JPH02124890A - ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPH02124890A JPH02124890A JP27615988A JP27615988A JPH02124890A JP H02124890 A JPH02124890 A JP H02124890A JP 27615988 A JP27615988 A JP 27615988A JP 27615988 A JP27615988 A JP 27615988A JP H02124890 A JPH02124890 A JP H02124890A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導
体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に
関するものである。
体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤に
関するものである。
ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン構造を有する化合物
は多く知られている。そのうち、あるものについて抗１
１瘍作用、抗菌作用、抗原虫作用が報告されている。（
例えば、特開昭５９−１３７４０９号公報、特開昭５７
−１３１７９１号公報、特開昭５８−４１８７８号公報
参照） ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン構造を有し、その９
位にヒドロキシ基、１１位に３−インドリル基を有す物
質がバクテリア培養液から単離され、ティリバリンと命
名された。ティリバリンの化学的合成法についても報告
されている（Ｎ、Ｍｏｈｒ ａｎｄ Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋ
ｉｅｗｉｃｚ、Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ、 ３ｆｉ＋
１４７（１９８２）、参照）。
は多く知られている。そのうち、あるものについて抗１
１瘍作用、抗菌作用、抗原虫作用が報告されている。（
例えば、特開昭５９−１３７４０９号公報、特開昭５７
−１３１７９１号公報、特開昭５８−４１８７８号公報
参照） ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン構造を有し、その９
位にヒドロキシ基、１１位に３−インドリル基を有す物
質がバクテリア培養液から単離され、ティリバリンと命
名された。ティリバリンの化学的合成法についても報告
されている（Ｎ、Ｍｏｈｒ ａｎｄ Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋ
ｉｅｗｉｃｚ、Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ、 ３ｆｉ＋
１４７（１９８２）、参照）。
本発明者らは、前にティリバリン及びその類縁体の有利
な製造法を発明している（特開昭６３−６６１６１号公
報、特開昭６３−６６１６２号公報、特開昭６３−６６
１８４公報、特開昭６３〜６６１８５号公報参照）、シ
かしながら、本発明の化合物及び本発明の化合物に見出
された本発明の薬理的作用は知られていない。
な製造法を発明している（特開昭６３−６６１６１号公
報、特開昭６３−６６１６２号公報、特開昭６３−６６
１８４公報、特開昭６３〜６６１８５号公報参照）、シ
かしながら、本発明の化合物及び本発明の化合物に見出
された本発明の薬理的作用は知られていない。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は新規なピロロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含
有する有用な抗腫瘍剤を提供することにある。
ン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分として含
有する有用な抗腫瘍剤を提供することにある。
本発明者らは文献未載の新規ピロロ−１８４−ベンゾジ
アゼピン系化合物を合成し、その薬理的作用を研究した
ところ、特定の化合物に強い抗腫瘍作用を見出し本発明
を完成した。
アゼピン系化合物を合成し、その薬理的作用を研究した
ところ、特定の化合物に強い抗腫瘍作用を見出し本発明
を完成した。
すなわち、本発明は
（１）−形式（１）
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アラルキル
基または、アシル基を示すａＲｌは置換フェニル基、置
換インドリル基、ピロリル基、２−オキソシクロアルキ
ル基、２−オキソアルキル基シアノ基を示す、） で表わされるピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
、 （２）−形式 （式中、Ｒ８は前記と同義、Ｒ２は低級アルキル基を示
す、） で表わされる化合物をシリル化剤で処理した後、ルイス
酸の存在下に ！（−Ｒ，（ＩＩＩ ’） （Ｒ２は置換フェニル基、置換インドリル基、２−オキ
ソシクロアルキル基、２−オキソアルキル基、シアノ基
を示す、） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般
式（１）で表わされるピロロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体の製造方法、および（３）当該誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤である。
基または、アシル基を示すａＲｌは置換フェニル基、置
換インドリル基、ピロリル基、２−オキソシクロアルキ
ル基、２−オキソアルキル基シアノ基を示す、） で表わされるピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
、 （２）−形式 （式中、Ｒ８は前記と同義、Ｒ２は低級アルキル基を示
す、） で表わされる化合物をシリル化剤で処理した後、ルイス
酸の存在下に ！（−Ｒ，（ＩＩＩ ’） （Ｒ２は置換フェニル基、置換インドリル基、２−オキ
ソシクロアルキル基、２−オキソアルキル基、シアノ基
を示す、） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする一般
式（１）で表わされるピロロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体の製造方法、および（３）当該誘導体を有効成
分とする抗腫瘍剤である。
−Ｓ式（１）において低級アルキル基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基
等が挙げられる。アラルキル基としてはベンジル基、フ
ェネチル基等が挙げられる、アシル基としては脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸由来のアシル基が挙げられる。
更に具体的にはアセチル基、プロパノイル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基等が好ましい。
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基
等が挙げられる。アラルキル基としてはベンジル基、フ
ェネチル基等が挙げられる、アシル基としては脂肪族ま
たは芳香族カルボン酸由来のアシル基が挙げられる。
更に具体的にはアセチル基、プロパノイル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基等が好ましい。
一般式（１）の化合物は、特開昭６３−６６１６１号公
報、特開昭６３−６６１６２号公報、特開昭６３−６６
１８４号公報、特開昭６３−６６１８５号公報の方法の
応用により製造できる。
報、特開昭６３−６６１６２号公報、特開昭６３−６６
１８４号公報、特開昭６３−６６１８５号公報の方法の
応用により製造できる。
即ち、−形式
（式中、Ｒ＋ は前記と同義、Ｒはアルキル基）で表わ
される化合物を有機溶媒中、シリル化剤、例えばクロル
トリシランで処理したのち、ルイス酸の存在下に、トリ
メトキシベンゼン、インドール、３−メチルインドール
、直鎖および環状ケトン類、ピロール類、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウム、シアン化水素等と反応させ
て製造することができる。
される化合物を有機溶媒中、シリル化剤、例えばクロル
トリシランで処理したのち、ルイス酸の存在下に、トリ
メトキシベンゼン、インドール、３−メチルインドール
、直鎖および環状ケトン類、ピロール類、シアン化ナト
リウム、シアン化カリウム、シアン化水素等と反応させ
て製造することができる。
直鎖および環状ケトンとしては、アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等が挙
げられる。
ルケトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン等が挙
げられる。
−ｉ式（１）の化合物において、Ｒ３が水素以外の化合
物の製造に関して、Ｒ，が水素であ６−［（１）の化合
物にハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、また
は脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸およびそれらの
反応性誘導体を反応させてＲ４が水素以外の一般式（１
）の化合物を製造することもできる。
物の製造に関して、Ｒ，が水素であ６−［（１）の化合
物にハロゲン化アルキル、ハロゲン化アラルキル、また
は脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸およびそれらの
反応性誘導体を反応させてＲ４が水素以外の一般式（１
）の化合物を製造することもできる。
本発明の方法は有機溶媒中で実施される。使用される有
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない、具体的には以下のような溶媒を挙げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタン、またはテトラクロロエタンなどの炭化水
素またはハロゲン化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸
ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメタ
ン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミド、
アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、キノリ
ン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−ジメチルイミ
ダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化炭素、
ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまたはへキ
サメチルホスホルアミドなどの含硫黄または含リン系溶
媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はここに挙°
げたものに限定されるものではない、これらの溶媒は単
独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併用する
ことも可能である。
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない、具体的には以下のような溶媒を挙げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキサン、クロロベンゼン、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、トリ
クロロエタン、またはテトラクロロエタンなどの炭化水
素またはハロゲン化水素系溶媒、酢酸エチルまたは酢酸
ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキ
サンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコール
ジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロメタ
ン、ニトロプロパン、アセトニトリル、ホルムアミド、
アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、キノリ
ン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−ジメチルイミ
ダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化炭素、
ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまたはへキ
サメチルホスホルアミドなどの含硫黄または含リン系溶
媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はここに挙°
げたものに限定されるものではない、これらの溶媒は単
独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併用する
ことも可能である。
シリル化剤で処理する具体的方法としては、−７１式（
Ｉｆ）で表わされる化合物を有機溶媒に溶解した溶液中
にシリル化剤を加え、好ましくは一７０″Ｃ〜１００″
Ｃ１特に好ましくは一５０″Ｃ〜８０”Ｃの温度で処理
する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアニリンなとで代表される第三級アミンの
存在下に反応を実施すれば反応は促進される。また、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の添加によって、反応をさらに促進させることも可
能である。
Ｉｆ）で表わされる化合物を有機溶媒に溶解した溶液中
にシリル化剤を加え、好ましくは一７０″Ｃ〜１００″
Ｃ１特に好ましくは一５０″Ｃ〜８０”Ｃの温度で処理
する方法が挙げられる。この際ハロゲン化水素捕獲剤と
してトリエチルアミン、ピリジン、ピコリンまたはＮ、
Ｎ−ジメチルアニリンなとで代表される第三級アミンの
存在下に反応を実施すれば反応は促進される。また、臭
化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類
金属の添加によって、反応をさらに促進させることも可
能である。
シリル化剤での処理時間は限定がないが、通常は短時間
で終わるものであり、１０分〜５時間の範囲で行えば十
分である。
で終わるものであり、１０分〜５時間の範囲で行えば十
分である。
ルイス酸としては種々のものが使用できる０例えば、塩
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第
二スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などが挙げられ
る。ルイス酸は通常、単独で用いられるが、２種以上を
併用することも何ら問題はない。
後段の反応に関して、反応温度は一２０〜１００″Ｃが
好ましく、特にＯ℃〜８０℃がより好ましい。反応時間
は反応温度に応じて任意に選ばれる。
好ましく、特にＯ℃〜８０℃がより好ましい。反応時間
は反応温度に応じて任意に選ばれる。
本発明の化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、投与量、
剤形は化合物の物性、投与対象の症状により異なるが、
成人１日あたり１〜１０００ｍｇを経口的に、例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として、また
非経口的に、例えば座剤、注射剤、輸血用等張液として
投与できる。
剤形は化合物の物性、投与対象の症状により異なるが、
成人１日あたり１〜１０００ｍｇを経口的に、例えば錠
剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、カプセル剤等として、また
非経口的に、例えば座剤、注射剤、輸血用等張液として
投与できる。
本発明の医薬品組成物の一般的製法は、例えば、本発明
の化合物を綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オ
リーブ油等から選ばれる油の任意量に溶解させて非水性
注射剤とする方法、さらに本性に水を加え、適切な界面
活性剤の存在下、に乳濁剤として水性注射剤とする方法
、また錠剤として、本発明の化合物に吸着剤として結晶
性セルロースおよび軽質無水ケイ酸を加え、さらに賦活
剤としてトウモロコシデンプン等を加え、最終的にステ
アリン酸マグネシウムを加えて、製剤とする方法等が挙
げられるが、上記製法に限定されるものではなく、その
他通常の製法においても製剤することは可能である。
の化合物を綿実油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オ
リーブ油等から選ばれる油の任意量に溶解させて非水性
注射剤とする方法、さらに本性に水を加え、適切な界面
活性剤の存在下、に乳濁剤として水性注射剤とする方法
、また錠剤として、本発明の化合物に吸着剤として結晶
性セルロースおよび軽質無水ケイ酸を加え、さらに賦活
剤としてトウモロコシデンプン等を加え、最終的にステ
アリン酸マグネシウムを加えて、製剤とする方法等が挙
げられるが、上記製法に限定されるものではなく、その
他通常の製法においても製剤することは可能である。
次に実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
製造例−１
Ｌ−プロリナールジメチルアセクール塩酸塩Ｌ−ブチル
オキシカルボニル−し−プロリナールジメチルアセクー
ル２４６■に１０％塩化水素−メタノール２ｄを加え、
室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去して、Ｌ
−プロリナールジメチルアセタール塩酸塩を褐色固体と
して得た。これをメタノール−酢酸エチルより再結晶し
た。
オキシカルボニル−し−プロリナールジメチルアセクー
ル２４６■に１０％塩化水素−メタノール２ｄを加え、
室温で１時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去して、Ｌ
−プロリナールジメチルアセタール塩酸塩を褐色固体と
して得た。これをメタノール−酢酸エチルより再結晶し
た。
ｍｐ １１０’Ｃ〜１１２°Ｃ
ＩＲ（ヌジョール法） ｖｍａｘ ｃｔａ−’ ； ２
７００．１６００．１４８０、１１６０．１０９０．１
０００．９６０．９００元素分析値 Ｃｔ ＨＩ＆ Ｃ
ＩＮ（ｈとしてＣＨＮ 計算値 ４６．２８ ８．８８ ７．７１分析値
４６．０２ ８．６１ ７．５０製造例−２ Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタールＬ−プロリナールジメ
チルアセクール塩酸塩２２．８ｍｍｏｌｅをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌに溶解し、３−ヒドロ
キシアントラニル酸２゜９１ｇ、１９ｍｍｏｌｅを加え
、氷冷却下ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ） ３．
１０ｇ、 １９ｓａ＋ｏｌｅ ／ＤＭＦ３８ａｆｆｉの
溶液を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン１．４３
ｒｎｌｌｚ ４１．８ｍｍｏｌｅを１０分間で滴下した
。この反応混合物を０°Ｃで１時間、ついで室温で２時
間攪拌した後、Ｄ Ｅ Ｐ Ｃ０，９３ｇ、５．７ｍｍ
ｏｌｅ／ Ｄ ＭＦ１９ｍｆｆｉの溶液を加え、室温で
１．５時間攪拌した。
７００．１６００．１４８０、１１６０．１０９０．１
０００．９６０．９００元素分析値 Ｃｔ ＨＩ＆ Ｃ
ＩＮ（ｈとしてＣＨＮ 計算値 ４６．２８ ８．８８ ７．７１分析値
４６．０２ ８．６１ ７．５０製造例−２ Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセタールＬ−プロリナールジメ
チルアセクール塩酸塩２２．８ｍｍｏｌｅをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）１５０ｍｌに溶解し、３−ヒドロ
キシアントラニル酸２゜９１ｇ、１９ｍｍｏｌｅを加え
、氷冷却下ジエチルリン酸シアニド（ＤＥＰＣ） ３．
１０ｇ、 １９ｓａ＋ｏｌｅ ／ＤＭＦ３８ａｆｆｉの
溶液を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン１．４３
ｒｎｌｌｚ ４１．８ｍｍｏｌｅを１０分間で滴下した
。この反応混合物を０°Ｃで１時間、ついで室温で２時
間攪拌した後、Ｄ Ｅ Ｐ Ｃ０，９３ｇ、５．７ｍｍ
ｏｌｅ／ Ｄ ＭＦ１９ｍｆｆｉの溶液を加え、室温で
１．５時間攪拌した。
減圧下に濃縮して残渣にベンゼン３５０ ｄを加え、水
５０ｍ１！ｘ３回洗浄した。水層に食塩を加え、ベンゼ
ン／酢酸エチル（５： １） １ｏｏｄＸｄ回抽出し
た。有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマト精製（クロロホルム、メタノール、ベンゼン１５
１：３）Ｌ、て、アモルファス状物３．２８ ｇを得、
ついでジエチルエーテルより再結晶して、Ｎ−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
ジメチルアセクールを得た。
５０ｍ１！ｘ３回洗浄した。水層に食塩を加え、ベンゼ
ン／酢酸エチル（５： １） １ｏｏｄＸｄ回抽出し
た。有機層を併せて、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して油状物を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマト精製（クロロホルム、メタノール、ベンゼン１５
１：３）Ｌ、て、アモルファス状物３．２８ ｇを得、
ついでジエチルエーテルより再結晶して、Ｎ−（３−ア
ミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナール
ジメチルアセクールを得た。
ｍｐ ９９．５〜１０１°Ｃ（α） ｍ ”＋１９２゜
（Ｃ−１，０，メタノール） 元素分析値 Ｃ＋−Ｈｚ。Ｎ２Ｏ４としてＣＨＮ 計算値 ５９．９９ ７．１９ ９．９９分析値
５９．６７ ６．８５ １０．０５−ｉ式（Ｉｆ）に
おいてＲ１が水素以外の化合物もほぼ同様の方法により
製造することができる。
（Ｃ−１，０，メタノール） 元素分析値 Ｃ＋−Ｈｚ。Ｎ２Ｏ４としてＣＨＮ 計算値 ５９．９９ ７．１９ ９．９９分析値
５９．６７ ６．８５ １０．０５−ｉ式（Ｉｆ）に
おいてＲ１が水素以外の化合物もほぼ同様の方法により
製造することができる。
かくして製造した一般式（ＩＩ）の化合物を原料として
、−Ｍ式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて一瓜式（りの
化合物を得る。
、−Ｍ式（ＩＩＩ）の化合物を反応させて一瓜式（りの
化合物を得る。
実施例−１
１、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（２，４，６−）リメトキシフェニ
ル）−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン−５−オン（化合物−１）アルゴン雰囲気下、
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセクール１４０■（０，５ｍａ
＋ｏｌｅ） 、ヨウ化ナトリウム３００ｍｇ（２，０ｍ
ｍｏｌｅ）、アセトニトリル５ｍｊ！、ピリジン０．２
０ｍ （２，０ｍｍｏｌｅ）の混合物を一１５°Ｃに冷
却し、クロロトリメチルシラン０．２５４１Ｈ１（２，
０ｍｍｏｌｅ）を加え、同温度で３０分攪拌した。この
反応混合物に１．３．５−）リメトキシベンゼンｌａｍ
ｏｌｅを加え、室温で３０分攪拌し、塩化亜鉛２７３ｍ
ｇ（２，０Ｉｍｍ０１ｅ）を加え、室温で一夜攪拌した
のち、５０°Ｃで３時間攪拌した。放冷後、反応混合物
に飽和重曹水５ｍを加え、酢酸エチル１００ｍを加えて
、不溶物を濾去し、濾液を分液して有機層を５ａｌｉｎ
ｅ ５０ａｄで２回洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒留
去後、残分をシリカゲルカラム精製して、目的の１．２
、 ３．１０．１１．１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−ヒド
ロキシ−１１−（２，４，６−）リメトキシフェニル）
−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−５−オンを得た。
ヒドロキシ−１１−（２，４，６−）リメトキシフェニ
ル）−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１゜４〕ベンゾジ
アゼピン−５−オン（化合物−１）アルゴン雰囲気下、
Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−
プロリナールジメチルアセクール１４０■（０，５ｍａ
＋ｏｌｅ） 、ヨウ化ナトリウム３００ｍｇ（２，０ｍ
ｍｏｌｅ）、アセトニトリル５ｍｊ！、ピリジン０．２
０ｍ （２，０ｍｍｏｌｅ）の混合物を一１５°Ｃに冷
却し、クロロトリメチルシラン０．２５４１Ｈ１（２，
０ｍｍｏｌｅ）を加え、同温度で３０分攪拌した。この
反応混合物に１．３．５−）リメトキシベンゼンｌａｍ
ｏｌｅを加え、室温で３０分攪拌し、塩化亜鉛２７３ｍ
ｇ（２，０Ｉｍｍ０１ｅ）を加え、室温で一夜攪拌した
のち、５０°Ｃで３時間攪拌した。放冷後、反応混合物
に飽和重曹水５ｍを加え、酢酸エチル１００ｍを加えて
、不溶物を濾去し、濾液を分液して有機層を５ａｌｉｎ
ｅ ５０ａｄで２回洗浄した。有機層を乾燥し、溶媒留
去後、残分をシリカゲルカラム精製して、目的の１．２
、 ３．１０．１１．１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−ヒド
ロキシ−１１−（２，４，６−）リメトキシフェニル）
−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼ
ピン−５−オンを得た。
収率６９％ ｍｐ ２２９−２３４℃
分解（メタノールより再結晶）
（α） ｏ ”・’＋４４＠（Ｃ＝０．５ 、シ） チ
ルスル；ｈキシド以下ＤＭＳＯと略す） ＩＲ（ヌジョール法） ｖｍａｘ ｃｍ−’ ； ３３
７０．３１００．１６２０．１５９０．１４５０．１３
７０．１２１０．１１５５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｉ＋ＤＭＳＯ−ｄ＆）δｐｐｍ１．３９〜２．００（４
Ｈ，ｍ）、３．６０（ｓ） 、３．８２（ｓ）、３．４
６〜３．９８（ｍ）以上１１Ｈ，４，２６〜４．５６（
ＩＨ，ｓ）、４．８２（ＩＨ，ｂｒ） 、５．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）６．１４（２Ｈ，ｓ）、６．５７
（ＩＩ、 ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、６．８６（ＬＨ。
ルスル；ｈキシド以下ＤＭＳＯと略す） ＩＲ（ヌジョール法） ｖｍａｘ ｃｍ−’ ； ３３
７０．３１００．１６２０．１５９０．１４５０．１３
７０．１２１０．１１５５’ ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ
ｉ＋ＤＭＳＯ−ｄ＆）δｐｐｍ１．３９〜２．００（４
Ｈ，ｍ）、３．６０（ｓ） 、３．８２（ｓ）、３．４
６〜３．９８（ｍ）以上１１Ｈ，４，２６〜４．５６（
ＩＨ，ｓ）、４．８２（ＩＨ，ｂｒ） 、５．１２（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）６．１４（２Ｈ，ｓ）、６．５７
（ＩＩ、 ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、６．８６（ＬＨ。
ｄ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２１（ｚ）、７．３８（１８
，ｄ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。
，ｄ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ。
２Ｈｚ）、７．８６（ＩＨ，ｓ）
元素分析値 Ｃｔ 、Ｈｚ ａ Ｎ ｓ ＯｓＨ
計算値 ６５．６１ ６．２９ ７．２９分析値
６５．５５ ６．２４ ７．３１実施例−２ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（３−メチルインドール−２−イル
）−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン（化合物−２）化合物−１の製造例とほぼ
同様の方法により、１．３．５−）リメトキシベンゼン
のかわりに、３−メチルインドールを用いて製造した。
６５．５５ ６．２４ ７．３１実施例−２ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（３−メチルインドール−２−イル
）−５Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１〕ベンゾジアゼピ
ン−５−オン（化合物−２）化合物−１の製造例とほぼ
同様の方法により、１．３．５−）リメトキシベンゼン
のかわりに、３−メチルインドールを用いて製造した。
ｍｐ２４８−２５１°Ｃ（分解）
再結晶溶媒：メタノール
〔α） Ｄ ”−’＋６７° （Ｃ−０，５、ジメチル
スルホキシド） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ＋ｄｉ−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ
１．３８〜１．４４（ＩＨ，ｏ＋）、１．６９〜１．９
１（３８，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．５７〜３
．６２（ＩＨ，ｍ）、３．６６〜３．７３（ＩＨ，鍋）
、４．２２〜４．２８（ＩＨ，ｍ）、４．７８（ＩＨ。
スルホキシド） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ＋ｄｉ−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ
１．３８〜１．４４（ＩＨ，ｏ＋）、１．６９〜１．９
１（３８，ｓ）、２．２７（３Ｈ，ｓ）、３．５７〜３
．６２（ＩＨ，ｍ）、３．６６〜３．７３（ＩＨ，鍋）
、４．２２〜４．２８（ＩＨ，ｍ）、４．７８（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ）、４．９９（ＩＨ，ｓ）、６．５７
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．８３（ＩＨ，ｓ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、６．９９（１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
０８（１Ｂ、 ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２（１８
，ｄ、Ｊ−８，１１１ｚ）７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８
，１１１ｚ）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
９．８６（１１，ｓ）、１０．９１（ＩＨ，ｓ）実施例
−３ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−へキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（Ｎ−メチル−２−ピロリル）−５
Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−５−オン（化合物−３）化合物−１の製造例とほぼ同
様の方法により、１．３．５−）リメトキシベンゼンの
かわりにＮ−メチルピロールを用いて製造した。
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）６．８３（ＩＨ，ｓ、Ｊ＝８
．１Ｈｚ）、６．９９（１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．
０８（１Ｂ、 ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２２（１８
，ｄ、Ｊ−８，１１１ｚ）７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８
，１１１ｚ）、７．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）
９．８６（１１，ｓ）、１０．９１（ＩＨ，ｓ）実施例
−３ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−へキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（Ｎ−メチル−２−ピロリル）−５
Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−５−オン（化合物−３）化合物−１の製造例とほぼ同
様の方法により、１．３．５−）リメトキシベンゼンの
かわりにＮ−メチルピロールを用いて製造した。
収率７９％ ｍｐ１４５−１４７°Ｃ（メタノール−ベ
ンゼンより再結晶） 〔α〕。■・＄＋１１８ ” （Ｃ＝０．５ 、ＤＭ
ＳＯ）ＩＲ（ヌジョール法） ｙｍａｘ ｅｌｌ−’
； ３３８０．３１８０゜１６２０、１５９０．１５６
０Ｓ１４９０．１４４０．１２６５１２３０．６９０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，’）δｐｐｍ１．７１〜１．
７６（ＩＨ，ａ）、１．８３〜１ 、９７ （３Ｂ 、
ｍ）、、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．８７
（３Ｈ，ｍ）、４．２９（ＩＨ。
ンゼンより再結晶） 〔α〕。■・＄＋１１８ ” （Ｃ＝０．５ 、ＤＭ
ＳＯ）ＩＲ（ヌジョール法） ｙｍａｘ ｅｌｌ−’
； ３３８０．３１８０゜１６２０、１５９０．１５６
０Ｓ１４９０．１４４０．１２６５１２３０．６９０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，’）δｐｐｍ１．７１〜１．
７６（ＩＨ，ａ）、１．８３〜１ 、９７ （３Ｂ 、
ｍ）、、３．６１（３Ｈ，ｓ）、３．７０〜３．８７
（３Ｈ，ｍ）、４．２９（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ）、４．４５（ＩＨ，ｂｒ） 、６
．００（ＩＨ，ｔ、Ｊ−２，２Ｈｚ）、６．５１〜６．
５４（２Ｈ，ｍ）、６．７０（ＩＨ，ｂｒ）６．７９（
ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、６．８８（ＩＩＩ、ｄｄ
、Ｊ、。
．００（ＩＨ，ｔ、Ｊ−２，２Ｈｚ）、６．５１〜６．
５４（２Ｈ，ｍ）、６．７０（ＩＨ，ｂｒ）６．７９（
ＬＨ，ｔ、Ｊ−７，９Ｈｚ）、６．８８（ＩＩＩ、ｄｄ
、Ｊ、。
７．９Ｈｚ 、２．２Ｈｚ） 、７．４０（Ｉｌｌ、ｄ
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２．２Ｈｚ） 実施例−４ １、２，３，１０，１１，ｌ１ａ−へキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（２−オキソシクロヘキシル）−５
Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−５−オン（化合物−４）化合物−１の製造例とほぼ同
様の方法により、１．３．５−トリメトキシベンゼンの
かわりに、シクロヘキサノンを用いて、製造した。
ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２．２Ｈｚ） 実施例−４ １、２，３，１０，１１，ｌ１ａ−へキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−（２−オキソシクロヘキシル）−５
Ｈ−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン
−５−オン（化合物−４）化合物−１の製造例とほぼ同
様の方法により、１．３．５−トリメトキシベンゼンの
かわりに、シクロヘキサノンを用いて、製造した。
収率４０％ ｍ ｐ １８８−１９１．５℃分解（クロ
ロホルムより再結晶） ＩＲ（ヌジョール法） ｖｍａｘ ｅｌｌ−’ ；３３
５０．３０５０．１７００．１６１０．１５５０．１４
６０１３７５．１２６５．７４５ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ−ｄｉ ）δｐｐｍ
１．５７〜２．５９（１３Ｈ，ｍ） 、 ３．５９（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ・１１．５Ｈｚ、６．０Ｈｚ、６．
０Ｈｚ） 、３．８１（１８，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１１．
５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、４．０Ｈｚ） 、３．９３（ＩＨ
，ｄ、ｔ、Ｊ−１１，５Ｈｚ、７．０Ｈｚ） 、４．１
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、４．７３（ＩＩ（、ｂ
ｒ） 、６．６７（１８，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．
８６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−７，５１１ｚ、１．３１１ｚ
）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ。
ロホルムより再結晶） ＩＲ（ヌジョール法） ｖｍａｘ ｅｌｌ−’ ；３３
５０．３０５０．１７００．１６１０．１５５０．１４
６０１３７５．１２６５．７４５ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ−ｄｉ ）δｐｐｍ
１．５７〜２．５９（１３Ｈ，ｍ） 、 ３．５９（Ｉ
Ｈ，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ・１１．５Ｈｚ、６．０Ｈｚ、６．
０Ｈｚ） 、３．８１（１８，ｄ、ｄ、ｄ、Ｊ＝１１．
５Ｈｚ、７．５Ｈｚ、４．０Ｈｚ） 、３．９３（ＩＨ
，ｄ、ｔ、Ｊ−１１，５Ｈｚ、７．０Ｈｚ） 、４．１
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１２Ｈｚ）、４．７３（ＩＩ（、ｂ
ｒ） 、６．６７（１８，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．
８６（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ−７，５１１ｚ、１．３１１ｚ
）、７．２２（ＩＨ，ｄｄ。
Ｊ＝７．５＋（Ｚ、１．３１１２） 、８．７９（ＩＬ
ｓ）実施例−５ １、 ２． ３．１０．１１．１ｌａ−ヘキサヒドロ−
９−ヒドロキシ−１１−（２−オキソプロピル）−５Ｈ
−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
５−オン（化合物−５） 化合物−１の製造例とほぼ同様の方法により、１．３．
５−トリメトキシベンゼンのかわりに、アセトンを用い
て製造した。
ｓ）実施例−５ １、 ２． ３．１０．１１．１ｌａ−ヘキサヒドロ−
９−ヒドロキシ−１１−（２−オキソプロピル）−５Ｈ
−ピロロ（２，１−Ｃ）（１，４）ベンゾジアゼピン−
５−オン（化合物−５） 化合物−１の製造例とほぼ同様の方法により、１．３．
５−トリメトキシベンゼンのかわりに、アセトンを用い
て製造した。
収率４１％ ｍｐ １７１−１７２℃分解（含水メタノ
ールより再結晶） 〔α） ｏ”＋２３１ ’ （Ｃｍ０．１３、ＤＭＳ
Ｏ）ＩＲ（スジコール法）ν１ＩｌａＸ Ｃｍ−’ ；
３３４０、３０８０．１７１５．１６１０．１５９５．
１５６０１４６５．１４４０．１３６５．１２７０．１
１７０．７７０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ−
ｄａ ）δｐｐｍ１．６０〜２．４２（ｍ） 、２．２
Ｈｓ）以上７）１．２．５７（２Ｍ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
、３．３４〜４．１６（４Ｈ，ｍ）、４．５２〜４．７
６（ＩＨ，ａ＋）、６．６４〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、
９．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例−６ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９ヒ
ドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合９Ｉ−６
ａ、６ｂ） アルゴン雰囲気下、Ｎ（２−アミノ−３−ヒドロキシベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセクール１４
０ｍｇ、ヨウ化ナトリウム４５０ｍｇ、アセトニトリル
５ｒｎｌ、ピリジン０．２８３−の混合物に、氷−メタ
ノール温冷却下クロロトリメチルシラン０．３８１ ａ
ｌｌを加え、−２０’Ｃで３０分間攪拌後、亜ｂＭＨ水
素ナトリウム１１０４１ＩＩ、シアン化ナトリウム４９
ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した０次にこの反応混合
物に塩化亜鉛２７２ｍｇを加え、５０°Ｃで２１時間攪
拌した。放冷後、化合物−１の製造例とほぼ同様の方法
により、シリカゲルカラムクロマト精製して化合物−６
ａ７３■および化合物−６ｂ４９ｍｇを得た。
ールより再結晶） 〔α） ｏ”＋２３１ ’ （Ｃｍ０．１３、ＤＭＳ
Ｏ）ＩＲ（スジコール法）ν１ＩｌａＸ Ｃｍ−’ ；
３３４０、３０８０．１７１５．１６１０．１５９５．
１５６０１４６５．１４４０．１３６５．１２７０．１
１７０．７７０’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３＋ＤＭＳＯ−
ｄａ ）δｐｐｍ１．６０〜２．４２（ｍ） 、２．２
Ｈｓ）以上７）１．２．５７（２Ｍ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
、３．３４〜４．１６（４Ｈ，ｍ）、４．５２〜４．７
６（ＩＨ，ａ＋）、６．６４〜７．３４（３Ｈ，ｍ）、
９．１０（ＩＨ，ｓ） 実施例−６ １、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９ヒ
ドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ）
（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合９Ｉ−６
ａ、６ｂ） アルゴン雰囲気下、Ｎ（２−アミノ−３−ヒドロキシベ
ンゾイル）−Ｌ−プロリナールジメチルアセクール１４
０ｍｇ、ヨウ化ナトリウム４５０ｍｇ、アセトニトリル
５ｒｎｌ、ピリジン０．２８３−の混合物に、氷−メタ
ノール温冷却下クロロトリメチルシラン０．３８１ ａ
ｌｌを加え、−２０’Ｃで３０分間攪拌後、亜ｂＭＨ水
素ナトリウム１１０４１ＩＩ、シアン化ナトリウム４９
ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した０次にこの反応混合
物に塩化亜鉛２７２ｍｇを加え、５０°Ｃで２１時間攪
拌した。放冷後、化合物−１の製造例とほぼ同様の方法
により、シリカゲルカラムクロマト精製して化合物−６
ａ７３■および化合物−６ｂ４９ｍｇを得た。
化合物−６ａ
ｍ ｐ ２０８−２１０ ’Ｃ（分解）再結晶溶媒：メ
タノールー酢酸エチル （（ｒ） ｅ””＋３３３° （Ｃｍ０．５ 、ＤＭＳ
Ｏ）ＩＲ，（スジコール法）ν＋１ｌａＸ Ｃａｍ−’
１３３５０．３１００．１６２０．１５７０．１４３
０．１２６０１２２５．１２００．１１６０．７２０’
ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ−ｄａ ）
δｐｐｍ１．９６〜２．１０（３Ｈ，ａ＋）、２．２
１〜２．３１（ＩＨ，ａ＋）、３．５４〜３．６９（２
）１．耐、３．８７〜３．９２（ｉｌｌ、亀）、４．３
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，０Ｈｚ） 、４．８０〜５
．６０（ＩＨ。
タノールー酢酸エチル （（ｒ） ｅ””＋３３３° （Ｃｍ０．５ 、ＤＭＳ
Ｏ）ＩＲ，（スジコール法）ν＋１ｌａＸ Ｃａｍ−’
１３３５０．３１００．１６２０．１５７０．１４３
０．１２６０１２２５．１２００．１１６０．７２０’
ＨＮ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ−ｄａ ）
δｐｐｍ１．９６〜２．１０（３Ｈ，ａ＋）、２．２
１〜２．３１（ＩＨ，ａ＋）、３．５４〜３．６９（２
）１．耐、３．８７〜３．９２（ｉｌｌ、亀）、４．３
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−１１，０Ｈｚ） 、４．８０〜５
．６０（ＩＨ。
ｂｒ） 、６．８６（ＩＨ，ｔ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、
６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、９．７４ （ＩＨ，ｓ）”
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ＋口ＭＳＯ−ｄａ） δ ；
２２．３７（ｔ）、２８．６０（ｔ）、４６．４６（ｔ
）、５５．４５（ｄ）５７．７２（ｄ）、１１７．２２
（ｄ） 、１１９．９９（ｄ） 、１２２．３Ｔ（
ｄ） 、１１９．４３（ｓ） 、１２９．０８（ｓ
） 、１３０．６０（ｓ） 、１４８．８３（ｓ）
、１６７．５２（ｓ）ＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）２
１６ （Ｍ’−ＨＣＮ）化合’＃−６ｂ ｍ ｐ １９Ｂ−２００，５℃（分解）再結晶溶媒：メ
タノールー酢酸エチル 〔α〕。を重・’＋５５５° （Ｃ−０，５、ＤＭＳＯ
）ＩＲ（スジコール法） ｖｍａｘ ａｓ−’ ；３３
５０．３１００、托１０．１５９０．１５６０．１４６
０１３７５．１２００．７５０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！＋ＤＭＳＯ−ｄａ ） δ
ｐｐｍ１．８１〜１．９０（ＩＨ，ｍ）、１．９２〜２
．０９（２８，ｍ）、２．３９〜２．４６（ＩＨ，ｍ）
、３．５６〜３．６４（ＩＨ，ｍ）、３．８２〜３．８
９（ＩＬｍ）、３．９７〜４．０５（ｉｌｌ、ｍ）、４
．９９（１８，ｓ）、６．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、６．５７（ＩＨ，ｔ。
６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ−７，８Ｈｚ）、９．７４ （ＩＨ，ｓ）”
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ＋口ＭＳＯ−ｄａ） δ ；
２２．３７（ｔ）、２８．６０（ｔ）、４６．４６（ｔ
）、５５．４５（ｄ）５７．７２（ｄ）、１１７．２２
（ｄ） 、１１９．９９（ｄ） 、１２２．３Ｔ（
ｄ） 、１１９．４３（ｓ） 、１２９．０８（ｓ
） 、１３０．６０（ｓ） 、１４８．８３（ｓ）
、１６７．５２（ｓ）ＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）２
１６ （Ｍ’−ＨＣＮ）化合’＃−６ｂ ｍ ｐ １９Ｂ−２００，５℃（分解）再結晶溶媒：メ
タノールー酢酸エチル 〔α〕。を重・’＋５５５° （Ｃ−０，５、ＤＭＳＯ
）ＩＲ（スジコール法） ｖｍａｘ ａｓ−’ ；３３
５０．３１００、托１０．１５９０．１５６０．１４６
０１３７５．１２００．７５０ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！＋ＤＭＳＯ−ｄａ ） δ
ｐｐｍ１．８１〜１．９０（ＩＨ，ｍ）、１．９２〜２
．０９（２８，ｍ）、２．３９〜２．４６（ＩＨ，ｍ）
、３．５６〜３．６４（ＩＨ，ｍ）、３．８２〜３．８
９（ＩＬｍ）、３．９７〜４．０５（ｉｌｌ、ｍ）、４
．９９（１８，ｓ）、６．４０（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）
、６．５７（ＩＨ，ｔ。
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８，０Ｈ
ｚ）、７．３８（１８゜ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．８
０（ＩＬｂｒ、ｓ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ
−ｄｉ）δ；２２．１７（ｔ）、３０．２３（ｔ）、４
８．６Ｈｔ）、５３．１０（ｄ）５７．８２（ｄ）、６
５．３７ （ｄ）、１１５．３７（ｄ） 、１１６．
７７（ｄ） 、１１７．５７（ａ） 、１１７．７
２（ｓ） 、 １２２．８１（ｄ） 、１３２．６
９（ｓ） 、１４４．９２（ｓ） 、１６５．４４
（ｓ） ＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）２１６ （Ｍ”−ＨＣＮ）化
合物−６ａ 化合物−６ｂ 実施例−７ １，２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とする錠剤の製造法表題の化合物１ｇ、乳
糖１２３ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇをよく混
合し、これをヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水１
００ｍに溶解した液で混合造粒し、５０°Ｃで４時間乾
燥する。これにステアリン酸マグネシウＪＡ１ｇを加え
てよく混合し、打錠機を用い１錠あたり１５０■の重量
で打錠し錠剤を得る。
ｚ）、７．３８（１８゜ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．８
０（ＩＬｂｒ、ｓ）”ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ＋ＤＭＳＯ
−ｄｉ）δ；２２．１７（ｔ）、３０．２３（ｔ）、４
８．６Ｈｔ）、５３．１０（ｄ）５７．８２（ｄ）、６
５．３７ （ｄ）、１１５．３７（ｄ） 、１１６．
７７（ｄ） 、１１７．５７（ａ） 、１１７．７
２（ｓ） 、 １２２．８１（ｄ） 、１３２．６
９（ｓ） 、１４４．９２（ｓ） 、１６５．４４
（ｓ） ＭＳスペクトル（ｍ／ｅ）２１６ （Ｍ”−ＨＣＮ）化
合物−６ａ 化合物−６ｂ 実施例−７ １，２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とする錠剤の製造法表題の化合物１ｇ、乳
糖１２３ｇおよびトウモロコシデンプン２０ｇをよく混
合し、これをヒドロキシプロピルセルロース５ｇを水１
００ｍに溶解した液で混合造粒し、５０°Ｃで４時間乾
燥する。これにステアリン酸マグネシウＪＡ１ｇを加え
てよく混合し、打錠機を用い１錠あたり１５０■の重量
で打錠し錠剤を得る。
実施例−８
１、２，３，１０，１１，１ｌａ−へキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とするカプセル剤の製造法 表題の化合物５ｇ、乳＠１２０ｇおよびトウモロコシデ
ンプン２５ｇをよく混合する。これをカプセル充填機に
て硬化カプセルに１５０ｍｇ宛充填し、カプセル剤を得
る。
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とするカプセル剤の製造法 表題の化合物５ｇ、乳＠１２０ｇおよびトウモロコシデ
ンプン２５ｇをよく混合する。これをカプセル充填機に
て硬化カプセルに１５０ｍｇ宛充填し、カプセル剤を得
る。
実施例−９
１、２，３，１０，１１，１ｌａ−ヘキサヒドロ−９−
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とする注射剤の製造法表題化合物２０■、
および塩化ナトリウム０．８５ ｇをとりこれを適量の
注射用蒸留水で溶解し全量を１００ｄとし注射剤とする
。
ヒドロキシ−１１−シアノ−５Ｈ−ピロロ〔２゜１−Ｃ
）（１，４）ベンゾジアゼピン−５−オン（化合物６ａ
）を有効成分とする注射剤の製造法表題化合物２０■、
および塩化ナトリウム０．８５ ｇをとりこれを適量の
注射用蒸留水で溶解し全量を１００ｄとし注射剤とする
。
実施例−１０
本発明の代表的化合物の抗腫瘍活性試験結果を以下に示
す。
す。
培養腫瘍細胞（Ｌ５１７８Ｙ）に対する増殖抑制試験腫
瘍細胞は１０％生胎児血清１１００ｕ／ｒｄ、ストレプ
トマイシン１００Ｕ／ｄ、ペニシリン及びＬグルタミン
を添加したダルベツコ変性イーグル培地（日永製薬製）
にて３７°Ｃ１３日間培養した。試験化合物は開始時に
それぞれ終濃度１００．３０．１０．３．１．０．３及
び０．１μｇ／ｒｔｄｌとなるように添加した。培養後
、生細胞数をトリバンプルー・グイ・イクスクルージョ
ン法により計測し、試験化合物添加群と非添加群の生細
胞数の比から増殖抑制率を算出して５０％増殖抑制濃度
（ＩＣ５０：μｇ／ｒｒ１１）を求めた。
瘍細胞は１０％生胎児血清１１００ｕ／ｒｄ、ストレプ
トマイシン１００Ｕ／ｄ、ペニシリン及びＬグルタミン
を添加したダルベツコ変性イーグル培地（日永製薬製）
にて３７°Ｃ１３日間培養した。試験化合物は開始時に
それぞれ終濃度１００．３０．１０．３．１．０．３及
び０．１μｇ／ｒｔｄｌとなるように添加した。培養後
、生細胞数をトリバンプルー・グイ・イクスクルージョ
ン法により計測し、試験化合物添加群と非添加群の生細
胞数の比から増殖抑制率を算出して５０％増殖抑制濃度
（ＩＣ５０：μｇ／ｒｒ１１）を求めた。
結果を表−１に示す。
表−１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素原子、低級アルキル基、アラルキ
ル基または、アシル基を示す。Ｒ＿２は置換フェニル基
、置換インドリル基、ピロリル基、２−オキソシクロア
ルキル基、２−オキソアルキル基またはシアノ基を示す
。） で表わされるピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体
。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１は前記と同義、Ｒ＿２は低級アルキル基
を示す。） で表わされる化合物をシリル化剤で処理した後、ルイス
酸の存在下に Ｈ−Ｒ＿２（III） （Ｒ＿２は置換フェニル基、置換インドリル基、２−オ
キソシクロアルキル基、２−オキソアルキル基、シアノ
基を示す。） で表わされる化合物と反応させることを特徴とする請求
項１記載の誘導体の製造法。 ３、請求項１に記載のピロロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27615988A JPH02124890A (ja) | 1988-11-02 | 1988-11-02 | ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27615988A JPH02124890A (ja) | 1988-11-02 | 1988-11-02 | ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124890A true JPH02124890A (ja) | 1990-05-14 |
Family
ID=17565563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27615988A Pending JPH02124890A (ja) | 1988-11-02 | 1988-11-02 | ピロロ−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02124890A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
| JP2008074496A (ja) * | 2007-12-07 | 2008-04-03 | Sanko Co Ltd | 折り畳みコンテナー |
-
1988
- 1988-11-02 JP JP27615988A patent/JPH02124890A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02218663A (ja) * | 1989-02-20 | 1990-08-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なプロリン誘導体 |
| JP2008074496A (ja) * | 2007-12-07 | 2008-04-03 | Sanko Co Ltd | 折り畳みコンテナー |
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