DD293827A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(omega-mercaptoalkyl)pyrido/3',2';4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen - Google Patents
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Abstract
Mercaptoalkylpyridothienopyrimidine; biologisch aktive Pyridothienopyrimidine; potentielle Immunmodulatoren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden, bislang literaturunbekannten, * der allgemeinen Formel II bzw. den aus ihnen im alkalischen Milieu leicht herstellbaren -isothioharnstoffen. Es ist das Ziel der Erfindung, Verbindungen der allgemeinen Formel II aus leicht zugaenglichen Reaktanden auf einfache Weise in hohen Ausbeuten darzustellen und in Verbindungen der allgemeinen Formel I ueberzufuehren. Die Aufgabe besteht darin, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von * der allgemeinen Formel II mit Thioharnstoff unter rueckflieszenden Reaktionsbedingungen in organischen Loesungsmitteln, vorzugsweise Methylglycol. Die so erhaltenen * der allgemeinen Formel II werden in Gegenwart von Laugen im waeszrig-alkoholischen Milieu zu den * der allgemeinen Formel I hydrolysiert. Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sind biologisch aktiv und koennen, z. B. auf Grund ihrer immunmodulierenden Wirkung, Bedeutung fuer die pharmazeutische Industrie erlangen. Die Erfindung ist auch fuer die chemische Industrie von Interesse. Formel I{substituierte Pyridothienopyrimidine; Hydroxyalkylpyridothienopyrimidine; Haloalkylpyridothienopyrimidine; Pyridothienopyrimidinylalkylisothiuroniumhydrohalogenide; Pyridothienopyrimidinylalkylisothioharnstoffe;}
Description
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-^-Mercaptoalkyl)pyrido^2^4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I über die entsprechenden S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3i-llon-3-ylalkyl)isothiuroniumhydrohalogenide der allgemeinen Formel Il bzw. die aus ihnen im alkalischen tanieu leicht darstellbaren -isothioharnstoffe als Zwischenstufen. Sowohl Verbindungen der allgemeinen Formel I als auch Il können als biologisch aktive Substanzen, z. B. auf Grund ihrer immunmodulierenden Wirksamkeit, Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden.
3-(ω-Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-oneundS-{Pyrido/3^2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogenido bzw. entsprechende -isothioharnstoffe sind in der Fach- und Patentliteratur noch nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Die Zielstellung der Erfindung besteht in der Darstellung derartiger Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen technisch anwendbaren Syntheseweg zur Herstellung von 3·(ω-Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-ünen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 3-{ü>-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel III, wobei R1, R2, R3, η und X die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:
R1 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R2 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R3 = H1CH3;
η =2,3 und
durch rückfließendes Erhitzen mit Thioharnstoff in organischen Lösungsmitteln wie Methylglycol, ggf. Butan-1-ol, zu den S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel II, wobei R', R2, R3, η und X die oben genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden. Die alkalische Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel Il im wäßrig-alkoholischen Milieu bei Raumtemperatur führt zu den 3-(ω-Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I.
Die zur Darstellung von S-(Pyrido^2^4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H^n-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrochloriden der allgemeinen Formel Il eingesetzten,z.T. literaturunbekannten, S-lcu-ChloralkyOpyrido/S'^'^B/thieno/S^-d/pyrimidin^lSH)-one der allgemeinen Formel III werden durch Einwirkung von Phosphoroxidchlorid auf 3-(tu-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV erhalten, wobei R1, R2, R3, η und X die oben genannten Bedeutungen aufweisen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachfolgend an 4 Ausführungsbeispielen erläutert werden:
3-(2-Mercapto-ethyl-2-methyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 Η)·οη I; R1 = R2 = H, R3=CH3; η = 2 0,76g 3-(2-Chlor-ethyl)-2-methyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (III; R1 = R' = H; R3 = CH3; η = 2; Schmb.:
191-1940C (Chloroform/Petroether); Ausbeute 93%) sowie 0,21 g Thioharnstoff werden in 10ml Methylglycol 1 h rückfließend erhitzt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der nach Abkühlung abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wird. 0,6g auf diese Weise erhaltenes S-[2-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 Hl-on-S-yOethyllisothiuronium-hydrochlorid (II; R' = R2 = H; R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 244-253cC [Rohprodukt analysenrein); Ausbeute: 67%) werden in eine Mischung aus 6 ml Methanol sowie 0,5 ml NaOH (6M0I/I) eingetragen. Der Ansatz wird kurzzeitig erwärmt, bis eine nahezu klare Lösung erhalten wird. Diese wird filtriert und das Filtrat sofort mit Eisessig angesäuert. Nach Versetzen mit reichlich Wasser scheidet sich ein Niederschlag ab, der nach 24 h abgesaugt, mit HCI (1 Mol/l) und Wasser gewaschen und getrocknet wird.
Schmb. 200-2040C (Chloroform/Petrolether); Ausbeute: 48%
7,9-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-pyrldo/3',2':4,5/thleno/3(2-d/pyrimldln-4(3H)-on I; R1= R2= CH3; R3= H; η = 2 1,0g3-(2-Chlor-ethyl)-7,9-dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on(lll; R1 = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; Schmb.: 246-2470C [Chloroform/Methanol); Ausbeute: 95%) sowie 1,0g Thioharnstoff werden in 10ml Methylglycol 45min unter RF erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit Ether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. 1,3g auf diese Weise erhaltenes S-[2-(7,9-Dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl)ethyl)isothiuroniumhydrochlorid (II; R1 = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; Schmb.: 270-2750C [Auskochen in Chloroform]; Ausbeute: 88%) werden in 9ml NaOH (1 Mol/l) sowie 30 ml Ethanol oder Methanol eingetragen, wobei zunächst eine fast klare Lösung erhalten wird, aus der im Verlaufe der Reaktion ein feiner Niederschlag auskristallisiert. Der Ansatz wird 15min bei Raumtemperatur aufbewahrt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Der Ansatz wird noch 2 h zur Kristallisation stehengelassen und ggf. ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit 30%igern wäßrigen Methanol gewaschen und getrocknet
Schmb. 203-2050C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 51 %
3-(2-Mercapto-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrldo/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmldin-4(3 H)-on I; R1= R2= R3= CH3; η = 2 1,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (III; R1 = R2 = R3 = CH3; η = 2) sowie 1,0g Thioharnstoff werden in 10ml Methylglycol analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.
1,3g des auf diese Weise erhaltenen S-[2-(2,7,9-Trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl)ethyl]isothiuronium-hydrochlorids (II; R' = R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 277-2850C [Methanol/Wasser]; Ausbeute: 93%) werden in 9ml NaOH (1 Mol/l) sowie 30ml Ethanol bzw. Methanol analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmb.: 141-1430C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 81 %
2,9-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmidin-4(3H)-on I; R1 = R3 = CH3; R2 = Phenyl;
1,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (III; R' = R3 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2) sowie 1,0g Thioharnstoff werden in 20ml Methylglycol analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. 1,3 g des auf diese Weise erhaltenen S^-iZ^-Dimethyl^-phenyl-pyrido/a'^'^.S/thieno/S^-d/pyrimidin^OHJ-on-a-yllethylisothiuroniumhydrochlorids (II; R1 = R3 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2; Schmb.: 285-2870C [Methanol/Wasser]; Ausbeute: 91%) werden in 9ml NaOH (1 Mol/l) sowie 30ml Ethanol bzw. Methanol analog Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet.
Schmb.: 208-212°C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 97%
Des weiteren wurden in Analogie zu den genannten Ausführungsbeispielen u. a. folgende 3((u-Mercaptalkyl)pyrido/3',2':4,5/-
thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 Η)-οηβ der allgemeinen Formel I ausgehend von 3-(a>-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel III über die jeweiligen S-(Pyrido/3',2':4,5/thienol/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-ylalkyDisothiuroniumhydrohalogenide der allgemeinen Formel Il dargestellt:
3-(2-Mercapto-ethYl)-9-methvl-7-phonyl-pyrido/3',2';4,5/thieno/3,2-d/pyrlmidin-4(3H)-onl; R1= CH1; R2= Phenyl; R1= H; η = 2;
Schmb.: 241-243°C (ohloroform/Methanol); Ausbeute: 31 %
ausS-l2-(9-Methyl-7^henyl^yrido^2^4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl)ethyl|isothiuronium-hydrochlorid II; R' = CH3; R2 = Phenyl; R3 = H; η = 2; Schmb.: ab 23O0C Zersetzung (Methanol/Wasser); Ausbeute: 72%
2,7-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-9-phenyl-pyrldo/3'^':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on I; R1 = Phenyl; R2 = R3 = CH3;
ausS-I2-(2,7-Dimethyl-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl)ethyllisothiuronium-hydrochloridll; R' = Phenyl; R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 236-239°C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 80%
3-(3-Mercapto-propyl)-2,7,9-trlmethyl-pyrido/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmldin-4(3H).on I; R1 = R2 = R1 = CH3; η = 3; Schmb.: 142-1440C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 71 %
ausS-[3-(2,7,9-Trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl)propyl]isothiuronium-hydrochloridll; R' = R* = r3 = CH3; η = 2; Schmb.: 275-285°C (Auskochen in Chloroform); Ausbeute: 51 %
Bei der Herstellung der zusätzlich zu den Ausführungsbeispielen genannten Verbindungen wird von den nachfolgend aufgeführten literaturunbekannten S-Icu-ChloralkyOpyrido/S'^'^B/thieno/S^-d/pyrimidin^fSHl-onen der allgemeinen Formel III ausgegangen:
3-(2-Chlor-ethyl)-9-methyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3-2-d/pyrimidin-4(3H)-on III; R1 = CH3; R2 = Phenyl; R3 = H; η = 2; Schmb.: 233-24O0C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 69%
3-(2-Chlor-ethyl)-2,7-dimethyl-9-phenyl-pyrido/3',2':4(5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onlll; R1 = Phenyl; R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 194-195°C (Ethanol); Ausbeute: 90%
S-O-ChlorpropyD^^^-trimethyl-pyrido/S'^'^.B/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-on III; R' = R2 = R3 = CH3; η = 3; Schmb.: 170-1710C (Methanol); Ausbeute: 80%
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der 3-((0-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel III:
1,0g des entsprechend substituierten 3-((o-HydroxYalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,3-d/pyrimidin-4(3H)-ons (IV) werden in 10ml POCI3 30min unter RF erhitzt. Nach weitestgehender Entfernung des überschüssigen POCI3 wird der Rückstand mit Eiswasser durchgearbeitet, worauf sich ein Niederschlag abscheidet, der nach 1 h abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet wird.
Von erfindungswesentlicher Bedeutung ist die Herstellung einer Reihe von Stoffen, die als Reaktanden zum Erhalt der Endprodukte gebraucht werden.
Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-^-Chloralkyl)-pyrido/3S2^4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-(3H)-one der allgemeinen Formel D erfolgt ausgehend von literaturbekannten 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern (C, bis C2) der allgemeinen Formel A, wobei R' = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl, und R2 = R1 bedeuten, die mit Anhydriden der allgemeinen Formel E, wobei R3 = H, CH3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen oder bei Raumtemperatur zu den zum Teil literaturunbekannten 3-Acylamino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel B umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel B werden mit ω-Aminoalkanolen der allgemeinen Formel F, wobei η = 2; 3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne l.ösungsmittelzusatz zu den zum Teil literaturunbekannten 3-(co-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/-thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel C cyclisiert, wobei R1, R2, R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Die 3-(cü-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3 H)-one der allgemeinen Formel C werden durch Einwirken von POCI3 durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne Lösungsmittelzusatz zu den 3-(ω-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel D umgesetzt.
p5^n
coo Alk
0
R1 *
H (f
\f *
'POa3
(CiOnSH
N^R*
N(CH2JnSC^
,3
(CH^nOH
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-^-Mercaptoalkyl)pyrido^2^4,5/thieno/3,2-d/pyrirnidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I, wobei
R1 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R2 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R3 = H, CH3
und η = 2 oder 3 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß 3-^-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel III, wobei R1, R2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Cl oder Br bedeutet, mit Thioharnstoff zu den S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3 und X die oben genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden und nachfolgend die S-(Pyrido-/3',2':4,5/ thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel Il oderdie daraus unter schonenden basischen Reaktionsbedingungen bei Raumtemperatur leicht herstellbaren -isothioharnstoffe durch Einwirkung von Alkaülauge, gegebenenfalls durch kurzes Erwärmen in die3-^-Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Thioharnstoff im molaren Verhältnis von 1:1 bis 1:4durch Erhitzen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen vorwiegend in protischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Methylglycol, Butan-1-ol oder Ethanol durchgeführt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il zu denen der allgemeinen Formel I vorzugsweise wäßrig-alkanolische Natronlauge, C1-C2, in einer Konzentration von 0,2 bis 0,5 Mol/l, vorzugsweise 0,2 Mol/l, verwendet wird.
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| DD34004590A DD293827A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(omega-mercaptoalkyl)pyrido/3',2';4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Family
ID=5618048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| DD34004590A DD293827A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(omega-mercaptoalkyl)pyrido/3',2';4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen |
Country Status (1)
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-
1990
- 1990-04-24 DD DD34004590A patent/DD293827A5/de not_active IP Right Cessation
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