DD293826A5 - Verfahren zur herstellung von s-(pyrido/3',2':4,5/thieno/3',2'-d/=pyrimidin-4(3h)-on3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden - Google Patents

Verfahren zur herstellung von s-(pyrido/3',2':4,5/thieno/3',2'-d/=pyrimidin-4(3h)-on3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden Download PDF

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Siegfried Leistner
Silke Vieweg
Gottfried Faust
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Karl-Marx-Universitaet Leipzig,De
Veb Arzneimittelwerk Dresden,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * der allgemeinen Formel I, wobei jeder der Reste R1, R2, R3, n und X die in den Beschreibungsunterlagen angegebene Bedeutung hat. Die Zielstellung der Erfindung besteht in der Auffindung eines technisch gangbaren Syntheseweges zur einfachen Darstellung dieser Verbindungen aus leicht zugaenglichen Reaktanden in hohen Ausbeuten. Die Aufgabe wird geloest durch Umsetzung von * der allgemeinen Formel II mit Thioharnstoff durch Erwaermen unter rueckflieszenden Reaktionsbedingungen in organischen Loesungsmitteln, vorzugsweise Methylglycol. Die erhaltenen Verbindungen sind biologisch aktiv und koennen, z. B. auf Grund ihrer immunmodulierenden Wirkung, Bedeutung fuer die pharmazeutische Industrie erlangen. Die Erfindung ist auch fuer die chemische Industrie von Interesse. Formel I{biologisch aktive Pyridothienopyrimidine; potentielle Immunmodulatoren; substituierte Pyridothienopyrimidine; Hydroxyalkylpyridothienopyrimidine; Haloalkylpyridothienopyrimidine; Pyridothienopyrimidinylalkylisothioharnstoffe}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-ylalkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel I. Diese Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen, z. B. auf Grund ihrer immunmodulierenden Wirksamkeit, Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogenide sind bislang in der Fach- und Patentliteratur nicht beschrieben.
Ziel der Erfindung
Die Zielstellung der Erfindung besteht darin, derartige Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in einfacher Weise mit hohen Ausbeuten darzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung besteht in der Auffindung eines technisch gangbaren Syntheseweges zur Dastellung von S-(Pyrido/-3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel I.
Erfindungsgemäß wird die Aufgbe dadurch gelöst, daß 3-((ü-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3, η und X die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:
R' = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R2 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R3 = H, CH3;
durch rückfließendes Erhitzen mit Thioharnstoff in organischen Lösungsmitteln wie vorzugsweise Methylglycol oder Butan-1-ol zu den S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel I, wobei R', R2, R3, η und X die oben genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden.
Die Darstellung der bevorzugt als Ausgangsverbindungen eingesetzten, z.T. literaturunbekannten, 3-(co-Chloralkyl)pyrido/-3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel Il erfolgt in prinzipiell bekannter Weise durch Einwirkung von Phosphoroxidchlorid auf 3-(ü)-Hydroxyalkyl)pyndo/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel III, wolbei R1, R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 6 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
Beispiel 1
S-[2-(2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrlmidin-4(3H)-on-3-yl)ethyl]isothluronii'rr,hydrochloridl; R — R = R — CH3; η = 2
1,0g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II: R1 = R2 = R3 = CH3; η = 2) sowie 1,0g Thioharnstoff werden in 10 ml Methylglycol 45min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz nut Ether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Schmb.: 277-2850C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 93%
Beispiel 2 S-[3-(2,7,9-Trimethyl-pyrido/3',2-:4,5/thieno/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on-3-yl)propyl]lsothiuronlumhydrochloridl;
R' = R* = R' = CH3; η = 3
0,2g3-(3-Chlor-propyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on(ll;R' = R2 = R3 = CH3; η = 3;Schmb.:
170-1710C [Methanoll; Ausbeute: 80%) und 0,2g Thioharnstoff werden in 5ml Butan-1-ol 1 h rückfließend erhitzt. Der nach
Abkühlung gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Butan-1-ol sowie Ether gewaschen und getrocknet. Schmb.: 275-2850C (Auskochen in Chloroform); Ausbeute: 51 % Beispiel 3 S-[2-(2-Methyl-pyrido/3',2:4,5/thleno/3,2-d/pyrlmidln-4(3H)-on-3-yl)ethyl]lsothluronlumhydrochloridl; R1 = R* = H; R3 = CH3;
0,76g 3-(2-Chlor-ethyl)-2-methyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R' = R2 = H; R3 = CH3; η = 2; Schmb.:
191-1940C [Chloroform/Petrolciher]; Ausbeute: 93%) sowie 0,21g Thioharnstoff werden in 10 ml Methylglycol 1 h rückfließenderhitzt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der nach Abkühlung abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wird. Einezweite Fraktion der Zielverbi'dung wird aus der Mutterlauge nach Versetzen mit Ether isoliert.
Schmb.: 244-253°C (Rohprc Jukt analysenrein); Ausbeute: 67% Beispiel 4 S-^-IPyrido/S'^'^.B/thleno/S^-d/pyrimidln^OHJ-on-S-yDethylJisothiuroniumhydrochlorld I; R1 = R2 = R1 = H; η = 2
0,6g 3-(2-Chlor-ethyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R1 = R2 = R3 = H; η = 2; Schmb.: 214-2160C[Chloroform/Methanol/Petrolether]; Ausbeute: 89%) sowie 0,17 g Thioharnstoff werden in 6ml Methylglycol 1,5 h rückfließenderhitzt, wobei sich ein Niederschlag abscheidet, der nach Abkühlung abgesaugt, mit Methylglycol sowie Ether gewaschen undgetrocknet wird.
Schmb.: 246-2580C (Auskochen in Chloroform); Ausbeute: 65% Beispiel 5
S-U-O-Methyl^-phenyl-pyrido/d'^'^.S/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-on-S-yDethyllisothiuroniumhydrochlorid I; R' = CH1; R2 = Phenyl; R3 = H; η = 2
0,57g 3-(2-Chlor-ethyl)-9-methyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R' = CH3; R2 = Phenyl; R3 = H; η = 2; Schmb.: 233-240°C [Chloroform/Methanol]; Ausbeute: 69%) und 0,4g Thioharnstoff werden in 10ml Butan-1-ol 1,5h rückfließend erhitzt, wobei die Umsetzung in Suspension erfolgt. Nach Abkühlung wird mit Ether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet. Im Rohprodukt die in geringen Mengen nachweisbare Ausgangsverbindung wird durch 15minütiges rückfließendes Erhitzen des Produktgemisches in 30ml Chloroform abgetrennt. Schmb.: ab 23O0CZersetzung (Methanol/Wasser); Ausbeute: 72%
Beispiele S-[2-(7-Methyl-9-phenyl-pyrido/3',2:4,5/thleno/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on-3-yl)ethyl]isothluroniumhydrochlorld I; R1 = Phenyl;
R2 = CH3; R3 = H; η = 2
0,2g 3-(2-Chlor-ethyl)-7-methyl-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R1 = Phenyl; R2 = CH3; R3 = H;η = 2; Schmb.: 215-22O0C (Chloroform/Methanol]; Ausbeute: 81%) sowie 0,2g Thioharnstoff werden in 5ml Butan-1-ol analog
Beispiel 5 umgesetzt und aufgearbeitet. Schmb.: 100-1040C (Auskochen in Chloroform); Ausbeute: 82% Weiterhin wurden u.a. folgende S-(Pyrido/3\2:4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrochloride der
allgemeinen Formel I analog Ausführungsbeispiel 1 aus den jeweils aufgeführten 3-(ü)-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel Il synthetisiert:
S-[2-(7,9-Dlmethyl-pyrido/3',2:4,5/thieno/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on-3-yl)ethyl]isothiuroniumhydrochlorid I; R1 = R2 = CH3;
RJ = H; η = 2
Schmb.: 270-2750C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 88%
3-(2-Chlor-ethyl)-7,9-dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R1 = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; Schmb.:
246-247°C [Chloroform/Methanol); Ausbeute: 95%)
S-[2-(2,9-Dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrlmldin-4(3H)-on-3-yl)ethyl]lsothluroniumhyrochloridl; R' = R3 = CH3; R1 = Phenyl; η = 2 Schmb.: 285-2870C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 91 %
3-(2-Chlor-öthyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on(ll;R' = R3 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2)
S-[2-(2,7-Dlmethyl-9-phenyl-pyrldo/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmidln-4(3H)-on-3-vl)ethyl]isothluroniumhydrochlorldl; R' = Phenyl; R2 = R3 = CH3; η = 2 Schmb.: 236-2390C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 80%
3-(2-Chlor-ethyl)-2,7-dimethyl-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R' = Phenyl; R2 = R3 = CH3;η = 2; Schmb.: 194-195°C [Ethanol]; Ausbeute: 90%)
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Herstellung der S-lco-ChloralkylJpyrldo/S'^'^.S/thieno/S^-d/pyrimidin^lSHJ-one der
allgemeinen Formel II:
1,0g des entsprechend substituierten 3-(cu-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-ons (III) werden in 10ml
POCI3 30min unter RF erhitzt. Nach weitestgehender Entfernung des überschüssigen POCI3 wird de, Rückstand mit Eiswasser
durchgearbeitet, worauf sich ein Niederschlag abscheidet, der nach 1 h abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen undgetrocknet wird.
Von erfindungswesentlicher Bedeutung ist die Herstellung einer Reihe von Stoffen, die als Reaktanden zum Erhalt der Endprodukte gebraucht werden.
Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-(ü)-Chloralkyl)-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-(3H)-one der allgemeinen Formel D erfolgt ausgehend von literaturbekannten 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern (Ci bis C2) der allgemeinen Formel A, wobei'R' = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl, und R2 = R' bedeuten, die mit Anhydriden der allgemeinen Formel E, wobei R3 = H, CH3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließündon Reaktionsbedingungen oder bei Raumtemperatur zu den zum Teil literaturunbekannten 3-Acylamino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel B umgesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel B werden mit ω-Aminoalkanolen der allgemeinen Formel F, wobei η = 2; 3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne Lösungsmittelzusatz zu den zum Teil literaturunbekannten 3-(<o-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/-thieno/3,2-d/pyrimidin-4{3H)-onen der allgemeinen Formel C cyclisiert, wobei R1, R2, R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Die 3-(ü)-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel C werden durch Einwirken von POCI3 durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne Lösungsi nittelzusatz zu den 3-(ω-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onon der allgemeinen Formel D umgesetzt.
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c Oo AlU
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Claims (2)

  1. Verfahren zur Herstellung von S-(Pyrido/3\2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-ylalkyDisothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß 3-(ω-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel Il unter rückfließendem Erhitzen, vorzugsweise in Methylglycol oder Butan-1 -öl, mit Thioharnstoff zu den S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrogeniden der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei
    R1 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
    R2 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
    R3 = H, CH3, und η = 2 oder 3 bedeuten.
    Hierzu
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