DD293825A5 - Verfahren zur herstellung von 3-(funktionalisiert alkylthioalkyl)pyrido/3'2':4,5/thieno-/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen - Google Patents
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Abstract
Hydroxyalkylthioalkylpyridothienopyrimidine; Pyridothienopyrimidinylalkylthioalkylcarbonsaeureester; Pyridothienopyrimidinylalkylthioalkylcarbonsaeuren; potentielle Immunmodulatoren Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert * der allgemeinen Formel I, wobei R1, R2, R3, R4, n und m die in den Beschreibungsunterlagen angegebenen Bedeutungen besitzen. Es ist das Ziel der Erfindung, einen technisch gangbaren Syntheseweg aufzufinden, der es ermoeglicht, diese Verbindungen auf einfache Weise aus leicht zugaenglichen Reaktanden in hohen Ausbeuten darzustellen. Die Aufgabe wird geloest zum einen durch Umsetzung bislang literaturunbekannter * der allgemeinen Formel II mit funktionalisierten Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel VI in alkoholischer Alkoxidloesung durch Erwaermen unter rueckflieszenden Reaktionsbedingungen oder bei Raumtemperatur, des weiteren in einer zweiten Verfahrensweise durch Umsetzung von z. T. literaturunbekannten * der allgemeinen Formel IV mit funktionalisierten Alkylmercaptanen der allgemeinen Formel VII in alkoholischer Alkoxidloesung durch Erwaermen unter rueckflieszenden Reaktionsbedingungen. Die erhaltenen Verbindungen sind biologisch aktiv und koennen, z. B. auf Grund ihrer immunmodulierenden Wirkung, Bedeutung fuer die pharmazeutische Industrie erlangen. Die Erfindung ist weiterhin fuer die chemische Industrie von Interesse. Formel{Hydroxyalkylpyridothienopyrimidine; Haloalkylpyridothienopyrimidine; Pyridothienopyrimidinylalkylisothiuroniumhydrohalogenide; Pyridothienopyrimidinylalkylisothioharnstoffe; Mercaptoalkylpyridothienopyrimidine;}
Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisieri Alkylthioa!kyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Substanzen, ζ. Β. auf Grund ihrer immunomodulierenden Wirkung, Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung Verwendung finden
3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one sind in der Fach- und Patentliteratur bislang nicht beschrieben.
Die Zielstellung der Erfindung besteht in der Darstellung derartiger Verbindungen aus leicht zugänglichen Reaktanden in hohen Ausbeuten.
Aufgabe der Erfindung ist es, einen technisch gangbaren Syntheseweg zur Darstellung von 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I aufzufinden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß
1. S-Icu-MercaptoalkyOpyrido/S'^'^ö/thieno/S^-d/pyrimidin^ßHl-one der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3 und η die nachfolgend genannten Bedeutungen aufweisen:
R' = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R2 = H, CH3, Γ henyl, subst. Phenyl;
R3 = H, CH3;
η =2,3
durch rückfließendes Erhitzen oder bei Raumtemperatur in alkoholischer Alkoxidlösung mit funktionalisierten Alkylhalogeniden der allgemeinen Formel Vl, wobei R4 = OH, COOAIk, COOH; m = 2; 3 und X = Cl oder Br bedeuten, zu den 3-(funktionalisiertAlkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I, wobei R1, R2, R3, R4, η und m die oben genannten Bedeutungen aufweisen, umgesetzt werden,
2. 3-(cu-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV, wobei X = Cl oder Br bedeutet und R', R2, R3 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, durch rückfließendes Erhitzen in alkoholischer Alkoxidlösung mit funktionalisierten Alkylmercaptanen der allgemeinen Formel VII, wobei R4 und m die oben genannten Bedeutungen aufweisen, zu den 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Die Darstellung der literaturunbekannten 3-^Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel Il erfolgt ausgehend von entsprechenden 3-(cü-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno-/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel IV, die mit Thioharnstoff unter rückfließendem Erhitzen in organischen Lösungsmitteln wie Methylglycol oder Butan-1 -öl zu den literaturunbekannten S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-ylalkyl)isothiuroniumhydrohalogeniden der allgemeinen Formel III, wobei R1, R2, R3, η und X die eben genannten Bedeutungen haben, umgesetzt werden, Die alkalische Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel III im wäßrig-alkoholischen Milieu bei Raumtemperatur führt zu den S-feo-MercaptoalkylJpyrido/S'^'^S/thieno/S^-d/pyrimidin^fSHl-onen der allgemeinen Formel II.
Die zur Darstellung der S-(Pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on-3-yl-alkyl)isothiuroniumhydrohalogenide der allgemeinen Formel III vorrangig eingesetzten, z.T. literaturunbekannten 3-(ü)-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV mit X = CI werden auf prinzipiell bekannte Weise durch Einwirkung von Phosphoroxidchlorid auf 3-(ü)-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV erhalten, wobei R1, R2, R3 und π die oben genannten Bedeutungen haben.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 4 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden:
2,7-Dimothyl-3-[2-(2-hydroxy-ethylthio)ethyl]-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrimldin-4(3H)-on I; R1 = Phenyl; R2 = R3 = CH3; R4 = OH; η = 2; m = 2
Zu 1OmI ethanolischer Natriumethoxidlösung (100mg Natrium in 10ml abs. Ethanol) werden 2ml 2-Me:captoethanol hinzugegeben. Anschließend werden 0,5g 3-(2-Chlor-ethyl)-2,7-dimethyl-9-phenyl-pyrido/3',3':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (IV; R' = Phenyl; R2 = R3 = CH3; CH3; η = 2; X = Cl; Schmb.: 194-195°C [Ethanol]; Ausbeute: 90%) eingetragen. Nach einstündigem rückfließenden Erhitzen wird heiß filtriert und das Filtrat 2h zur Kristallisation s'ehengelassen, wobei sich ein Niederschlag bildet, welcher abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und getrocknet wird. Schmb.: 183-184"C (Ethanol); Ausbeute: 50%
3-[2-(2-Hydroxy-ethy!thio)ethyl]-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimldin-4(3H)-on I; R1= R2= R3= CH3;R4= OH; η = 2; m = 2
1,0g3-(2-Mercapto-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on(ll; R1 = R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 141-143°C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 81 %) werden in 15ml methanolischer Natriummethoxidlösung (150mg Natrium in 15ml abs. Methanol) gelöst. Dabei kristallisiert bereits das entsprechende Disulfan aus. Nach Zugabe von 0,6ml 2-Brom-ethanol wird filtriert und der Ansatz 30min bei Raumtemperatur aufbewahrt, wobei sich ein Niederschlag bildet, der unter Erwärmen und Zugabe von Methanol weitestgehend wieder gelöst wird. Das noch vorhnndene, unter diesen Bedingungen unlösliche Disulfan wird daraufhin durch Filtration abgetrennt und das Filtrat 2 h zur Kristallisation stehengelassen. Der gebildete Niederschalg wird abgesaugt, mit reichlich Wasser gewaschen und getrocknet. Schmb.: 183-1850C (Rohprodukt analysenrein); Ausbeute: 70%
2-[2,9-Dlmethyl-7-phenyl-pyrldo/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on-3-yl]ethylthloesslgsaureethylesterl;Ri = R' = CH3; R2 = Phenyl; R4 = COOC2H6; η = 2; m = 2
0,5g 2,9-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (II; R1 = R3 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2; Schmb.: 208-212°C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 97%) werden in 15ml ethanolischer Natriumethoxidlösung (80mg Natrium in 15ml abs. Ethanol) unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird mit 0,3ml Chloressigsäureethylester versetzt, worauf sich ein Niederschlag abscheidet. Der Ansatz wird noch 10 min unter RF erhitzt oder 15min bei Raumtemperatur aufbewahrt. Anschließend wird mit Essigsäure angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol und Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmb.: 180-1810C (Ethanol); Ausbeute: 81%
2-[7,9-Dimethyl-pvrido/3'2':4,5/thleno/3,2-d/pvrimldln-4(3H)-on-3-yl]ethvlthloesslgsauremethylesterl; R1 = R2 = CH3; R3 = H;R4 = COOCH3; η = 2; m = 2
2mlThioglycolsäuremethylesterwerdenin lOmlethanolischer Natriumethoxidlösung (100mg Natrium in 1OmI abs. Ethanol) eingetragen. Nach Zugabe von 0,3g 3-(2-Chlorethyl)-7,9-dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno(3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (IV; R1 = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; X = Cl; Schm.: 246-247"C (Chloroform/Methanol]; Ausbeute: 95%) wird der Ansatz 45min unter RF erhitzt, wobei sich die Chlorverbindung löst und Natriumchlorid auskristallisiert. Nach Abkünlung wird filtriert und das Filtrat mit Essigsäure angesäuert. Nach Versetzen mit reichlich Wasser scheidet sich ein Niederschlag ab, der abgesaugt, mit Wasser sowie wenig Methanol gewaschen und getrocknet wird.
Schmb.: 154-1560C (Methanol); Ausbeute: 50%
Weiterhin wurden u.a. folgende 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one in Analogie zu den oben aufgeführten Ausführungsbeispielen dargestellt:
7,9-Dimethyl-3-[2-(2-hydroxy-ethylthio)ethyl]pyrido/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmidin-4(3H)-on I; R1 = R2 = CH3; R3 = H;
3-(2-Chlor-ethyl)-7,9-dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on IV; R1 = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; X = Cl; Schmb.: 246-247°C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 95%
2,9-Dimethyl-3-[2-(2-hydroxy-ethylthio)ethyl]-7-phenyl-pyrldo/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on I; R' = R3 = CH3;
3-(2-Chlor-ethyl)-2,9-dimethyl-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on IV; R1 = R3 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2; X = Cl
sowie aus
2,9-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-7-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on II; R1 = R2 = CH3; R2 = Phenyl; η = 2; Schmb.: 208-2120C (Chloroform/Methanol); Ausbeute: 97%
3-[3-(2-Hydroxy-ethylthlo)propyl]-2,7.9-trlemethyl-pyrldo/3',2':4,5/thleno/3,2-d/pyrlmldIn-4(3H)-on I; R1 = R2 = R3 = CH3;
S-O-Mercapto-propyD^J^-trimethyl-pyrido/a'^'^.o/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-on II; R1 = R2 = R3 = CH3; η = 3; Schmb.:
142-1440C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 71%
2-[7,9-Dimethyl-pyrido/3',2':4,5/thiono/3,2-d/pyrlmldln-4(3H)-on-3-yl]ethylthioesslgsiuremethylesterl; R1 = R2 = CH3;
7,9-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on II; R' = R2 = CH3; R3 = H; η = 2; Schmb.:
203-205°C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 51%
2-[2>7,9-Trimethyl-pyrldo/3',2':4>5/thieno/3>2-d/pyrlmldin-4(3H)-on-3-yl]ethylthioessigsäuremethylesterl;
3-(2-Mercapto-ethyl)-2,7,9-trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on II; R1 = R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.:
141-1430C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 81 %
2-[2,7-Dimethyl-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidln-4(3H)-on-3-yl]ethylthio6Ssigsäuremethy!estorl;R1= Phenyl; R2 = R3 = CH3; R4 = COOCH3; η = 2; m = 2; Schmb.: 150-151°C (Ethanol); Ausbeute: 80%
2,7-Dimethyl-3-(2-mercapto-ethyl)-9-phenyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on II; R' = Phenyl; R2 = R3 = CH3; η = 2; Schmb.: 170-1720C (Chloroform/Methanol); Ausbeute75%
3-[2,7,9-Trimethyl-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimldin-4(3H)-on-3-yl]propylthioessigsäuremethylesterl;
S-O-Mercapto-propyD^J.g-trimethyl-pyrido/S'^'^.ö/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-onll; R' = R* = R3 = CH3; η = 3; Schmb.:
142-144°C (Methanol/Wasser); Ausbeute: 71%
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der S-fco-Mercaptoalkyllpyrido/S'^'AS/thieno/S^-d/pyrimidin-ßHl-one der allgemeinen Formel II:
1,0g 3-(m-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on der allgemeinen Formel IV sowie 1,0g Thioharnstoff werden in 10 ml Methylglycol 45 min rückfließend erhitzt. Nach dem Erkalten wird der Ansatz mit Ether versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
1,3g auf diese Weise erhaltenes S-fPyrido/S'^'M.S/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-on-S-yl-alkyDisothiuroniumhydrochlorid (III) werden in 9ml NaOH (1 Mol/l) sowie 30ml Ethanol oder Methanol eingetragen, wobei zunächst eine fast klare Lösung erhalten wird, aus der ein feiner Niederschlag auskristallisiert. Der Ansatz wird 15 min bei Raumtemperatur aufbewahrt, der gebildete Niederschlag abfiltriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. Der Ansatz wird noch 2 h zur Kristallisation stehengelassen, ggf.
wird irrt Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit 30%igem wäßrigen Methanol gewaschen und getrocknet.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Darstellung der S-fcu-ChloralkyOpyrido/S'^'^.S/thieno/S^-d/pyrimidin^OHl-one der allgemeinen Formel IV
1,0g 3-^-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-on (V) wird in 10ml POCI3 30min unter RF erhitzt. Nach weitestgehender Entfernung des POCI3 wird der Rückstand in Eiswasser gegeben, gut durchgearbeitet und noch 1 h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet. Von erfindungswesentlicher Bedeutung ist die Herstellung einer Reihe von Stoffen, die als Reaktandsn zum Erhalt der Endprodukte gebraucht werden.
Die Darstellung der als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3-^-Chloralkyl)-pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4-(3H)-one der allgemeinen Formel D erfolgt ausgehend von literaturbekannten 3-Amino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern (C1 bis C2) der allgemeinen Formel A, wobei R1 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl, und R2 = R1 bedeuten, die mit Anhydriden der allgemeinen Formel E, wobei R3 = H, CH3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen oder bei Raumtemperatur zu den zum Teil literaturunbekannten 3-Acylamino-thieno/2,3-b/pyridin-2-carbonsäurealkylestern der allgemeinen Formel B umgesetzt werden. Die Verbindungen dei allgemeinen Formel F, wobei η = 2; 3 entspricht, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne Lösungsmittelzusatz zu den zum Teil literaturunbekannten 3-(ö)-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel C cyclisiert, wobei R', R2, R3 die oben genannten Bedeutungen aufweisen. Die 3-(tü-Hydroxyalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel C werden durch Einwirken von POCI3 durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen ohne Lösungsmittelzusatz zu den 3-(ü)-Chloralkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel D umgesetzt.
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Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/-pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I, wobei
R1 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R2 = H, CH3, Phenyl, subst. Phenyl;
R=H, CH3;
R4 = OH, COOAIk, COOH;
η = I1 3 und m = 2,3 bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung 3-(cu-Mercaptoalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/-3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2, R3 und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit funktionalisiertenAlkylhalogeniden der allgemeinen Formel Vl zu den 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formell umgesetzt werden, wobei X = Cl oder Br entspricht und R1, R2, R3, R4, η und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen;
b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung 3-((u-Haloalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/-3,2-d/pyrimidin-4(3H)-one der allgemeinen Formel IV, wobei R1, R2, R3, η und X die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mitfunktionalisierten Alkylmercaptanen der allgemeinen Formel VII zu den 3-(funktionalisiert Alkylthioalkyl)pyrido/3',2':4,5/thieno/3,2-d/ pyrimidin-4(3H)-onen der allgemeinen Formel I umgesetzt werden, wobei R1, R2, R3, R4, η und m die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Verbindungen der allgemeinen Formel Vl zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I in alkanolischer Alkoxidlösung, C1-C2, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen oder bei Raumtemperatur erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I in alkanolischer Alkoxidlösung, C1-C2, durch Erwärmen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen erfolgt.
Priority Applications (1)
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| DD34004390A DD293825A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von 3-(funktionalisiert alkylthioalkyl)pyrido/3'2':4,5/thieno-/3,2-d/pyrimidin-4(3h)-onen |
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| DD293825A5 true DD293825A5 (de) | 1991-09-12 |
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ID=5618046
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1990
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