umsetzt
und gegebenenfalls eine Form der Verbindung der Formel (I) in ein Säureadditionssalz davon umwandelt.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate, welche psychotrope Aktivität besitzen. Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten als aktiver Bestandteil verwendet werden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es sind bereits einige 2-(1-Piporazinyl)-4-arylpyridinderivate und verwandte Verbindungen, welche pharmakologische Aktivitäten aufweisen, bekannt. Beispielsweise werden in der US-PS 4469696 (erste japanische Veröffentlichung [Kokai] Nr. 58-963) 2-(1-Piperazinyl)-4-arylpyridinderivate beschrieben. Die darin beschriebenen Verbindungen sind jedoch nur Verbindungen mit einer Arylgruppe oder einer 2-Furylgruppe in der 5-Stellung des Pyridinrings. Die Struktur unterscheidet sich von der der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vollständig. Die in der obigen Literaturstelle beschriebene pharmakologische Aktivität dieser Verbindungen ist eine Lipidabsorptions-Inhibitorwirkung. Diese unterscheidet sich ebenfalls vollständig von der der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen. Aus den Versuchen der Anmelderin ist klar, daß 4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-pyridin, welches in der obigen US-Patentschrift beschrieben wird, keine psychotrope Aktivität zeigt, d.h. es zeigt keine Inhibitorwirkung bei einem Apomorphin-induzierten Erbrechen, welches als Index für ein antipsychotisches Arzneimittel angesehen werden kann, und keine Bindungseigenschaft an Dopamin-(D2)- und Serotonin-(S2)-Rezeptoren.
Weiterhin wird berichtet, daß ein Pyridinderivat mit einer Piperazinylgruppe und einer Phenylgruppe in der 2- bzw. 4-Stellung des Pyridinrings, 2-[4-(4-Methylbenzyl)-1-piperazinylj-4-phenylpyridin, eine schwache Aktivität als antipsychotisches Arzneimittel oder als neuroleptisches Arzneimittel besitzt (vgl. US-PS 4831034, erste japanische Veröffentlichung [Kokai] Nr. 6,-48267). Jedoch unterscheidet sich die Struktur dioser Verbindung offensichtlich von der Struktur der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen insoweit, daß diese Verbindung zwischen den 5- und 6-Stellungen des Pyridinrings keinen kondensierten Ring bildet.
Ziel der Erfindung
Die Anmelderin hat ausgedehnte Untersuchungen nach Verbindungen mit einer Aktivität auf das zentrale Nervensystem durchgeführt und gefunden, daß neue 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate der im folgenden aufgeführten Formel (I) eine ausgezeichnete psychotrope Aktivität besitzen und als anti-psychotisches Arzneimittel oder als angstlösendes Arzneimittel nützlich sind und als Arzneimittel für die Behandlung zerebraler Insuffizienzkrankheiten verwendet werden. Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 2-'1-Piperazinyl)-4-phonylcycloalkanopyridinderivate mit ausgezeichneter psychotroper Aktivität zur Verfugung zu stellen. Erfindungsgemäß soll weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, die als antipsychotisches und angsthemmendes Mittel etc. wirkt und die Verbindung als aktiven Bestandteil enthält.
-4- 292 909 Darlegung des Wesens der Erfindung
Die neuen erfindungsgemäßen hergestellten 2-(1-Piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate besitzen die folgende Formel (I):
R2 R3'
(D,
worin η 3,4,5,6 oder 7 bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom, C,-C,0-Alkyl, Cj-Ce-Alkenyl, Cr-Ce-Alkinyl, Cr-Ce-Cycloalkyl, C3-Ce-Cycloalkyl-(C,-C4)-alkyl, Hydroxy-(Cj-Cel-a'kyl, C,-C3-Alkoxy-(Cz-Ce)-alkyl, Acyloxy-(C2-Ce)-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl-fCH^l-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet,
R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C|-Ce-Alkyl, C1-C6-AIkOXy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten,
R4, R6 und Re, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, C1-C6-AIkVl oder Phenyl bedeuten oder zwei der Substituenten R4, R5 und Re unter Bildung einer einzigen Bindung oder C,-C3-Alkylen gebunden sind, R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C3-Alkyl bedeuten, η den Wert 2 oder 3 hat,
oder ein Säureadditionssalz davon.
Das Salz der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) umfaßt Salze anorganischer Säuren (beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Sulfat, Phosphat etc.) und Salze organischer Säuren (beispielsweise das Maleat, Fumarat, Citrat, Oxalat, Tartrat, Lactat, Benzoat, Methansulfonat etc.). Außerdem können diese Salze gegebenenfalls in Form von Hydraten vorliegen, und somit umfassen die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls diese Hydratverbindungen.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, umfassen diese Verbindungen die Stereoisomeren, ihre Gemische und ein racemisches Gemisch. Diese fallen in der vorliegenden Anmeldung alle unter den Begriff aktive Verbindung.
In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen bedeuten die Gruppen in den Formeln die folgenden Gruppen:
„Alkyl" und „Alkylgruppe bzw. Alkylgruppierung" und „Alkylen" umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen oder Alkylengruppen.
„Alkyl" umfaßt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopontyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und ähnliche.
„Alkylen" umfaßt Methylen, Ethylen, Propylen und ähnliche.
Das „Halogenatom" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod.
„Alkoxy" umfaßt Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxv, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy und ähnliche.
„Cycloalkyl" umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und ähnliche.
„Cycloalkylalkyl" umfaßt Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und ähnliche.
„Hydroxyalkyl" umfaßt 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 2-Hydroxybutyl und ähnliche.
„Alkoxyalkyl" umfaßt Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxyethyl und ähnliche.
„Alkenyl" umfaßt Vinyl, Allyl, 1-Propeny, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und ähnliche.
„Alkinyl" umfaßt Ethinyl, Propargyl und ähnliche.
„Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl und ähnliche. „Unsubstituiertes oder substituiertes Aryl" umfaßt Arylgruppen mit keinem Substituenten oder mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenatom, Ct-C3-Alkyl, C1-C3-AIkOXy und Trifluormethyl, und Beispiele sind Phenyl, 4-Fluorphenyl und ähnliche.
„Unsubstituiertes oder substituiertes Aroylalkyl" umfaßt Aroylalkylgruppen, worin der Aryl-Molekülteil das oben erwähnte unsubstituierte oder substituierte Aryl ist, und Beispiele sind Benzoylmethyl, p-Fluorbenzoylpropyl und ähnliche.
„Heteroaryl" umfaßt eine monocyclische oder bicyclische heterocyclische Gruppe, welche mindestens ein Heteroatom, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Isochinolyl und ähnliche.
Der Ausdruck „Acyl" umfaßt Cp-C^AIkanoyl, (V-Ce-Cycloalkylcarbonyl, eine Benzoylgruppe, welche gegebenenfalls durch Halogen, Ci-Ca-Alkyl oder C1-C3-AIkOXy substituiert sein kann, eine Heteroarylcarbonylgruppe, worin der Heteroaryl-Molekülteil das oben erwähnte Heteroaryl ist, und Beispiele sind Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Cyclohexancarbonyl, Benzoyl, Benzoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, 4-Fluorbenzoyl, Furoyl, Thenoyl und ähnliche.
„Acyloxyalkyl" umfaßt Acyloxyalkylgruppen, worin die Acylgruppierung das oben erwähnte Acyl ist, und Beispiele sind 2-Acetyloxyethyl, 3-Acetoxypropyl, Benzoyloxyethyl und ähnliche.
Unter den Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind bevorzugte Verbindungen solche der Formel (I), worin R' ein Wasserstoffatom, C,-C10-Alkyl, Cr-Ce-Cycloalkyl, Hydroxy-(Cz-Ce)-alkyl, C,-C3-Alkoxy-(C2-C4)-alkyl, Cr-C4-Alkanoyloxy-(Cr-Ce)-alkyl, eine BenzoyMCVAI-alkylgruppe, worin der Phenyl-Molekülteil gegebenenfalls durch Halogen, Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3 substituiert sein kann, C2-C4-AIkOnVl, Cy-Cj-Alkinyl, Py.idyl, Pyrimidyl, Cj-Cs-Alkanoyl oder Furoy1bedeutet; R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom. Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeuten; R4, R6 und Re, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C,-Alkyl bedeuten oder worin zwei davon unter Bildung einer C,-C2-Alkylengruppe gebunden sind; R7 und R8, die gleich odor unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C,-C3-Alkyl bedeuten und m 2 bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Weiter bevorzugte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom, C1-C8-AIlCyI, Cj-Ce-Cycloalkyl, Hydroxy-lCj-Cel-alkyl, C,-C2-Alkoxy-(C2-C3)-alkyl, Acetyloxy-ICj-^l-alkyl, Cr-CVAIkenyl oder C2-Ca-AIkSnOyI bedeutet; R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und beide ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom bedeuten oder worin einer von diesen ein Wasserstoffatom und der andere ein Halogenatom, Methyl oder Methoxy bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Mehr bevorzugt erfindungsgemäß hergbstellte Verbindungen sind Verbindungen der Formel (I), worin R2 und R3 gleich oder unterschiedlich sind und je ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeuten, und ihre Säureadditionssalze. Besonders bevorzugt hergestellte Verbindungen sind Verbindungen der folgenden Formel (1-1):
0-1).
worin ni den Wert 3,6 oder 7 hat, '
R" ein Wasserstoffatom, Ci-C8-AIkVl, Cj-Cg-Cycloalkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkyl, ^-^-Alkoxy-ICj-C^-alkyl oder C3-Alkenyl
bedeutet,
R2< und R31, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten, R7' und R81, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoff atom oder d-C3-Alkyl bedeuten,
oder ihre Säureadditionssalze und der folgenden Formel (1-2):
42
52
(1-2)
N N-R
worin n2 den Wert 4 oder 5 hat,
R12 ein Wasserstoffatom, C,-C8-Alkyl, Cj-Cg-Cycloalkyl, Hydroxy-(C2-C4)-alkyl, C,-C2-Alkoxy-(C2-C3)-alkyl oder C3-Alkenyl
bedeutet,
R22 und R32, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeuten, R", R62 und R02, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C|-C4-Alkyl bedeuten oder zwei von diesen zur Bildung von Ci-C2-Alkylen gebunden sind, oder die Säureadditionssalze davon. Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen der Formel (M) hergestellt, worin n, den Wert 6 hat, R11 C)-C8- Alkyl, C3-C8-CyClOaIkVl oder Hydroxy-(C2-C4)-alkyl bedeutet; R2' und R3', die gleich oder unterschiedlich sind, je ein ' Wasserstoffatom oder Fluoratom, substituiert in der 2- oder 4-Stellung, bedeuten; R71 und R81 je ein Wasserstoff atom bedeuten,
oder ein Salz davon und Verbindungen der Forme» (V-I)1 worin n2 den Wert 5 hat, R" Ci-Ce-Alkyl, Cr-Ce-Cycloalkyl oder Hydroxy-(Cr-Cs)-alkyl bedeutet; R22 und R32, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom, substituiertin der 2- oder 4-Stellung, bedeuten; R42, R" und R62 alle Wasserstoffatome bedeuten oder zwei von diesen unter Bildung von
C,-C2-Alkylen gebunden sind und das andere ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
(1-3).
Am meisten bevorzugt werden erfindungsgemäß Verbindungen dar folgenden Formel (1-3) hergestellt: F
33
N-R13
worin R13 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hydroxyethyl bedeutet und R33 ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet, und ihre Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, sind die folgend in:
2-(4-Methyl-4 piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexydrocycloota[blpyridin2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydiOcycloocta[b]pyridin2-{4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctit(b]pyridin2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin2-(4-n-Pentyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
Die Verbindungen können erfindungsgemäß nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
(1) Verfahren A
Die Verbindungen der Formel (I) werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II):
worin X ein(e) Abgangsatom oder -gruppe bedeutet und R2, R3, R4, R6, R6 und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III):
worin R1, R7, R8 und m die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, hergestellt.
Das Abgangsatom oder die Abgangsgruppe X bedeutet in der Formel (II) irgendein Atom oder irgendeine Gruppe, die in Form von HX bei den Reaktionsbedingungen zusammen mit dem Wasserstoffatom, das an das Stickstoffatom in der 4-Stellung der 1-substituiorten Piperazine oder Homopiperazine gebunden ist, abgespalten werden kann. Beispiele eines Abgangsatom oder einer -gruppe sind Halogenatome, Niedrigalkylthiogruppen (beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio etc.), Arylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy etc.) und Alkylsulfonyloxygruppen (beispielsweise Methansulfonyloxy etc.).
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) und der Verbindung der Formel (III) wird in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels bei Atmosphärendruck oder unter Druck durchgeführt. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Toluol, Xylol etc.), Ketone (beispielsweise Methylethylketon etc.), Ether (beispielsweise Dioxan, Diglyme etc.), Alkohole (beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, Butanol etc.), Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird bevorzugt in Abwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Geeignete Beispiele für basische Substanzen sind Alkalimetallcarbonate (beispielsweise Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat etc.), Alkalimetallhydrogencarbonate (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat
etc.)/ tertiäre Amine (beispielsweise Triethylamin etc.). Es kann auch ein Überschuß der Verbindung der Formel (III) anstelle der basischen Substanz verwendet werden. Wenn die Verbindung der Formel (III) in Form des Hydrats vorliegt, kann das Hydrat verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 40 bis 2000C. Die Ausgangsverbindung (III) kann gemäß dem Verfahren, wie es in den Referenzbeispielen 1 bis 34 nachstehend beschrieben wird, oder gemäß einem §' nlichen Verfahren hergestellt werden.
(2) Verfahren B
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Hydrogenolyse einer Verbindung der
Formel
(M)1
worin R14 unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring des Benzyls und Benzyloxycarbonyls ist ein Substituent, ausgewählt unter Niedrigalkyl. Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, hergestellt werden.
Die Hydrogenolyse der Verbindungen der Formel (I-4) wird üblicherweise als an sich bekannte katalytische Reduktion in einem Lösungsmittel, wie in Alkoholen (beispielsweise Ethanol etc.) bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Verbindungen der Formel (M) können nach dem gleichen Verfahren wie bei dem oben erwähnten Verfahren A hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (M), worin R14 Benzyloxycarbonyl bedeutet, können alternativ nach einem an sich bekannten Verfahren aus einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden, worin R14 Methyl oder Benzyl bedeutet und gegebenenfalls eine Substituenten aufweist.
(3) Verfahren C
Die Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, können ebenfalls durch Umsetzung einer Verbindung
der Formel (1-5):
(1-5),
worin R16 Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (der Substituent an dem Phenylring von Benzyl ist ein Substituent, ausgewählt unter Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und einem Halogenatom) und R2, R3, R4, R6, R6, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (MJ):
(1-6).
worin Rie Ethoxycarbonyl, 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R2, R3, R4, R6, R8, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (1-7):
0-7).
worin R17 Acyl bedeutet und R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen und anschließende Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6) oder (1-7) hergestellt werden.
Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6) oder (1-7) wird üblicherweise nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen der Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ethanol, welches mit Wasser mischbar ist, in Anwesenheit einer basischen Substanz (beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid etc.) oder einer Säure (beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure etc.). Die Hydrolyse der Verbindung der Formel (1-6), worin Rle 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet, wird üblicherweise durch Erhitzen der Verbindung in Methanol durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln (t-5) und (I-7) können nach dem gleichen Verfahren, wie es oben bei dem Verfahren A erwähnt wurde, hergestellt werden.
(4) Verfahren D
Die Verbindung der Formel (I), worin R1 eine Gruppe, ausgenommen ein Wasserstoffatom, bedeutet, können durch Umsetzung
einer Verbindung der Forme! (1-8):
(1-8),
worin R\ R3, R4, R6, Re, R7, R8, m und η die zuvor gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (IV):
R18-z
(IV)
worin Z der reaktive Rest eines Alkohols bedeutet und R18 die gleiche Bedeutung wie R1 besitzt, ausgenommen ein
Wasserstoffatom, hergestellt werden. Der reaktive Rest eines Alkohols, der durch die Gruppe Z dargestellt wird, umfaßt zum Beispiel ein Halogenatom (beispielsweise Chlor, Brom, Iod etc.), Niedrigalkylsulfonyloxy (beispielsweise Methansulfonyloxy etc.), Arylsulfonyloxy (beispielsweise Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy etc.). Die Umsetzung der Verbindung der Formel (1-8) und der Verbindung der Formel (IV) wird normalerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe (beispielsweise Benzol, Xylol etc.), Ketone (beispielsweise Methylethylketon etc.), Ether (beispielsweise Dioxan etc.), Ν,Ν-Dimethylformamid.
Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt. Die basische Substanz umfaßt die gleichen Substanzen wie sie bei dem obigen Verfahren A verwendet wurden. Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von 30 bis 150eC. Die Verbindungen der Formel (l~8) können nach den gleichen Verfahren wie den oben erwähnten Verfahren A bis C hergestellt warden.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) durch die Verfahren A und Ö hergestellt werden und eine Hydroxylgruppe in ihrer Struktur aufweisen, können sie in die entsprechenden Esterderivate oder Etherderivate durch Umsetzung der Verbindung mit
einem geeigneten Acylierungsmittel oder einem Niedrigalkylierungsmittel umgewandelt werden. Diese Reaktionen werdenüblicherweise in an sich bekannter Weise durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (I), die nach den oben bechriebenen Verfahren hergestellt wurden, können aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren isoliert und gereinigt werden. Die Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäß in Form der freien Base odei eines Salzes oder eines Hydrats,
abhängig von der Art der Ausgangsverbindung, der Art der Reaktion, den Reaktionsbedingungen und ähnlichen Faktoren,erhalten. Werden die Verbindungen in Form eines Salzes erhalten, können sie in die entsprechende freie Base gemäß einem ansich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit einer basischen Substanz, wie mit einem Alkalimetallhydroxid,überführt werden. Wenn die Verbindungen in Form der freien Base erhalten werden, können sie in das entsprechende Salz nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Behandlung mit verschiedenen Säuren, überführt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel (I) zeigen eine Inhibitorwirkung bei der Untersuchung ihrer Aktivität, eine antagonistische Wirkung bei Apomorphin-induziertem Erbrechen, eine Bindungseigenschaft gegen Dopamin-(D2)- und Serotonin-(S2)-Rezeptoren, und sie erhöhen die Wirkung der Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten. Sie besitzen eine geringe Toxizität. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als anti-psychotisches (neuroleptisches) Arzneimittel oder als Anti-Angst-(angstlösendes) Arnzeimittel nützlich.
Die Verbindungen der Formel (I), die erfindungsgemäß hergestellt werden, zeigen eine ausgezeichnete Verbesserungswirkung bei einigen Tierversuchen bei Gedächtnisstörungen. Daher sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls a!s Arzneimittel für die Behandlung verschiedener Symptome der zerebralen Insuffizienz nützlich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zeigen eine potente antagonistische Wirkung bei dem Apomorphininduzierten Erbrechen, eine Bindungseigenschaft an Serotonin-(S2)- und Dopamin-(D2)-Rezeptoren, und sie erhöhen die Wirkung auf die Konzentration von Gehirn-Monoamin-Metaboliten, und Beispiele sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.
(1)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,b,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (2)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin
(3) 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-f luorpheny 0-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin
(4) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyc[oocta(b]pyridin
(5) 2-(4-n-Propyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,1 u-hexahydrocycloocta[b)pyridin (6)2-(4-n-Butyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (7) 2-(4 n-Pentyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (8)2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta|b)pyridin (9) 2-(1 -Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin (10)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-e,7-dihydro-5H-1-pyridin (11)2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piper8zinyll-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-1-pyridin (12)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[blpyridin (13)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b)pyridin (14)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin (15)2-(4-Ethyl-1-pipdrazinyl)-4-(2,4-dif1uorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin
(16) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-6,9-methanocyclohepta[b)pyridin(17)2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-5,8-methanocyclohepta[blpyridin
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen ausgezeichnete Verbesserungswirkungen bei Verhaltens- und/oder Gedächtnisstörungen, die durch Scopolamin oder Cycloheximid induziert werden, und Beispiele sind die folgenden Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze:
(1)2-(1-Pipefazinyl)-4-phenyl-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
(2)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin
(3)2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(4)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
(5)2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclophepta[b]pyridin
Die pharmakologischen Aktivitäten von beispielhaften erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden in den folgenden Versuchen gezeigt. In den Versuchen warden die folgenden Verbindungen, welche in der oben erwähnten US-Patentschrift 4469696 beschrieben
werden, als Vergleich verwendet:
Testverbindung A (beschrieben in Beispiel 4):
4,5-Bis-(4-fluorphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-piperazino)-pyridin
Testverbindung B (beschrieben in Beispiel 1):
4,5-Bis-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenyl-piperazino)-pyridin
Testverbindung C (beschrieben in Beispiel 2):
4,5-Bis-(4-hydroxyphenyl)-6-methyl-2-(4-phenylpiperazino)-pyridin
Vorsuch 1
Inhibitorwirkung auf die Versuchsaktivität: Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 20 bis 25g) wurde verwendet. 2 Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindung werden die Mäuse individuell in eine Testbox (23cm χ 35cm x 30cm) eines Animex- Aktivitätsmeßgeräts (Farad Co.) gesetzt. Unmittelbar danach beginnt die Aktivitätszählung und wird 3 Minuten fortgeführt. Die
mittleren Zählungen der mit der Verbindung behandelten Gruppe werden mit denen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nichtdosiert) verglichen, und der Prozentgehalt der Inhibierung wird berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Inhibitorwirkur.g auf die Versuchsaktivität
Test Inhibitor Test Inhibitorver
verbindung verhältnis (%) verbindung hältnis (%)
Bsp. 1b» 83,7 83 53,5
Bsp. 2 a 77,5 106 74,9
Bsp. 31 62,5 107 53,2
Bsp. 36 68,4 111 74,0
Bsp. 38 58,9 112 73,2
Bsp. 53 68,1 114 81,9
Bsp. 57 77,2 122 81,3
Bsp.71 61,9 123 72,3
Bsp. 75 78,9 125 57,9
Bsp. 76 87,6 127 80,3
* Die Verbindung von Beispiel 1 b (im folgenden dieselbe)
Versuch 2
Antagonistische Wirkuno auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen:
Eine Gruppe von 3 bis <4 Hunden (Beagle, 8 bis 15kg) wird zur Prüfung der Wirkungen der Testverbindungen auf das Apomorphininduzierte Erbrechen, ein bekannter Test für die Bewertung neuroleptischer Arzneimittel, verwendet.
Jeder Hund erhielt eine subkutane Injektion von Apomorphin-hydrochlorid (0,3mg/kg) zwei Stunden nach der Behandlung mit der Testverbindung. Dann wurde die Frequenz des oralen Erbrechens während 1 Stunde gezählt. Die mittleren Ergebnisse der mit der Verbindung behandelten Gruppe wurden mit jenen der entsprechenden Vergleichsgruppe (nichtdosiert) verglichen, und der Prozentgehalt der Inhibierung wurde berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2 Antagonistische Wirkung auf das Apomorphin-induzierte Erbrechen
Testver Dosis Inhibitorver- Testver- Dosis Inhibitorver-
bindung (mg/kg) verhältn. (%) verbind. (mg/kg) verhältn. (%)
Bsp. 1a·1 0,2 100 Ex. 73 1,0 100
Bsp. 1b 0,3 88 Ex. 76 0,3 71
Bsp. 2 b 0,2 100 Ex. 77 0,5 61
Bsp. 6 1,0 89 . Ex. 82 1,0 100
Bsp. 7 1,0 80 Ex. 88 3,0 94
Bsp. 15 3,0 1C0 Ex.112 0,2 94
Bsp. 25 3,0 100 Ex. 114 0,2 89
Bsp. 27 3,0 47 Ex. 116 1,0 100
Bsp. 29 3,0 63 Ex. 118 0,3 94
Bsp. 36 0,5 81 Ex. 121 0,5 93
Bsp. 37 0,3 80 Ex. 122 0,5 100
Bsp. 43 1,0 96 Ex. 135 1,0 100
Bsp. 56 0,5 85 A·2 3,0 11
Bsp. 66 1,0 95 B-* 3,0 13
Bsp. 71 3,0 84 C»J 3,0 16
"1 Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
"2 Die Verbindungen, die in der US-PS 4469696 beschrieben sind
Versuch 3
In-vitro-Bindungseigenschaften gegenüber Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S,, S2)- und Adrenalin-(a,(-Rezeptoren: Die Dopamin-(D2)-, Serotonin-(S,, S2)- und Adrenalin-(a,)-Rezeptor-Bindungsassays wurden entsprechend den Verfahren von I.Creese et al. (Eur. J. Pharmacol., 46,377 [1977]), S. J. Peroutka et al. (Mol. Pharmacol. 16,687 [1979]), J.E. Leysen et al. (Mol. Pharmacol., 21,301 [1982]) bzw. D. C. U'Prichard et al. (Mol. Pharmacol., 13,454 [1977]) durchgeführt.
Rohe Synaptosomen-Fraktionen wurden aus den Gehirnregionen von Ratten als Rezeptorquellen hergestellt. Die verwendeten radioaktiven Liganden waren (3H]-Spiperon-(D2), (3H]-Serotonin-(S|), (3H]-Ketanserin-(S2) und [3H|-WB-4101-(a,). Der Bindungsassay wurde durch Inkubation aliquoter Teile von Synaptosomen-Fraktion in Puffer-Lösung (Endvolumen: 1 ml), welche einen [3H]-markierten Liganden und eine Testverbindung enthielt, durchgeführt. Der Assay wurde durch schnelle Filtration durch Whatman-GF/B-Glasfaserfilter, die an einem Zellsammelgerät (cell-harvester) (Brandet) befestigt waren, beendet, und die Radioaktivität der Filter wurde mit einem Packard-Triscarb-Szintillationscounter gezählt. Die spezifische Bindung wurde als Differenz zwischen den Mengen an Radioaktivität in Anwesenheit oder Abwesenheit eines nichtmarkierten Liganden [Spiperon-(Dj), Serotonin-(Si), Methylsergid-(S2) und Prazosin-(a,)] bestimmt. Der IC60-VVert der Testverbindungen (die Konzentration, die eine 50%ige Inhibierung der spezifischen [3H]-Ligandenbindung verursacht) wird durch Probitanalyse bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3
oindungseigenschaften an Dopamin-(Dj)-, Serotonin-(S„ S2)- und Adrenalin-(ai)-Rezeptoren
Test D2 - IC60InM) S2 α. 83 -
verbindung 24 - 9,9 92 35
Bsp. 1 a·1 46 — 7,0 88 320
Bsp. 1 b 24 1500 28 6,9 120
Bsp. 2 a 19 - 7,6 13
' Bsp. 6 30 1700 9,5 4,6
Bsp. 7 58 2900 19 530
Bsp. 15 96 2600 7,7 94
Bsp. 23 77 - 2,3 65
Bsp. 25 25 - 14 380
Bsp. 71 18 1400 2,4 1100
Bsp. 73 730 820 81 890
Bsp. 86 270 670 28 -
Bsp. 87 70 1900 9,1 > 10000
Bsp. 88 300 4900 27
Bsp. 92 660 4100 62 -
Bsp. 96 260 — 5,1
Bsp. 97 140 - 41
Bsp. 103 > 10 000 _ >10000
A·2 > 10 000 - —
B»2 > 10000 -
C·2
* 1 Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
*2 Die Verschiebungen, die in der US-PS 4469696 beschrieben worden sind
Versuch 4 <
Erhöhte Wirkung auf die Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten:
Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wird zur Prüfung der Wirkung der Testverbindung auf die
Konzentration der Gehirn-Monoamin-Metaboliten verwendet. Es wird allgemein angenommen, daß eine Erhöhung in jedem der Monoamine hauptsächlich durch die jeweilige Monoamin-Rezeptorblockade verursacht wird. Die Mäuse wurden durch Enthauptung 2 Stunden nach der Behandlung mit der Testvtrbindung getötet. Die Gehirne wurden
schnell herausgenommen, in einer 1 η Ameisensäure-Aceton-Lösung homogenisiert und in einer gekühlten Ultrazentrifuge
zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Abblasen von N2-GaS verdampft. Dann wurde der Rückstand erneut in 0,01 η Essigsäure gelost und diese zur Bestimmung der Konzentration von Dopamin-Metaboliten, 3,4-Dihydroxyphenylessigsäure (DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA), einem Norepinephrin-Metaboliten, 3-Methyl-4-hydroxyphenylethylenglyko! (MOPEG),und einem Serotonin-Metaboliten, 5-Hydroxyindol-3-essigsäure (5-HIAA) verwendet, wobei die Bestimmung der
Konzentrationen durch HPLC m:t elektrochemischem Nachweis erfolgte. Die Wirkung der Testverbindungen auf die Konzentration von jedem Monoamin-Metaboliten ist als % des Vergleichs (Wert für die nichtdosierten Tiere = 100) in Tabelle 4
angegeben.
Tabelle 4 Steigerungswirkung auf die Konzentration von Monoamin-Metaboliten
Test Dosis DOPAC (%) MOPEG 5-HIAA
verbindung (mg/kg) 235 HVA 118 102
Bsp. 1 b* 1 364 212 - -
Bsp. 2 b 2 321 271 115 103
Bsp. 6 10 277 242 118 108
Bsp. 15 10 344 235 115 145
Bsp. 23 10 290 320 139 150
Bsp. 24 10 272 317 106 113
Bsp. 25 1 344 207 - -
Bsp. 26 10 208 263 - -
Bsp. 27 10 296 193 _ _
Bsp. 29 10 165 274 — —
Bsp. 35 10 268 170 143 95
Bps. 37 3 307 203 117 97
Bsp. 39 10 258 233 - -
Bsp. 42 10 272 211 _ _
Bsp. 44 10 296 210 — _
Bsp. 46 10 197 235 — —
Bsp. 49 10 233 195 - -
Bsp. 52 10 251 216 _ _
Bsp. 54 2 250
Fortsetzung der Tabelle 4
Test Dosis DOPAC (%) MOPEG 5-HIAA
verbindung (mg/kg) 379 HVA _ _
Bsp. 55 2 302 240 106 110
Bsp. 56 10 246 249 126 106
Bsp. 59 2 311 236 111 116
Bsp. 66 2 206 308 - -
Bsp. 68 2 237 181 — -
Bsp. 84 10 180 216 117 136
Bsp. 87 10 329 194 136 120
Bsp. 88 10 208 209 121 139
Bsp. 92 10 201 192 115 127
Bsp. 96 10 232 194 125 128
Bsp. 97 10 344 176 160 97
Bsp. 104 IO 242 247 133 100
Bsp.117 10 302 210 129 110
Bsp. 118 3 312 250 — 111
Bsp. 121 10 306 215 - 100
Bsp. 122 2 292 229 102 107
Bsp. 124 10 319 238 _ _
Bsp. 131 1 333 224 - -
Bsp. 132 10 300 209 - -
Bsp. 137 10 236 270 - -
Bsp. 138 2 267 173 - -
Bsp. 139 10 206
* Die Verbindung von Beispiel 1 b (im folgenden diesselbe)
Versuch 5
Verbesserung der Scopolamin-induzierten Störung der spontanen Verhaltensänderung Eine Gruppe von 15 bis 25 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 22 bis 28g) wird zur Bewertung der Wirkung der Testverbindungen bei der Scopolamin-induzierten Störung der spontanen VerVialtensänderung in einem T-Labyrinth verwendet, welches ein bekanntes Tiermodell für die Gedächtnisstörung, bedingt durch Hypofunktion des cholinergen Nervensystems, ist. Das T-Labyrinth, welches verwendet wird, besteht aus einem Stamm und zwei Armen, die 25cm lang, 5 cm breit und 10 cm hoch sind. Die ersten 10cm des Stammes und die letzten 10 cm von jedem Arm sind durch Schiebetüren in Start- und Zielboxen geteilt. Eine Testverbindung und Scopolamin-hydrobromid (1 mg/kg) werden jeder Maus intraperitoneal verabreicht, und nach 30 Minuten wird ein Test mit der Aufgabe zur VerhaltensLnderung in dem T-Labyrinth kontinuierlich für 8 Versuche wiederholt. Im allgemeinen alternieren unbehandelte Mäuse jeweils (die rechte und linke) Zielboxreihe, aber Scopolamin-behandelte Tiere tendieren dazu, die gleiche Box wiederholt zu betreten. Die Wirkung der Testverbindungen wird als %-Verbesserung (vollständige Verbesserung gegenüber dem Veränderungswert der nichtdosierten Maus = 100%) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Tabelle 5
Verbesserung der Scopolamin-induzierten Störung bei der spontanen Verhaltensänderung
Testver Dosis Verbesserung
bindung (mg/kg) (%)
Bsp. 86* 10,0 47,6
Bsp. 87 0,5 48,0
2,0 60,0
Bsp. 88 10,0 37,0
Bsp. 97 10,0 32,0
* Die Verbindung von Beispiel 86 (im folgenden dieselbe)
Versuch β
Verbesserungswirkung bei der Cycloheximid-induzierten Gedächtnislücke der passiven Vermeidungsantwort: Die anti-amnesische Wirkung derTestverbindungen wurde unter Verwendung von Mäusen, denen Cycloheximid, ein bekanntes Gedächtnislücken verursachendes Mittel, verabreicht wurde, geprüft. Eine Gruppe von 15 bis 20 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 27 bis 33g) wird Trainings- und Retentionsversuchen für eine
passive Verhinderungsaufgabe in einer Herabsteigevorrichtung (30cm x 30cm x 50cm) mit einem Gitterbodon und einerhölzernen Plattform (4cm x 4cm x 4cm) in der Mitte des Bodens unterworfen. In Trainingsversuchen wurde jede Maus zuerstauf die Plattform gesetzt. Wenn die Maus auf den Gitterboden herabstieg, wird ein elektrischer Schock (1 Hz, 0,5 Sekunden,60 VDC) auf die Pfoten während 15 Sekunden einwirken gelassen. Unmittelbar nach dem Trainingsversuch wurden
Cycloheximid (60mg/kg, s. k.) und eine Testverbindung (i.p.) verabreicht. Der Retentionsversuch wurde 24 Stunden danach
durchgeführt, wobei die Zeit gemessen wurde, die verging zwischen dem Zeitpunkt als jede Maus auf die Plattform gesetzt
wurde, bis sie auf den Gitterbodon herabstieg (es wurde die Herabsteige-Latenz gemessen). Die Herabsteige-Latenz in dem Retentionsversuch ist durch Behandlung mit Cycloheximid (Gedächtnislücke) wesentlich verkürzt. Die Wirkung der Testverbindungen wurde durch die %-Verbesserung (vollständige Verbesserung bis zum Latenzwert der nichtdosierten Tiere = 100%) berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Tabelle 6 Verbesserungswirkung der Cycloheximid induzierten Gedächtnislücken bei der passiven Vermeidungsantwort
Testver Dosis Verbesserung
bindung (mg/kg) (%)
Bsp. 87* 0,5 48
2,0 77
Bsp. 88 2,0 60
Bsp. 92 2,0 44
10,0 78
Bsp. 96 0,5 81
2,0 64
Bsp. 97 0,5 38
2,0 36
*) Die Verbindung von Beispiel 87 (im folgenden dieselbe) Versuch 7
Akute Toxizität:
Eine Gruppe von 5 männlichen Mäusen (Stamm Std-ddY, 25 bis 30g) wurde verwendet. Die Testverbindung wurden dem Testtier in Form einer 0,5%igen Tragant-Lösung oder Suspension oral verabreicht, und während 7 Tagen nach der Verabreichung der Testverbinaung wurde die Lethalität der Tiere beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
Tabelle 7 Akute Toxizität
Testver Dosis Zahl der toten Tiere
bindung (mg/kg) Zahl der Testtiere
Bsp. 1a» 500 0/5
Bsp. 1 b 500 0/5
Bsp. 2 b 500 0/5
Bsp. 6 500 0/5
Bsp. 25 500 0/5
Bsp. 76 500 0/5
*) Die Verbindung von Beispiel 1 a (im folgenden dieselbe)
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können entweder auf oralem Weg, parenteralem Weg oder intrarektalem Weg verabreicht werden. Bevorzugt werden sie auf oralem Weg verabreicht. Die Dosis der Verbindungen kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindungen, den Verabreichungswegen, der Schwere der Krankheit und dem Alter des Patienten variieren, sie liegt aber normalerweise im Bereich von 0,01 bis 50 mg/kg/Tag, bevorzugt 0,01 bis 5 mg/kg/Tag. Die orfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden gewöhnlich in Form üblicher pharmazeutischer Präparate imGemisch mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln verabreicht. Die pharmazeutisch annehmbarenTräger oder Verdünnungsmittel sind die üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel, die mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht reagieren. Geeignete Beispiele für Träger oder Verdünnungsmittel sind Lactose, Glucose, Mannit, Sorbit, Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Saccharose, Magnesiummetasilicataluminat, synthetisches Aluminiumsilicat, kristalline Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxymethylcellulose, Ionenaustauschern, Methylcellulose, Gelatine, Acacia, Pullulan, Hydroxypropylcellulose, niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylrnethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichtes Kieselsäureanhydrid, Magnesiumstearat, Talk, Tragant, Bentonit, Veegum, Carboxyvinyl-Polymeres, Titanoxid, Sorbitanfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Glycerin, Glycerinfettsäureester, wasserfreies Lanolin, Glycerogelatino, Polysorbat, Macrogol, Pflanzenöl, Wachs, Propylenglykol, Wasser und ähnliche.Die pharmazeutischen Präparate umfassen Tabletten, Kapseln, Granulate, feine Granulate, Pulver, Sirupe, Suspensionen, Injektionen, Supposit.orien und ähnliche. Diese Präparate können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden. Die flüssigen Präparate können in solcher Form vorliegen, daß sie in Wasser oder einem anderen üblichen Medium gelöst oder suspendiert sind, wenn sie verwendet werden. Dio Tabletten, Granulate und feinen Granulate können in an sich bekannter Weise mit einem Beschichtungsmittel beschichtet sein. Die Injektionen werden üblicherweise durch Auflösen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung in Wasser, aber gelegentlich auch in einer physiologisch annehmbaren Salz-Lösung oder Glucose-Lösung, die gegebenenfalls ein Puffer oder ein Konservierungsmittel enthält, hergestellt. Die pharmazeutischen Präparate können ebenfalls andere pharmazeutisch aktive Verbindungen enthalten.
Ausführungsbeispiele
Die folgenden Bezugsbeispiele, Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung und sollen keine Beschränkung sein. Die Verbindungen werden durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, UV-Spektrum, NMR-Spektrum und ähnliche Werte identifiziert.
In den Bezugsbeispielen und Beispielen werden die folgenden Abkürzungen gelegentlich verwendet:
Me: Methyl
Et: Ethyl
t-Bu: tert.-Butyl
Ph: Phenyl
A: Ethanol
AC: Acetonitril
AT: Aceton
CF: Chloroform
D: N,N-Dimethylformamid
E: Diethylether
EA: Ethylacetat
HX: Hexan
IP: Isopropylalkohol
M: Methanol
MC: Methylenchlorid
PE: Petroiether
T: Toluol
W: Wasser
Das in Klammern beim Schmelzpunkt in den folgenden Bezugsbeispielen und Beispielen angegebene Lösungsmittel bedeutet das Lösungsmittel für die Umkristallisation.
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 4-Phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-2(1 H)-chinolinon:
Ein Gemisch aus Benzoylacetonitril (25g), Cyclohexanon (25g) und 75%iger Polyphosphorsäure (250g) wird bei 5O0C30 Minuten und weiter bei 1100C 1,5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen, und dazu wird Diethylether (300ml) zugegeben. Das Gemisch wird gerührt, und die ausgefallenen Kristalle werden abriltriert. Die Kristalle werden aus N,N-Dimethylformamid/Ethanol umkristallisiert, wobei die gewünschte Verbindung (27g), Fp. 285 bis 2880C, erhalten wird.
Bezugsbeispiele 2 bis 46 >
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 1 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien
verwendet werden, werden die in den folgenden Tabellen 8 und 9 aufgeführten Verbindungen erhalten. Tabelle 8
(CH2)n
Bezugs η R2 R3 Schmelzpunkt Lösungsmittel f. d.
beispiel (0C) Umkristallisation
2 3 H H 221-223 M
3 3 4-F H >58-265 M
4 3 3-F H Ü34-235 A
5 3 2-F H 210-212 A-W
6 3 4-OMe H . 243-245 M
7 3 4-F 2-F 235-245 A
8 4 4-F H 287-288 D-A
9 4 3-F H 253-255 A
10 4 2-F H 174-176 M
11 4 4-OMe H 233-242 M
12 5 H H 280-281 M
13 5 4-F H 245-246 M
14 5 3-F H 273-275 M
15 5 2-F H 251-252 A-W
16 5 4-OMe H 258-260 M
17 5 2-OMe H 245-247 A
Ίδ 5 4-Me H 253-258 M
-15- 292 909 Tabelle 8 (Fortsetzung)
Bezugs η RJ R3 Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d.
beispiel (0C) Umkristallisation
19 5 4-CI H ' 251-255 D-W
20 5 2-CI H 262-263 &-W
21 5 4-F 2-F 233-235 A
22 6 H H 265-266 M
23 6 4-F H 235^238 IP
24 6 3-F H 260-270 A
25 6 2-F H 245-247 IP
26 6 4-F 3-F 255-261 M
27 G 4-F 2-F 240-243 M
28 6 6-F 2-F 254-256 A
29 6 4-OMe H 267-271 M
30 6 4-Me H 265-275 A
31 6 4-CI H 284-287 M
32 6 3-CI H 248-250 A
33 6 4-Br H 286-292 M
34 7 4-F H 241-243 EA
Tabelle 9
Bezugs-w\ beisp. [j Y
R2 R3
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. (0C) kristallisation
35 Me
H H
36 Me FH
XX
37 /\^ F H
Me
38 Me Me'
40 Me
Me
F H
275 -
270 - 275
255 -
278 -
39 Me FH 266 -
Me Me
Tabelle 9 (Fortsetzung)
öezugsbeisp.
R2 R3
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Um-(0C) kristallisation
41 t-Bu
H H
272 - 276
42 Ph
F H
273 - 277
H H
F H
220 - 225 263 - 274
IP
>300
Bezug&belsplel 47
Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5/6,7,8,9-hexahydro-2H-6,9-methanoxyclohepta[b]pyridin-2-on:
Bicyclo[3.2.1 Joctan-2-on (2g) und4-Fluorbenzoylacetonitril (2,6g) werden in 1,1,2,2-Tetrachlorethan (5ml) gelöst, und dazu wird 75%ige Polyphosphorsäure (25g) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C 30 Minuten, bei 100°C 1 Stunde und weiter bei 1300C 30 Minuten gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Eis-Wasser gegossen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert.
Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert und nacheinander mit Wasser und Ethy lacetat gewaschen. Das entstehende Material wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man das gewünschte Produkt (2,7g), Fp. > 3000C, erhält.
Bezugsbelsplol 48
Herstellung von 4-(4-Fluorphenyl)-1,5,6,7,8,9-hexahydro-iH-5,8-methanocyclohepta[b]pyridin-2-on:
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 47 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangmaterialien verwendet wurden, wird die gewünschte Verbindung hergestellt.
Bezugsbeispiel 49
Herstellung von 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus4-(4-Fluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1 H)-chinolin (18,7g) und Phenylphosphonsäuredichlorid (29ml) wird bei 170°C 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform (200ml) gelöst, und das Gemisch wird tropfenweise zu Eis-Wasser unter Rühren im Verlauf von etwa 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird durch tropfenweise Zugabe von konz. wäßrigem Ammoniak dazu alkalisch gemacht. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol/Petrolether umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (15,1 g), Fp. 111 bis 112°C, erhalten wird.
Bezugsbelsplele 50 bis 94
Auf gleiche Weise wie im Bezugsbeispiel 49 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die Verbindungen, die in den Tabellen 10 und 11 aufgeführt sind, hergestellt.
Tabelle 10
(CH2Jn
Bezugs η R2 R3 Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d.
beispiel CC) Umkristallisation
50 3 H H 86-87 IP-PE
51 3 4-F H 144-146 A
52 3 3-F H 55-57 IP
53 3 2-F . H Öl —
54 3 4-OMe H Öl _
55 3 4-F 2-F Öl -
56 4 H H 86-88 A
57 4 3-F H 84-86 A
58 4 2-F H 84-85 IP-PE
59· 4 4-OMe H 104-106 A
60 5 H H 71-72 IP
61 5 4-F H 84-85 PE
62 5 3-F H Öl —
63 5 2-F H 89-90 A
64 5 4-OMe H 75-76 A
65 5 4-Me H , 66-67 A
66 5 4-CI H 117-118 MC-HX
67 5 4-F 2-F 55-56 IP
68 6 H H 96-97 IP-PE
69 6 4-F H 136-137 A
70 6 3-F H 110-111 A
71 6 2-F H 81-82 IP
72 6 4-F 3-F 137-138 A
73 6 4-F 2-F 74-75 IP
74 6 6-F 2-F 83-84 IP
75 6 4-OMe H 147-150 MC-HX
76 6 4-Me H 142-143 M
77 6 4-CI H 183-185 Cf^-T
78 6 3-CI H 100-101 A
79 β 4-Br H Öl _
80 7 4-F H 60-68 E
Tabelle
Bezugs-W \ beisp. Il
3 Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Uml ("C) kristallisation
81 Me 82 Me
84 Me Me
85 t-Bu 86 Ph
87 Me
Me Me
H H
F H
94 -
94 -
74 -
H 102 -
H H 109 -
H 159 -
83 -IP
IP
MC-HX
CF-A
IP
Tabelle 11 (Fortsetzung)
Bezugs- W beisp·.
Schmelzpunkt Lösungsmittel f.d. Um-
("C) kristallisation
88 Me
Me
89 90 91 92 93 94
<2X
H H
F H
F F
H H
F H
63-65
74 -
Öl
F H 132 -
öl
92 IP-PE
IP
MC-HX
MC-HX
Beispiel 1 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,1O-hexahydrocyclooctalbJpyridin: Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclöocta[b]pyridin (2,0g), N-Ethylpiperazin (2,4g) und Kaliumiodid (1,1 g) wird bei 170°C 5 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Ethylacetat und Wasser
fdlöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der Extrakt wird' Jurch Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und mit fctr>ylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, überwasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
.'a) Der Rückstand wird aus Acetonitril umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (1,2g), Fp. 123 bis 1240C, erhalten wird.
Dieses Produkt, das gemäß (a) oben erhalten wurde, wird in die folgenden Salze durch Behandlung des Produktes mit den unterschiedlichen Säuren überführt.
(b) Dimaleat, Fp. 165 bis 1670C (Ethanol)
(c) Dihydrochlorid · Ά-Hydrat, Fp. 215 bis 2220C (Aceton)
(d) Fumarat, Fp. 228 bis 23O0C (Ethanol)
(e) Citrat, Fp. 184 bis 187'C (Ethanol)
Beispiel 2 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin: Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (10g), N-Ethylpiperazin (11g) und Kaliumiodid (5,4g) wird bei 17O0C 5 Stunden gerührt. Nach dem Kühion wird das Reaktionsgemisch in Chloroform und 5%iger
wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet und bei verringertem Druck konzentriert.
(a) Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Siiicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und einem Gemisch aus Toluol/Ethylacetat (1:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (5,5g), Fp. 124 bis 1250C, erhalten wird.
(b) Das gemäß (a) oben erhaltene Produkt wird mit einer Lösung aus Maleinsäure in Ethanol behandelt, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts, Fp. 133 bis 135°C (Ethanol), erhalten wird.
Beispiel 3 Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus 2-Chlor-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (1,0g), N-Ethylpiperazin (1,2g) und Kaliumiodid (0,66g) wird bei 17O0C15 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform und 5%iger wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung gelöst. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsuflat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende ölige Rückstand wird der basischen Aluminiumoxid-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und einem Gemisch aus Toluol und Ethylacetat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und mit einer Lösung von Maleinsäure in Ethanol behandelt. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert, wobei das Dimaleat des gewünschten Produkts (0,45g), Fp. 139 bis 1420C, erhalten wird.
Beispiele 4 bis 77
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die in den Tabellen 12 und 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.
• Q
Bsp. η R2 R3 R1 Q 2° I H2O Fp. Umkrj stall. A
H2O (0C) LösungsiTi. A
4 3 H H Et 2/3 Maleat 2o H2O 132 - 136 A
5 3 H H CH2CH2OH Maleat 178 - 183 M
6 3 4-F H Et Dimaleat 164 - 166 A
7 3 4-F H CH9CH0OH \ Fumarat 207 - 210 A
8 3 3-F H Et Dimaleat 124 - 126 A
9 3 3-F H CH2CH2OH Maleat Λ Η 182 - 185 A
10 3 2-F H Et Maleat- -1/5 189 - 191 A
11 3 2-F H CH2CH2OH Maleat ·\ H 186 - 188 M
12 3 4-OMe H Et Dimaleat 174 - 176 A
13 3 4-OMe H CH2CH2OH Dioxalat 183 - 187 A
14 4 H H CH2CH2OH Dimaleat 129 - 131 A
15 4 4-F H Et Dimaleat 146 - 148 M
16 4 4-F H CH2CH2OH Dimaleat 149 - 151 M
17 4 3-F H Et Dimaleat 133 - 136 A
18 4 3-F H CH2CH2OH Dioxalat 180 - 182 A
19 4 2-F H Et Dimaleat 148 - 150 A
20 4 2-F H CH2CH2OH Dioxalat -\ 169 - 172 A
21 4 4-OMe H Et Dimaleat 179 - 181 IP
22 4 4-OMe H CH2CH2OH Dioxalat ·J 160 - 165 A
23 5 H H Et Dimaleat 150 - 152 A
24 5 H H CH2CH2OH \ Fumarat 142 - 144 A
25 5 4-F H Et Dimaleat 150 - 152 A
26 5 4-F H . CH2CH2OH 1.7 Oxalat. 180 - 182
27 5 '3-F H Et Dimaleat 138 - 140
- fortgesetzt -
η Tabelle 12 R3 (Fortsetzung) Q H2O I 2° - J- 292 909 IP
R1 A-M
5 R2 H Maleate·i • i H2O M
Bsp. . 5 H CH2CH2OH Oxalat •1/10 H Fp. Umkrist.- MC-A
5 3-F H Et \ Fumarat (°C) Lösungsm. A
28 5 2-F H CH2CH2OH - J H2O 155 - 158 A-M
29 5 2-F H Et Dimaleat 231 - 234 A
30 5 4-Cl H Et Fumarat ·· ·* H2° 163 - 164 IP
31 5 4-OMe H CH2CH2OH Dimaleat 150 - 151 M
32 5 4-OMe H Et Dimaleat • 162 - 164 A
33 6 4-Me H CH2CH2OH Fumarat 190 - 195 A-AT
34 6 4-Me H Et Dimaleat 180 - 183 M
35 6 H H CH2CH2OH - 151 - 153 A-AT
36 6 4-F H -O - 236 - 238 M-AT
37 6 4-F H 135 - 137 A
38 6 4-F H - 167 - 168 A
39 6 4-F H iO Dimaleat 165 - 167 CF-IP
40 6 4-F H Et Fumarat 156 - 157 CF-A
41 6 3-F H Et - 206 - 208 IP
42 6 2-F H Et - 153 - 155 M
43 6 4-Cl H CH2CH2OH - 201 - 204 A
44 6 4-Cl H Et Oxalat 133 - 135 MC-HX
45 6 3-Cl H CH2CH2OH - 156 - 158 A-E
46 6 3-Cl H Et - 114 - 115 A
47 6 4-Br H Et HCl-3/4 H 210 - 212 A
48 6 4-OMe H CH2CH2OH Dimaleat 134 - 136 A
49 6 4-OMe H Et Oxalat 113 - 114 AC
50 6 4-Me 2-F CH2CH2OH Dioxalat 153 - 156 AC
51 6 4-Me 3-F' CH2CHjOH - 163 - 164 A-E
52 6 4-F 2-F Et - 207 - 209
53 7 4-F H Et Fumarat 20 169 - 172
54 '6-F Et 105 - 106
55 4-F 104 - 105
56 184 - 189
Tabelle 13 R2
Fp. Umkri.st.-(0C) Lösungsm.
57 Me
59 Me
63 Ph
H Et
Dimaleat
58 Me H CH9CH9OH Dimaleat 138 - 140 A
140 - 141 A
F Et Dioxalat · i Η-,Ο 126 - 127 A
60 Me F CH2CH2OH Fumarat
61 t-Bu H Et 62 t-Bu H CH2CH2OH -
F Et
F Et
Fumarat Dimaleat
160 - 161 A
130 - 131 A
162 - 163 A
212 - 215 M-A
141 - 142 IP
Me
- fortgesetzt -
Tabelle 13 (Fortsetzung)
R2 R1 Fp. Umkrist.-(0C) LSsungsm.
65
Me
67 Me Me
Me Me
Me
F CH2CH2OH Dimaleat -\ H2O 120 - 122 A
66 Me F Et
Fumarat
F CH2CH2OH HCl
68 Me F Et
Me Me 209 - 211 M-A
200 - 203 A-E
• 107 - 108 IP
69 Me F CH2CH2OH Dioxalat · \ H2O 125 - 126 A
F Et
Fumarat 203 - 204 A
H Et Dimaleat -\ H2O 173 - 176 A
H CH7CH7OH Dimaleat
F Et
Dimaleat 140 - 142 A
163 - 169 IP
- fortgesetzt -
-26- 292Tabelle 13 (Fortsetzung)
Bsp. W\/ Fp. ümkrist.-
R2 R-I- Q (0C) Lösungstn.
F CH2CH2OH Dimaleat 159 - 161 A
75 F Et Fumarat 234 - 236 M-A
76 _^v ^ F Et Fumarat 216 - 219 M-A
77 /-Tsv/ F Et Fumarat -i H2O 226 - 230 M-A
Beispiele 78 bis
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel 78
2-(4-Methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-maleat, Fp. 187 bis 189°C (Ethanol)).
Beispiel 79
2-(4-Butanoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin, öliges Produkt.
Beispiel 80
2-(4-methyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-dimaleat, Fp. 141 bis 143°C (Ethanol).
Beispiel 81
2-(4-Benzoyl-1-homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-iiexahydrocycloocta(blpyridin, öliges Produkt.
Beispiel 82
2-[4-(2-Methoxyethyl)-1-piperazinyll-4-(4-fluorphenvl)-5,e,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[blpyridin-dimaIeat, Fp. 119 bis 1200C (Acetonitril).
Beispiel 83
2-(3-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b)pyridin, Fp. 138bis141°C(lsopropylalkohol/ Hexan).
Beispiel 84
2-(3,5-Dimethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[bIpyridin · Vj-Fumarat, Fp. 262 bis 2660C (Zers.) (Methanol).
Beispiel 85
2-(i-Homopiperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b)pyridin-maleat, Fp. 198 bis 2000C (Ethanol).
Beispiel 86
Herstellung von 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Fp. 105 bis 1070C; 2,1 g), erhalten auf gleiche
Weise wie im Beispiel 3, Chlorethylchlorformiat (0,86g) und Methylenchlorid (40ml) wird 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und Methanol (40 ml wird zu dem Rückstand gegeben. Das Gemisch
wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und bei verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Diethylether gewaschen, mit Kaliumcarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung von Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dima'.eat des gewünschten Produkts (1,2g), Fp. 150 bis 1510C, erhalten wird.
Beispiele 87 bis 110 Auf gleiche Weise wie im Beispiel 86 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet
werden, werden die in den Tabellen 14 und 15 erhaltenen Verbindungen hergestellt.
Tabelle 14
N-H · Q
Bsp. η R2 R3 Q Schmelz Lösungsm.
punkt für die
(0C) Umkrist.
87 3 H H Maleat 175-179 A
88 3 4-F H Dimaleat t 152-155 A
89 3 3-F H Maleat 176-179 A
90 3 2-F H Maleat 186-188 A
91 3 4-OMe H Dimaleat 148-149 A
92 4 4-F H Dimaleat · 1A H2O 143-145 A
93 4 3-F H Dimaleat-1AH2O 148-151 A
94 4 2-F H Dimaleat 136-137 A
95 4 4-OMe H Dioxalat-'AH2O 210-213 M
96 5 H H Maleat 173-176 A
97 5 4-F H Dimaleat 144-147 A
98 5 3-F H Maleat 173-175 A
99 5 2-F H Maleat 173-180 A
100 5 4-CI H Maleat ·*/4 H2O 176-178 M-A
101 5 4-OMe H Dimaleat 133-137 IP
102 5 4-ME H Dimaleat -3AH2O 95-97 IP
103 6 H H Dimaleat-1AH2O 124-127 A
104 6 4-F H Maleat 186-190 A
105 6 4-Me H Fumarat 218-221 A
106 6 4-F 2-F V2Fumarat-'/2H2O 177-179 A
Tabelle 15
Y^ N N N-H · Q
Bsp. W Y
Schmelz- Lösungsm. punkt für dje (0CJ Umkrist.
107
108 Me
109 Me
110 t-Bu
H Dimaleat
H2O
147 - 149
H 3/2 Oxalat -i H2O 178 - 181
F \ Fumarat -1/10 H2O 181 - 186
H Maleat
207 - 208
Beispiel 111
Herstellung von 2-(4-Methyl-1 -piperazinyl)-4-(4-f luorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-1 -pyridin:
Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin (2g), 37%iger wäßriger Formaldehyd-Lösung (0,66g), Ameisensäure (0,68g) und Wasser (15ml) wird 20 Minuten am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat der gewünschten Verbindung erhalten wird. Fp. 135 bis 1370C.
Beispiele 112 bis 117
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet
worden, werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 112
2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-dimaleat, Fp. 136 bis 1380C (Ethanol).
Beispiel 113
2-(4-Mothyl-1-piperazinyl)-4-(4-methylphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[blpyrimidin-dimaleat, Fp. 152 bis 1540C
(Ethanol
Beispiel 11Λ
2-{4-MethyM-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7.8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin, Fp. 132 bis 133°C (Ethanol).
Beispiel 115
2-(4-Methyl-1-p.oerazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6-methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-dimaleat, Fp. 161 bis 1640C (Ethanol).
Beispiel 116
2-(3,4-Dimethyl-1-pipqrazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin-fumarat · 'A-Hydrat, Fp. 173 bis
175°C(Ethanol/Diethylb!her).
Beispiel 117
2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6/7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]pyridin-fumarat, Fp. 208 bis210°C(Methanol/Ethanol).
Beispiel 118 Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[bl-pyridin: Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctaIb]pyridin (1,4g), n-Propylbromid (0,56g), Kaliumcarbonat (0,68g), Kaliumiodid (0,1 g) und Methanol (50ml) wird 15 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bei verringertem Druck konzentriert, und dann wird Wasser zugegeben. Das Gemisch wird mit
Ethylacetat extrahiert, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol zugegeben, und das entstehende Maleatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Dimaleat der gewünschten Verbindung (0,6g), Fp. 149 bis 1520C, erhalten wird.
Beispiele 119 bis 126
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, werden die in der folgenden Tabelle 16 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 16
N-RJ
Bsp. η R1 Q Fp. (0C) Lösungsm. e.d. Um- kristall. A
119 3 -(CH2J3OH Maleat 174 - 178 A
120 3 /Me -CH Maleat 215 - 218 A
121 6 /Me -CH Dimaleat 154 - 155 A
122 6 -(CH2J3CH3 - 89 - 90 A-M
123 6 -(CH2)4CH3 Maleat 213 - 217 A
124 6 -(CH2J5CH3 Maleat 196 - 197 AC
125 6 -CH2CH=CH2 i h2o 109 - 110 HX
126 6 -CH2C=CH — 75 - 77
Beispiel 127
Herstellung von 2-(4-n-Propyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb]-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet
wurden, wird das gewünschte Produkt erhalten. Fp. 108 bis 109°C (Ethanol).
Beispiel 128
Herstellung von 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyl)-4-phenyl-5,6,7,8,-tetrahydrochinolin:
Ein Gemisch aus 2-(1-Piperazinyl)-4-phenyl-5..6,7,8-tetrahydrochinolin (1,2g), 2-Furancarbonsäure (0,46g), Chloroform (40ml)
und i-O-Dimethylaminopropyli-a-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (0,79g) wird bei 250C 2 Stunden gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die mit Toluol und Toluol/Ethylacotat (9:1) eluierten Fraktionen werden gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,4 g), Fp. 128 bis 1300C, erhalten wird.
Beispiel 129
Herstellung von 2-[4-(2-furoyl)-1-piperazinyll-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 128 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 165 bis 166°C (Ethanol), hergestellt.
Beispiel 130
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(4-hydroxyphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta-[b]pyridin: 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin (1,3g) wird in 48%iger Bromwasserstoffsäure (10ml) gelöst, und das Gemisch wird bei 120°C 2 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit 1 η wäßriger Natriumhydroxid-Lösung und Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei das gewünschte Produkt (0,6g), Fp. 250 bis 2530C, erhalten wird.
Beispiel 131
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Oxalat · '/2-Hydrat des gewünschten Produktes, Fp. 225 bis 227"C (Methanol), erhalten.
Beispiel 132
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(2,4-dif luorphenyl)-6,7-dihydro-5 H-1 -pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Maleat des gewünschten Produktes, Fp. 195 bis 196°C (Ethanol), erhalten.
Beispiel 133
Herstellung von 2-(4-Cyclopropyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 125 bis 1280C (Ethanol), erhalten.
Beispiel 134
Herstellung von 2-[4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta(b]-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 130 bis 1310C (Methanol), erhalten.
Beispiel 135
Herstellung von 2-(4-Ethyl-1 -piperazinyl)-4-(2,4-difluorphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-5,8-methanochinolin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Oxalat · V2-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 234 bis 2380C (Ethanol), erhalten.
Beispiel 136
Herstellung von 2-(cis-3,5-Dimethyl-4-methyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1-pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 111 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird da3 Fumarat 'A-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 204 bis 2080C (Methanol/Ethanol), erhalten.
Beispiel 137
Herstellung von 2-{4-(3-(4-Fluorbenzoyl)-propyl]-1 -piperazinyl}-4-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-1 -pyridin:
Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 115 bis 1160C (Ethanol), erhalten.
Beispiel 138
Herstellung von 2-(4-(3-Hydroxypropyl)-1-piperaziny!]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridin:
Auf gleiche Weiss wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wird das Dioxalat · 'A-Hydrat des gewünschten Produkts, Fp. 136 bis 1380C (Methanol), erhalten.
Beispiel 139
Herstellung von 2-[4-(2-Acetoxyethyl)-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta(bI-pyridin:
Ein Gemisch aus 2-|4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalb)pyridin (1,5g), Essigsäureanhydrid (0,6g), Triethylamin (0,7g) und Ethylacetat (30ml) wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und bei verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in Toluol gelöst, und das Gemisch wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Die Fraktionen, die mit Toluol und Toluol/Ethylacetat (1:1) Muiert werden, werden gesammelt, und dazu wird eine Lösung aus Maleinsäure in Ethanol gegeben. Das entsprechende Mf ,leatprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert, wobei das Maleat des gewünschten Produkts (0,65g), Fp. 187 bis 191 °C, erhalten wird.
Beispiel 140 Herstellung von 2-(4-Cyclopropylmethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6/7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b)pyridin: Auf gleiche Weise wie im Beispiel 118 beschrieben, ausgenommen, daß die entsprechenden Ausgangsmaterialien verwendet
werden, wird das gewünschte Produkt, Fp. 109 bis 110"C (Methylenchlorid/Hexan), erhatten.
Die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten der erfindungsgsmäß hergestellten Verbindungen wird durch die folgenden Herstellungsbeispiele erläutert.
Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von Kapseln:
Bestandteile Menge
2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyclohepta[b]pyridin-dimaleat 5 g
Maisstärke 57 g
Lactose 10 g
kristalline Cellulose 25 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
leichtes Kieselsäureanhydrid 0,5 g
Magnesiumstearat 0,5g
Nach einem üblichen Verfahren werden die obigen Bestandteile vermischt und granuliert, und das so gebildete Granulat wird in Kapseln (1000 Kapseln) abgepackt, wobei Kapseln, die 100 mg Granulat pro Kapsel enthalten, hergestellt werden.
Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von Tabletten:
Bestandteile Menge 2-{4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
Maisstärke 20 g
Lactose 30 g ,
kristalline Cellulose 30 g Hydroxypropylcellulose 5 g
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose 10 g
Die obigen Bestandteile werden gemäß einem üblichen Verfahren gemischt und granuliert, und das so erhaltene Granulat wird mit leichtem Kieselsäureanhydrid und Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird tablettiert, wobei Tabletten, die denaktiven Bestandteil in einer Menge von 5mg pro Tabletten enthalten, erhalten werden.
Herstellungsbelsplel 3 Herstellung von Pulver:
Bestandteile Menge 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
Maisstärke 173g
Lactose 300 g Hydroxypropylcellulose 20 g
Die obigen Bestandteile werden in an sich bekannter Weise vermischt, granuliert und gesiebt, und das so erhaltene Granulat wird mit einer geeigneten Menge an leichtem Kieselsäureanhydrid unter Pulverbildung (100 Verreibungen) vermischt.
Herstellungsbafsplel 4 Herstellung von Injektionen:
Bestandteile Menge 2-(4-Ethy! i-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyclooctalblpyridin-dimaleat 5 g
D-Sorbit 45 g
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasser für die Injektion q. s.
insgesamt 1000 ml
Der obige Bestandteil und D-Sorbit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung der Lösung auf pH 4,0 gegeben. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22 μηι) filtriert und in Ampullen (Inhalt: 10ml) abgefüllt. Die Ampulle wird durch Schmelzen versiegelt und mit Hochdruckdampf bei 1210C 20 Minuten sterilisiert, wobei Injektions-Lösungen erhalten werden.
Herstellungsbeispiel 5 Herstellung eines lyophilisierten Präparats: Bestandteile . Menge
2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorphenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycro· octa[b)pyridin-dimaleat 5 g
D-Mannit 45 g
1 η wäßrige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid q. s.
destilliertes Wasserfürdielnjektion q.s.
insgesamt 1000 ml
Dei obige aktive Bestandteil und D-Mannit werden mit destilliertem Wasser für die Injektion vermischt, und dazu wird eine 1 η wäß- ige Lösung von Maleinsäure oder Natriumhydroxid zur Einstellung der Lösung auf pH 4,0 zugegeben. Die Lösung wird durch ein Membranfilter (Porengröße: 0,22μηη) filtriert und in Fläschchen (Inhalt: 10ml) abgefüllt. Die Fläschchen werden mit einem Gummistopfen halbwegs abgedichtet und der Lyophilisierung unterworfen, d.h. vorgefroren, primäre Trocknung bei -50°C, sekundäre Trocknung bei -2O0C und End-Trocknung bei 2O0C. Nach dem vollständigen Abdichten mit dem Gummistopfen in einer Kammer werden die Fläschchen mit einer Flip-off-Kappe bedeckt, wobei das lyophilisierte Präparat erhalten wird.

Claims (2)

    Erfindungsanspruch: Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I): (D1 worin η den Wert 3,4,5,6 oder 7 hat, R1 ein Wasserstoffatom, Ci-Cio-Alkyl, C2-C6-AIkOnYl, C2-C6-AIkJnYl, C3-C8-CyClOa I ky I, Qr-Ce-Cyclodlkyl-(d-CO-alkyl, Hydroxy-(C2-Ce)-alkyl, C1-C3-Alkoxy-(C2-C6)-alkyl, Acyloxy-(C2-C6)-alkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Aroyl-ICr-CeMlkyl, unsubsti'vUiertes oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder Acyl bedeutet, R2 und R3, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, Halogenatom, C1-C6-AIkYl, C1-C6-AIkOXy, Trifluormethyl oder Hydroxy bedeuten, R4, R5 und Re, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom, C1-C6-AIkYl oder Phenyl bedeuten oder zwei der Substituenten R4, R5 und R6 unter Bildung einer einzigen Bindung oder C1-C3-Alkylen gebunden sind, R7 und R8, die gleich oder unterschiedlich sind, je ein Wasserstoffatom oder C1-C3-AIkYl bedeuten, m den Wert 2 oder 3 hat, ' oder eines Säureadditionssalzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß (a) eine Verbindung der Formel (II): worin X ein(e) Abgangsatom oder -gruppe bedeutet und R2, R3, R4, R5, R6 und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einer Verbindung der Formel (III): N-RJ (III), worin R1, R7, R8 und m die zuvor gegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird, (b) im Falle von Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel R-
  1. (1-5)
    worin R15 Methyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl bedeutet (wobei der Substituent an dem Phenylring von Benzyl ein Substituent, ausgewählt aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und
    Halogenatom, ist) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit Ethylchlorcarbonat oder 1-Chlorethylchlorcarbonat unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-6):
    (I-6)
    worin R16 Ethoxycarbonyl oder 1-Chlorethoxycarbonyl bedeutet und R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, m und η die oben gegebenen Definitionen besitzen, oder einer Verbindung der Formel (I-7):
    R2
    (I-7)
    worin R17 Acyl bedeutet und R2, R3, R4, R6, R6, R7, R8, m und η die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt und anschließend die Verbindung der Formel (I-6) oder (I-7) hydrolysiert oder (d) im Falle, daß R1 eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, die Verbindung der Formel
    (1-4),
    worin R14 ein unsubstituiertes oder substituiertes Benzyl oder Benzyloxycarbonyl bedeutet (der
    Substituent an dem Phenylring von Benzyl und Benzyloxycarbonyl ist ein Substituent, ausgewählt
    unter Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy und Halogenatom) und R2, R3, R4, R5, R6, R7, m und η die zuvor
    gegebenen Bedeutungen besitzen, der Hydrogenolyse unterwirft,
    (c) im Falle von Verbindungen, worin R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Verbindung der Formel
  2. ,2 R3
    (I-8), 5
DD90338287A 1989-03-03 1990-03-01 Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate DD292909A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5254489 1989-03-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD292909A5 true DD292909A5 (de) 1991-08-14

Family

ID=12917732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD90338287A DD292909A5 (de) 1989-03-03 1990-03-01 Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5021421A (de)
EP (1) EP0385237B1 (de)
KR (1) KR0149649B1 (de)
AT (1) ATE107922T1 (de)
AU (1) AU623981B2 (de)
CA (1) CA2011346C (de)
DD (1) DD292909A5 (de)
DE (1) DE69010232T2 (de)
DK (1) DK0385237T3 (de)
ES (1) ES2058630T3 (de)
FI (1) FI94413C (de)
HU (1) HU204810B (de)
NO (1) NO177095C (de)
RU (1) RU2075478C1 (de)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5041443A (en) * 1989-02-21 1991-08-20 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
JP3062249B2 (ja) * 1993-06-25 2000-07-10 ポーラ化成工業株式会社 ドーパミン再取込み阻害剤
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
US6458789B1 (en) 1999-09-29 2002-10-01 Lion Bioscience Ag 2-aminopyridine derivatives and combinatorial libraries thereof
EP1474401A2 (de) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk A/S Neue aryl- und heteroarylpiperazine
BRPI0609268A2 (pt) 2005-03-31 2010-03-09 Pfizer Prod Inc derivados de ciclopentapiridina e tetraidroquinolina
MX2007015675A (es) 2005-07-04 2008-02-20 Novo Nordisk As Antagonistas del receptor de histamina h3.
EP2038256A1 (de) 2006-05-23 2009-03-25 TransTech Pharma, Inc 6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-2'-methyl-[3,4']-bipyridin und seine verwendung als arzneimittel
EP2402324A1 (de) 2006-05-29 2012-01-04 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzodioxolylcyclopropylpiperazinylpyridazine
AU2007255724B2 (en) * 2006-06-09 2012-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel tape preparation
US20090192143A1 (en) * 2006-07-14 2009-07-30 Cox Christopher D Substituted diazepan orexin receptor antagonists
PL2083811T3 (pl) 2006-11-22 2017-05-31 Clinical Research Associates, Llc Sposoby leczenia zespołu downa, zespołu łamliwego chromosomu x oraz autyzmu
EP2014656A3 (de) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC Neue heterocyclische H3-Antagonisten
CN101530412A (zh) * 2008-03-10 2009-09-16 北京德众万全医药科技有限公司 一种布南色林的药物组合物及其制备方法
CN101531634B (zh) * 2008-03-10 2013-09-18 北京德众万全医药科技有限公司 一种高纯度的布南色林及其制备方法
CN101747272B (zh) * 2008-12-02 2012-11-28 浙江华海药业股份有限公司 布南色林晶型b及其制备方法
CN101747273B (zh) * 2008-12-02 2012-03-07 浙江华海药业股份有限公司 布南色林中间体的制备方法
US20120121515A1 (en) 2009-03-13 2012-05-17 Lenny Dang Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CN101619039B (zh) * 2009-06-30 2011-04-13 严洁 2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶及其组合物
EP2525790B1 (de) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Verfahren und zusammensetzungen für zellproliferationsbedingte erkrankungen
WO2011050210A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
WO2012020301A2 (en) 2010-08-10 2012-02-16 Lupin Limited Oral controlled release pharmaceutical compositions of blonanserin
CN102372673B (zh) * 2010-08-27 2014-04-09 天津市医药集团技术发展有限公司 布南色林结晶及其制备方法
CN102093289B (zh) * 2010-10-29 2012-12-19 常州华生制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
CN102030707A (zh) * 2010-11-12 2011-04-27 深圳万和制药有限公司 布南色林中间体的制备方法
SMT202400081T1 (it) 2011-05-03 2024-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Attivatori della piruvato chinasi per uso in terapia
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
PE20142098A1 (es) 2012-01-06 2015-01-08 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticamente activos y sus metodos de uso
US9474779B2 (en) 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
EP2906212A4 (de) 2012-10-15 2016-06-08 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutische verbindungen und zusammensetzungen
CN105593215B (zh) 2013-07-11 2019-01-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于治疗癌症的作为idh2突变体抑制剂的2,4-或4,6-二氨基嘧啶化合物
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015010297A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
NZ723859A (en) 2014-03-14 2023-01-27 Servier Lab Pharmaceutical compositions of therapeutically active compounds and their uses
CN104311487B (zh) * 2014-09-22 2016-08-24 江苏正大丰海制药有限公司 一种布南色林晶型及其制备方法
CA2989111C (en) 2015-06-11 2023-10-03 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
FI3362065T3 (fi) 2015-10-15 2024-06-19 Servier Lab Ivosidenibiä, sytarabiinia ja daunorubisiinia tai idarubisiinia käsittävä yhdistelmähoito akuutin myelooisen leukemian hoitamiseksi
KR102699521B1 (ko) 2015-10-15 2024-08-26 르 라보레또레 쎄르비에르 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법
KR20190028109A (ko) 2017-09-08 2019-03-18 연성정밀화학(주) 블로난세린 함유 서방성 제제
CN110575438A (zh) * 2018-06-07 2019-12-17 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林固体分散体的制备及其应用
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
ES3040728T3 (en) 2019-03-13 2025-11-04 Otsuka Pharma Co Ltd Method for introducing deuterated lower alkyl into amine moiety of compound containing secondary amine
CN113698347A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林工艺杂质f的制备方法
CN113698346A (zh) * 2020-05-22 2021-11-26 湖南省湘中制药有限公司 一种布南色林工艺杂质b的制备方法
WO2025168125A1 (zh) * 2024-02-08 2025-08-14 上海科技大学 血清素5-ht2a受体激动剂、其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
DE3124673A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Subsituierte 2-amino-pyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln, sowie deren herstellung
FR2602771B1 (fr) * 1986-08-12 1988-11-04 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la benzyl-4 piperazine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
HK1005872A1 (en) 1999-01-29
AU623981B2 (en) 1992-05-28
CA2011346A1 (en) 1990-09-03
ATE107922T1 (de) 1994-07-15
EP0385237A2 (de) 1990-09-05
HU204810B (en) 1992-02-28
DE69010232T2 (de) 1994-12-01
ES2058630T3 (es) 1994-11-01
EP0385237A3 (de) 1991-03-20
HU901275D0 (en) 1990-05-28
DK0385237T3 (da) 1994-07-25
CA2011346C (en) 1999-08-03
FI901030A0 (fi) 1990-03-01
FI94413C (fi) 1995-09-11
US5021421A (en) 1991-06-04
DE69010232D1 (de) 1994-08-04
RU2075478C1 (ru) 1997-03-20
NO900991L (no) 1990-09-04
HUT53361A (en) 1990-10-28
KR0149649B1 (ko) 1998-10-15
NO900991D0 (no) 1990-03-01
NO177095C (no) 1995-07-19
NO177095B (no) 1995-04-10
AU5060490A (en) 1990-09-06
FI94413B (fi) 1995-05-31
EP0385237B1 (de) 1994-06-29
KR900014358A (ko) 1990-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD292909A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridinderivate
DE60218037T2 (de) Neue indolderivate mit affinität zum 5-ht6-rezeptor
DE68914515T2 (de) 4-Amino-chinoline und Naphthyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
DE29724281U1 (de) 4-Phenylpiperidin-Verbindungen
DD297819A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidinderivaten
DE69919171T2 (de) Muskarin-rezeptor antagonisten
KR0155543B1 (ko) 1-[모노-또는 비스(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]피페라진을 함유한 약학조성물
DE60118956T2 (de) Calciumkanalantagonisten vom n-typ zur behandlung von schmerzen
DE3248138C2 (de)
DE4430639A1 (de) Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten
DE69733427T2 (de) Tetrahydrobezindol derivate
DE60204232T2 (de) Antagonisten für calciumkanäle vom n-typ zur behandlung von schmerzen
DE68910922T2 (de) Pyridyl- und Pyrimidinylderivate.
DE2363052A1 (de) 3-phenyl-3-aminoalkyl-2,6-dioxo-tetraund -hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
DE69207301T2 (de) Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde
DE69612753T2 (de) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridincarboxamid, verfahren zu seinerherstellung und dieses enthaltende medizinische zubereitung
DE69232484T2 (de) Hydroisochinolinderivate
DE3615180C2 (de) Disubstituierte 1,4-Piperazinylderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
DE69919575T2 (de) Benzoxazolderivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten
DE69629931T2 (de) 1-(hetero)aryl-4-(kondensiertes thiazol-2-ylalkyl)-piperazin derivate, deren herstellung und deren verwendung in der behandlung von 5-ht1a-rezeptor vermittelten krankheiten
DE2817924A1 (de) 3-(1-piperazinyl)-1,2,4-benzotriazine und ihre n-oxide
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
DE3874465T2 (de) 1,2,3,4-tetrahydroisochonoline als antiarrhythmische mittel.
DE19746612A1 (de) 2-Substituierte 1,2-Benzisothiazol-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE60204046T2 (de) N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel