DD293587A5

DD293587A5 - Verfahren zur herstellung von triazol-1,4-diazepinverbindungen

Info

Publication number: DD293587A5
Application number: DD89334044A
Authority: DD
Inventors: Kazuo Okano; Shuhei Miyazawa; Richard St J Clark; Shinya Abe; Tetsuya Kawahara; Naoyuki Shimomura; Osamu Asano; Hiroyuki Yoshimura; Mitsuaki Miyamoto; Yoshinori Sakuma; Kenzo Muramoto; Hiroshi Obaishi; Koukichi Harada; Hajime Tsunoda; Satoshi Kataiama; Kouji Yamada; Shigeru Souda; Yoshimasa Machida; Kouichi Katayama; Isao Yamatsu
Original assignee: Eisai Co.,Ltd.,Jp
Priority date: 1988-10-31
Filing date: 1989-10-30
Publication date: 1991-09-05

Abstract

Die Erfindung betrifft neue * der unten angegebenen Formel und pharmakologisch zulaessige Salze dieser. Sie sind auf dem Gebiet der Pharmazie, insbesondere bei Allergiekrankheiten, von Nutzen. In der Formel ist R1 und R2 Wasserstoff oder ein Alkyl, R3 ist Wasserstoff oder ein Halogen, R4 ist Wasserstoff oder ein Alkyl, X ist OCO, NHCO, CO oder eine andere Gruppe und Y Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, ein Alkinyl oder eine andere Gruppe. Formel{* Blutplaettchenhemmung; Blutplaettchenaktivierungsfaktor; Asthma; Hepatitis; Antiallergika}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 1,4-Diazepinderivate und deren pharmakologisch zulässiger Salze. Die Verbindungen und die Salze haben eine ausgezeichnete medizinische Wirksamkeit bei der Hemmung der Blutplättchonaktivität.

Bekannter Stand der Technik

In den vergangenen Jahren hat ein blutplättchenaktivierender Faktor (hiernach einfach mit PAF bezeichnet) große Aufmerksamkeit auf sich gezogen, und sein Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten wird jetzt geklärt. Es wird angenommen, daß der PAF nicht nur bei Entzüngungen eine Rolle spielt, sondern auch bei DIC, Endotoxinschock, Asthma, Geschwüren im Verdauungskanal, Hepatitis und bei der Abstoßung zum Zeitpunkt einer Organtransplantation. Ferner hat er als ein PAF-Überträger von allergischen Reaktionen auf sich aufmerksam gemacht.

Unter diesen Umständen sind Untersuchungen an Verbindungen mit Anti-PAF-Aktivität vorgenommen worden. Eine 1,4-Diazepinverbindung mit Anti-PAF-Wirkung, die zu diesen Verbindungen gehört, ist beispielsweise in der offengelegten japanischen Patentanmeldung Nr. 63-33382 vorgeschlagen worden. Ein zufriedenstellendes Anti-PAF-Mittel, das insbesondere auf Allergien, wie beispielsweise Asthma, angepaßt ist, ist jedoch noch nicht entwickelt worden.

Ziel der Erfindung Es ist Ziel der Erfindung, neue Mittel mit ausgezeichneter PAF-hemmender Wirkung sowie Langzeitwirkung bereitzustellen. Wesen der Erfindung Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue 1,4-Diazepinderivate und deren Salze sowie Herstellungsverfahren dazu zu

entwickeln.

Erfindungsgemäß hergestellt wird eine Triazol-1,4-diazepinverbindung mit der unten angegebenen Formel und ein

pharmakologisch zulässiges Salz davon.

Y -

R³

Darin sind R¹ und R² gleich oder verschieden und stellen ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe dar; R³ ist ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom; R⁴ ist ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe; X ist

(a) eine Gruppe der Formel -o-c-,

(b) eine Gruppe der Formel -n-ij- wobei R ein Wasserstoff-

i_ö

atom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

i!

(c) eine Gruppe der Formel -^->

OR⁶

(d) eine Gruppe der Formel "°~^"» (wobei R eine niedere Alkyl-

⁰ gruppe ist) 0

(β) eine Gruppe der Formel -

η ist eine ganze Zahl, O oder 1; und Y ist

(1) eine Cycloalkylgruppe, die (einen) Substituenten haben kann,

(2) ein Cycloalkylalkyl,

(3) eine Alkynylgruppe,

R⁷

(4) eine Gruppe der Formel CH₃-C-(CH₂Ir, worin R⁷ Wasserstoff oder Methyl ist und r Null,

CN 1 oder 2 ist,

(5) eine Gruppe der Formel NC-(CH₂)_P- (worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist),

(6) eine Gruppe der Formel A-(CH₂)_P-, wobei A eine Pyridylgruppe, eine Pyranylgruppe oder eine Morpholingrvppe sein kann und q eine ganze Zahl von 0 bis C ist,

(7) eine Alkynylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin eine Phenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe an ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden ist,

(8) eine Gruppe der Formel NC-

(9) eine Gruppe der Formel

worin R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellen oder worin R⁸ und R⁹ mit einem Stickstoffatom verbunden sein können, um einen Ring zu bilden, und B eine Phenylengruppe oder eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt,

(10) eine Gruppe der Formel GH=G-CH, -1. »-,

(11) eine Gruppe der Formel θ' ^N-CH₅-NH-C-O-CH₅-C=C-CH₃-,

eine Gruppe der Formel 0 N—C-CH-—CsC-CH_—,

(13) eine Gruppe der Formel tf γ-CH=CH-

(14) eine Gruppe der Formel

(15) eine niedere Alkylgruppe oder

(16) eine Cycloalkylalkenylgruppe,

O /-0-(CHp)S-, worin s 1 oder 2 ist,

(18) O⁷ MCH₂H-, worin t 1 oder 2 ist,

(19) 0 )=CH-,

(20) ein Arylalkyl,

(21) ein Arylalkenyl,

" I (IS ) U- wobei R10 Wasserstoff oder Phenyl ist,

Rl 1

R11 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, E ein Alkenylon und u Null oder 1 ist, oder

(23) H^jiJ —Q- , wobei G ein Alkonylen oder-J-(CH₂)_k-ist, wobei J Sauerstoff oder Schwefel ist, k Null, 1 oder 2 ist,

vorausgesetzt, daß Y eine Gruppe ist, die aus (1) bis (14) ausgewählt wird, wenn X

9 ο

(.} -0-C-, _(b) -N-C- _(c) J_ _{oder (θ)} Ι

5 j

_(c) J _{oder (θ)}

R5 j OR*

und Y eine Gruppe aus (15) ist, wenn X (d) -o-P-

Il

und daß Y eine Alkynylgruppe gemäß (3) ist, wenn η = 0 ist.

In der Formel der Erfindung wird bevorzugt, daß X (a), (b) oder (c) ist. Vorzugsweise sollte X (a) -CO- sein. Es wird bevorzugt, daß η 1 ist, wenn X (a), (b) oder (c) ist.

E 3 wird bevorzugt, daß Y aus (1) bis (16) ausgewählt wird und vorzugsweise (4), (3), (16) und (2) entspricht. Die günstigsten Beispiele für Y umfassen ein Cycloalkyl, insbesondere eins mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl und HCsC-C(CH₃Ir-.

Es wird bevorzugt, daß R1 Wasserstoff und R 2 Methyl ist. Bevorzugte Verbindungen haben die Formel, in der R 3 Chlor, R1 Wasserstoff, R4 Methyl, η 1 ist und Y-X- und R2 durch eine der nachstehenden Kombinationen definiert sind:

CH₃ ο

NC-C-O-C- "

I CII₃

CII₃ Π I Il NC-C-O-C- cn

CII;

CIl=CIl-C-

CII = CII-C-

(I Il (CIh)₃-C-

- πι.

CIl.

η ιι

CIl.

Die Erfindung liefert eine weitere Verbindung, eine Triazol-1,4-diazepinverbindung mit der unten angegebenen Formel und ein pharmakologisch zulässiges Salz dieser, wobei Y, X, n, R1, R2, R3 und R4 den obigen Definitionen entsprechen:

11 N

Ϊ - U)_n-

S. N

ix λ

Eine dritte Verbindung der Erfindung ist eine Triazol-1,4-diazepinverbindung mit der unten angegebenen Formel und ein pharmakologisch zulässiges Salz dieser, wobei Y, X, n, R1, R2, R3 und R4 den obigen Definitionen entsprechen:

R < N

Y - (X) „- JJ^ Γ ^NN

Die Erfindung ermöglicht die pharmakologische Verwendung der Verbindung, wie sie oben definiert ist, und ihres Salzes. Gemüß der Erfindung umfaßt ein pharmazeutisches Präparat eine pharmakologisch wirksame Menge der Verbindung, wie sie oben definiert ist, oder ihres Salzes und einen pharmakologisch zulässigen Träger. Die Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung einer Krankheit, gegen die Anti-PAF-Aktivität wirksam ist, wobei die Methode die Verabreichung einer pharmakologisch wirksamen Menge der Verbindung, wie sie oben definiert ist, oder ihres Salzes umfaßt. Bei der Krankheit handelt es sich um eine allergische Krankheit, wie beispielsweise Asthma.

Die 1,4-Diazepinderivate der allgemeinen Formel (I) haben eine gute PAF-hemmende Wirkung und eine gute Persistenz bei hoher Sicherheit.

Dementsprechend besteht ein Ziel der Erfindung in der Schaffung neuartiger 1,4-Diazepinderivate oder pharmakologlsch zulässige Salze dieser mit einer guten Anti-PAF-Wirkung. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung selbiger zu liefern. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Mittels, das selbige umfaßt. In den Verbindungen (I) der Erfindung ist die niedere Alkylgruppe für R1, R 2, R4, R 5, R 6, R8, R9 und R11 eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfaßt beispielsweise eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sec-Butylgruppe, eine tert-Butylgruppe, e' .a Pentylgruppe (Amylgruppe), eine Isopentylgruppe, eine Neopentylgruppe, eine tert-Pentylgruppe, eine 1-Methylbutylgruppe, eine 2-Methylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylpropylgruppe, eine Hoxylgruppe, eine Isohexylgruppe, eine 1 -Methylpentylgruppo, eine 2-A/lethylpeniylgruppe, eine 3-Methylpentylgruppe, eine 1,1-Dimethylbutylgruppe, eine 1,2-Dimethylbutylgruppo, eine 2.2-Dimethylbutylgruppe, eine 1,3-Dimothylbu ty !gruppe, eine 2,3-Dimethylbutylgruppe, eine 3,3-Dimethylbutylgruppe, eine 1 -t'hylbutylgruppe, oine2-Ethylbutylgruppe, eine 1,1,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1,2,2-Trimethylpropylgruppe, eine 1-Ethyl-1-methylpropylgruppe, eine i-Ethyl-2-methylpropylgruppo o.a. Davon umfassen bevorzugte Gruppen eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine Isopropylgruppe, wobei die Methylgruppe am günstigsten ist. Die Cycloalkylgruppe, definiert durch Y, ist eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Davon sind Cyclopropyl, Cyclobutyl und Cyclopentyl am günstigsten. Das Cycloalkyl kann einen Substituenten, wie beispielsweise Methyl, haben.

Bei der Cycloalkylalkylgruppe handelt es sich um eine Gruppe, die aus oben angegebener Cycloalkylgruppe abgeleitet wurde. Typische Beispiele sind Cyclopentylmethyl-, Cyclopropylmethyl- und Cyclohexylethylgruppen.

Die Cycloalkylalkenylgruppe ist eine Gruppe, die aus oben angegebener Cycloalkylalkylgruppe abgeleitet wurde. Typische und bevorzugte Gruppen sind beispielsweise jene mit den nachstehenden Formeln:

<>-CH=CH-

[3>~CH=CH-, φ—CH=CH-

Die Alkynylgruppe ist eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung an einem beliebigen Abschnitt dieser. Typische Alkynylgruppen umfassen z. B. CHsC-CH₂₁CH=C-CH₂-CH₂-,

CH₃ CH=C-CH₂-CH₂-CH₂-, CH=C-CH₇-CH₂-CH₂-CH₂-, HC=C-C-,

CH₃ CH₃

CH=C-CH₂-CH-, CH₃-C=C-CH₂-CH₂- und CH₃-C=C-CH₂-.

Von diesen werden CH=C-CH₂-, CH=C-CH₂-CH₂-, CH=C-CH₂-CH₂-CH₂- und CH=C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- am meisten bevorzugt.

In der Formel (4) CH₃-C-(CH₂I_n - für Y wird für R⁷ eine Methylgruppe am meisten bevorzugt.

In der Formel (5) ist ρ 1 bis 6 und vorzugsweise 1 bis 4

In der Formel (6) ist q O bis 6.

In der Formel (7) umfaßt eine Alkynylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eine Phenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe an ein beliebiges Kohlenstoffatom der Gruppe gebunden ist, beispielsweise jene Gruppen mit den nachstehenden Formeln:

CHfC-CH-

\ / CH=C

In (9) können R⁸ und R⁹ mit einem Stickstoffatom einen Ring bilden. Spezielle Beispiele für den Ring werden nachstehend gezeigt:

OR Wenn X eine Gruppe der Formel -O-P- darstellt, ist Y, wie bereits beschrieben wurde, eine niedere Alkylgruppe,

vorzugsweise eine Methyl- oder Ethylgruppe.

Das Arylalkyl umfaßt vorzugsweise Benzyl, Phenetyl, ein Benzyl mit einem Substituenten am Phenyl, wie beispielsweise Alkyl,

wie Methyl und ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom und Fluor. Das Arylaikeny I umfaßt vorzugsweise die folgenden

ff ^-CH=CH- ff \ -CH=C-

\=J _CH

Die Gruppe (22) für Y umfaßt vorzugsweise die folgenden drei:

Or / yA/ [>-CH=CH-

S W

Die Gruppe (23) für Y umfaßt vorzugsweise die folgenden zwei:

»Ο-

CH₂- ^_n ^-CH=CH-

In der praktischen Ausführung der Erfindung ist die günstigste Gruppe, die durch X repräsentiert wird, eine Gruppe der Formel

(a) -0-C-. ο

Il Dann folgt eine bevorzugte Gruppe der Formel (b) —N-C- ·

Vorzugsweise werden Gruppen der Formel (c) —C— oder der Formel Vd) _Q-P— verwendet. Mit η = 0

werden gute Ergebnisse erzielt.

In der vorliegenden Erfindung umfaßt eine erste bevorzugte Gruppe von Verbindungen jene mit der folgenden chemischen Strukturformel:

(A)

Dabei haben R', R², R³, R⁴ bzw. Y die gleichen Bedeutungen, die zuvor definiert wurden, wobei die günstigste durch Y

Ψ repräsentierte Gruppe eine Gruppe der Formel CH₃-C-(CH₂),- ist, wobei R7 Wasserstoff oder Methyl ist, r Null, 1 oder 2 ist, eine

CN

Gruppe der Formel NC-(CH₂)P-, wobei ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder eine Alkynylgruppe ist. Am günstigsten ist R³ ein Halogenatom, wie beispielsweise ein Chloratom, und R⁴ eine Methylgruppe.

(B)

Dabei entsprechen R¹, R², R³, R⁴ bzw. Y den Bedeutungen der vorhergehenden Definitionen, wobei die günstigste Gruppe für Y ein Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyciopropyl, ein Alkynyl, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Cycloalkylalkenylgruppe, eine

Gruppe der Formel ν V-CII=CII " oder eine Gruppe ist, die durch die Formel NC-(CH₂Ip-dargestellt wird, wobei ρ

eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

In der Verbindung (B) ist Y vorzugsweise Cyciopropyl, R 4 Methyl, R1 Methyl, R 2 Wasserstoff und R 3 Chlor. Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind jene mit der chemischen Strukturformel (C)

(C)

Dabei entsprechen R¹, R², R³, R⁴, R⁵ bzw. Y den Bedeutungen der vorhergehenden Definitionen, wobei die günstigste durch Y

R7 repräsentierte Gruppe eine Gruppe der Formel CHa-C-, worin R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, eine

CN

Gruppe der Formel NC-(CH₂Ip-, worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, oder eine Alkynylgruppe ist. Unter Bezugnahme auf R' und R² in Gruppe (I) der Verbindungen der Erfindung ist es am günstigsten, daß R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine niedere Aikyigruppe ist, insbesondere eine Methylgruppe. Das wird genauer durch nachstehende allgemeine Formel veranschaulicht:

(D)

Dabei sind R* eine niedere Aikyigruppe, R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Aikyigruppe; X ist

Λ,

(a) eine Gruppe der Formel

(b) eine Gruppe der Formel -N-C-, wobei R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Aikyigruppe darstellt,

R⁵

(c) eine Gruppe der Formel-C-oder

<pR^e

(d) eine Gruppe der Formel -O-P-, wobei R⁶ eine niedere Aikyigruppe darstellt,

Yist (1) eine Cycloalkylgruppe,

(2) eine Cycloalkylalkylgruppe,

(3) eine Alkynylgruppe,

(4) eine Gruppe der Formel CH₃-C-, (wobei R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt),

-C-, CN

(5) eine Gruppe der Formel NC-(CHj)_p- (wobei ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist),

(6) eine Gruppe der Formel A-(CH₂Ip- (wobei A eine Pyridylgruppe, eine Pyranylgruppe oder eine Morpholinogruppe ist und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist),

(7) eine Alkynylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei eine Phenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit einem beliebigen Kohlenstoffatom verbunden ist,

(8) eine Gruppe der Formel

-O

R⁸

(9) eine Gruppe der Formel ^> N-SOt-B-, wobei R^e und R⁹, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, R^

eine niedere Alkylgruppe, eine Pyrid /Imethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellen oder worin R⁸ und R⁹ mit einem Stickstoffatom verbunden sein können, und einen Ring bilden und wobei B eine Phenylengruppe oder eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt;

(10) eine Gruppe der Formel CHsC-CH₃-N

(11) eine Gruppe der Formel (Qn-CH,-NII-C -O-CIL-CsC-CH,-

(12) eine Gruppe der Formel Q, N-C-O-CH,-C-C-CH -

(13) eine Gruppe der Formel ^ 7-CII-CII —

(14) eine Gruppe der Formel '·=/

(15) eine niedere Alkylgruppe oder

(16) eine Cycloalkylalkenylgruppe, vorausgesetzt, daß Y eine Gruppe ist, die aus (1) bis (14) ausgewählt wird,

? S ff ϊ ^⁶

w6nnX (a)-O-C-,(b)-N-C-,(c)-C-, or (e)-S-, ist, Yeine Gruppe gemäß (15) ist, wenn X (d)-O-P-, ist, und Yeine Alkynylgruppe

R₆ 0

gemäß (3) ist, wenn η = 0 ist. Ferner umfaßt Y (17) bis (23), die zuvor definiert wurden.

In der obigen allgemeinen Formel (D) repräsentiert R* eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie für die Definition von R¹ und R² festgelegt wurde, und ist vorzugsweise eine Methylgruppe.

Die günstigste Gruppe von Verbindungen, wo R' eine Methylgruppe ist, wird durch nachstehende allgemeine Formel (E) repräsentiert:

(E)

Dabei entsprechen, Y, R³ und R⁴ den Bedeutungen der vorhergehenden Definitionen; Z repräsentiert eine Gruppe der Formel

9 9

-O-C- oder eine Gruppe der Formel -C-.

Bei der obigen allgemeinen Formel (E) wird der Fall, wo R³ ein Halogenatom ist, am meisten bevorzugt. Das bevorzugte

Halogenatom ist ein Chloratom.

R⁴ ist vorzugsweise eine Alkylgruppe und am besten eine Methylgruppe.

ϊ Y ist am günstigsten eine Gruppe der Formel CH₃-C-(CHj)₁-,

CN

wobei R7 Wasserstoff oder Methyl ist und r Null, 1 oder 2 ist, eine Gruppe der Formel NC-(CH₂Ip-, wobei ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine Cycloalkylalkenylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-15- 293 587 Insbesondere wenn Z eine Gruppe der Formel -O-C- ist, ist Y am günstigsten eine Alkynylgruppe, wie beispielsweise

CHaC-CH₂-, CHaC-CH₂-CH₂-, CHaC-CH₂-CH₇-CH₂- oder CHaC-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-, eine Gruppe der Formel CH₃-C-, wobei

CN R 7 der obigen Definition entspricht, oder eine Gruppe der Formel NC-(CH₂Ip- ist, wobei ρ die gleiche Bedeutung hat, wie vorher

definiert wurde. Wenn Z eine Gruppe der Formel -C- ist, ist Y am günstigsten eine

Cycloalkylgruppe, wie beispielsweise eine Cyclopropyl- oder Cyclobutylgruppe, eine Cycloalkylalkylgruppe, eine

Cycloalkylalkenylgruppe, eine Alkynylgruppe, eine Gruppe der Formel

oder eine Gruppe der Formel NC-(CH₂Ip-, wobei ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist.

Diese Verbindungen (E) und insbesondere jene Verbindungen, bei denen die Methylgruppe in den Diazepinring eingeführt wird, zeigen unerwartet bessere Anti-PAF-Wirkung als die bekannte 1,4-Diazepinverbindungen, wie hiernach beschrieben wird.

Die pharmakologisch zulässigen Salze, die in der Erfindung verwendet werden, sind gewöhnlich verwendete, unschädliche

Salze, wie beispielsweise anorganische Salze, wie z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate u.a., organische Salze, wie z. B. Aceta' Maleate, Succinate, Methansulfonate u.a., und Salze der Aminosäuren, wie z. B. Alginin, Asparaginsäure,

Glutaminsäure u.a.

Die Verbindungen der Erfindung weisen im Molekül asymmetrischen Kohlenstoff auf und können verschiedene sterische

Isomere umfassen. Bei der praktischen Ausführung der Erfindung liegen die einzelnen Isomere und Gemische aus diesen alle im Schutzumfang der Erfindung. Zum Beispiel weist die oben definierte Verbindung (D) asymmetrischen Kohlenstoff auf, der an R", Methyl, angelagert ist, und umfaßt somit Stereoisomere. Die Isomere können nach einem üblichen Herstellungsverfahren

gewonnen werden.

Darüber hinaus können einige Verbindungen Hydrate bilden, die ebenfalls in den Schutzumfang der Erfindung fallen.

Die Verbindungen der Erfindung werden nach gewöhnlichen Verfahren hergestellt, von denen typische Verfahren nachfolgend beschrieben werden.

Herstellungsverfahren 1

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), wobei X der Formel (a) -O-C- oder der Formel (b)-N-C-entspricht und η = 1 ist,

ν _ ν — η / I Λ U -'(

(II)

wobei X, n, R¹, R², R³ und R⁴ die gleiche Bedeutung haben, wie zuvor definiert wurde.

Die Verbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) werden einer Kondensationsreaktion unterzogen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I') zu erhalten, die eine der beabsichtigten Substanzen ist. Diese Reaktion läuft in der üblichen Weise unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem Lösungsmittel ab, das

gegenüber der Reaktion inert ist und aus Chloroform, Tetrahydrofuran, Diethylether, Aceton, Benzen, Toluen und

Dimethylformamid ausgewählt wird. Die Reaktionstemperatur reicht allgemein von Raumtemperatur bis ca. 150°C und am

günstigsten von 100 bis 130°C.

Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (II), die als Ausgangsmaterial verwendet wird,

beispielsweise nach dem folgenden Verfahren hergestellt:

^Y - ^0H ,.ν,

(V)

(II)

Dabei entsprechen Y, X bzw. η den Bedeutungen der obigen Definitionen, und Hai stellt ein Halogenatom dar. Bei der obigen Reaktion wird die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit dem Halid der allgemeinen Formel (V) einer Kondensationsreaktion unterzogen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (II) zu gewinnen. Die Reaktion sollte vorzugsweise in Gegenwart von Basen ablaufen, die Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin u.a., Alkalihydride, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid u. ä., und Alkalihydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.a., umfassen. Diese Reaktion kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel ablaufen. Beispiele für das Lösungsmittel sind Ether, wie

beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan u.a., Verbindungen auf Halogengrundlage, wie beispielsweise Methylenchlorid,

Chloroform u.a., Benzenverbindungen, wie beispielsweise Benzen, Toluen, Xylen u.a., und Verbindungen, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid u.a. Herstellungsverfahren 2

Ϊ Zur Herstellung der Verbindungen, wobei X der Formel -C- entspricht und π = 1 ist,

(Vl)

Y-C-OH oder ihr reaktives Säurederivat

-γ-

Y-C-

d")

Im einzelnen werden die Carbonsäure der allgemeinen Formel (Vl) oder ihr reaktives Derivat und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) einer Kondensationsreaktion unterzogen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I") zu erhalten, die eine der beabsichtigten Substanzen ist.

Diese Reaktion läuft in der üblichen Weise ab. Die reaktiven Derivate umfassen: Säurehalide, wie beispielsweise Säurechloride, Säurebromide u.a., Säureazido, N-Hydroxybenzotriazol, aktive Ester, wie beispielsweise N-Hydroxysuccinimid, symmetrische Säureanhydride, Mischsäureanhydride mit Alkalicarbonaten, p-Toluensulfonsäure u.a.

Diese Reaktion läuft unter Erwärmung unter lösungsmittelfreien Bedingungen oder in einem Lösungsmittel ab, das an der Reaktion unbt 'eiligt ist, z. B. Benzen, Toluen, Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Dimethylformamid

o. ä., wobei beispielsweise eine Dehalogenierungsreaktion bewirkt wird. Bessere Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktion in Gegenwart von anorganischen Salzen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Ätznatron u. ä., oder organischen Basen abläuft, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin, Diethylanilin u. ä.

Wenn freie Carbonsäuren verwendet werden, werden bessere Reaktionsergebnisse mit einem Kondensationsmittel erzielt wie beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol o.a.

Herstellungsverfahren 3

OR" Zur Herstellung der Verbindungen, wobei X der Formel-P-entspricht und η = 1 ist,

<j)R^e

Y-O-P-HaI (VII)

Dabei entsprechen Y, R¹, R², R³, R⁴ bzw. R" den Bedeutungen der obigen Definitionen, und Hai stellt ein Halogenatom dar. Die Halidverbindung der allgemeinen Formel (VII) und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden zur Reaktion gebracht, um die Verbindung (I"') zu erhalten, die eine beabsichtigte Substanz ist.

Die Reaktion ist eine Dehydrohalogenierungsreaktion, die in der üolichen Weise unter Erwärmung ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel bewirkt wird, das an der Reaktion unbetiiiligt ist und beispielsweise aus Benzen, Toluen, Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und Dimethylformamid ausgewählt wird. Bessere Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktion mit anorganischen Salzen, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Ätznatron, oder mit organischen Basen abläuft, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin, Diethylanilin u.a.

Herstellungsverfahren 4

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wobei π = 0 ist,

(VIII)

(III)

Dabei entsprechen Y, R', R², R³ bzw. R⁴ den Bedeutungen der obigen Definitionen, und Hai stellt ein Halogenatom dar. Die Halidverbindung der allgemeinen Formel (VIII) und die Verbindung der allgemeinen Formel (III) werden zur Reaktion gebracht, um die Verbindung (I" ") zu erhalten, die eine beabsichtigte Substanz ist.

Die Reaktion ist eine Dehydrohalogenierungsreaktion, die in der üblichen Weise unter Erwärmung ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel bewirkt wird, das an der Reaktion unbeteiligt ist und beispielsweise aus Benzen, Toluen, Xylen, Tetrahydrofuran, Chloroform, Kohienstofftetrachlorid und Dimethylformamid ausgewählt wird. Bessere Ergebnisse werden erzielt, wenn die Reaktion mit anorganischen Salzen, wio beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Ätznatron, oder mit organischen Basen abläuft, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Pyrimidin, Diethylanilin u.a.

Die Ausgangsverbindung (III), die bei den obigen Herstellungsverfahren 1 bis 4 verwendet wird, kann beispielsweise nach folgendem Prozeß hergestellt werden:

S Il CH₃-C-N

(IX)

χ χ«.

(Ill)

Dabei entsprechen R¹, R², R³ bzw. R⁴ den Bedeutungen der obigen Definitionen.

Bei der obigen Reaktion wird die Thioamidverbindung der allgemeinen Formel (IX) einer Hydrolysereaktion unterzogen, um die

Verbindung der allgemeinen Formel (III) zu erhalten.

Die vorliegende Reaktion wird in der üblichen Weise bewirkt, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (III) durch Erwärmung in Gegenwart von beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid, Kaliummethoxid o.a. erhalten werden kann. Für die Reaktion kann ein Lösungsmittel verwendet werden, wie beispielsweise ein Alkohollösungsmittel, z. B. Alkohol, Ethylalkohol o. ä., Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder ein wäßriges

Lösungsmittel.

Mit der obigen Ausgangsverbindung (III), wobei R' ein Wasserstoffatom, R² eine Methylgruppe und R⁴ eine Methylgruppe ist, kann das Herstellungsverfahren genauer folgendermaßen beschrieben werden:

CH₃CO-N

(X)

(Erste Stufe)

(Xl)

CH₃CG-N

(XIl)

(Zweite Stufe)

CH₃CQ-N

(Dritte Stufe)

CH₃CQ-N

VCH:

(XlIl)

(XIV)

(Vierte Stufe)

(fourth step) S

CH₃-C-N'

P₂S,

H .S

-CH₃

(XV)

(Fünfte Stufe)

(fifth stop) S

CH₃-C-N

-CH:

(XVl)

(Sechste Stufe) (sixth step)

-CH:

(XVII)

(XVIII)

Dabei bedeutet das Zeichen „*" asymmetrischer Kohlenstoff, und (XVIIi) stellt das entsprechende Enantiomer dar. Die jeweiligen oben angegebenen Stufen werden nachfolgend kurz veranschaulicht.

(Erste Stufe)

2-Bromopropionylbromid der Formel (Xl) wird mit der Verbindung der allgemeinen Formel (X) in der üblichen Weise einer

Kondensationsreaktion unterzogen, um die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) zu erhalten. Diese Reaktion läuft in einem Zweiphasensystem (unter Schotten-Baumann-Bedingungen) eines organischen Lösungsmittels,

wie heispielsweise Toluen, Benzen, Xylen u. ä., in Gegenwart von entweder Alkalihydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid,

Kaliumhydroxid o. ä., oder einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat o. ä., ab. Alternativ kann die Reaktion in Gegenwart einer Base, die ein Amin, wie beispielsweise Triethylamin, Pyridin o. ä., ein Alkalihydroxid, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid o. ä., oder ein Alkalihydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumhydrid o.a., umfaßt, oder eines Lösungsmittels bewirkt werden, das an der Reaktion unbeteiligt ist, wie

beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Toluen, Benzen, Xylen, Dimethylformamid o.a.

(Zweite Stufe)

In dieser Stufe wird Ammoniakgas in die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in der herkömmlichen Weise eingeführt, um

die Verbindung (XIII) zu erhalten.

Diese Reaktion sollte vorzugsweise bei niedrigen Temperaturen, die beispielsweise von 30⁰C bis 100⁰C reichen, bewirkt

werden.

Die Reaktion wird ohne Lösungsmittel oder durch Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bewirkt, das an der Reaktion

unbeteiligt ist und aus Ethern, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan u.a., Ethylacetat, unloroform, Methanol, Ethanol,

Pyridin und Dichlorethan ausgewählt wird.

(Dritte Stufe)

In dieser Stufe wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) einer Dehydratisierungsreaktion in der herkömmlichen Weise

unterzogen, wodurch Cyclisierung bewirkt wird, um die Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zu erhalten.

Eine? der Verfahren wird im einzelnen beschrieben. Die Verbindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, das an der Reaktion unbeteiligt ist, wie beispielsweise Benzen, Toluen, Xylen, Pyridin o. ä., wozu eine äquivalente Menge eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Essigsäure, Kieselgel o.a.,... Unter Entzug von Wasser, das bei Reaktionsverlauf entsteht, durch Verwendung eines Entwässerungsgerätes oder eines Dean-Stark-Apparates wird das Reaktionssystem erwärmt.

(Vierte Stufe)

Bei dieser Stufe wird Phosphorpentasulfid zur Verbindung der allgemeinen Formel (XIV) zugesetzt, um durch Reaktion die Verbindung der allgemeinen Formel (XV) zu erhalten. Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, Dimethoxyethan, Diglyme, Tetrahydrofuran, Toluen,

Benzen, Xylen o.a. Neben Phosphorpentasulfid kann das Reagens Lauson-Reagens (2,4-bis(4-Methoxyphenyl9-1,3-di hia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) sein. In oinigen Fällen wird die Reaktion in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, ausgeführt.

(Fünfte Stufe)

Diese Stufe umfaßt die Reaktion, bei der Acetohydrazid mit der Verbindung der allgemeinen Formel (XV) zur Reaktion gebracht wird, um die Cyclisierungsreaktion zu bewirken, wodurch die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) erhalten wird. Diese Reaktion wird durch Erwärmung von Acetohydrazid in einem Lösungsmittel bewirkt, das an der Reaktion unbeteiligt i?t, wie beispielsweise Dioxan, Dimethoxyethan, Diglyme o.a., oder ohne Lösungsmittel. Alternativ wird Hydrazidhydrat in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol, oder das resultierende Hydrazid wird mit Ethylorthoacetat zur Reaktion gebracht, um das beabsichtigte Produkt zu gewinnen. Als eine weitere Möglichkeit kann das Hydrazid mit Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid zur Reaktion gebracht werden, und das entstehende Produkt wird dehydratisiert, um die Verbindung (XVI) zu erhalten.

(Sechste Stufe)

In dieser Stufe wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XVI) in der herkömmlichen Weise hydrolysiert, um die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) zu erhalten.

Diese Reaktion verläuft nach bekannten Verfahren. Beispielsweise führt Erwärmung in Gegenwart von Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethc» id, Kaliummethoxid o. a\ zur Verbindung der allgemeinen Formel (XVII).

Für diese Reaktion können Lösungsmittel verwendet werden, die Alkohollösungsmittel, wie beispielsweise Methylalkohol oder Ethylr ..ohol, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder wäßrige Lösungsmittel umfassen.

Ein bestimmtes Beispiel für die Gewinnung der Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) gemäß der oben beschriebenen Reihe von Reaktionen wird in einem hiernach aufgeführten Vorbereitungsbeispiel* veranschaulicht, wobei R³ ein Chloratom darstellt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XVII) ist eine neuartige Verbindung und eine wichtige Zwischenverbindung zur Gewinnung der endgültigen Verbindungen mit guter Anti-PAF-Aktivität. Genauer zeigt die Endverbindung, die über die Zwischenverbindung (d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei R' ein Wasserstoffatom und R² eine Methylgruppe darstellt) hergestellt wird, eine unerwartet hohe Anti-PAF-Aktivität im Vergleich zu der bekannten 1,4-Diazepinverbindung. In diesem Sinne sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und zwar jene der Formel wo R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine niedere Alkylgruppe, insbesondere eine Methylgruppe ist, sehr wertvoll als Zwischenverbindungen.

Die Zwischenverbindungen verfügen über asymmetrischen Kohlenstoff, und somit liegen optische Isomere vor. Bei der praktischen Ausführung der Erfindung können die Produkte, wenn es gewünscht wird, in optisch aktive Produkte aufgespalten werden.

Die Aufspaltung kann in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) erfolgen, wobei ein optisches Aufspaltungsmittel, Wie beispielsweise (+) oder (-)-Weinsäure, (+) oder (-)-Kampfersäure, (+) oder (-)-Dibenzoylweinsäure, (+) oder (-)-Kampfersulfonsäure, (+) oder (-!-Mandelsäure o.a., zur Aufspaltung, verwendet werden kann. Alternativ kann die Aufspaltung in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (XVII) unter Verwendung eines optischen Aufspaltungsmittels, wie beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder Dibenzoyl-L-tartarsäure, ermöglicht werden. Ferner kann die Aufspaltung in der Stufe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), (XVII) oder (III) ermöglicht werden, wenn eine Säule für optische Isomeraufspaltung verwendet wird, wie zum Beispiel Chiral-Polyamid-Kieselgel-HPLC (Eluent: Tetrahydrofuran-Hexan).

HPLC - Hochleistungsflüssigchromatografie

Die anderen Verbindungen, außer den für die Herstellungsverfahren beschriebenen, können in gleicherweise erhalten werden, außer daß die Ausgangsmaterialien ausgetauscht werden.

Die Wirkungen der Erfindung können genauer anhand eines experimentellen Beispiels beschrieben werden.

Experimentelles Beispiel

PAF-Rezeptorblndungsbestimmung am Humanblutplättchen

(Methode)

Blutplättchen werden von gesunden Menschen nach der üblichen Methode gewonnen und in einer Konzentration von 10⁸ Blutplättchen/460pl Bindepufferlösung (1OmM Phosphat-Puffer-Kochsalzlösung [pH-Wert7,0] mit 0,1% [w/v] BSAundO,9mM CaCI₂) suspendiert. Blutplättchen (10⁸) in 460μΙ Pufferlösung wurden in Polypropylenröhrchen gefüllt und mit den Testverbindungen (20μΙ) nach Verwirbelung 6min bei 37⁰C vorinkubiert. Anschließend wurden 20μΙ einer Bindepufferlösung

aus ³H-PAF (³H-PAF-Endkonzentration 0,6 bis 1 nM) in die Röhrchen gefüllt, die 6 Minuten inkubiert wurden. Die Bindereaktion wurde durch Zusatz von 3 ml einer eiskalten Waschlösung (Kochsalzlösung mit 0,1 % [w/v] BSA) gestoppt. Die Blutplättchen wurden durch Vakuumfiltration auf Glasfiltern (Whatman GF/C) isoliert. Nach Trocknen des Glasfilters wurde die Radioaktivität auf dem Glasfilter im Szintillator mit einem Flüssigkeilsszintillationszähler gemessen.

Der lnhibitions-(Hemm)prozentsatz wird mit der nachstehenden Gleichung berechnet und der IC-Wert durch Interpolation anhand der Abbildung bestimmt.

I h'bT V - (Q^esarnt^'^n<^^ung) ~ (Gesamtbindung mit der Verbindung) (Gesamtbindung) - (gesamte nichtspezifische Bindung)

* (Beispiel für die Herstellung der Ausgangsverbindungen, d. 0.) w/v = Masse in Volumenkonzentration, d, Ü.

Bindung: Radioaktivität der Bindung ohne Erkältungs-PAF oder Testverbindungen

Nichtspezifiscl· bindung: Radioaktivität der Bindung in Gegenwart von 10"⁶M PAF Diese Ergebnisse werden in Tabelle I angegeben.

Nichtspezifische Bindung: Radioaktivität (dpm) nach Inkubation mit 10"⁶M Erkältungs-PAF Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 angegeben.

Das Zeichen „·" bedeutet asymmetrischer Kohlenstoff, und die Zeichen „(+)" und „(-)" geben die spezifische Drehung an.

Wie in Tabelle 1 angegeben ist, ist es offensichtlich, daß diese entdeckten Verbindungen Anti-PAF-Aktivität (Wirksamkeit) haben.

Darüber hinaus wurde entdeckt, daß die Verbindungen leistungsfähigere und langwirkonde Anti-PAF-Aktivität besitzen und bessere Sicherheitseigenschaften zeigen als bekannte Verbindungen. Die vorliegende Erfindung hat somit einen großen Vorzug.

Dementsprechend sind die Verbindungen bei der Therapie und Prophylaxe aller Krankheiten wirksam, die durch PAF indirekt (mittelbar) bewirkt worden.

Typische Krankheiten, bei denen die Verbindungen als therapeutisches und prophylaktisches Mittel von Nutzen sind, umfassen Allergiekrankheiten, Asthma, Thrombose, Zerebralapoplexie (Hirnblutung, Hirngefäßthrombose), Myokardinfarzierung (Angina Pectoris), diseminiertes intravaskuläres Gerinnungssyndrom beim Menschen (DIC), Thrombophlebitis, glomeruläre Hepatitis, anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock u. ä. Die entdeckten Verbindungen werden als Antiallergiekum und Antiasthmatikum besonderen Wert haben.

Wenn diese Verbindungen als Anti-PAF-Mittel verabreicht werden, können sie in oraler Dosis in Form einer Tablette, eines Pulvers, eines Granulats, einer Kapsel, eines Sirups o.ä. von Nutzen sein.

Alternativ können sie parenteral als Zäpfchen, Injektion, äußerlich anzuwendendes Medikament oder Tropfinfusion dosiert werden. Bei der Erfindung sollten die Verbindungen vorzugsweise als orales Mittel verwendet werden.

Die Dosierung kann vom Krankheitstyp, von dem Symptomgrad und vom Alter abhängen. Wenn diese Verbindungen oral verabreicht werden, sind Dosierungen von 0,001-10 mg/kg, vorzugsweise 0,01-0,5 mg/kg, von Nutzen.

Für Präparate, die als perorale und parenteral Dosis angewendet werden, werden unter Verwendung herkömmlicher, pharmazeutisch zulässiger Zusatzstoffe hergestellt. Zur Herstellung von Injektionen oder Tropfinfusionen werden pH-Modifikationsmittel, Pufferlösungen, Stabilisatoren und Lösungsverbesserer zum Hauptbestandteil zugesetzt, wenn es erforderlich ist. Das Gemisch kann gefriergetrocknet werden, wenn es erforderlich ist, um Injektionen für subkutane, intramuskuläre oder intervenöse oder Tropfeninfusionsverabreichungen herzustellen.

Tabelle 1

Testverbindung

PAF-Rezeptorbindungsbestimmung IC₆₀ (μΜ)

c.

CH₃--^ N

HC s C-(CH,) ,-Q-C-Q[J^¹

0.00330.00270.0035

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (Cont'd)

	CH₃-	y	0.0018
		(
V if V Q	JA	\


τ*
j-*

-Cl

O.OOUbü

HCsc-aa)4-o-c-ο

CH₃

-Λ

C₃H₅-C = C-CH₃-Q-C-N >L J

0.000220.00074

Γ ;

HChC-(CH₃) ₃-0-C-,pfi Υ \

Il O^LJ\ /^LCH, 0 =Ν

0.0015

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (Cont'd)

NC-C-Q-C-N CH₃

T »I

Cl

0.0044

0.5

CH₃ Q II HC-C-O-C-

0.0031

Il

CH=C-CH₂CH₃O-C-N

T N

ι L11 ο

0.082

Tabello 1 (Fortsetzung) Table 1 (Cont'd)

O CINC-ZHaCH₂Q-C-N

:r

ci

0.00034

In

0.42

Cl

^—CfI=

0.0028

(Beispiele)

Es werden typische Beispiele der Erfindung beschrieben, die nicht als Einschränkung der vorliegenden Erfindung auszulegen

(A) Beispiele 1 bis 77 und Vorbereitungsbeispiele 1 bis 29,

(B) Beispiele 78 bis 104 und Vorbereitungsbeispiele 30 bis 34,

(C) Beispiele 105 bis 120 und Vorbereitungsbeispiele 35 bis 43 und

(D) Beispiele 121 bis 137 und Vorbereitungsbeispiele 44 bis 52 werden nachfolgend offenbart.

Es wurde darauf hingewiesen, daß die Herstellung der Ausgangsverbindungen oder -substanzen als Vorbereitungsbeispiele bezeichnet werden.

Beispiel 1

6-(2-Chlorophenvl)-3-(1-cyano-1-methylethoxycarbonvl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepiri

CH₃ O

CtI

CH

Cl

(1) Synthese von i-Cyano-i-methylethylphenylcarbonat

CH₃ ü I Il NC-C-Q-C-OI CH₃

1,40g (9mmol) Phenylchloroform wurden in eine Pyridinlösung (20ml) aus 0,85g (lOmmol) Acetoncyanohydrin unter Eiskühlung getropft. Das Ganze wurde danach 30min bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und ein Rückstand gewonnen, der in Chloroform gelöst, mit N-Salzsäure und einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gespült und mit Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Das resultierende Produkt wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Ethylacetat:n-Hexan = 1:49) reindargestellt, wobei die beabsichtigte Verbindung in Form einer farblosen, festen Substanz quantitativ gewonnen wurde.

(2) Synthese von 6-(2-Chlorophenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-totrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH:

Cl

0,15g 1-Cyano-i-methylethylphenylcarbonat und 0,15g 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in Chloroform gelöst, so daß eine gleichmäßige Lösung erhalten wurde. Das Lösungsmittel wurde danach abdestilliert. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 120⁰C bewegt. Nach Kühlung konnte durch Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Chloroform:Methanol = 99:1) eine Ausbeute von 0,18g des beabsichtigten Produktes als amorphe Substanz erzielt werden.

- ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ

1,77 (6H, s), 1,80-2,20 (2H, m), 2,68 (3H, s), 3,10-3,60 (2H, m), 4,22 (1 H, m), 4,50-4,88 (2H, m), 5,60 (1 H, m), 7,35 (4H, m)

- FABMS (M + H⁺) m/z:

Beispiel 2

6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyiido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

!I NCCH₃CH₂CH₂O- C-

(1) Synthese von 3-Cyanopropylphenylcarbonat

0 NCCH₂CH₂CH₂O-C -Q -

1,50g Phenylchloroformat wurden in eine Chloroformlösung (20ml) aus 0,85g 4-Hydroxybutyronitril und 1,50g Pyridin unter Eiskühlung getropft. Das Ganze wurde danach 30min bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gespült und mit Magnesiumsulfat eingeengt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, woran sich die Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (ElutionsmittehEthylacetatin-Hexan = 3:17) anschloß. Es wurden 1,20g der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

(2) Synthese von 6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Q Ü

NCCH₂CH₂CH₂O-C-

0,1 Igl-Cyanopropylphenylcarbonat und 0,13g 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido|4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4)triazolo[4,3-a]diazepin wurden in Chloroform gelöst, so daß eine gleichmäßige Lösung erhalten wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei einer Badtemperatur von 110⁰C bewegt. Nach Kühlung konnte durch Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Chloroform:Methanol = 49:1) eine Ausbeute von 0,10g des beabsichtigten Produktes erzielt werden.

- ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ

1,41-1,80 (m, 2 H), 1,80-2,17 (m, 2 H), 2,22-2,52 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,80-5,76 (m, 6 H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,30 (m, 4 H)

- FABMS (M + H⁺) m/z: 481

Beispiel 3

3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

O = C-CHaCHaO-C-

(1) Synthese von 3-Butynylphenylcarbonat

= C-CH₂CH₂O-C -0 -

1,70g Phenylchloroformat wurden in eine Dichlormethanlösung (20ml) aus 0,70g 3-Butyn-1-ol und 1,50g Pyridin unter Eiskühlung getropft. Danach wurde das Ganze 30min bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gespült und mit Magnesiumsulfat eingeengt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, woran sich die Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Ethylacetat:n-Hexan - 1:49) anschloß. Die beabsichtigte Verbindung wurde bei einer quantitativen Ausbeute als ein farbloses Öl gewonnen.

(2) Synthese von 3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl-propoxycarbonyl)-11 pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1.2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃ S

.N_n

Ο--¹

0,10g 3-Butynylphenylcarbonat und 0,18g 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido(4',3':4,5lthieno|3,2-f]|1,2,4]triazolo[4,3-a]diazepin wurden in Chloroform gelöst, so daß eine gleichmäßige Lösung erhalten wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei einer Temperatur von 110°C bewegt. Nach Kühlung konnte durch Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Chloroform:Methanol = 99:1) eine Ausbeute von 0,17g des beabsichtigten Produktes erzielt werden.

- ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O

1,60-2,16(m, 2H), 1,94(s,3H),2,50 (dt, J = 2Hz,7Hz, 2H), 2,66(s,3H), 2,86-5,74 (m,6H),4,17 (t, J = 7Hz,2H),7,29(m,4H)

- MS m/z (Pos. Fab.): 466 (M + H)⁺

Beispiel 4

6-(2-Chlorophenyl)-3-(2-cyanoethylaminocarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydio-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH

Il

NCCIUCfUN -C -Il

•0

Cl

(1) Synthese von N-(2-Cyanoethyl)carbamat

~C ~0

1,40g Phenylchloroformat wurden in eine Dichlorethanlösung (20ml) aus 0,70 g 3-Aminopropionitril und 1,20g Triethylamin unter Eiskühlung getropft. Das Ganze wurde danach 30min bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Gemisch mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gespült und mit Magnesiumsulfat eingeengt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, woran sich die Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel:Ethylacetat:n-Hexar. = 1.9) anschloß. Es wurde 1,3Og der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

(2) Synthese von 6-(2-Chlorophenyl)-3-(2-cyanoethylaminocarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

NCCH₁CH₂N-C -Il 0

Cl

0,09g N-(2-Cyanoethyl)carbamat und 0,18g 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)[1,2,4]triazolo[4,3-a)|1,4]diazepin wurden in Chloroform gelöst, so daß eine gleichmäßige Lösung erhalten wurde. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde bei 140°C bewegt. Nach Abkühlung konnte durch Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (ElutionsmittehChlorofornrMethanol = 19:1) eine Ausbeute von 0,12g des beasichtigten Produktes erzielt werden.

- ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O

1,45-2,23 (m, 2 H), 2,60 (t, J = 7 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,80-5,69 (m, 9 H), 7,29 (m, 4 H)

- MS m/z (Pos. Fab.): 466 (M + H)⁺

Beispiel 5

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(2-propynyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3·a][1,4]diazepin

CH₃N S

VCI

30mg Natriumhydrid (60%) wurden zu einer Dimethylformamidlösung (20ml) aus 0,12g 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5)thieno[3,2-fJ[1,2,4)triazolol4,3-a](1,4ldiazepin bei Raumtemperatur zugesetzt. Danach wurde das Ganze 1 Stunde bei 6O⁰C bewegt. Dann wurden 60mg 3-Bromopropin bei Raumtemperatur zugesetzt, und das Ganze wurde 1 Stunde bei 60°C bewegt. Nach Abkühlung wurde Wasser zum Reaktionsgemisch zugesetzt, das mit Ethylacetat extrahiert und mit Magnesiumsulfat eingeengt wurde. Danach folgten Lösungsmittelentzug und Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie(Elutionsmittel:Chloroform:Methanol = 98,5:1,5). Es wurden 20mg des beabsichtigten Produktes gewonnen.

- 'H-NMROOMH^CdCI₃)O

1,52-2,12(m,2H),2,25(t,J = 2Hz,1 H), 2,16-2,84 (m, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 3,45 (d, J = 2 Hz, 2 H), 3,74 (m, 2 H), 3,90-4,40,5,20-5,76 (2m,2H,7,27(m,2H)

- MS m/z: 407

Beispiel 6

6-(2-Chlorophenyl)-11 -methyl-S-cyclopropancarbonyM 1 -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-py rido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CHa--^ fk

S. J

90mg Cyclopropancarbonylchlorid wurden in 4ml N-Dimethylformamid gelöst. In diese Lösung wurden bei -6O⁰C eine N,N-Dimethylformamidlösung (6ml) aus 150mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5lthienol3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 210mg Triethylamin getropft. Das Ganze wurde 30 min bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Danach folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde abgefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der resultierende Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel:MeOH:CH₂CI₂ = 1:99). Es wurden 140 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen (Ausbeute = 79%).

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,4-1,3 (m, 4H), 1,4-2,7 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,8 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H),

• MS m/z (Pos., Fab): 438(M + H)⁺

Beispiel 7

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,

11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3.2-f][1,2,4]triazolo[4.3-a][1,4]diazepin

100mg 6-(2-Chlorophenyl)-3-cycloproparicarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridoI4',3':4,5]thieno[3,2-f)[1,2,4]triazolo[4,3-a]|1,4]diazepin wurden in 4ml N,N-Dimethy!formamid gelöst. Es wurden 54mg Natriumhydrid (55%) und 0,5ml Methylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Die Reaktion wurde durch Zusatz von Wasser gestoppt, und die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde mit 20ml Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Danach wurde das Lösungsmittel entzogen. Es folgte Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie {Maschenzahl 400,10g), um das in der Überschrift angegebene Produkt zu gewinnen.

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J-6,8 HZ, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8(m, 3H), 4,26 (q, J=6,8Hz, 1 H), 4,8-5,2(m, 1 H), 7,05-7,65(m,4H)

• MS m/z (Pos. Fab): 452(M + H)⁺

Beispiel 8

6-(2-Chlorophenyl)-3-clnnamoyl-11-methyl-2,5,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

80 mg Cinnamoylchlorid wurden in8mlN,N-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 4ml einer Ν,Ν-Dimethylformamidlösung aus 120 mg e^-chlorophenylHI-methyl^.SAS-tetrahydro-Sh-pyridoW.S'M.SlthienoO^-flli^^ltriazoloH.S-alli^ldiazepin und 160mg Triethylamin tropfenweise zugegeben. Danach wurde das Ganze bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Danach folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wurde abgefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der resultierende Rückstand Kieselgel-Chromatografie (Elutionsmittel: MeOH:CH₂CI₂ = 1:99) unterzogen. Es wurden 11 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen (Ausbeute 68%). MS m/z (Pos. Fab): 500 (M + H)⁺

Beispiel 9 e-lZ-Chlor a][1,4]diazepin

50mg Cyclobutancarbonsäure, 70mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 150mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)|1,2,4]triazolo[4,3-a)I1,4]diazepin wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Es wurden 100mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt. Das Ganze wurde ca. 10Minuten bewegt und bei 4⁰C über Nacht bewegt. Nach etwa 1 weiteren Stunde Bewegung bei Raumtemperatur wurde die unlösliche Substanz abgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die resultierende Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: MeOH=CH₂CI₂ = 1:99) unterzogen. Es wurden 180mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 98%).

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,4-2,5 (m, 9H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. Fab): 452 (M + H)⁺

Beispiel 10

8-(2-Chloropher

a][1,4]diazepln

CH₃—f^

ο Γ

„ .S. .N CH₃CH₂O-P-N'

CHaCH₂O

Cl

wurden in 5ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin gelöst. 100mg Diethylchlorophosphat wurden zugesetzt, und das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Die Reaktionslösung wurde zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonatlösung zugesezt. Danach folgten Extraktion mit Ethylacetat und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde durch Konzentrieren unter reduziertem Druck entzogen und der resultierende Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: CH₃OH-CH₂CI₂ = 5:95). Es wurden 100mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 72%).

• MS(FAB)(M + H)² = 506

• NMROOMHz):

1,28 (t, 6H, J = 8,0), 1,44-2,20 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,70-4,60 (m, 9H), 5,33-5,72 (m, 1 H), 7,12-7,48 (m, 5H)

Beispiel 11

3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CHa-^ N s 0 Γ N

CH-C-CHiCH₃O-C-N

Zu einer Lösung aus 57mg 3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3::4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]|1,4]diazepin in (2ml) Dimethylformamid wurden 28mg Natriumhydrid (65%) und 0,2 ml Methylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde danach 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Der Lösung wurde Wasser zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand mit 10ml Dichlormethylen und dann mit 20ml Dichlormethylen extrahiert. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat eingeengt und das Lösungsmittel entzogen. Es folgte Reindarstellung mit Kieselgel-Säulenchromatografie (10g-Maschenzahl 400; Elutionsmittel: MethanohDichlormethan = 1:99), wobei 24mg der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden

- NMROOMHz₁CDCI₃):

7,4(5H,Ar),4,9(iH,d,J = 18Hz,N-CH₂[C-2],4,5(1H,d,J = 18Hz, N-CH₂[C-2]), 4,2(1 H,m,Ce-H),4,1 (2H,t, J = 8Hz₁O-CH₂), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1,7Hz, -CH₂), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz CHCH₃), 3,0-2,0 (5H, m)

Beispiel 12

6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH: 0 Il !

NCCH₂CH₂CH₂OC-I

-CIIu

Cl

Zu einer Lösung aus 62 mg of 6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11 -methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido(4',3':4,5]thieno|3,2-fj(1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin in 2ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 34mg Natriumhydrid (55%ig) und 0,2 ml Methylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde danach 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Der Lösung wurde Wasser zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10ml Dichlormethylen und dann mit 20ml Dichlormethylen extrahiert. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat eingeengt und das Lösungsmittel entzogen. Es folgte Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (10g - Maschenzahl 400; Elutionsmittel: MethanoliDichlormethan = 1:99), wobei 21 mg der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.

• NMROOMHz₁CDCI₃):

7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18 Hz, N-CH₂lC-2)),

4,5(1H,d,J = 18Hz,N-CH₂[C-2],4,2(1H,m,C8-H),4,1 (2H,t,J = 8Hz,O-CH₂),2,7(3H,s),2,4(3H,d, J = 7Hz), 2,1 (3H,d,J = 7Hz CHCH₃), 3,0-2,0 (6H, m)

Beispiel 13

6-(2-Chlorophenyl)-8,8-dlethyl-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8Hpyrido[4',3':4,5]chieno[3,2-f][1,2,4]tri-azolo[4,3-a][1,4]dlazepin

NCCH₂CH₂CH₂QC-ιΝ^Ι Κ*

ι/ V ei

Zu einer Lösung aus 69mg of 6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridol[4',3':4,5]thieno[3,2-f)[1,2,4]triazolo-[4,3-aJ[1,4Jdiazepin in 2ml Dimethylformamid wurden bei Raumtemperatur 10mg Natriumhydrid (55%ig) und 0,03 ml Methylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde danach 2 Stunden bei Raumtemperatur bewegt. Dünnschichtchromatografie offenbarte die Ausgangsverbindung und zwei neuartige Produkte - ein Monoethylprodukt und ein Diethylprodukt. Entsprechend wurden weiter 10 mg Natriumhydrid und 0,03 ml Ethylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden bewegt. Der Lösung wurde danach Wasser zugesetzt, um die Reaktion zu stoppen. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 10ml Dichlormethylen und dann mit 20ml Dichlormethylen extrahiert. Die Lösung wurde mit Magnesiumsulfat eingeengt und das Lösungsmittel entzogen. Es folgte Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (13g - Maschenzahl 400; ElutionsmitteliMethanoLDichlormethan = 1:99), wobei 41 mg der beabsichtigten Verbindung erhalten wurden.

• NMROOMHz₁CDCI₃):

7,4 (5H,Ar),4,9(1 H, d, J = 18Hz, N-CH₂[C-2]),4,5(1H,d, J = 18Hz,N-CH₂[C-2]),4,1 (2H,t,J = 8Hz,O-CH₂),2,7(3H,s,CH₃), 2,0-2,7 (1OH, n), 1,3 (6H, t, J = 7Hz, CH₂CH₃)

Beispiel 14

3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-8,8-diethyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]tr! azolo[4,3-a][1,4]diazepin

0 Il CII-C-CH₂CH₂Q-C-

Das allgemeine Verfahren von Beispiel 12 wurde wiederholt, wobei 65mg of 3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-11 methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazoloI4,3-al[1,4]diazepin verwendet wurden. Dabei wurden 23mg des beabsichtigten Produktes gewonnen.

• NMROOMHz₁CDCI₃):

7,4 (5H, Ar), 4,9 (1H, d, J = 18Hz, N-CH₂[C-2]), 4,5 (1H, d, J = 18Hz, N-CH₂[C^]), 4,1 (2H, t, J = 8H₂,0-CH₂), 2,7 (3H, s, CH₃), 2,0-2,7 (8H, n, CH₂CH₃ and CH₂CH₃), 1,3 (6H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃)

Beispiel 15

e-ia-Chlorophenyll-a-li-cyano

f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

CH₃ CH₃ CH₃-—^N^

C II ^S N/

0,24g Natriumhydrid (60%ig) wurden zu einer Lösung aus 1,12g der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in N,N-Dimethylformamid (3ml) unter Eiskühlung zugegeben. Danach wurde das Ganze 30min bewegt. Die Lösung wurden dann 0,37 ml Methylbromid zugesetzt. Das Ganze wurde 30 Minuten unter Eiskühlung und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde Wasser zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit Magnesiumsulfat. Der nach Filtration und Konzentration erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel:Chloroform:Methanol = 99:1). Es wurden 0,19g der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O:

1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,29 (q, 1 H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H),

• FABMS[M+H⁺]m/z:495

Beispiele 16 bis 71

Die folgenden Verbindungen wurden in der gleichen Weise wie im vorhergehenden Beispiel hergestellt.

Beispiel 16 f][1,2,4]triazo!o[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃ CH₃ CH₃--^

\ / Q Γ

,C^ Il . .S N

NC

"CH₃

Cl

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O:

1,8 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,4-4,9 (m, 2H), 7,4 (m, 4H)

Beispiel 17

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropylmethylamlnocarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4Jdiazepin

0 Γ Ν

S CH₂NHC-N"

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,04-0,32 (m, 2H), 0,36-0,60 (m, 2H), 0,70-1,16 (m, 1 H), 1,52-2,17 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84-5,85 (m, 7H), 3,04 (dd, J = 6 Hz, 7 Hz, 2H), 7,32 (m, 4H)

• FABMS(M-HH⁺) m/z:467

Beispiel 18

6·(2·Chlorophθnyl)·3·(1-θthynylcyclohβxylaminocarbonyl)·11·mθthyl·2,3,4,5-tβtrahydro-8H·pyrido[4',3':4,5]thIβno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4.3-a][1,4]diazepin

Il

N-C-N

Γ N

V-N

V CI

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,12-2,24 (m, 12Y), 2,37 (s, 1 H), 2,80-5,76 (m, 7H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:519

Beispiel 19

6-(2-Chlorophenyl)-3-(5-cyanopentylamlnocarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4_<5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)S:

1,28-2,16 (m, 8H), 2,32 (t, J = 7Hz, 2H), 2,81-5,68 (m, 9H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺) m/z:508

Beispiel 20

6-(2-Chlorophenyl)-3-(4-cyanophenylaminocarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

σ Il N-C-H

\ N

Cl

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O:

1,55-2,18 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,80-5,70 (m, 6H), 7,32 (m, 4H), 7,47 (m, 4H), 8,40 (br, s, 1 H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:514

Beispiel 21

e-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopentylaminocarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-totrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH:

NC

N Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,43-2,17 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,04-5,68 (m, 6H), 7,05-7,72 (m, 8H)

• FABMS(M+H*)m/z:514

Beispiel 22

6-(2-Chlorophenvl)-3-(3-ethynylphenylamlnocarbonyl)-11-methvl-2,3,4,5-totrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-l][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

"¹ "~t

Α )

O-ci

• 'H-NMR(90MHz,CDCI₃)6:

1,40-2,40 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,01 (s, 1 H), 3,05-5,08 (m, 6H), 6,64 (br.s, 1 H), 6,88-7,48 (m, 8H)

• FABMS(M+H*)m/z:513

Beispiel 23

6·(2·Chlorophθnyl)-11·mθthyl·3·(morpholln 4·yl)carbonyl-2,3,4,5·tθtrahydro 8H·pyrldo[4',3':4,5]thlβno[3,2·f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

O_wN-C-i

CH₃

Γ S. J

N Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,32-2,44 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,92-5,80 (m, 6H), 3,21 (t, J = 6Hz, 4H), 3,63 (t, J = 6Hz, 4H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:483

Beispiel 24

e-li-ChlorophenyD-S-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Q !

CH = C Q-C-N

CH:

Γ Ν

• ¹H-NMROOMHz, CDCl₃) δ:

1,40-2,44 (m, 10H), 2,56 (s, 1 H), 2,67 (s, 3H), 2,90-5,80 (m, 6H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:506

Beispiel 25

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(phenylethylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4]dlazepin

CH

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,67-2,40 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,04-5,80 (m, 6H), 7,12-7,60 (m, 9H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:498

Beispiel 26

6-(2-Chlorophenyl)-3-(1,1-dimethyl-2-propynyloxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CH₃

I Il

= C-C-Q-C-N

CH₃

CH₃-

p^= Ils,

Γ Ν

tX )

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,40-2,18 (m, 2H), 1,68 (s, 6H), 2,53 (s, 1 H), 2,67 (s, 3H), 2,90-5,76 (m, 6H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS(M 1-H⁺) m/z:480

Beispiel 27

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(1-methyl-2-propvnyloxycarbonvl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃

• 'H-NMR (9OMHz, CDCI₃) δ:

1,38-2,32 (m, 2H), 1,50 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,45 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,88-5,70 (m, 6H), 5,34 (dq, J = 2 Hz, 7 Hz, 1H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:466

Beispiel 28

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(1-methyl-3-butynyloxycarbonyl)-2,3,4,5-te1rahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4]dlazepin

CH₃ I

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,30 (d, J = 7Hz, 3H), 1,50-2,60 (m, 5H), 2,66 (s, 3H), 2,88-5,72 (m, 7H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:480

Beispiel 29

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(2-pentyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazo!o[4,3-a][1,4]dlazepin

CHsCHaC³C-CHaOC-N

CH:

-Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,13(d,J = 7 Hz, 3H), 1,54-2,36 (m, 2H), 2,25 (tq, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,84-5,76 (m, 6H), 4,66 (t, J = 2 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:480

Beispiel 30 C-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(3-pentynyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-

a][1,4]diazepin

CH:

0 Il

CH₃C^CCH₂CH₂OC

Cl

• ¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

1,50-2,20 (m, 2H), 1,74 (t, J = 2 Hz, 3 Hz), 2,42 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 7,90-5,70 (m, 6H), 4,11 (t, J = 7Hz, 2H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:480

Beispiel 31

6-(2-Chlorophenyl)-3-[2-(imidazol-1-yl)ethoxycarbonyl]-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

N 'N-CH₂CH₂OC-?

Γ Ν

N'

w^vcl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,50-2,19 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,80-5,80 (m, 10H), 6,70-6,92 (m, 1 H), 6,92-7,06 (m, 1 H), 7,12-7,54 (m, 1 H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:508

Beispiel 32

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(2,3,5,6-tetrQhydropyran-4-yl)oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2· f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

Cl

V=/

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,40-2,12 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,84-5,68 (m, 11 H), 7,29 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺) m/z:498

Beispiel 33

6-(2-Chlorophenyl)-3-(5-hexynyloxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3';4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH₃

CH = C

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,20-2,32 (m, 6H), 1,94 (t, J = 2 Hz, 1 H), 2,21 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84-5,76 (m, 6H), 7,28 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:494

Beispiel 34

6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyano-1-oxopropyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

O Il NCCH₂CH₃C-

CH

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,16-2,38 (m, 2H), 2,42-2,79 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 3,20-5,72 (m, 6H), 7,31 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:451

Beispiel 35

6-(2-Chlorophenyl)-3-(2-cyano-1-oxoethyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,60-2,35 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,20-5,76 (m, 8H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:437

Beispiel 36

6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyanopropoxycarbonyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

Q Il

NCCH₁CH₂CH₂OC-N

CH₃

= N

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,41-1,80 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 2H), 2,22-2,52 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,86-5,76 (m, 6H), 4,20 (t, t = 7Hz, 2H), 7,30 (m,4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:481

Beispiel 37

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(1-oxo-4-pentyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

CH

3 &? N S

Γ κ

S. N

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,54-2,18 (m, 2H), 1,96 (m, 1 H), 2,44-2,65 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,88-5,76 (m, 6H), 7,42 (m, 4H)

• FABMS(M+H⁺)m/z:450

Beispiel 38

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(1-propargyl-piperidin-4-yl)oxycarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,4-2,9 (m, 11H), 2,25 (t, 1H), 2,7 (s, 3H), 3,3 (d, 2H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,0-4,9 (m, 1 + 2H), 5,4-5,8 (m, 1H), 7,4 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FD): 535

Beispiel 39

6-(2-Chlorophenyl)-3-(cyclohexyloxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CH:

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,2-2,3 (m, 12H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 4,0-4,8 (m, 1 + 1 + 2H), 5,4-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 496

Beispiel 40

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclohexylethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃---^ Ns 0 Γ N

S N

Cl

• ¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

0,6-2,7 (m, 17H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 4,0-4,4 (m, 1 + 2H), 4,4-4,8 (m, 2H), 5,4-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 538

Beispiel 41

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropylmethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thfeno[3,2· f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

• 'H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

0,2-2,0 (m, 7H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 3,8-4,0 (d, 2H), 4,4-4,8 (m, 1 + 2H), 5,4-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 468

Beispiel 42

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclohexylmethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

Il

-CH₂OC-N

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,8-2,2 (m, 13H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 3,7-4,0 (d, 2H), 4,1-4,8 (m, 1 + 2H), 5,4-5,8 (m, 1H), 7,4 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 510

Beispiel 43 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(pyridylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃

Γ Ν

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,4-2,5 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,1-3,75 (m, 2H), 3,9-5,8 (m, 4H), 7,0-7,7 (m, 6H), 8,4-8,8 (m, 2H)

• MS m/z (Pos. FAB): 475

Beispiel 44

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclohexylmethylcarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4]diazepin

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O:

0,6-2,4 (m, 13H), 2,16 (d, J = 6,5Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 494 (M+H)⁺

Beispiel 45

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclohexanecarlionyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyriao[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,7-2,7 (m, 13H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,8 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MSm/z(Pos.FAB):480(M+H)⁺

Beispiel 46

e-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(3-pyridylcarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dla*.3pin

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O:

1,4-2,6 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-6,0 (m, 6H), 7,1-8,0 (m, 6H), 8,4-8,8 (m, 2H)

• MSm/z(Pos.FAB):475(M+H)⁺

Beispiel 47

3-[4'-(morpholin·4·yl-sulfonyl)phenylamlnocarbonyll·6-(2·chlorophenyl) 11·mθthyl-2,3,4,5·tθtrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazo!o[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

• ¹H-NMROOMHaCDCI₃)O:

1,80-2,20 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,80-3,08 (m, 4H), 3,24-3,90 (m, 9H), 4,60-4,90 (m, 2H), 7,20-7,42 (m, 4H), 7,45-7,68 (m, 4H), 7,75 (brs,1H)

• MS:m/z638

Beispiel 48

3-[4'-(N-Plperidinosulfonyl)phenylamlnoncarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CII₃-

Cl \=/

' ¹H-NMROOMHaCDCI₃)S:

1,10-2,30 (m, 10H), 2,64 (s, 3H), 2,75-3,10 (m, 4H), 3,30-4,30 (m, 2H), 4,60-4,92 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 4H), 7,42-7,60 (m, 4H), 7,72(brs,1H)

• MS:m/z636

Beispiel 49

3-[4'-(N-lmidazoylsulfcnyl)phenylaminocarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]th!eno[;i,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,60-2,40 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 3,75-4,30 (m, 2H), 4,40-5,00 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 12H)

• MS:m/z619

Beispiel 50

3-[4'-(Sulfamoyl)phenylamlnocarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-1Vmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,40-2,20 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,60-4,40 (m, 2H), 5,10-5,50 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 7,30-7,60 (m, 4H), 7,62 (ABq, J = 9,0Hz) 8,95 (s, 1H)

• MS:m/z568

Beispiel 51

3-[4'-(N,N'-Diethylaminosulfonyl)phenylaminocarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH:

CH₃CH₂^ II

CHaCH₂"" II 0

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,10(t,6h,J = 7,2H), 1,70-2,30 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 3,16 (q,4H, J = 7,2 Hz), 3,40-4,20 (m, 2H), 3,55-3,60 (m, 2H), 7,18-7,40 (m, 4H), 7,54 (ABq, 4H, J = 9,0 Hz), 7,70 (s, 1 H)

• MS:m/z624

Beispiel 52

a-W-IN-CyclohexylamlnosulfonyOphenylamlnocarbonyl]·'" t2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4'.3':4,5Jthleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]d'P-epln

Q ³ Γ

Il ^ .S

ei

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,80-2,20 (m,14H), 2,64 (s, 3H), 2,80-4,30 (m, 3H), 4,60-4,30 (m, 3H), 4,60-4,90 (m, 2H), 5,05 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,20-7,40 (m, 4H), 7,56 (ABq, 4H, J = 9,0Hz), 7,76 (s, 1 H)

• MS:m/z650

Beispiel 53

3-[4'-(2"-Pyr!dylmethylarr)inosulfonyl)phenylaminocarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

Q 0 Γ

CH₂NHS-(O)- NH-C -N

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,60-2,20 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,60-4,50 (m, 6H), 6,50-6,72 (m, 2H), 7,00-7,70 (m, 11 H), 8,11-8,28 (m, 1 H)

• MSm/z:659

Beispiel 54

3-[3-(N-Piperidlnosulfonyl)-propyloxycarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]th!eno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

ο ο ³" ^β''

/-λ H «ι ^ .S

^XS-CHaCH₃CHaOC-,N j] |] \ ·

fi-ci

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,40-2,30 (m, 12 H), 2,70 (s, 3H), 2,95 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,50-4,20 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,42-4,82 (m, 2H), 7,20-7,50 (m, 4H)

• MS:m/z603

Beispiel 55

3-[3-(N-Morpholinosulfonyl)-propyloxycarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]d!ezepin

CH₃

O NS-CH₈CH₉CHaOC-fj

• 'H-NMROOMHz₁CDCI₃)S:

1,60-2,40 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,98 (t, 2H, J = 7,2Hz), 3,60-3,90 (m, 4H), 2,80-4,40 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 7,2Hz), 4,40-4,84 (m, 2H), 7,20-7,50 (m, 4H)

• MS:m/z605

Beispiel 56

3-[4'-(N-Morpholinosulfonyl)phenyloxycarbonyl]-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazopln

r-\ I'

Γ N S. N

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)S:

1,60-2,40 (m, 4H), 2,74 (s, 3H)₁2,80-3,10 (m, 4H), 3,60-3,80 (m, 4H)₁3,10-5,10 (m, 4H), 4,90-7,60 (m, 8H)

• MS:m/z639

Beispiel 57

6-(2-Chlorophenyl)-3-(2-cyanoethylmethyiamino)carbonyi-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

0 Il

CH

CH₃-^ N

\ S. J

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,57-2,22 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,00-5,80 (m, 6H), 3,43 (t, J = 7Hz, 2H), 7,31 (m, 4H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 480

Beispiel 58

6-(2-Chlorophenyl)-3-(1-ethynyl-1-cyclohexyloxy-1-carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,04-2,35 (m, 12H), 2,59 (S, 1 H), 2,67 (s, 3H), 2,78- 5,78 (m, 6H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 520

Beispiel 59

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(1-phenyl-2-propynyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

\ N J-'

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,63-2,30 (m, 2H), 2,57 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2,65 (s, 3H), 2,97-5,71 (m, 6H), 6,35 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,11-7,64 (m, 9H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 528

Beispiel 60

6-(2-Chlorophenyl)-3-(2-cyanoethoxy)carbonyl-11-m£;thyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2·f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

Il NCCH₃CH₂OC -

CH

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,40-2,34 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,70 (t, J = 7Hz, 2H), 2,79-5,76 (m, 6H), 4,28 (t, J = 7Hz, 2H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 467

Beispiel 61

6-(2-Chlorophenyl)-11-melhyl-3-(2-propynyl)-amlnocarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazep!n

Q Il CH=C- CH₂NC -

CH

Γ S-J

ι: ι

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)S:

1,56-2,08 (m, 2H), 2,19 (d, J = 2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,96-5,70 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 6H), 3,98 (dd, J = 2 Hz, 7 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 7Hz, 1 H), 7,28 (m, 4 H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 451

Beispiel 62

3-(2-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridu[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH

CH₃C=CCH₂QC

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,43-2,15 (m, 2H), 1,84 (t, J = 2 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,80-5,74 (m, 6H), 4,64 (q, J = 2 Hz, 2H), 7,30 (m, 4H)

• FABMS (M + H⁺) m/z: 466

Beispiel 63

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-[2-(2-pyridyl)ethylaminocarbonyl)]-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4'_<3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃-^Nv.

a O Γ Ν

Il SN-Y

π CH₃CH₂NHC-N^rTK \

VCl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,46-2,25 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,76-5,76 (m, 6H), 2,92 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,42-3,68 (m, 2H), 5,95-6,24 (m, 1 H), 6,93-7,39 (m, 6H), 7,40-7,66 (m, 1H), 8,25-8,40 (m, 1H)

• MS m/z: 517

Beispiel 64

6-(2-Chlorophenyl)-3-[2-(morpholln-4-yl)ethylaminocarbonyl)M1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4]diazepln

f—\

O Γ ^

O_n ^N — CHaCH₃- N — C — N jf γ

fill

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,54-2,20 (m, 2H), 2,30-2,58 (m, 6H), 2,67 (s, 3H), 2,88-5,80 (m, 6H), 3,17-3,42 (m, 2H), 3,55-3,74 (m, 4H), 5,03-5,19 (m, 1H), 7,30 (m,4H)

• MS m/z: 525

Beispiel 65

6-(2-Chlorophenyl)-3-[4-(morpholin-4-yl-carbonyloxy)-2-butynyloxycarbonyl]-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

Q 0

r-\ !! I' 0 N-COCHjC = CCH₂OC-N

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,55-2,28 (m, 2H), 2,66 (s ?^l!), 2,87-5,75 (m, 6H), 3,34-3,54 itn, 4H), 3,54-3,72 (m, 4H), 4,75 (s, 4H), 7,30 (s, 4H)

• MS m/z: 594

Beispiel 66

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-[4-(pyrldln-2-yl-methylamlnocarbonyloxy)-2-butynyloxycarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

-C -N jfV \

J-C,

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,G-2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,00-5,75 (m, 6H), 4,46 (d, J = 5Hz, 2H), 4,72 (s, 4H), 5,90-6,20 (m, 1 H), 7,1-7,6 (m, 6H), 7,5-7,9 (m, 1H), 8,40-8,70 (m,1 H)

• MS m/z: 615

Beispiel 67

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(4-pentynyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CH

• ¹H-NMK (90MHz, CDCl₃) δ:

1,52-2,08 (m, 4H), 1,92 (t, J = 2 Hz, 1 H), 2,08-2,40 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,84-5,72 (m, 6H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,29 (m, 4H)

• MS m/z: 479

Beispiel 68

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(2-propynyloxyca'oonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CH₃--^ N_n 0 Γ Ν

Cl

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,68-2,15 (m, 2H), 2,50 (t, J = 3 Hz, 1 H), 2,62 (s, 3H), 2,85-5,79 (m, 6H), 4,65 (d, J = 3 Hz, 2H), 7,40 (m, 4H)

• MS m/z: 451

Beispiel 69

6·(2·Chlorophenyl)-11·methyl·3-[2 (pyrldin-2-yl)·ethoxycarbonyll·2,3,4,5-tetrahydro·8H-pyridot4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH:

* Ws N

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,64-2,25 (m, 2H), 2,50-5,74 (m, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,90 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 6,86-7,80 (m, 7H), 8,36-8,76 (m, 1 H)

• MSm/z:518

Beispiel 70

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yl)-methoxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4Jtriazolo[4,3-a][1,4]diazepln

Ch;

r"

N=.

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,12-2,32 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 2,92-5,72 (m, 11 H), 7,30 (m, 4H)

• MSm/z:499

Beispiel 71

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-[2-(mcrpholin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyridu[4',3':4,5]thleno[3,2-f ][1,2,4]tria7olo[4,3-a][1,4]diazepln

CH₃

f~\

Γ N Il S. N ^f

UOC-QlY _;

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,54-2,24 (m, 2H), 2,36-2,64 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 3,04-5,84 (m, 6H), 3,52-3,80 (m, 4H), 4,24 (t, J = 7Hz, 2H), 7,39 (m, 4H)

• MSm/z:526

Vorbereitungsbeispiel 1 6-Acetyl-2-(2-bromopropionylamlno)-3-(2-chlorobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrO'thieno[2,3-C]pyridin

CH₃COi

13,3g Toluen und 3,66 Liter Wasser wurden zu 600g 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-Clpyridin zugesetzt. Es wurden ferner 301 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Unter Erwärmung auf 60°C wurden 301 ml 2-Bormopropionylbromid in die Lösung getropft. Ferner wurden 170g Natriumhydrogencarbonat und 170ml 2-Bromopropionylbromid zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 500g Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, wonach die organische Phase abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit

Ethylacetat extrahiert. Durch Kombination mit der organischen Phase folgten Spülung mit Wasser und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und die resultierende feste Substanz mit Ether gespült. Es wurden 800g des beabsichtigten Produktes gewonnen.

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,7-2,4 (m, 2H), 1,99 (d. J = 7,2 Hz, 3H), 2,06 und 2,12 (jeweils S, gesamt 3H), 3,25-3,7 (m, 2H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,4-4,8 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 2 6-Acetyl-2-(2-amlnopropionylamino)-3-(2-rhlorobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydrdo-thleno[2,3-C]pyrldin

CH₃COiN

(Verfahren A)

841 g 6-Acetyl-2-(2-bromopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 0,72 Liter Dichlormethyn und 1,08 Liter Ethylacetat gelöst. Es wurde Ammoniakgas bei -1O⁰C eingeströmt. Das Gemisch wurde 1 Stunde in einem Autoklav bei 100⁰C zur Reaktion gebracht. Nach Reaktionsbeendigung wurde überschüssiges Ammoniakgas entzogen und die Reaktionslösung unter Eiskühlung in 3 N-HCI gegossen. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die wäßrige Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Es folgte Wiederholungsextraktion mit Chloroform. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gespült. Es folgten Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und Lösungsmittelentzug durch Destillation unter reduziertem Druck. 636,8g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,48 (d, J = 6,8Hz, 3H), 1,6-2,3 (m, 4H), 2,07 und 2,12 (jeweils S, gesamt 3H), 3,25-4,0 (m, 3H), 4,35-4,75 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H)

(Verfahren B)

10g 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno(2,3-C)pyridin wurden bei Raumtemperatur in 150 ml Chloroform gelöst. 17g Alanylchloridhydrochlorid wurden bei Raumtemperatur unter Bewegung langsam über eine Zeitdauer von 1 Stunde der Lösung zugesetzt. Nach Reaktionsbeendigung wurden dem Gemisch 150 ml Wasser zugesetzt. Das Ganze wurde weiterhin 30 Minuten bewegt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt. Zur Extraktion wurde die Phase in Chloroform mit 150ml Wasser behandelt. Die beiden wäßrigen Phasen wurden zu einer vereint. Es folgte Spülung mit Chloroform. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die resultierende Phase wurde unter reduziertem Druck destilliert, um das Lösungsmittel zu entziehen. Es wurden 10,1 g der beabsichtigten Verbindung in Form eines gelben Pulvers erhalten.

Vorbereitungsbeispiel 3 8-Acetyl-5-(2-chlorophenyl)-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,4]dlazepln-2-on

CHaCON^

636,8g 6-Acetyl-2-(2-aminopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 2,3 Liter Toluen, 637 ml Pyridin und 94,3 ml Essigsäure gelöst und Tag und Nacht (24 Stunden) unter Rückfluß erhitzt, um das Wasser aus dem Reaktionssystem abzuscheiden. Nach Entzug der Reaktionslösung durch Destillation wurde Benzen zugesetzt. Danach wurden die entstandenen Kristalle gekühlt und filtriert. Es wurden 300g des beabsichtigten Produktes gewonnen.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,3-2,6 (m, 2H), 1,76 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,06 und 2,12 (jeweils S, gesamt 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 3,87 (q, J = 6,8Hz, 1 H), 4,1-5,1 (m, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H), 9,0-9,5 (bs, 1 H)

Vorbereitungsbeispiel 4 3-Methyl-5-(2-chlorophenvl)-8-thloacetyl-6,7,8,9-tetrahvdro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion

CHa-C-N

Cl

288g 3-Methyl-5-(2-chlorophenyl)-8-acetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1H₎3H-pyrido[4'_l3':4,5]thieno[3_/2-fl[1,4lazepin-2-on wurden in 3 Liter Dimethoxyethan gelöst. 186g Natriumhydrogencarbonat und 364g Phosphorpentasulfid wurden zugesetzt. Das Ganze wurde anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde durch „Gelite" gefiltert, wonach das Lösungsmittel einmal unter reduziertem Druck abdestilliert wurde. Methanol und Dichlormethan wurden zu dem entstandenen Rückstand in kleinen Mengen zur Adsorption auf Kieselgel zugesetzt. Es folgten Einengung und Reindarstellung durch Trockensäulenchromatographie (Elutionsmittel: DichlormethaniMethanol = 98:2), wobei 300g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

Vorbereitungsbeispiel 5

6-(2-Chlorophenyl)-3-thioacetyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tretrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

4,81 g 3-Methyl-5-(2-chlorophenyl-8-thioacetyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H,3H-pyrido|4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4ldiazepin-2-thion wurden in 70ml Dioxan gelöst. Es wurden 660mg Acetohydrazid zugesetzt. Danach wurde das Ganze auf 100⁰C erhitzt Nach Abkühlung wurde das Gemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: DichlormethaniMethanol = 98:2), wobei 750g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

Vorbereitungsbeispiel 6 6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

a](1,4]diazepin wurden in 1 Liter Methanol gelöst. Dazu wurden 0,81 Liter 4N-Nariumhydroxid zugegeben. Das Ganze wurde unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionslösung ausgesalzen und mit Chloroform extrahiert. Es folgte Lösungsmittelentzug durch Destillation unter reduziertem Druck. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethan.Methanol = 95:5), wobei 142g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,1-2,3 (m 3H), 2,10 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,45-3,3 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,85-4,1 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8Hz, 1 H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. Fab): 384 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 7 (-)-6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,B]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolot4₍3-a][1.4]diazepin

86g(±)-6-(2-Chloi ,

und 45,86g Diber vl-D-tartarat wurden unter Erwärmung in 980ml Ethanol und 365 ml Wasser gelöst und bei Raumtemperatür stehengelassen. Di«, entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Ether gespült. Es folgten Herauslösung mit einer verdünnten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimalige Extraktion mit Dichlormethan. Die resultierende organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gespült und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Es folgte Lösungsmittelentzug durch Destillation unter reduziertem Druck. 11,0g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

Das Filtrat, aus dem das Tartarat einmal durch Filtration aufgefangen worden war, wurde ferner einem ähnlichen Verfahren wie oben unterzogen, wobei 11,3g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• [a)ä⁶-23,5° (C = 1,EtOH)

Vorbereitungsbeispiel 8

(+)-6-(2-Chlorophenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxy-carbonyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH

in der gleichen Weise wie im Vorbereitungsbeispiel 7 wurde Dibenzoyl-L-tartarsäure verwendet, um das beabsichtigte Produkt zu gewinnen.

• [a]g^e+17,56° (C = 0,02, EtOH)

Beispiel 72

(+)-6-(2-Chlorophenyl)-3-(1-cyano-1-methylethoxy-carbony!)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

CH₃ 0

I Il NC-C-O-C-N

CH₃

Cl

5g(-)-6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido|4',3':4,5]thienoI3,2-f]|1,2,4jtriazolo(4,3-a][1,4)diazepin wurden in Dichlormethan gelöst. 5g 1-Cyano-1-methylethylphenylcarbonat wurden zugp setzt. Die Reaktion lief 4 Stunden bei 100⁰C ab, wobei das Lösungsmittel durch Destillation entzogen wurde. Nach Reaktionsbeendigung wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 99:1), wobei 2,7 g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 (m, 2H), 4,24 (q, 1 H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H)

• FABMS IM+ H⁺] 481

• [a]g^e +17,56° (C = 0,02, EtOH)

Beispiel 73 (+!•S-lS-Bu f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH=C-CH₃CH₂Q-C-N

5g(-)-6-(2-Chlorophenyl)-8_/11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thienol3,2-fl|1,2,4ltriazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 5g 3-Butynylphenylcarbonat zugegeben. Die Reak'ion lief 4 Stunden bei 100°C ab, wobei das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Nach Reaktionsbeendigung wurde der resultierende Rückstand durch Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1), wobei 1,6g der beabsichtigten Veibindung gewonnen wurden.

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

7,4 (5H, Ar),4,9(1 H, d. J = 18Hz, N-CH₂[C-2]),4,5(1H, d, J = 18Hz, N-CH₂[C-2]), 4,2 (1H, n, C₈-H), 4,1 (2H,t, J = 8Hz₁O-CH₂), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1 Hz, = -CH₂), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH₃), 3,0-2,0 (5H, n)

• [a]§⁴+17,0° (C = 1,CHCI₃)

Beispiel 74

(-)-6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH:

(Cx

5g(+)-6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropancarbonyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido|4',3':4,5]t'nieno[3,2-f]|1,2,4]triazolo|4,3-a][1,4]diazepin wurden in 70ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 1,42g Triethylamin zugegeben. Danach wurden 1,44g Cyclopropancarbonylchlorid unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung gespült. Es folgten Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat und LösungsmiUelentzug durch Destillation unter reduziertem Druck. Der resultierende Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: DichlormethaniMethanol = 98:2), wobei 4,2g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden. . 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10(d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J = 6,8Hz,1H),4,8-5,2(m,1H), 7,05-7,65 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. Fab): 452 (M + M)⁺

• [a\l⁶ +4,97° (C = 1,EtOH)

• [a]g⁸ +14,91° (C= 1,CHCI₃)

Weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorhergehenden Beispiele werden nachfolgend beschrieben.

Vorbereitungsbeispiel 9 1-(Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-4-hydroypipe-'' ο

Il

NC-C-O-C-N.; CH,

50g 1-Cyano-i-methylethylphenylcarbonat und 25g 4-Hydroxypiperidin wurden bei 130°C wärmebehandelt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das resultierende Pt odukt durch Kieselgel-Säulenchf^matographiereindargeotellt (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1-1:2-0:1), wobei 50,5g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,26-2,10 Im, 5H), 1,80 (s, 6H), 2,96-3,35 (m, 2H), 3,60-4,15 (m, 3H)

Vorbereitungsbeispiel 10

1 -(Cyano-1 -methylethoxycarbonyl)-4-piperidon

' Il Γ\

NC-C-O-C-N >=0

CH_?

5,06ml Dimethylsulfoxid wurden bei -78°C langsam in eine Lösung aus4,15ml Oxalylchlorid in (50ml) Dichlormethan getropft, in welche eine Dichlormethanlösung aus 5,05g i-d-Cyano-i-methylethoxycarbonylM-hydroxypiperidin getropft wurde. Das Ganze wurde bei der Temperatur 1 Stunde bewegt, dann wurden 16,57 ml Triethylamin zugesetzt. Das Ganze wurde dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Die Reaktionslösung wurde gefiltert, mit Wasser gespült und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchrornatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Ethylacetat:n-Hexan = 1:9), wobei 3,9g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 1,80 (s, 6H), 2,48 (t, J = 7 Hz, 4H), 3,74 (t, J = 7 Hz, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 11 2-Amlno-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(1-cyano-1-methyletoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin

CH₃ 0 I Il NC-C-(J-C-N

CH₃

1,6ml Triethylamin wurden bei 40°C einem Gemisch aus 3,9g der im Vorbereitungsbeispiel 10 gewonnenen Verbindung, 0,6g Schwefel, 3,3g 2-Chlorocyanoacetophenon und 20 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Das Ganze wurde 3 Stunden bei 6O⁰C bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft, mit Ethylacetat gespült und 5,0g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O: 1,60-1,95 (m, 2H), 1,75 (s, 6H), 3,40 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 6H)

Vorbereitungsbeispiel 12 2-(2-Bromopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(1-cyano-1-methylethoxycarhonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyrid!n

CH₃ 0 I Il NC-C-O-C-N

CH₃

4,6g 2-Bromopropionyl wurden bei 60°C in ein Gemisch aus 5,0g der im Voruoreltungsbeisplel 11 gewonnenen Verbindung, 2,1 g Natriumhydrogencarbonat, 50ml Wasser und 200ml Toluen getropft. Nach Reaktionsbeendigung wurde Ethylacetat zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde entzogen. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gespült und mit wasserfreiem Magnesiumsu'fat eingeengt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und es wurden 6,0g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ: 1,76 (s, 6H), 1,88 (m, 2H), 2,00 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,24-3,60 (m, 2H), 4,20-4,68 (m, 2H), 4,62 (q, J = 7 Hz, 1 H), 7,00-7,50 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 13 2-(2-Aminoproplonylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-5,6,7,8-tetrahydrothleno[2,3-C]pyrldin

CH₃ G I Il

I Il

NC-C-O-C-N

6,0g der im Vorbereitungsbeispiel 12 gewonnenen Verbindung wurden in 50ml Ethylacetat gelöst. In diese Lösung wurde bei -20°C 2 Stunden lang Ammoniak eingeströmt. Das Ganze wurde 5 Stunden bei 100°C in einem Bombenrohr bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsprodukt mit 2N-Salzsäure extrahiert und die entstandene wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, die anschließend mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform oxtrahiert wurde. Nach Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 0,7g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 1,51 (d, J = 7Hz, 3H), 1,50-2,04 (m, 2H), 1,78 (s, 6H), 3,28-3,60 (m, 2H), 3,62-3,96 (m, 1H), 4,50 (m, 2H), 7,20-7,54 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 14

3-Methyl-5-(2-chlorophenyl)-8-(1-cyano-1-methylethoxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thleno[2,3-e][1,4]diazepin-2-on

CH₃ 0I Il

NC-C-Q-C-N I CH₃

Ein Gemisch aus 0,4g der im Vorbereitungsbeispiel 13 gewonnenen Verbindung, 0,7g Phosphorpentasulfid, 0,4g Natriumhyc rogencarbonat und 40 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Reaki ionsbeendigung wurde das Lösungsmittel abdestilliert; dazu wurde Methanol zugesetzt. Danach wurden die unlöslichen Substanzen durch Filtration und Konzentration abgeschieden. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 99:1). Es wurden 0,3g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ: 1,50-2,0 (m, 2H), 1,76 (s, 6H), 1,92 (d, J = 7 Hz, 3H), 3,0-4,0 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,3-5,0 (m, 2H), 7,1-7,6 (m, 4H)

Beispiel 75

3-(1-Cyano-1-methylethoxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-8,11-dlmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

CH₃^iK CH₃ 0

Cl

0,3g der im Vorbereitungsbeispiel 14 gewonnenen Verbindung und 0,3g Acetohydrazid wurden in 20ml 1,4-Dioxan gelöst und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsbeendigung wurde da·, Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Chloroform:Methanol = 99:1). Es wurden 0,20g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹N-NMR (90MHz, CDCI₃) δ: 1,76 (s, 6H), 1,80-2,20 (m, 2H), 2,10 (d, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,0-3,9 im, 2H), 4,24 (q, 1 H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,35 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 15 N-(3-Butynyloxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin

CH = CCR^O-C-N \ -OH

10,0g a-Butynylphenylcarbonat und 5,8g 4-Hydroxypiperidin wurden 30 Minuten ohne Lösungsmittel bei 100°C wärmebehandelt. Nach Reaktionsbeendigung wurde Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel Hexan:Ethylacetat = ¹:1-1:2) zur Reindarstellung benutzt. Es wurden 10,6g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • 'H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 1,16-2,1 (m, 3H), 1,98 (t, J = 2Hz, 1H), 1,42 (dt, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 2,9-3,5 (m, 2H), 3,6-4,1 (m, 3H), 4,15 (t, J = 7Hz, 2H)

Vorbereitungsbelsplel 16 N-(3-Butynyloxycarbonyl)-4-piperidon

CH » CCH₂CH₂O-C-N

25ml Oxalylchlorid wurden zu 500 ml Dichlormethan zugesetzt; dazu wurden bei einer Temperatur von -50⁰C bis -7O⁰C 41 ml Dimethylsulfoxid in einem Stickstoffstrom allmählich tropfenweise zugegeben. Anschließend wurden 10,3g N(3-Butynyloxycarbonyl)-4-hydroxypiperidin in 50 ml Dichlormethan gelöst und danach allmählich in das Reaktionsgemisch getropft. Schließlich wurden 120ml Triethylamin tropfenweise zugegeben, wonach die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht wurde. Die Reaktionslösung wurde portionsweise in eine gesättigte Salzlösung gegeben, dreimal mit Dichlormethan extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdesiilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 3:1). Es wurden 8,9g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMR (90MHz, COCl₁) δ: 2,0 (t, J = 2 Hz, 1), 2,3-2,8 (m, 6H), 3,76 (t, J = 7Hz, 4H), 4,21 (t,J = 7 Hz, 2H)

Vorbereitungsbeispfel 17 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridln

„ /. S NH₃ CH=CCH₂CH₂Q-C-N if Y

" -y

7,4g N-(3-Butynyloxycarbonyl)-4-piperidon, 1,21 g Schwefel und 61,5g 2-ChIo ocyanoacetophenon wurden in 25ml Dimethylformamid gelöst. Es wurden 3,5ml Triethylamin zugesetzt. Das Ganze wurde anschließend 1 Stunde bei 6O⁰C bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1) zur Reindarstellung benutzt. Es wurden 11,2g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMROOMHz, CDCI₃) δ:

1,64-1,90 (m, 2H), 1,96 (t, J = 2Hz, 1 H), 2,3-2,7 (t, J = 2Hz, 7Hz, 2H), 3,4 (t, J = 7Hz, 2H), 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H),7,0-7,5 (m, 6H)

Vorbereitungsbeispiel 18 2-(2-Bromopropionylamlno)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-«,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-CJpyrIdln

0 H J

CH-CCH₂CH₂O-C-N'

Br

1,35g 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurden in 20ml Dioxan gelöst. Dazu wurden 0,33g Pyridin zugesetzt und danach 0,90g 2-Bromopropionylbromid bei 0⁰C tropfenweise zugegeben. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsgemisch (portionsweise) in Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert und mit

wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt; danach wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Hexan = 1:1-1:0). Es wurden 1,19g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

2,02(t,J = 7Hz,3H), 1,7-2,2(m,3H),3,5(dt,J = 2Hz,7Hz,2H),3,44(t,J = 7Hz,2H),4,16(t,J = 7Hz,2H), 4-4,8(m,3H),7,0-7,5

Vorbereitungsbeispiel 19 2-(2-Arninopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyridine

O Il CH^CCH₃CH₃O-C-N'

"Ό /^Cil3

Y NH₃

Cl

1,16g 2-(2-Bromoprapionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-thienol2,3-C)pyridin wurden in 36ml Ethylacetat gelöst. Unter Eiskühlung wurde Ammoniakgas eingeströmt. Das Ganze wurde danach in einem geschlossenen Rohr bei 100⁰C wärmebehandelt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Gemisch abgekühlt, und es wurden 50rnl Ethylacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde mit 1 N-Salzsäure gespült. Danach wurde die wäßrige Phase mit wäßriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die entstandene organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel.'Dichlormethan). Es wurden 0,36g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

- 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,5(t,J = 7Hz,3H),1,6-1,8(brs,2H),1,8-2,1(m,3H),2,52(dt,J = 2Hz,7Hz,2H),3,44(t,J = 7Hz,2H),3,76(q,J = 7Hz,1H),4,16 (t, J = 7Hz, 2H), 4,5^1,64 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 5H)

Vorbereitungsbeispiel 20

3-Methyl-5-(2-chlorophenyl)-8-(3-butynyloxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-

Q CH=CCH₃CH₁Q-C-N

H A

CH₃

Cl

0,36g 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(3-butynyloxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro[2,3-Clpyridin wurden in 10ml Toluen und 0,8ml Pyridin gelöst; 0,18ml Essigsäure wurden zugesetzt. Das Ganze wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei das entstehende Wasser entzogen wurde. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Toluen unter reduziertem Druck abdestilliert und Dichlormethan zur destillierten Reaktionslösung zugesetzt. Es folgten Spülung mit Wasser und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 100:0-97:3). Es wurden 0,22g der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• 'H-NMR(90MHz,CDCI₃)ö:

1,76 (d, J = 7Hz, 3H), 1,6-2,2 (m, 3H), 2,5 (dt, J = 2Hz, 7 Hz, 2H), 2,9-4,0 (m, 2H), 3,86 (q, J = 7 Hz, 1 H), 4,17 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,3-4,9 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 5H)

Vorbereitungsbeispiel 21 3-Methyl-5-(2-chlorophenyl)-8-(3-butynyloxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-

CH=CCH,

VCH:

Ö-c,

f][1,4]diazepin-2-on wurden in 10ml Dimethoxyethan gelöst. 0,11 g Natriumhydrogencarbonat und 0,22g Phosphorpentasulfid wurden zugesetzt. Es folgte eine 3stündige Wärmebehandlung bei 80⁰C. Nach Reaktionsbeendigung wurden Dichlormethan und Methanol zugesetzt. Das Gemisch wurde gefiltert, dem entstandenen Filtrat Kieselgel zugesetzt und das Lösungsmittel zur Trockne eingedampft. Kieselgel-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Dichlormethan !Methanol - 99:1) wurde zur Reindarstellung benutzt. Es wurden 0,15g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,12-2,00(m,2H),1,73(d,J = 7 Hz, 3H), 2,12 (t, J = 2 Hz, 1H), 2,40 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2t'.), 2,64-3,80 (m, 2H), 4,01 (q,J = 7Hz,1H), 4,02.(t, J = 7Hz, 2H), 4,10-4,76 (m, 2H), 7,28 (m, 2H)

Beispiel 76

3-(3-Butynyloxycarbonyl)-6-(2-chlorophenyl)-8,11-dlmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin

C H aw: fU

V >N CH=CCHaCH₉O-C-JJ' Y Y" V-CHo

100mg Acetohydrazid wurden zu 150mg 3-Methyl-5-(2-chlorophenyl)-8-(3-butynyloxycarbonyl)-6,7,8,9-tetrahydro-1 H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-thion zugesetzt; ferner wurden 2ml Dioxan zugegeben. Es folgte eine 3stündige Wärmebehandlung bei 13O⁰C, wobei das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Nach Reaktionsbeendigung wurde der entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 98:2). Es wurden 80mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃)Oi

7,5 (4H, Ar), 4,9(1 H, d, J = 18Hz, N-CH₂ [C-2:]), 4,5 (1H,d, J = 18Hz, N-CH₂[C^:]), 4,2 (1H, m, C₈-H), 4,1 (2H, t, J = 8Hz, O CH₂), 2,7 (3H, s), 2,5 (2H, dt, J = 1 Hz, 7 Hz, = -CH₂), 2,1 (3H, d, J = 7 Hz, CHCH), 3,0-2,0 (5H, m)

Vorbereitungsbeispiel 22 i-CyclopropancarbonyM-hydroxyplperidin

>-J-O

-OH

20g 4-Hydroxypiperidin wurden in 400ml Dichlormethan gelöst. Dazu wurden 24g Triethylamin zugesetzt. Ferner wurden bei -6O⁰C 100ml einer Dichlormethanlösung zugegeben, die 20,7 g Cyclopropancarbonylchlorid enthielt. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung mit Chloroform unter Aussalzungsbedingungen extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlorethan). Es wurden 32g der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 96%)

• 'H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 0,55-1,55 (m, 4H), 1,15-2,15 (m, 5H), 2,4 (bs, 1 H), 2,8-3,55 (m, 2H), 3,65-4,3 (m, 3H)

Vorbereitungsbeispiel 23 i-Cyclopropancarbonyl-4-piperidon

0-I--O

=0

66g Oxalchlorid wurden in 500ml Dichlorethan gelöst. Bei -67°C wurden 61 g Dimethylsulfoxid allmählich dazu getropft. 44g i-CyclopropancarbonyM-hydroxypiperidin, gelöst in 200ml Dichlormethan, wurden bei -67⁰C in die obige Lösung getropft. Bei -67⁰C wurden ferner 131 g Triethylamin zugesetzt. Das Ganze erlangte wieder Raumtemperatur. Das entstandene Salz wurde durch Filtration abgeschieden und das Filtrat einmal konzentriert. Zum Konzentrat wurde danach Wasser zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Ethylacetat und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Darüber hinaus wurde die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert und in gleicher Weise eingeengt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilliert und der

entstandene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie reindargestellt (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 3:7). Es wurden 33g der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 76%)

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ: 0,65-1,2 (m, 4H), 1,6-2,0 (m, 1 H), 2,49 (t, J = 6,1 Hz, 4H), 3,91 (t, J = 6,1 Hz, 4H)

Vorher ei'ungsbelsplel 24 2-Amlno-3-(2-chlorobenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thleno[2,3-C]pyridln

S. .NH,

33g 1-Cyclopropanca^rbonyl-4-piperidon, 6,3g Schwefel und 25,5g 2-Chloro-cyanoacetophenon wurden in 330ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Bei 60⁰C wurden 20g Triethylamin zugesetzt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und Methanol zum entstandenen Rückstand zur Kristallisierung zugesetzt. Die Kristalle wurden gefiltert und mit Methanol gewaschen. 49,4g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 69%). • ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 0,55-1,15 (m, 4H), 1,4-2,0 (m, 3H), 3,35-3,75 (m, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 7,0-7,7 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 25 2-(2-Bromoproplonylamlno)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyrldin

450ml Toluen und 150ml Wasser wurden zu 21,83g 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-C]pyridin zugesetzt. Ferner wurden 10,16g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Unter Erwärmung auf 5O⁰C bis 6O⁰C wurden 9,5ml 2-Bromopropionylbromid zugesetzt. Darüber hinaus wurden eine wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (10,6g Natriumhydrogencarbonat und 150ml Wasser) und 5ml 2-Bromopropionylbromid zugegeben, um die Reaktion zu beenden. Nach Reaktionsbeendigung wurde Ethylacetat zugesetzt und die Reaktionslösung einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gespült und mit wasserfreien Magnesiumsulfat eingeengt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abdestilüort. Es wurden 29,9g der beabsichtigten Verbindung (bei einer quantitativen Ausbeute) gewonnen. • ¹H-NMR(SOMHz₁CDCI₃)O:

0,55-1,2 (m, 4H), 1,6-2,2 (m, 3H), 1,99 (d, J = 7,2Hz. 3H), 3,35-3,8 (m, 2H), 4,45-4,85 (m, 2H), 4,61 (q,J = 7,2 Hz, 1 H), 7,0-7,6 (m,

Vorbereitungsbeisplel 26 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6'cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno-[2,3-C]pyridin

23,04g 2-(2-Bromopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-C]pyridin wurdon In 65ml 1,2-Dlchlorethan und 6BmI Ethylacetat gelöst. Bei -15"C wurde 1 Stunde lang Ammoniakgae eingeleitet. Diese Lösung wurde in ein Bombenrohr übertragen und 2 Stunden bei 110⁰C zur Reaktion gebracht. Um die Reaktion zu beenden, wurde bei -15⁰C 30 Minuten lang erneut Ammoniakgas in das Bombenrohr eingeleitet, wo die Reaktion 1,5 Stunden bei 11O⁰C fortgesetzt wurde. Nach Eiskühlung wurde die Reaktionslösung in eisgekühlte 2 N-Salzsäure (portionsweise) übertragen, wozu Ethylacetat zugesetzt wurde. Daraus wurde die entstehende wäßrige Phase aufgefangen. Unter Eiskühlung wurde Natriumcarbonat der wäßrigen Phase zugesetzt, so daß der pH-Wert auf 8 eingestellt wurde. Es folgte Extraktion mit Chloroform unter Aussalzungsbedingungen. Das Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und mit wasserfreiem

Magnesiumsulfat eingeengt. Es folgten Filtration und Konzentration. 12,97 g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 64%).

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,45-1,2 (m, 4 H), 1,48 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,4-2,4 (m, 3 H), 3,35-3,85 (m, 2 H), 3,74 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,45-4,85 (m, 2 H), 7,0-7,7 (m,

Vorbereltungsbeisplel 27

5-(2-Chlorophenyl)-8-cyclopropancarbonyl-3-methyl-6,/,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]dlazepin-2-

P H JS

12,95g 2-(2-Aminopropionylamino)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-cyclopropancarbonyl-4,5,6,7-totrahydro-thieno[2,3-r]pyridin wurden in 260ml Toluen und 90ml Pyridin gelöst. Es wurden 5,4g Essigsäure zugesetzt. Danach wurde das Ganze 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Benzen zugesetzt, und die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen. Es wurden 2,96g der beabsichtigten Verbindung gewonnen. Die Stammlauge wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 4:6). 3,84g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• 'H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,5-1,25 (m, 4H), 1,3-2,3 (m, 3H), 1,75 (d, J = 6,5Hz, 3H), 2,8-5,25 (m, 5H), 7,0-7,65 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 28

5-(2-Chlorophenyl)-8-cyclopropanthiocarbonyl-3-methyl-e,7,8,9-tetrahydro-1H,3H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,4]d!azepin-2-thion

Cl

2,92g 5-(2-Chlorophenyl)-8-cyclopropancarbonyl-3-methyl-6_/7,3,9-tetrahydro-1H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]diazepin-2-on wurden in 60ml 1,2-Dimethoxyethan suspendiert, wozu 1,78g Natriumhydrogencarbonat und 3,92g Phosphorpentasulfid zugesetzt wurden. Es folgte eine 4stündige Erhitzung unter Rückfluß. Die Reaktionslösung wurde durch „Celite" gefiltert und der Filterkuchen ausreichend mit 30%igem Methanoldichlormethan gespült und mit dem Filtrat zusammengebracht. Das kombinierte Filtrat wurde konzentriert und Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan). Es wurden 1,03g der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 33%).

• 'H-NMR (90MHz, 10% CD₃OD-CDCI₃) δ:

0,8-1,55 (m, 4 H), 1,6 2,75 (m, 3 H), 2,00 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 3,2-5,2 and 5,6-6,2 (each m, total 5 H), 7,2-7,8 (m, 4 H)

• MS m/z (Pos. FAB): 446 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 29

6·(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropanthiocarbonyl-8_/11-dimethyl·2,3,4,5 tetrahydro·8H·pyrido[4',3'. 4,5]thieno[3_l2· f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

S Γ ,Ν

"^c"ClX /~^CHa

^ ^N—-N"

Cl

1,0Og of 5-(2-Chlorophenyl)-8-cyclopropanthiocarbonyl-3-methyl-6,7,8,9-tetrahydro-1 H,3H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)|1,4]diazepin-2-thion wurden in 40ml Dioxan gelöst, wozu 0,17g Acetohydrazid zugesetzt wurden. Das Ganze wurde 10 Stunden bei einer Umgebungstemperatur von 9O⁰C und dann 1 Stunde bei 120°C bewegt. Ferner wurden 0,17g

Acetohydrazid zugegeben. Das Ganze wurde weiter 1 Stunde bei 120°C bewegt, um die Reaktion zu beenden. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (ElutionsmiUel:Dichlorrnethan:Methanol = P9:1). Es wurden 280g der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 27%). • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,75-1,75 (m, 4H), 1,75-2,6 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,2-4,6 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8Hz, 1 H), 4,65-5,4 und 5,55-6,0 (jeweils m, gesamt 2H), 7,0-7,65 (m, 4H)

Beispiel 77

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclopropan 0ΒΓΟοηνΙ-8,1 f ][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

100mg 6-(2·Chlorophenyl)-3-cyclopropanthlocarbonyl·8,11·dimθthyl-2,3,4,5·tθtrahydro·8H pyrido[4',3':4,5]thlθno[3,2- f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln wurden in 10ml Dichlormethan gelöst, wozu 10ml 4N-Salzsäure zugesetzt wurden. Es folgte ein weiterer Zusatz von 1 ml wäßriger Lösung unter Bewegen, die 30mg Natriumnitrit enthielt. Die Lösung wurde eisgekühlt. Natriumcarbonat wurde zur Einstellung des pH-Wertes auf 8 zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Dichlormethan, Spülen mit einer gesättig'en Kochsalzlösung und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wurde gefiltert und ein konzentrierter Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1). Es wurden 69,9mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen (Ausbeute 72%).

• 'H-NMROOMHz₁CDCI₃)S:

0,55-1,15 (m, 4H), 1,45-2,5 (m, 3H), 2,10 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-4,8 (m, 3H), 4,26 (q, J = 6,8Hz, 1 H), 4,8-5,2 (m, 1 H), 7,05-7,65 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 452 (M+ H)⁺

Beispiel 78

3-[2-(Tetrahydropyran-4-yl)oxyethyl]oxycarbonyl-6-(2-chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4,]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CHi

(Q-O-(CH,).-o-c-i| lh _}

• 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,30-2,40 (m, 6H), 2,68 (s, 3H), 2,80-5,70 (m, 15H), 7,20-7,54 (m, 4H)

Beispiel 79

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclohexylethoxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepin

CH

3 --C^i

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,6-2,3 (m, 15H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2 H), 4,0-4,4 (m, 1 + 2 H), 4,4-4,8 (m, 2 H), 5,4-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4 H) MS m/z (Pos. FAB):

Beispiel 80

Il CH-C-(CII₂) ,-Q-C-

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,20-2,32 (m, 6 H), 1,94 (t, J = 2 Hz, 1 H), 2,21 (dt, J = 2 Hz, 7 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 2,84-5,76 (m, 6 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,28 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 495 (M+ H⁺)

Beispiel 81

CII

NC-(CHa)₄-Q-C-N

Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,40-2,21 (m, 6H), 2,37 (t, J = 7Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,92-5,80 (m, 6H), 4,11 (t, J = 7Hz, 2H), 7,31 (m,4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 494 (M + H⁺)

Beispiel 82

e-(2-Chlorophenyl)-3-(1-cyanoethoxy)carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]tr!azolo[4,3-a][1,4]diazep!n

Il

NC-CH-Q-C-N CH₃

• ¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

1,70 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 1,75 (m, 1 H), 2,15 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 3,25 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 4,20 (m, 1 H), 4,53 (m, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 5,43 (m, 1 H), 5,65 (m, 1 H), 7,23-7,65 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 467 (M⁺)

Beispiel 83

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclobutyloxycarbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

-Cl

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,6-2,5 (m, 8 H), 2,7 (s, 3H), 3,0-4,0 (m, 2 H), 4,0-4,9 (m, 1 + 1 + 2 H), 5,4-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4 H)

• MS m/z (Pos. FAB): 468

Beispiel 84

6-1(2-Chlorophenyl)-3-(2-methyl-2-cyanopropyloxy)carbonyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2- <][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH₃ Ü I Il

NC-C-CH₂-C-N CH₃

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,35 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,75 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H), 2,70 (s, 3 H), 3,25 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 4,22 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 5,62 (m, 1 H), 7,30-7,45 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 495 (M⁺)

Beispiel 85

6-(2-Chtorophenyl)-11-methyt-3-(2-methylcyclohexyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH:

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(3-methylcyclohexyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH

CH₃-

b---oör;

-C

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(4-methylcyclohexyloxycarbonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4_>5]thieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH;

Die obigen Verbindungen hatten alle die gleichen NMR-Werte, die nachfolgend angegeben sind:

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

0,7-1,0 (d, 3 H), 1,0-2,2 (m, 11 H), 2,7 (s, 3 H), 3,0-4,0 (m, 2 H), 4,<M,9 (m, 1 + 1 + 2 H), 5,3-5,8 (m, 1 H), 7,4 (m, 4 H)

• MS m/z (Pos. FAB): 510

Vorbereitungsbeispiel 30 3-Cyclopropylpropions&ure

,-C-OH

100ml Methanol, 100ml Tetrahydrofuran und 2 g 10%iger Palladiumkohlenstoff (der 50% Wasser enthielt) wurden zu 5,06g Ethyl-3-cyclopropylacrylat zugesetzt. Es folgte eine Hydrierungsreaktion über Nacht bei normaler Temperatur und normalem Druck. Der Katalysator wurde ausgefiltert und das Lösungsmittel aboestilliert.

Dem Rückstand wurden 20ml Methanol, 20ml Tetrahydrofuran, 10ml Wasser und 7g Natriumhydroxid zugesetzt. Das Ganze wurde 3,5 Stunden bei 8O⁰C bewegt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert; dazu wurde Wasser zugesetzt, und es folgte Spülung

mit Ethylacetat.

Eine wäßrige Salzsäurelösung wurde unter Eiskühlung der entstandenen wäßrigen Phase zugesetzt, um den pH-Wert auf 3 einzustellen. Es folgten Extraktion mit Chloroform unter Aussalzungsbedingungen und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Es wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (ElutionsmittehDichlormethan). 1,80g der beabsichtigten Verbindung wurden

gewonnen.

- ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,65-1,1 (m, 2H), 1,1-1,85 (m, 5H), 2,33 (t, J = 7,2Hz, 2H), 8,9 (bs, 1 H)

Beispiel 86 f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

|>(CH₃) _s-C-AfY

50mg 3-Cyclopropylpropionsäure, 120mg

e^-ChlorophenyD-ii-methyl^SAS-tetrahydro-SH-pyridoW.S'^.SlthienolS^-flH^ltriazoloKS-aKi^ldiazepin und 60mg 1 -Hydroxybenzotriazol monohydrat wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden unter Eiskühlung 80mg N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Nach 10 Minuten Bewegen (der Lösung) wurde das Gemisch bei 4⁰C über Nacht weiter bewegt. Danach wurde ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wurde. Eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde dem destillierten Produkt zugesetzt, das mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt wurde. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert.

Danach wurde der Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel:Dichlormethan:Methanol = :) mg

der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• ¹H-NMr (90 MHz, CDCI₃) δ:

0,7-1,05 (m, 3H), 1,05-2,4 (m, 6H), 2,27 (t, J = 7Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 7,1-7,55 (m,4H)

• MS m/z (Pos. FAB):

Beispiel 87

6-(2-Chlorophenyl)-3-cinnamoyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-

f][1,4]diazepin

80mg Cinnamoylchlorid wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Es wurden4ml einer Ν,Ν-Dimethylfi .mamidlösungaus 1?0g6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5Jthieno[3,2-f][1,2,4ltriazolo[4,3-al[1,4ldiazepinund 160mg Triethylamin bei -6O⁰C tropfenweise zugegeben. Danach wurde das Ganze 30 Minuten bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen

(Elutionsmittel:Methanol:Dichlormethan - 1:99). 110g der beabsichtigton Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 68%).

• ¹H-NMR(CPCI₃)O:

1,2-2,6(m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 6,74 (t, J = 15,1 Hz, 1 H), 7,1-7,7 (m,9H), 7,64 (d, J = 15,1 Hz, 1 H)

• MS m/z (Pos. FAB): 500 (M+ H)⁺

Beispiel 88

6-(2-Chlorophenvl)-11-methyl-3-(2-methylcyclopropancarhonyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8ll-pyrldo[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CH

Cl

50mg 2-Methylcyclopropancarboxylsäure, 130mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahdro-8H-pyrido [4',3':4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 70mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat wurden in 8ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Unter Eiskühlung wurden 90 mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Ganze wurde danach ca. 10 Minuten bewegt. Das Bewegen wurde danach bei 4°C über Nacht und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur fortgesetzt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dss wurde ausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde danach Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (ElutionsmittehDichlormethaniMethanol = 99:1). 120mg der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 76%).

- ¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,4-0,72 (m, 1 H), 0,72-1,0 (m, 1 H), 1,26 (s, 3H), 1,4-2,4 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,9-5,9 (m,6H), 7,1-7,7 (m, 4H)

- MS m/z (Pos. FAB): 452 (M + H)⁺

Beispiel 89

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-phenylacetyl-2,3,4,5-totrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3·aj[1,4]dlazepin

Q-CH.-C-

120mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrphydro-3H-pyrido[4',3':4,5)thieno[3,2-fl(1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin und 160ml Triethylamin wurden in 4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, was in 5 ml einer Ν,Ν-Dimethylformamidlösung, worin 60mg Phenylessigsäurechlorid gelöst waren, bei -60°C getropft wurde. Nach Peaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionslösung abdestilliert, zu der eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt wurde. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde danach Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1). Es wurden 110mg der beabsichtigten Vorbindung gewonnen (Ausbeute 69%).

- 'H-NMR(CDCI₃)O:

1,0-2,6 (m, 2H), 2,61 und 2,66 (jeweils i, gesamt 3H), 2,8-6,0 (m, 6H), 3,69 und 3,77 (jeweils bs, gesamt 2H), 6,8-7,7 (m, 9H),

- MS m/z (Pos. FAB): 488 (M + H)⁺

Beispiel 90

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(3-methylcrotonoyl)-2,3,4,B-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CHo --csi-N \

Q \ Jl

CHa\ Il /v .S. J-

X=CH-C-N CH₃

120mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3A5-tetrahvdro-8H-pyrido[4',3':4,5|thieno|3,2-f]H,2,4|triazolo(4,3-a][1,4)diazepin und 160mg Triethylamin wurden in 4ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, was in 5ml einer Ν,Ν-Dimethylformamidlösung, worin 50mg S-Methylcrotonsäurechlorid gelöst waren, bei -6O⁰C getropft wurde. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung abdestilliert, zu der eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt wurde. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel ebenfalls abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde danach Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: DichlormethaniMethanol = 99:1). 130mg der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,0-2,5 (m, 8H), 2,70 (s, 3H), 2,8-F,3 (m, SH), 6,73 (bs, 1 H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 452 (M + H)⁺

Beispiel 91

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(tiane)-2-phenylcyclopropancarbonyl-2,3,4,5-tetrahyiJro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

Cl

70mg (transl^-Phenyl-i-cyclopropancarboxylsäure und 120mg 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f)l1,2,4'nriazolo[4,3-a][1,4ldiazepin und 60mg Hydroxybenzotriazolmonohydrat wurden in 12ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden unter Eiskühlung 80mg N^'-Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Das Ganze wurde ca. 10 Minuten bewegt; das Gemisch wurde weiter über Nacht bei 4⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Sulfat wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säuienchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormetharr.Methanol = 99:1). 160mg der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,4-2,8 (m, 6 H), 2,66 (s, 3 H), 2,8-5,8 (m, 6 H), 6,5-7,7 (m, 9 H)

• MS m/z (Pos. FAB): 514 (M+ H)⁺

Beispiel 92

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(a-methylcinnamoyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5)thieno[3,2-f][1,2,4ltriazoloI4,3-a][1,4)diazepin

CH:

Cl

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,7-2,5 (m, 2H), 2,14 (d, J = 1,4Hz, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H),6,87 (q, J = 1,4Hz, 1 H), 7,0-7,7 (m, 9H)

• MS m/z (Pos. FAB):

Beispiel 93

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(4-pyridylthio)acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3·a][1,4]dlazopln

O Il i-CfU-C-N

CH

• 'H-NMR(CD₃OD-CDCI₃) δ:

1,4-2,6 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 3,82 (bs, 2H), 7,05-7,6 (m, 6H), 8,1-8,6 (m, 2H)

• MS m/z (Pos. FAB): 521 (M + H)⁺

Beispiel 94

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(3-phenylpropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

0 Il -(CfU)₂-C-

CH:

fVci

V=/

• 'H-NMR(CDCI₃)O:

1,0-2,3 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,65-3,15 (m, 2H), 2,8-5,9 (m, 6H), 6,65-7,65 (m, 9H)

• MS m/z (Pos. FAB): 502 (m + H)⁺

Beispiel 95

6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-[3-(3-pyr!dyl)acryloyl]-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyildo[4',3':4,5]thieno[3,2-(][1,2,4]trlazo!o[4,3-a][1,4]diazepln

0 Il CH=CH-C-

Cl

N=/

• 'H-NMR(CDCf₃)S:

1,5-2,5 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,0-5,8 (m, 6H), 6,83 (bd, J = 15,5 Hz, 1 H), 7,15-7,9 (m, 6H), 7,60 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 8,3-8,5 (m, 1 d), 8,64 (bs, 1H)

• MS m/z (Pos. FAB): 501 (M + H)⁺

Beispiel 96

6-(2-Chlorophenyl)-3-(3-cyclohexylpropionyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Q (CH₈)S-C-

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,6-2,5 (m, 15H), 2,28 (bt, J = 8Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 508 (M + H)⁺

Beispiel 97

6-(2-Chlorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)acetyl-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

Cll·

Cl

• 'H-NMR(CDCI₃)O:

1,0-2,4 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 3,65 (bs, 2H), 6,65-7,6 (m, 8H)

• MS m/z (Pos. FAB): 506 (M + H)⁺

Beispiel 98

6-(2-Chlorophenyl)-3-(4-cyanobutanoyl)-11-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

II NC-(CH₃)a-C-N

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,4-2,3 (m, 4H), 2,3-2,65 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,8 (m, 6H), 7,1-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 46f (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 31 Ethyletrahydropyran-A⁴-*-acetat

= CH-C-OC₂H₅

1,2g (30mmol) Natriumhydrid wurden zu 100ml einer Dirnethylformamidlösung aus 6,72g (30mmol) Diethylphosphonoethylacetat unter Eiskühlung zugesetzt. Das Ganze wurde 10 Minuten bewegt. Ferner wurden 2,5g (25mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on unter Eiskühlung dem Gemisch zugesetzt. Die Temperatur des Gemisches erlangte wieder Raumtemperatur; anschließend wurde das Gemisch 2 Stunden bei 8O⁰C bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde Ethylacetat zugesetzt. Es folgten Spülung mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Einengung mit Magnesiumsulfat sowie Konzentration unter reduziertem Druck. Der so entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulanchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Hexan:Ethylacetat = 9:1), wobei 4,2g der beabsichtigten Verbindung als eine hellgelbe ölige Substanz gewonnen wurden. • ¹NMR(CDCI₃)S: 1,3 (t, J = 7; 2 Hz, 3H), 2,0-2,3 (m, 2H), 3,0 (bs, 2H), 3,8 (t, J = 5,4Hz, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 4,1 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,6 (bs, 1 H)

Vorbereitungsbeispiel 32 Ethyl-4-tetrahydropyranylacetat

ti 0' VcH

2,0g Ethyltetrahydropyran-A⁴"-acetat wurden in 50ml Methanol gelöst; dazu wurde 10%iger Palladiumkohlenstoff zugegeben.

Es folgte eine 3stündige Hydrierung. Nach Ausfiltern des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck

konzentriert. 1,6g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• 'H-NMR(CDCI₃)O:

1,1-2,3 (m, 7H), 1,3 (t, J = 7,2Hz, 3H), 3,2-3,6 (td, J = 12,6Hz, 2,9Hz, 2H), 3,8-4,3 (m, 2H), 4,1 (q, J = 7,2Hz, 2H)

Vorbereitungsbeispiel 33 4-Tetrahydropyranylesslgsäure

0 \-CH₂-C-0H

20ml Methanol, 10ml Wasser ur. J1 g Natriumhydroxid wurden zu 0,9g Ethyl-4-tetrahydropyranylacetat zugesetzt. Das Ganze wurde 1 Stunde bei 8O⁰C bewegt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und diesem Wasser zugesetzt. Nach Spülung mit Ethylacetat wurde zu der resultierenden wäßrigen Phase eine wäßrige Salzsäurelösung zugesetzt, so daß ein pH-Wert von 3 erreicht wurde. Es folgten Extraktion mit Chloroform unter Aussalzungsbedingungen und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde ausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 0,87 g einer beabsichtigten Rohverbindung gewonnen

• ¹H-NMR(CDCI₃)O: 1,0-2,4 (m, 5H), 2,28 (bd, J = 6,5Hz, 2H), 3,37 (td, J-11,5Hz, 2,9Hz, 2H), 3,7-4,1 (m, 2H), 7,85 (bs, 1H)

Beispiel 99

e-IZ-ChlorophenyD-ii-methyl

f][1.2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH 0

ei

• ¹H-NMR(CD₃OD-CDCI₃)O:

0,9-2,4 (m, 9H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 10H), 7,1-7,5 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 496 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 34 Tetrahydropyran-A⁴"-essigs8ure

0 =CH-C-

OH

20ml Methanol, 10ml Wasser und 1 g Natriumhydroxid wurden zu 0,8g Ethyltetrahydropyran-A⁴-'-acetat zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden bei 80°C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde dem Gemisch Wasser zugesetzt. Es folgte Spülung mit Ethylacetat. Eine wäßrige Salzsäurelösung wurde der wäßrigen Phase zugesetzt, um diese anzusäuern. Es folgten Extraktion mit Chloroform unter Aussalzungsbedingungen und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchroniatografie unterzogen (ElutionsmittehDichlormethan), wobei 0,17g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 25%). • ¹H-NMR(CD₃OD-CDCI₃)O: 2,34 (bt,J = 5,4Hz, 2H), 2,98 (bt, J = 5,4Hz, 2H), 3,5-3,95 (m, 4H), 5,66 (bs, 1H), 8,45 (bs, 1H)

Beispiel 100 6-(2-Chlorophenyl)-11-methyl-3-(tetrahydropyran-A^4l-acetyl-acetyl-2,3,4,5-tetrahvdro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

r-\ " . r/ N=CH-C-

Cl

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,4-2,5 (m, 2H), 2,1-2,41 (m, 2H), 2,41-2,8 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,8-5,9 (m, 6H), 3,45-3,9 (m, 4H), 5,72 (bs, 1 H), 7,15-7,5 (m, 6H)

• MS m/z (Pos. FAB): 494 (M + H)⁺

Beispiel 101 6-(2-Chlorophenyl)-3 [(trans)-3·cyclopropylacryloyll·11 methyl-2,3,4,5·tetrahydro-8H·pyrido[4',3^l:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazep!n

CH

P^-CH=CH-C-

Cl

• ¹H-NMR(CDCI₃)S:

0,4-1,15 (m, 4H), 1,2-2,6 (m, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,8-6,0 (m, 6H), 6,13 (d, J = 21,6Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 21,6,14,4Hz, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 464 (M + H)⁺

Beispiel 102

6-(2-Chlorophenyl)-3-[(trans)-3-cyclopropyl]acryloyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f Ii1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

(1) Herstellung von Ethyl-ltransJ-S-cyclopropylacryl

0 Il H=CH-C-OC₂H₅

38,38g Ethyldiethylphosphonoacetat wurden in 300ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst. Bei O⁰C wurden 6,85% 60%iges Natriumhydrid zugegeben. Das Ganze wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur bewegt, und es wurden 10g Cyclopropanaldehyd bei 0°C eingetropft. Das Ganze wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur bewegt. Danach wurde Eiswasser zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Ether, Spülung mit Wasser und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, das anschließend herausgefiltert wurde. Ein konzentrierter Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel:

Ethylacetat:Hexan = 2:98), wobei 11,18g der beabsichtigten Verbindung als ein trans-Produkt gewonnen wurden (Ausbeute

• ¹H-NMR(CDCl₃)O:

0,4-1,1 (m, 4H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,3-1,8 (m, 1 H), 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 5,82 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 6,37 (dd, J = 15,5 Hz;

(2) Herstellung von (trans)-3-Cyclopropylacrylsäure

Il -CH=CH-C-OH

10OmI Methanol, 50ml Wasser und 6,4g Natriumhydroxid wurdenzui 1,18g Ethyl-(trans)-3-cyclopropylacrylat, das durch obige

Methode gewonnen wurde, zugesetzt. Das Ganze wurde 1,5 Stunden bei 80°C zur Reaktion gebracht. Nach Konzentration wurde

konzentrierte Salzsäure zugesetzt, um das Reaktionsgemisch zu säuern. Es folgten Extraktion mit Chloroform, Spülung mit einergesättigten Kochsalzlösung und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Dieses Sulfat wurde herausgefiltert und das

Filtrat konzentriert, so daß 8,82g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 99%).

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,3-1,2 (m,4H), 1,2-1,9 (m, 1H), 5,83 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 15,1 Hz, 6,5Hz, 1H), 9,06 (bs, 1H)

(3) 6-(2-Chlorophenyl)-3-[(trans)-3-cyclopropyl]acryloyl-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

C rl ₃ --^- N s

O \ .N

P>-CH=CH-C-ETY "J

90 mg (transl-S-Cyclopropylacrylsäure, 120g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 240mg 6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-fl(1,2,4]triazolo[4,3-a]-H,4ldiazepin wurden in 12ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Dazu wurden 160mg I.S-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugegeben. Das Ganze wurde anschließend 9 Stunden bei 4⁰C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Konzentration wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde herausgefiltert und das entstandene Filtrat konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde anschließend Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: LösungsmittehDichlormethan = 1:99) 240rr,g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 80%).

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,4-1,1 (m,4H), 1,35-2,0 (m, 2H), 2,0-2,6 (m, 1 H), 2,09 (d, J = 6,8Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,8-4,1 (m, 2H), 4,1-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8Hz, 1H), 6,15 (d, J = 19,8Hz, 1H), 6,31 (dd,J = 19,8Hz, 15,1 Hz, 1H), 7,1-7,55 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 478 (M + H)⁺

Beispiel 103

6-(2-Chlorophenyl)-3-cyclobutancarbonyl-8,11-dlmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrldo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH:

Cl

40mg Cyclobutancarboxylsäure und 120mg 6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno-(3,2-f|[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 80mg 1,3-DicycOhexylcarbodiimici unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Das Ganze wurde 9 Stunden bei 4°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Konzentration wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarboinatiösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde filtriert und konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: MethanohDichlormethan = 1:99), wobei 120mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 82%).

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,2-2,8 (m, 8H), 2,09 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,85-3,8 (m, 3H), 3,8-4,6 (m, 2H), 4,25 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,8-5,3 (m, 1 H), 7,0-7,6 (m, 4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 466 (M + H)⁺

Beispiel 104

6-(2-Chlorophenyl)-3-CYclopentancarbonyl-8,11-d!methyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazo!o-[4,3-a][1,4]diazepln

CH:

50 mg Cyclopentancarboxylsäure und 120mg 6-(2-Chlorophenyl)-8,11-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3_/2-f)|1,2,4)triazolo[4,3-a][1,4]-diazepin wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 80mg ifS-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Danach wurde das Ganze 9 Stunden bei 4°C und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Konzentration wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das wurde gefiltert und konzentriert, und der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: MethanohDichlormethan = 1:99), wobei 110mg der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 73%).

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

1,1-2,1 (m, 8H), 2,10 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,1-3,1 (m, 1 H), 2,66 (s, 3H), 3,1-4,0 (m, 2H), 4,0-5,3 (m, 2H), 4,26 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,1-7,6 (m,4H)

• MS m/z (Pos. FAB): 480 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 35 N-(Benzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinol

-O

30g 3-Pyrrolidinol wurden in 500ml Chloroform gelöst, wozu 53ml Triethylamin zugesetzt wurden. Danach wurden bei

Raumtemperatur allmählich 52ml Benzyloxycarbonylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck

abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat).

70,67g der beabsichtigten Verbindung wurden gewonnen.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCIj) δ:

1,7-2,1 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 1 H), 3,2-3,7 (m, 4H), 4,2-4,5 (m, 1 H), 5,1 (s, 2H), 7,3 (s, 5H)

Vorbereitungsbeispiel 36 N-(Benzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidon

150ml Oxalsäurechlorid wurden zu 2 Liter Dichlormethylen zugesetzt. 245ml Dimethylsulfoxid wurden bei -70°C bis -5O⁰C in einem Argonstrom allmählich zugegeben. 70,67g N-(N-Benzyloxycarbonyl)-3-pyrrolidinol, gelöst in Dichlormethylen, wurden tropfenweise zugegeben. Nach allmählicher tropfenweiser Zugabe von 720ml Triethylamin wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erhöht. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung in Wasser gegossen und mit Dichlormethylen

extrahiert. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter reduziertem Druck durch Destillation entzogen. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat), wobei 66,55g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

2,6 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,7^1,0 (m,4H), 5,12 (s, 2H), 7,3 (s,5H)

Vorbereitungsbeispiel 37 2-Amino-3-(2-ch!orobenzoyl)-5-benzyloxycarbonyl-4,6-dlhydrothieno[2,3-c]pyrrol

66,55g der im Vorbereitungsbeispiel 36 gewonnenen Verbindung, 54,3g 2-Chlorocyanoacetophenon und 9,98g Schwefel wurden in 300ml Dimethylformamid gelöst, wozu 45ml Triethylamin zugesetzt wurden. Es folgte eine 2stündige Wärmebehandlung bei 6O⁰C. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatografie reindargestellt (tlutionsmittel: Hexan-Ethylacetat), wobei 68,4g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

3,4-3,9 (m, 2H), 4,3-4,6 (m, 2H), 4,98 und 5,02 (jeweils s, gesamt 2H), 7,0-7,6 (m, 11H)

Vorbereitungsbeispiel 38 2-Bromoacetylamlno-3-(2-chlorob6nzoyl)-5-benzyloxy-carbonyl-4,6-dihydro-thieno[2,3-c]pyrrol

0 H G

600 ml Toluen/150 ml Wasser wurden zu 68,4 der im Vorbereitungsbeispiel 37 gewonnenen Verbindung zugesetzt. Dazu wurden 33,5g Natriumhydrogencarbonat zugegeben und 25ml Bromoacetylbromid bei 6O⁰C tropfenweise zugesetzt. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung in Dichlormethylen gegossen und mit Wasser gespült. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entzogen. Der entstandene Rückstand wurde ohne Reindarstellung für die nachfolgende Reaktion verwendet.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

3,5-3,95 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 5,03 und 5,07 (jeweils s, gesamt 2H), 7,0-7,6 (m, 10H)

Vorbereitungsbeispiel 39 2-Amlnoacetylamino-3-(2-chlorobenzoyl)-5-benzyloxy-carbonyl-4,6-dihydro-thleno[2,3-c]pyrrol

Die im Vorbereitungsbeispiel 38 gewonnene Verbindung wurde in 3,5 Liter Ethylacetat gelöst, das mit Ammoniakgas gesättigt wurde. Nach Sstündiger Einleitung des Gases wurden die unlöslichen anorganischen Substanzen herausgefiltert, und das entstandene Filtrat wurde einer Destillation unter reduziertem Druck unterzogen, um das Lösungsmittel zu entziehen. Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und 41,9g der beabsichtigten Verbindung gewonnen.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

3,3-3,9 (m, 4H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,02 und 5,06 (jeweils s, gesamt 2H), 7,0-7,5 (m, 11 H)

Vorbereitungsbeispiel 40 5-(2-Chlorophenyl)-7-benzyloxycarbonyl-6,8-dihydro-1-3H,pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-fl[1,4]dlazepln-2-on

S- HO

Cl

38,5g der im Vorbereitungsbeispiel 39 gewonnenen Verbindung wurden in 250ml Benzen/500ml Pyridin gelöst, wozu 5,2 ml Essigsäure zugesetzt wurden. Anschließend wurde das entstehende Wasser unter Wärmebehandlung bei 120"C aus dem System abgeschieden. Nach Reaktionsbeendigung wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat), wobei 21,0g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

3,6-3,9 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 7,0-7,5 (m, 10H)

Vorbereitungsbeispiel 41 5-(2-Chlorophenyl)-7-benzyloxycarbonyl-6,8-dlhydro-1,3H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,4]-diazepin-2-thion

Cl

13,7 g der im Vorbereitungsbeispiel 40 gewonnenen Verbindung wurden in 300 ml Toluen gelöst, wozu 12,3g Rhoson-Agens (2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid) zugesetzt wurden. Es folgte eine 15minütige Wärmebehandlung bei 80⁰C. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Hexan-Ethylacetat), wobei 9.3g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMROOMH^cDCI₃)O:

3,5-3,9 (m, 2H), 4,3-4,7 (m, 4H), 5,0 und 5,06 (jeweils s, gesamt 2H), 6,9-7,5 (m, 10H)

Vorbereitungsbeispiel 42

3-Benzyloxycarbonyl·5 (2-chlorophenyl)·10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3·:4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CHo Q

Cl

250ml Methanol wurden zu 10,2g der im Vorbereitungsbeispiel 41 gewonnenen Verbindung zugesetzt, wozu 4,8g Hydrazinmonohydrat zugegeben wurden. Das Ganze wurde anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das ausgefällte Hydrazid durch Filtration aufgefangen. Dazu wurden 200ml Triethyl-ortho-acetat zugegeben, und das Ganze wurde 40 Minuten bei 8O⁰C wärmebehandelt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Reaktionsgemisch unter reduziertem Druck konzentriert und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Benzen-Aceton), wobei 7,39g der beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden. • ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ: 2,7 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4 6-4,8 (m, 2H), 4;8-5,0 (m, 2H), 5,05 und 5,09 (jeweils s, gesamt 2H), 7,0-7,5 (M, 9H)

Vorbereitungsbeispiei 3H-5-(2·Chlorophβny!)·10·methyl·^,4·dlhydro·2H,7H·pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3_>2-f][1,2,4]trlazolo-[4,3·a][1,4]dlazepln

Cl

0,23g der im Vorbereitungsbeispiel 42 gewonnenen Verbindung wurden zu 3ml Dichlormethylen zugesetzt, wozu 0,7mllodotrimethylsilan zugegeben wurden. Das Ganze wurde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde

Methanol zugesetzt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde durch Säulenchromatografie reindargestellt (Elutionsmittel: Dichlormethylen-Methanol/Ammoniaklösung), wobei 0,1 g der

beabsichtigten Verbindung gewonnen wurden.

• ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

2,7 (s, 3H), 3,6-3,9 (m, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 4,8-5,1 (m, 2H), 7,0-7,6 (m, 4H)

Beispiel 105

3-(2'-Cyanoethyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dlhydro-2H,7H-pyrrolo[4',3';4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4jd!azepln

NC-(CHa)₂-O-C-N

"^Cl

• ¹H-NMR(CDCI₃)O:

2,67 (t, J = 7Hz, 1 H), 2,75 (t, J = 7Hz, 1 H), 2,75 (s, 3H), 3,64-3,90 (m, 2H), 4,25 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,31 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,64-4,82 (m, 2H), 4,80-5,12 (m, 2H), 7,26-7,46 (m, 4H)

• MS m/z: 453

Beispiel 106

3-(3'-Butynyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CII:

= C-(CHa)₃-Q-C-

Cl

• ¹H-NMR(CDCl₃)S:

2,00 (t, J = 7 Hz, 1 H), 2,46 (dt, J = 7 Hz, 2 Hz, 1 H), 2,55 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,60-3,85 (m, 2H), 4,14 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,60-4,85 (m, 2H), 4,75-5,10 (m, 2H), 7,10-7,54 (m, 4H)

• MS m/z: 452

Beispiel 107

3-[2-(Morpholin-4-yl)ethyl]-oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

r~\ Il

0_v N-(CHa).-0-C-

• 'H-NMR(CDCl₃)O:

2,20-2,85 (m, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,50-3,90 (m, 6H), 4,20 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,55-4,80 (m, 2H), 4,80-5,15 (m, 2H), 7,20-7,55 (m, 4H)

• MS m/z: 513

Beispiel 108

3-(3-Pyridylethyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

• 'H-NMR(CDCI₃)O:

2,72(s, 3H), 3,04 (t, J = 7Hz, 1 H), 3,12 (t, J = 7Hz, 1 H), 3,48-3,85 (m, 2H), 4,30-4,80 (m, 4H), 4,70-5,18 (m, 2H), 4,70-5,18 (m, 2H), 6,95-7,70 (m, 7H), 8,40-8,56 (m, 1H)

• MS m/z: 505

Beispiel 109

3-(Tetrahydropyran-4-yl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenvD-10-methyl-2,4-dlhydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH

T N

Cl

'H-NMR(CDCI₃)O:

1,40-2,30 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 3,32-4,05 (m, 7H), 4,60-5,08 (m, 4H), 7,20-7,56 (m, 4H) MS m/z: 484

Beispiel 110

3-(3'-Butyn-2'-yl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

cn, α

^CH-rS

'H-NMR(CDCl₃)O:

1,54 (d, J = 7 Hz, 3H), 2,48 (d, J = 2 Hz, 1 H), 2,72 (s, 3H), 3,60-3,86 (m, 2H), 4,60-4,82 (m, 2H), 4,78-5,10 (m, 2H), 5,18-5,46 (m, 1 H),7,12-7,54 (m, 4H)MS m/z: 452

Beispiel 111

3-(3'-Morpholino-3'-oxopropyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]dlazepln

O «-C-(CH_a)j-O-C-

Cl

¹H-NMR(CDCI₃)O:

2,50-2,83 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,32-3,85 (m, 10H), 4,34 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,40 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,52-4,80 (m, 2H), 4,72-5,10 (m, 2H),7,20-7,52 (m, 4H)

Beispiel 112

3-Cyclohexylmethyloxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2-f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

0-c,

¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,68-1,96 (m, 11 H), 2,75 (s, 3H), 3,56-4,00 (m, 4H), 4,65-4,80 (m, 2H), 4,82-5,18 (m, 2H), 7,20-7,58 (m, 4H)MS m/z: 496

Beispiel 113 a-Benzylaml a][1,4]diazepin

CH

¹H-NMR(CDCI₃)O:

2,68 (s, 3H), 3,60-3,94 (m, 2H), 4.36 (d, J = 5,4Hz, 2H), 4,50-5,08 (m, 4H), 7,04-7,50 (m, 10H)MS m/z: 489

Beispiel 114

3-(n-hexyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dlhydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

ο ^CHlT^Nv Il /\ s f

CH₃-(CH₈) s-O-C-t]^^ Y

fVc,

¹H-NMR(CDCI₃)O:

0,75-1,04 (m, 3H), 1,10-1,80 (m, 8H), 2,72 (s, 3H), 3,54-3,84 (m, 2H), 4,02 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,08 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,58-4,80 (m, 2H),4,78-5,10 (m, 2H), 7,20-7,48 (m, 4H)MS m/z: 484

Beispiel 115

3-Phenetyloxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3·a][1,4]diazepin

Il (CH.) ,-Q-C-

Cl

¹H-NMR(CDCI₃)O:

2,72 (s, 3H), 2,86 (t, J = 7 Hz, 1 H), 2,94 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3,55-3,84 (m, 2H), 4,24 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 7 Hz, 1 H), 4,50-4,75 (m,2H), 4,78-5,10 (m, 2H), 6,98-7,50 (m, 9H)MS m/z: 504

Beispiel 116

3-(4'-Chlorobenzyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dlhydro-2H,7H-pyrro!o[4',3':4,S]thieno[3_<2-f ][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

^Cl

ei

'H-NMR(CDCl₃)O:

2,72 (s, 3H), 3,60-3,92 (m, 2H), 4,60-4,80 (m, 2H), 4,80-5,04 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,26 (ABq, J = 6Hz, 4H), 7,10-7,46 (m, 4H) MS m/z: 524

Beispiel 117

3·(1'-Cyano·1·'·mθthylethyl)oxycarbonyl·5·{2·chlorophenyl)-10·mθthyl·2,4·dihydro·2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thlenot3,2· f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃ Q

CH₃

Cl ^=/

¹H-NMR(CDCl₃)O:

1,52 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 3,50-3,86 (m, 2H). 4,56-4,76 (m, 2H), 4,78-5,10 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 4H) MS m/z: 467

Beispiel 118

3-(3'-Nitrobenzyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dihydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieiio[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

CH₃-O-C-I

Cl

¹H-NMR(CDCI₃)O:

2,72 (s, 3H), 3,66-3,1)8 (m, 2H), 4,67-4,82 (m, 2H), 4,82-5,08 (m, 2H), 5,18 (d, J = 2,8Hz), 7,20-7,72 (m, 6H), 7,96-8,24 (m, 2H) MS m/z: 535

Beispiel 119

3-!4'-Trlfluormethylbenzyl)oxycarbonyl-5-(2-chlorophenyl)-10-methyl-2,4-dlhydro-2H,7H-pyrrolo[4',3':4,5]thieno[3,2· f ][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

f%

¹H-NMR(CDCl₃)O:

2,76 (8,3H), 3,70-3,92 (m, 2H), 4,70-4,86 (m, 2H), 4,88-5,10 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,25-7,60 (m, 4H), 7,56 (ABq, J = 7 Hz, 4H)

Beispiel 120 a-ia'-Cyanoe

f)[1,2,4]triazoio[4,3-a][1,4]diazepin

Il NC-(CH₂),-N-C-N

H I

-Cl

¹H-NMR(CDCl₃)O:

2,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7 Hz, 1 H), 3,46 (t, J = 7 Hi₁ 1 H), 4,58-4,80 (m, 2H), 4,80-5,10 (m, 2H), 5,30-5,58 (m, 1 H), 7,20-7,50 (m, 4H)

MS m/z: 452

Vorbereitungsbeispiel 44 1-Benzyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)plperldln

(CH₂) ₃-0H

5Og 4-Piperidinethanol und 49,2g Natriumhydrogencarbonat wurden in 480ml Wasser gelöst, wozu 55,2ml Benzyloxycarbonylchlorid unter Eiskühlung allmählich tropfenweise zugegeben wurden. Das Ganze wurde so I Stunde bewegt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Das Sulfat wurde herausgefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert, wonach der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen wurde (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan - 30:70). Dabei wurden 66,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen (Ausbeute 65%)

¹H-NMR(CDCI₃)O: 0,75-1,85 im, 7H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,1-7,4 (m, 5H)

Vorbereitungsbeispiel 45 1-Benzyloxycarbonyl-4-(formylmethyl)piperldin

-CH₂ -0- G-N

-CH₂-C

159g Oxalsäurechlorid wurden in 1 Liter Dichlormethan gelöst, wozu 195,8g Dimethylsulfoxid bei -67°C tropfenweise zugegeben wurden. Das Ganze wurde danach 30 Minuten bewegt. Danach wurden 200ml Dichlormethan, worin 66g 1-8enzyloxycarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)-piperidin gelöst waren, bei -67⁰C tropfenweise zugegeben. Anschließend wurden 380g Triethylamin bei -67°C eingetropft. Das Ganze wurde danach ca. 1 Stunde bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Ethylacetat zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden herausgefiltert. Das entstandene Filtrat wurde mit Wasser gespült und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Es folgten Filtration und Lösungsmittelentzug durch Destillation. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 20:80), wobei 55,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 84%). ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O:

0,8-1,85 (m, 4H), 1,85-2,45 (m, 1 H), 2,36 (dd, J = 6,1 Hz, 1,8 Hz, 2H), 2,5-3,0 (m, 2H), 3,9-4,35 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 7,1-7,5 (m, 5H), 9,67(t,J = 1,8Hz,1H)

Vorbereitungsbeispiel 46 2-Amlno-5-[4-(1-benzyloxycarbonyl)piperldyl]-3-(2-chlorobenzoyl)thlophen

55,0g i-Benzyloxycarbonyl-'MformylmethyO-piperidin, 6,75g Schwefel und 38,87g 2-Chlorocyanoacetophenon wurden in 250 ml Ν,Ν-Dimethylformamid suspendiert, wozu 7,75g Triethylamin bei 4O⁰C zugesetzt wurden. Das Ganze wurde anschließend 1,5 Stunden bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Ethylacetat zugesetzt. Es folgten Spülung mit Wasser und dann mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Reaktionslösung wurde gefiltert. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 30:70). Es wurden 67,9 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen (Ausbeute 76%)

¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O: 1,15-2,1 (m 4H), 3,4-4,05 K 3H), 3,95-4,35 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,04 (bs, 1 H), 6,94 (bs, 2H), 7,1-7,55 (m, 9H)

Vorbereitungsbeispiel 47 2-[4-(1-benzyloxycarbonyl)piperidyl]-5-(bromacetyl-amino)-4-(2-chlorobenzoyf)thiophen

CH₃-O-C-

1,5 Liter Toluen, 350ml Wasser und 27g Natriumhydrogencarbonat wurden zu 67,9g der im Vorbereitungsbeispiel 46 gewonnenen Verbindung zugesetzt, wozu ferner 48,61 g Bromessigsäure bei 6O⁰C zugegeben wurden. Nach Reaktionsbeendigung wurde Ethylacetat'zugesetzt. Die entstandene organische Phase wurde aufgefangen, mit einer gesättigten Kochsalzlösung gespült und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu gewinnen.

'H-NMR(90MHz,CDCI₃)5:

1,1-2,2 (m, 4H), 2,55-3,05 (m, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,0-4,45 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 7,1-7,6 (m, 9H) 12,47 (bs, 1 H)

Vorbereitungsbeispiel 48 2-(Aminoacetylamino)-5-[4-(1-benzyloxycarbonyl)-plperldyl]-3-(2-chlorobenzoyl)thiophen

f\-CH₃-G-C-

H 0

2 Liter Ethylacetat wurden zur gesamten Menge der im Vorbereitungsbeispiel 47 gewonnenen Verbindung zugesetzt, wonach Ammoniakgas bei 3stündiger Bewegung des Gemisches bei Raumtemperatur eingeleitet wurde Das Ganze wurde weiterhin 12 Stunden bewegt. Nach ca. 30 Minuten Einströmung von Stickstoffgas wurde eine organische Phase unter Aussalzung aufgefangen, und die entstandene wäßrige Phase wurde unter Aussalzung mit Chloroform extrahiert. Beide organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat eingeengt. Die Lösung wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert, um die in der Überschrift angegebene Verbindung zu gewinnen

¹H-NMROOMHz, CDCI₃)S: 1,1-2,15 (m, 4H), 2,5-3,05 (m, 3H), 4,61 (bs, 2H), 3,9-4,4 (m, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,32 (bs, 1 H), 7,1-7,6 (m, 9H)

Vorbereitungsbeispiel 49

2-[4-(1 -Benzy loxycarbonyl)piperidyl]-4-(2-chlorophenyl)-thieno[3,2-f][1,4]diazepln 7-on

600 ml Benzen, 1,5 Liter Pyridin und 9,6g Essigsäure wurden zur gesamten Menge der im Vorbereitungsbeispiel 48 gewonnenen

Verbindung zugesetzt. Das Ganze wurde 25 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei das Wasser abgeleitet wurde. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kiselgel-Säulenchromatografie unterzogen

(Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 60:40), wobei 61,21 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden(Gesamtausbeute der drei Stufen 77%).

'H-NMR(90MHz,'CDCI₃)O:

1,0-2,15 (m, 4H), 2,35-3,0 (m, 3H), 3,9-4,4 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,16 (bs, 1 H), 7,05-7,55 (m, 9H), 8,93 (bs, 1 H)

Vorbereitungsbeispiel 50 2-[4-(1-Benzyloxycarbonyl)piperidyl]-4-(2-chlorophenyl)-thieno[3,2-f][1,4]diazepin-7-thion

H S

Cl

61,21 g der im Vorbereitungsbeispiel 49 gewonnenen Verbindung, 13,53g Natriumhydrogencarbonat und 27,54g Phosphorpentasulfid wurden in 1 Liter 1,2-Dimethoxyethan suspendiert und 1,5 Stunden bei 8O⁰C bewegt. Die Reaktionslösung wurde durch eine „Celite"-Membran gefiltert. Der entstandene Filterkuchen wurde mit Chloroform und Methanol (ca. 7:3) gespült. Die Spülflüssigkeit wurde mit dem Filtrat vereinigt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan mit 2-8% Methanol), wobei 62,6g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 99%). 'H-NMROOMHz, CDCI₃)S: 1,15-2,1 (m, 4H), 2,5-3,1 (m, 3H), 3,95-4,45 (m, 2H), 4,83 (bs, 2H), 5,07 (bs, 2H), 6,18 (bs, 1 H), 7,0-7,6 (m, 9H)

Vorbereitungsbeispiel 51 2-[4-(1-Benzyloxycarbonyl)piperidyl]-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a]:i,4]diazepin

"0

Cl

62,6g der im Vorbereitungsbeispiel 50 gewonnenen Verbindung wurden in 3,5 Liter Methanol suspendiert, wozu 33,5g

Hydrazinmonohydrat zugesetzt wurden. Das Ganze wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Lösungsmittelentzug

durch Destillation wurde das Ganze 1 Stunde bei 80°C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde derentstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 98:2), um21,5g der in der Überschrift angegebenen Verbindung zu gewinnen (Ausbeute 33%).

¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O:

1,2-2,2 (m, 4H), 2,6-3,05 (m, 3H), 2,67 (s, 2H), 4,0-4,4 (m, 2H), 4,88 (bs, 2H), 5,07 (bs, 2H), 6,34 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m, 9H)

Vorbereitungsbeispiel 52 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-(4-piperidyl)-6H-th!eno[3,2-f][1,2,4]triozolo[4,3-a][1,4]diazepin

6,65g der im Vorbereitungsbeispiel 51 gewonnenen Verbindung wurden in 140ml Dichlormethan gelöst, wozu 17mg Trimethylsilyliodid in einem Stickstoffstrom zugesetzt wurden. Das Ganze wurde danach 25 Minuten in Stickstoff bewegt. Nach Abkühlung wurden 40ml Methanol zugesetzt, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol:Triethylamin = 94,5:5:0,5), wobei 4,45g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 90%).

¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

1,1-2,05 (m, 4H), 2,35-3,2 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 4,77 (bs, 2H), 6,37 (bs, 1 H), 7,2-7,6 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 398 (M + H)⁺

Beispiel 121 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-(1-phenyl-propiolylplperidyl)]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

fYc-c-c-

N=/

-Cl

50mg Phenylpropionsäure, 110mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 50mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat wurden in 8ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 70mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Das Ganze wurde bei 4°C über Nacht und dann 1 Stunde bei Raumtemperatur bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wurde gefiltert, das Lösungsmittel daraus abdestilliert und der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel:

Dichlormethan:Methanol = 99:1), wobei 130mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,4-2,4 (m, 4H), 2,55-3,5 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 4,35-4,9 (m, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,37 (bs, 1 H), 7,05-7,65 (m, 9H) MS m/z (Pos. FAB): 526 (M + H)⁺

Beispiel 122 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-{1-(3-cyanopropionyl)-piperidyl}]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

10ml Methanol, 1 ml Wasser und 1,34g Kaliumcarbonat wurden zu 1 g Methyl-3-cyanopropionat zugesetzt. Das Ganze wurde 2 Stunden bei 6O⁰C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Chloroform zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden herausgefiltert und mit Chloroform gewaschen. Methanol wurde den Kristallen zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden herausgefiltert. Es folgte Lösungsmittelentzug durch Destillation. 1,31 g eines Gemisches aus Kalium-3-cyanopropionat und einem anorganischen Salz wurden gewonnen.

100mg des Gemisches, 150mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 80mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat wurden in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 80mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Das Ganze wurde bei 4°C über Nacht und dann 4 Stunden bei Raumtemperatur bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan.Methanol = 99:1). 140mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung wurden gewonnen (Ausbeute 78%)

'H-NMROOMHz, CDCI₃)O:

1,1-2,3 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,4-3,4 (m, 3H), 3,5-4,2 (m, 21), 4,4-5,9 (m, 1 H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 479 (M + H)⁺

Beispiel 123 4-(2-Chlorophenyl-9-methyl-2-[4-(1-morpholinoacetylp!peridyl)-6H-thleno[3,2-f][1,2,4]-triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

-Cl

150mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 erhaltenen Piperidinproduktes und 150mg Triethylamin wurden in 4ml N₁N-Dimethylformamid gelöst, das in 4ml N,N-Dimethylformamid getropft wurde, worin 60 mg Chloracetylchlorid gelöst waren (bei -6O⁰C). Nach Reaktionsbeendigung wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Die Lösung wurde gefiltert. Es wurde nur Chloroform abdestilliert. Zur Lösung wurden 40mg Morpholin und 100mg Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Ganze wurde danach 1,5 Stunden bei 60°C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Wasser zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Extrakt wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde danach Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 98:2), wobei 130mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden. ¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O:

1,2-2,25 (m, 4H), 2,3-2,65 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,65-3,4 (m, 5H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,95-4,36 (m, 1 H), 4,36-4,9 (m, 1 H), 4,89 (s, 2H), 6,35 (bs, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 525 (M + H)⁺

Beispiel 124 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-{1-(4-pentinoyl)-piperidyl}]-6H-thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

40mg 4-Pentinsäure, 150mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 60mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat wurden in 10ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 80mg Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Das Ganze wurde bei 4°C über Nacht und 6 Stunden bei Raumtemperatur bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen

(Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1), wobei 140mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 78%).

¹H-NMROOMHz, CDCI₃)O:

1,3-2,3 (m, 5H), 2,3-2,7 (m, 4H), 2,5-3,4 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,65-4,15 (m, 1 H), 4,4-5,0 (m, 1 H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H), 7,05-7,6

MS m/z (Pos. FAB): 478 (M + H)⁺

Beispiel 125 2-[4-{1-(4-Bromophenylacetyl)piperidyl}]-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

Ir -/Λ-CHa-C-

\=y

Beispiel 121 wurde unter Verwendung von 4-Bromophenylessigsäure wiederholt.

¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

1,15-2,2 (m, 4H), 2,49-3,3 (m, 5H), 2,87 (s, 3H), 3,55-4,1 (m, 1 H), 4,45-5,0 (m, 1 H), 4,88 (bs, 2H), 6,34 (bs, 1 H), 6,6-7,11 (m, 4H), 7,11-7,6 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 596 [(M + H)⁺, Cl = 35, Br = 81)

Beispiel 126 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-(1-cyanoacetyl-piperidyl)]-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]-trlazolo[4,3-ri][1,4]diazepin

Il NC-CH₃-C-N

Of)

Beispiel 121 wurde unter Verwendung von 4-Cyanessigsäure wiederholt.

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,4-2,4 (m, 4H), 2,45-3,55 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 3,55-4,0 (m, 1 H), 4,4-4,9 (m, 1 H), 4,87 (bs, 2H), 6,37 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m,

MS m/z (Pos. FAB): 465 (M + H)⁺

Beispiel 127 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-[1-{4-(2-thlenyl)-proplonyl}plperldyl]]-6H-thleno-[3,2-f][1,2,4]-trlazolo[4,3-a][1,4]diazepln

Cl

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)S:

1,1-2,2 (m, 6H), 2,4-3,32 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 3,32-4,45 (m, 4H), 4,45-5,05 (m, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,32 (bs, 1H), 6,95-7,6 (m, 7H) MS m/z (Pos. FAB): 550 (M + HY

Beispiel 128 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-(1-cyclopropanecarbonyl-piperidyl)]-9-inethyl-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazopin

700mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 900mg Triethylamin wurden in 5ml N,N-Dimethylformamid gelöst, wozu bei -60⁰C 10ml Ν,Ν-Dimethylformamidlösung, worin 650mg 3-Brompropionylchlorid gelöst waren, tropfenweise zugegeben wurden. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 99:1). Es wurden 400mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen (Ausbeute 49%). 'H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ: 0,6-1,15 (m, 4H), 1,2-2,25 (m, 5H), 2,4-3,5 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,7-5,0 (m, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4H)

Beispiel 129 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[4-(1-pentanoyl)piperidyl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepine

O Il CH₃-(CHi)₃-C-

CH

Cl

Unter Verwendung von Valeriansäurechlorid hergestellt wie im Beispiel 121.

¹H-NMR (90MHz), CDCI₃) δ:

0,91 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 1,1-2,3 (m, 3H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,5-3,4 (m, 3H), 3,7-4,2 (m, 1H), 4,45-5,0 (m, 1H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB) · 482 (M + H)⁺

Beispiel 130 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-(1-octanoyl)-plperidyl]-6H-thleno[3,2-f][1,2,4]trlazolo-[4,3-a][1,4]diazepln

0 Il

CH₃-(CHa)₆-C-

Hergestellt in gleicher Weise wie im Beispiel 121 unter Verwendung von Octanoylchlorid.

'H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ:

0,7-1,1 (m, 3H), 1,1-2,5 (m, 14H), 2,31 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,5-3,35 (m, 3H), 3,7-4,15 (m, 1 H), 4,45-5,0 (m, 1 H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 2H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 524 (M + H)⁺

Beispiel 131 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-(1-methoxyacetylpiperidyl)]-9-methyl--6H-thleno[3,2-f]t1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

O Il

CiInO-CII₂-C-N

Hergestellt in gleicher Weise wie im Beispiel 121 unter Verwendung von Methoxyessigsäurechlorid.

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,4-2,3 (m, 4H), 2,4-3,2 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,7-4,2 (m, 1 H), 4,06 (s, 2H), 4,4-4,9 (m, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 6,36 (bs, 1 H), 7,1-7,55 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 470 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 53 2-Morpholin(o)ethylphenylcarbonat

2g 4-(2-Hydroxyethyl)morpholin und 3,6g Pyridin wurden in 40ml Dichlorethan gelöst, wozu 5,97g Phenylchloroformat unter Eiskühlung tropfenweise zugegeben wurden. Das Ganze wurde so danach ca. 30 Minuten bewegt. Eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung wurde zugesetzt und die entstandene organische Phase abgeschieden (aufgefangen). Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt und die organische Phase wurden vereinigt. Danach folgten Spülungen mit einer gesättigten Kochsalzlösung und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene Rückstand wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 30:70), wobei 3,39g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 89%)

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 2,35-2,7 (m, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,55-3,85 (m, 4H), 4,34 (m, 4H), 4,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,95-7,5 (m 4H)

Beispiel 132

4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-(2-morpholino-ethyloxycarbonyl)piperidyl]-6H-thieno[3,2-l][1,2,4]-triazo!o[4,3-a][1,4]diazepin

Cl

170mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 290mg 2-Morpholin(o)ethylphenylcarbonat wurden in 6ml Chloroform gelöst und unter Rühren bei 8O⁰C zur Trockne eingedampft. Chloroform wurde zugesetzt und das Eindampfen zur Trockne zwei- oder dreimal wiederholt, wobei die Reaktion beendet wurde. Das entstandene Produkt wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 97:3). Zu der entstandenen Fraktion wurde Dichlormethan zugesetzt. Die unlöslichen Substanzen wurden durch Dekantieren daraus entfernt. Nach Einzug des Dichlormethans durch Destillation wurde eine kleine Menge Dichlormethan zugesetzt, woraus die unlöslichen Substanzen wieder entfernt wurden. Danach wurde das Dichlormethan durch Destillation entzogen. Es wurden 170mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen

'H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ:

1,2-2,2 (m, 4H), 2,25-3,15 (m, 7H), 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,55-3,55 (m, 4H), 3,95-4,45 (m, 2H), 4,18 (5, J = 6,1 Hz, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 7,1-7,55 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 555 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 54 2-Cyanoethylphenylcarbonat

NC-(CHa)₈-O-C-O-Q

Hergestellt in gleicher Weise wie im Vorbereitungsbeispiel

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O):

4,83 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 5H)

Beispiel 133 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-{1-(2-cyanoethyloxycarbonyl)Dlperidyl}]-9-methyl-eH-thieno[3,2-f][1_I2,4]trlazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

Il NC- (CH₂)₃-Q-r-N

CH:

Cl

150mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 180mg 2-Cyanoethylphenylcarbonat wurden in5ml Chloroform gelöst. Unter Rühren bei einer Umgebungstemperatur von 11O⁰C wurde das Ganze zur Trockne eingedampft.

Der Vorgang des erneuten Zusetzens von Chloroform und Erhitzens zur Trockne unter Bewegen wurde wiederholt, bis die Reaktion beendet war. Das entstandene Produkt wurde Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan), wobei 90mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden.

¹H-NMR (90 MHz, CDCI₃) δ:

1,3-2,2 (m, 4H), 2,5-3,2 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,9-4,45 (m, 2H), 4,25 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,36 (bs,1H), 7,1-7,6 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 495 (M + H)⁺

Beispiel 134 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-(1-cyanomethyloxycarbonyl-piperidyl]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazep!n

0 Il NC-CH₃-O-C-N

CH_:

>=N -Cl

¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

1,1-2,4 (m, 4H), 2,6-3,3 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,9-4,5 (m, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1H), 7,1-7,5 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 481 (M + H)⁺

Beispiel 135 4-{2-Chlorophenyl)-2-[4-{1-(3-cyanopropyloxycerbonyl)-plperldyl}]-9-methyl-6H-1hieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo-[4,3-a][1,4]diazepin

0 Il NC-(CH₃)₃-O-C-N

Cl

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,1-2,3 (m, 6H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,6-3,3 (m, 3H), 3,85-4,45 (m, 2H), 4,16 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,48 (bs, 2H), 6,35 (bs,1H), 7,1-7,55 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 509 (M + H)⁺

Beispiel 136 2-[4-{1-(3-Butlnyloxycarbonylplperidyl}]-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-6)-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a](1,4|diazepin

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,2-2,2 (m, 4H), 1,96 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 2,3-3,15 (m, 3H), 2,51 (td, J = 6,8 Hz, 2,9 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 3,9-4,5 (m, 2H), 4,15 (t, J = 6,8

Hz, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H), 7,1-7,6 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 494 (M + H)⁺

Beispiel 137 2 [4-(1-Butoxycarbonyl)pipβridyl]-4-(2·chlorophenyl)-9-methyl·6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo-[4,3-a][1,4]diazθpin

0 Il CH₃-(CHa)₃-O-C-N

Cl

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

0,92 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 1,1-2,2 (m, 8H), 2,68 (s, 3H), 2,5-3,15 (m, 3H), 3,9-4,4 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H), 7,1-7,55

MS m/z (Pos. FAB): 498 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 55 2-Bromoethyl-t-butyldimethylsilylether

CH- CH

r r

Br-(CH₂)₂-0-Si "C -

nn nil

CH₃ CH₃

2g Ethylenbromohydrin und 2,4g Imidazol wurden in 40ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 2,65gt-Butyldimethylsilylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt wurden. Nach Reaktionsbeendigung wurde Benzen zugegeben. Esfolgten Spülung mit Wasser und einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und Einengung mit wasserfreiem

Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 3,60g der in der Überschrift

angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 94%).

¹H-NMROOMH^CDCi₃)O:

0,13 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 3,38 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H)

Vorbereitungsbeispiel 56 1-(2-Hydroxyethyl)imidazol

N N-(CH₂)₂-0H

3,56g 2-Bromoethyl-t-butyldimethylsilylether und 1,97g Imidazol wurden in 70ml Ν,Ν-Oimethylformamid gelöst, wozu 4g Kaliumcarbonat zugegeben wurden. Das Ganze wurde anschließend 2 Stunden und 40 Minuten be! 9O⁰C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Ethylacetat zugesetzt. Es folgten Spülung mit Wasser und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand in Tetrahydrofuran gelöst, wozu 12,6ml Tetrabutylammoniumfluorid(IM-Tetrahydrofuranlösung) zugegeben wurden. Das Ganze wurde dann bei Raumtemperatur bewegt. Nach Reaktionsbeendigung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan), wobei 0,59g der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 35%). ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 3,28 (bs, 1H), 3,6-4,2 (m, 4H), 6,84 (bs, 1H), 7,28 (bs, 1H)

Vorbereitungsbeispiel 57

N fl-(CH₂)₂-0-C-0-i

Hergestellt aus der Verbindung von dem Vorbereitungsbeispiel 56 in gleicher Weise wie im Vorbereitungsbeispiel Beispiel 138

4.(2-Chlorophenyl)-2-[4-[1-{2-(1-imidazoyl)ethyloxycarbonyl}-piperidyl]]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]H,2,4]triazoloI4,3-a][1,4]-diazepin

0 Il 1-(CHj)₃-Q-C-

Cl

¹H-NMR (90MHz, CDCl₃) δ:

1,2-2,2 (m, 4H), 2,4-3,1 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,9-4,5 (m, 6H), 4,87 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 7,1-7,6 (m, 4H), 7,42 (bs, 1 H)

MS m/z (Pos. FAB): 536 (M + H)⁺ Beispiel 139

4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-{1-tetrahydropyran-4-yl-oxycarbonyl)plperidylA]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]dlazepln

(Q-O-C-

CH:

^!Ίι

¹H-NMR(SOMHlCDCIi)O:

1,0-2,2 (m, 3H), 2,5-3,2 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,25-3,67 (m, 2H), 3,67-4,0 (m, 2H), 4,0-4,39 (m, 2H), 4,5-5,05 (m, 1 H), 4,88 (s, 2H),6,35 (bs, 1 H), 7,05-7,55 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 526 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 58 Phenyl-3-phenylpropylcarbonat

(CH₂)a-0-C-0

Hergestellt In gleicher Weise wio im Vorboreitungsbeispiel 53 bei einer Ausbeute von 70%.

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1 ,8-2,25 (m, 2H), 2,74 (dd, J = 9,0 Hz, 6,5 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 6,95-7,55 (m, 10H)

Beispiel 140 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[(1-(3-phenylpropvloxycarbonvl)plporldyl}]-6H-thieno[3,2-f]t1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4ldlazepln

Cl

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,0-2,2 (m, 6H), 2,4-3,2 (m, 5H), 2,68 (s, 3H), 3,8-4,4 (m, 2H), 4,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,87 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 6,7-7,6 (m, 9H)

MS m/z (Pos. FAB): 560 (M + H)⁺ Beispiel 141

4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-(1-(2-morphollnoethylaminocarbonyl)plperldyl}]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]diazepin

0 ofV (CH₃), -N-C-N

\—/ H

170mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 210mg 4-[2-(Phenyloxycarbonylamino)ethyl]morpholin wurden in 4 ml Chloroform gelöst und unter Bewegen bei 8O⁰C zur Trockneeingedampft. Chloroform wurde zugesetzt und der Vorgang des Eindampfens zur Trockne zweimal wiederholt, wobei die

Reaktion beendet wurde. Es folgte Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 95:5). Zur

entstandenen Fraktion wurde eine kleine Menge Dichlormethan zugesetzt, und die unlöslichen Substanzen wurden durchdekantieren entfernt. Nach Entzug von Dichlormethan durch Destillation wurde erneut nine kleine Menge Dichlormethanzugesetzt. Danach wurden die unlöslichen Substanzen herausgefiltert. Das Dichlormethan wurde abdestilliert, und es wurden160 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen.

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,0-2,25 (m, 4H), 2,25-3,1 (m, 9H), 2,67 (s, 3H), 3,1-3,5 (m, 2H), 3,5-3,85 (m, 4H), 3,85-4,2 (m, 3H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H),7,1-7,6 (m, 4H)

MS m/z (Pos. FAB): 554 (M + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 59 4-(Phenyloxycarbonyl)morpholin

0 [ΓΛΐ-C-Q

Hergestellt in gleicher Weise wie im Vorbereitungsbeispiel 53; Reindarstellung durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Ethylacetat:Hexan = 5:95). ¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O: 3,4-3,9 (m, 8H), 6,9-7,5 (m 5H)

Beispiel 142 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-(1-morphollnocarbonylplperldyl)J-6H-thleno[3,2-f]-[1,2,4]trlazolo[4,3-a][1,4]dlazepin

Cl

5ml Chloroform wurden zu 180mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Pyridine und 250mg 4-(PhenyloxycarbonyDmorpholin zugesetzt. Das Ganze wurde bie einer Umgebungstemperatur von 130°C 12 Stunden bewegt und zur Trockne eingedampft. Es folgte Kieselgel-Säulenchromatografie (Elutionsmittel: Dichlormethan), wobei 38,8g der in der

Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden.

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,2-2,4 (m, 4H), 2,6-3,2 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,0-3,45 (m, 4H), 3,45-3,95 (m, 6H), 4,88 (bs, 2H), 6,36 (bs, 1 H), 7,05-7,5 (m, 4H)

Vorbereitungsbeispiel 60 2-Ethoxyethyl-p-toluensulfonsäure

)-(CH₂)₂-O-S-</ V-CH,

2g 2-Ethoxyethanol wurden in 40ml Pyridin gelöst, wozu 5,66g p-Toluensulfonylchlorid unter Eiskühlung zugesetzt wurden. Die Temperatur wurde danach auf Raumtemperatur erhöht. Ethylacetat wurde zugesetzt. Es folgten Spülung mit Wasser und einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatiösung und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylacetat iHexan = 5:95), wobei 3,69g der in der Überschrift angegebenen Vorbindung gewonnen wurden (Ausbeute 56%)

'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,4-3,7 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 7,26 (bd, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (bd, J = 8,3 Hz, 2H)

Beispiel 143 4-(2-Chlorophenyl)-2-[4-{1-(2-ethoxyethylhenyl)-plperidyl}]-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

CaH₅O-(CHa)₈-N

150mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 140mg 2-Ethoxyethyl-p-toluensulionat wurden in 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst, wozu 100 mg Kaliumcarbonat zugesetzt wurden. Danach wurde das Ganze 2 Stunden bei 90°C bewegt. Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde Wasser zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert, und nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde der entstandene Rückstand Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol = 98:2), wobei 10mg der in der Überschrift angegrbenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 68%). 'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,5-2,4 (m, 6H), 2,4-3,0 (m, 1 H), 2,64 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,8-3,25 (m, 2H), 3,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,95 (bs, 2H), 6,44 (bs, 1 H), 7,2-7,6 (m, 4H) - MS m/z (Pos. FAB): 470 (m + H)⁺

Vorbereitungsbeispiel 61

CH = G-(CH)-O-S-/ Λ-(

Hergestellt in gleicher Weise wie im Vorbereitungsbeispiel 60 bei einer Ausbeute von 70%.

¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,95 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3H), 2,53 (td, J = 7,2 Hz, 2,9 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,25 (bd, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 (bd, J = 8,3

Beispiel 144 2-[4-{1-(3-Butynyl)piperidyl}]-4{2-chlorophenyl)-9-methyl-6H-thleno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepln

¹H-NMROOMHz₁CDCI₃)O:

1,4-3,0 (m, 11 H), 1,97 (t, J = 2,5 Hz, 1 H), 2,68 (s, 3H), 2,8-3,2 (m, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,35 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 450 (M + H)⁺

Beispiel 145

4-(2-Chlorophenyl)-4-[-1-(dimethylaminosulfonyl)-piperidyl]-9-rnethyl 6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin

0 CH₃\ Il

CH:

CH

Cl

100mg des im Vorbereitungsbeispiel 52 gewonnenen Piperidinproduktes und 80mg Triethylamin wurden in 3ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Das Ganze wurde bei -6O⁰C tropfenweise zu 4ml N,N-Dimethylformamid zugegeben, worin 50mg Dimethylsulfamoylchlorid gelöst waren. Da die Ausgangsmaterialien In großen Mengen gelassen wurden, wurden Triethylamin und Dimethylsulfamoylchlorid bei Raumtemperatur zugesetzt, bis die Ausgangsmaterialien „verschwanden" (umgesetzt waren, d. Ü.). Nach Lösungsmittelentzug durch Destillation wurde eine gesättigte, wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Es folgten Extraktion mit Chloroform und Einengung mit wasserfreiem Magnesiumsulfat. Das Ganze wurde gefiltert und Kieselgel-Säulenchromatografie unterzogen (Elutionsmittel: Dichlormethan:Methanol =99:1), wobei 90mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung gewonnen wurden (Ausbeute 71 %). ¹H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,5-2,2 (m, 4H), 2,5-3,1 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,55-3,9 (m, 2H), 4,89 (bs, 2H), 6,32 (bs, 1 H), 7,1-7,5 (m, 4H) MS m/z (Pos. FAB): 505 (M + H)⁺

Beispiel 146 4-(2-Chlorophenyl)-9-methyl-2-[4-{1-(2-thiophensulfonyl)plperidyl}]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]-trlazolo[4,3-a][1_>4]diazepln

CH₃-^N

Hergestellt in gleicher Weise wie im Beispiel 121 unter Verwendung von 2-Thiophensulfonylchlorid.

'H-NMR (90MHz, CDCI₃) δ:

1,5-2,3 (m, 4H), 2,3-2,95 (m, 1 H), 2,44 (td, J = 12,2 Hz, 3,6 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,65-4,15 (m, 2H), 4,88 (bs, 2H), 6,33 (bs, 1 H), 6,8-7,7

MS m/z (Pos. FAB):

Claims

(1) eine Cycloalkylgruppe, die (einen) Substituenten haben kann,

1. Verfahren zur Herstellung von Triazol-1,4-diazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmakologisch annehmbare Salze

wobei R¹ und R² gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellen; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R⁴ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist; X folgendes repräsentiert

0
Il

(a) eine Gruppe der Formel -0-C-,

(b) eine Gruppe der Formel -N-C-, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe darstellt,

(c) eine Gruppe der Formel -C-, _fi

0R^b

(d) eine Gruppe der Formel -0-P- , (wobei R eine niedere

Q Alkylgruppe ist), 0

(e) eine Gruppe der Formel - S - ;

η eine ganze Zahl, 0 oder 1, ist;
und Yfolgendes repräsentiert
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X (a), (b) oder (c) ist.

(2) ein Cycloalkylalkyl,
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X (c) -CO- ist.

(3) eine Alkylgruppe,

R⁷
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine (Gruppe) von (1) bis (16) ist.

(4) eine Gruppe der Formel CH3-C-(CH₂)_r, worin R⁷ Wasserstoff oder Methyl ist und r Null,

CN
1 oder 2 ist,
5. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X(c)-CO-und η 1 ist.

\ / 5-3

(5) eine Gruppe der Formel NC-(CHj)_n- (worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist),
6. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X (a) -COO- und η 1 ist.

(6) eine Gruppe der Formel A-(CH₂)₉-, wobei A eine Pyridylgruppe, eine Pyranylgruppe oder eine Morpholin(o)gruppe sein kann und q eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist,
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X (b)-NR5-X0-und η 1 ist.

(7) eine Alkynylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, worin eine Phenylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe an ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden ist,
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Cycloalkyl ist.

(8) eine Gruppe der Formel
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ist.

(9) eine Gruppe der Formel

N-SO₀-B-,

(worin R⁸ und R⁹ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Pyridylmethylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe darstellen oder worin R⁸ und R⁹ mit einem Stickstoffatom verbunden sein können und einen Ring bilden und B eine • Phenylengruppe oder eine niedere Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt),
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Cyclopropyl ist.

(10) eine Gruppe der Formel CH=.C-CH,-N ·.- ,
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff und R² Methyl ist.

(11) eine Gruppe der Formel Q/ ^N N-CH,-NH-C-O-CH^-C=C-CH,-,
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Wasserstoff ist, R² Methyl und Y ein Cycloalkyl ist.

(12) eine Gruppe der Formel ο N-C-O-CH,-C=C-CH,-
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine (Gruppe) aus (4), (3), (16) und (2) ist.

(13) eine Gruppe der Formel '' V-CH=CH-
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y die Gruppe HCsC-C-(CH₃)₂-bedeutet.

(14) eine Gruppe der Formel J/ y> -CfC-

(15) eine niedere Alkylgruppe oder

(16) eine Cycloalkylalkenylgruppe,

(17) 0 Vo-(CH₂)^ ., worin a 1 oder 2 ist,

(18) 0 ^x-(CH₂)_t-, worin t 1 oder 2 ist,

(19) 0 )=CH-,

(20) ein Arylalkyl,

(21) einArylalkenyl,

(22) P*^>1 ^^q» wobei R10 Wasserstoff oder Phenyl ist,

RIO R11

R11 Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, E ein Alkenylen und u Null oder 1 ist, oder

(23) Ij -A—G-, wobei G ein Alkenylen oder-J-(CH₂)k-ist, wobei J Sauerstoff oder

Schwefel ist, k Null, 1 oder 2 ist, vorausgesetzt, daß

Y eine Gruppe ist, die aus (1) bis (14) ausgewählt wird, wenn X

O O O . O

Il Il H Il

(a) -0-C-, (b) -N-C-, (c) -C- oder (e) -S- ist,

IR Il

^R ° OR⁶

und Y eine Gruppe aus (15) ist, wenn X (d) -O-P- ist,

Il O

und daß Y eine Alkynylgruppe gemäß (3) ist, wenn η = 0 ist, dadurch gekennzeichnet, daß A) zur Herstellung von Verbindungen, worin X der Gruppe (a) O

-0-C- oder der Gruppe (b) ti

fr
entspricht und η = 1 ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

>r ο - χ - υ

mit einer Verbindung der Formel <

^ Χ"' ^(lll)

JT ^R³

R³
kondensiert wird, wobei eine Verbindung der Formel (Γ)

R³

erhalten wird; oder q

B) zur Herstellung von Verbindungen, worin X der Gruppe Il

entspricht und η = 1 ist, eine Verbindung der Formel (Vl)

Y-C-OH ^(VI)

oder ihr reaktives Säurederivat mit einer Verbindung der Formel (III) kondensiert wird, um zu einer Verbindung der Formel (I")

η
0

zu gelangen; oder

OR

C) zur Herstellung von Verbindungen, worin X der Gruppe -P-

II 0 entspricht und η = 1 ist, eine Verbindung der Formel (VII)

OR⁶

Y-O-P-HaI Il 0

mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, um zu einer Verbindung der Formel (Γ") R⁴-

zu gelangen; oder
D) zur Herstellung von Verbindungen, worin η = 0 ist, eine Verbindung der Formel (VIII)

Y-HaI

(VIII)

mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird, um zu einer Verbindung der Formel (I"") R'-

zu gelangen, und gegebenenfalls, die erhaltenen freien Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Additionsstoff in die Salze umwandelt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ Chlor ist, R¹ Wasserstoff ist, R⁴ Methyl ist, η 1 ist und Y-X- und R² durch eine der nachstehenden Kombinationen definiert sind:

CH₃ 0

' H
NC-C-O-C- ^H

I
CH₃

CH₃ 0
I Il
NC-C-O-C- ^c»3

CH₃

0
Il

:h = ch-c- _h

0
=CH-C- ^H

0
Il

O
Il

CHaNHC-

CH=C-CIhCH₃O-C- CH.

Q
Il
NCCH₃CII₃CII₃0C-

CH.

II

c -

Ο"-

CH₃ 16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Γ Ν Ϊ- U)_n-^iV" \ .R. _(|)

R³

herstellt, gegebenenfalls in Form eines Salzes, wobei Y, X, η R¹, R², R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

η«μ Y- (X)₁,- ^ ^K

horsteilt, gegebenenfalls in Form eines Salzes, wobei Y, X, η R¹, R², R³ und R⁴ die oben genannte Bedeutung haben.