DD294261A5 - Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
* werden aus 4-Hydroxy-L-prolin in einer fuenfstufigen Arbeitsweise oder aus Allo-4-hydroxy-D-prolin durch eine neue * hergestellt. Die Diazabicycloheptane sind bei der Herstellung antibiotischer Chinolone verwendbar.{* Enantiomere; Racemate und Saeureadditionssalze derselben; Zwischenstufen fuer antibiotische Chinolone}
Description
(DD) AP C 07 D/340 541 Sc?mmanmeldung
Verfahren zur Herstellung von diazabicyclischen Zwischenverbindungen
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2,5-Diazabicyclo/"2 . 2 . 1/heptan-Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung antibiotischer Chinolone, wie sie z.B. in US-PS 4 668 offenbart sind.
Ein Verfahren zur Synthese von 2 , 5-Diazabicyclo/"2 . 2 .1,/heptanen wird in Portoghese et al, J.Org.Chem., 31, 1059 (1966) beschrieben. Nach diesem Verfahren wird Hydroxy-L-prolin in Tritosylhydroxy-L-prolinol umgewandelt, das zuerst mit Benzylamin und dann mit Jodwasserstoff, Phosphor und Essigsäure zur Bildung von 2-Benzyl-2, 5-diazabicyclo/"2.2. 1/heptan-dihydrojod id umgesetzt wird. US-PS 3 947 455 befolgt eine ähnliche Arbeitsweise und wandelt dann das Dihydrojodid durch ein Verfahren einer dritten Stufe in 2-Methyl-2 , 5-diazabicyclo/"2 . 2 . l^heptan um.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines 2,5-Diazabicyclo/"2. 2. 1/heptan-Der ivates der Formel IA
IA
oder des Enantiomers, Racemates oder Säureadditionssalzes desselben, worin Y Wasserstoff oder XR., ist, R. Wasserstoff oder C.-C,.-Alkyl ist und X und R, wie unten definiert sind, durch (a) Umsetzen einer Verbindung der Pormel
IT V J. ι
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO_ oder CO- ist, R und R, jeweils unabhängig C.-C^-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C.-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist und R Halogen oder OSO^R^ ist, worin R3 wie oben definiert sind, mit einem (C.-C6)Alkylamin oder Anvnoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y XR2 ist und X, R. und R3 wie oben definiert sind, und, falls gewünscht,
(b) Reduzieren oder Hydrolysieren der Verbindung der Formel IA, worin Y XR- ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist das C.-C,-Alkylamin Methylamin, X ist SO und R ist p-Tolyl.
DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG
Isbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II
II
R5 oder eines Enantiomers oder Racematsderselben, worin X SO3 oder C0_
ist, R- C.-C,-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise substituiert durch einen oder zwei der Substitu^nten C,-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyi, ist und
Rc C1-C,-Alkyl ist
jib
In Formel II ist vorzugsweise X SO- und R_ ist p-Tolyl, und insbesondere ist R Methyl, X ist Su9 und R ist p-Tolyl. Die Verbindungen der Formel II haben optische Zentren und treten daher in zwei underschiedlichen stereoisomeren Konfigurationen auf, nämlich der S,S- und der R,R-Konfiguration. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide Stereoisomeren der Verbindungen der Formel II und daher auch die racemische Mischung derselben. Die Formeln zeigen hier die besondere R- oder S-Konfiguration durch die Bezeichnung "R" bzw. "S".
Ferner bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel III, worin X SO_ oder COp ist und R^ wie oben definiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
HO
A
CH1GH
IV
Vs
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X S0? oder CO^ ist, mit einer Verbindung der Formel
R3SO2 X1 V
worin Rn C1-C,-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, wahlweise jib
durch einen oder zwei der Substituenten C.-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifuormethyl substituiert, ist und X Halogen oder OSO^R.. ist, worin R^ wie oben definiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R? p-Tolyl und X ist S0_ in Formel IV.
Weiter bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstel-
lung einer Verbindung der obigen Formel IV durch Reduzieren einer Verbindung der Formel
R \
XR2
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO9 oder CO- ist und R- C.-Cg-Alkyl, Trifluormethyl .oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C.-C^-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat durchgeführt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist X SO- und R- ist p-Tolyl in Formel VI.
Weiter bezieht sic'.i die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel VI durch Behandeln von 4-Hydroxy-L-prolin mit einer Verbindung der Formel
R2X X1 VII
worin X SO2 oder CO-, ist, R, C.-Cg-Alkyl, Trif luormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C,-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substi-
1 tuiert, ist und X Halogen, ein Azid oder OSO2R ist, worin R5 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbon ates. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO- und R^ ist p-Tolyl in Formel VII.
Ferner wird ein alternatives Verfahren beschrieben zur Herstellung der R,R-Stereoisomeren der Formel IA
ία
B,
- 3 - /SV/.Ct
oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R. Wasserstoff
oder C,-C,-Alkyl ist, Y Wasserstoff oder XR. ist, X SO„ oder CO i ο i 2
ist und Rp C.-Cfi-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituents C.-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, durch (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
CL
R l
worin Y wie oben definiert ist, mit einem C.-C,-Alkylamin oder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y XR~ ist und X, R1 und R? wie oben definiert sind, und, falls gewünscht, (b) Reduzieren oder Hydrolysieren einer Verbindung der Formel IA, worin Y XR^ ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das C.-C,-Alkylamin Methylamin und Y ist p-Tolylsulfonyl in Stufe (a).
Hierbei wird bevorzugt eine Verbindung der Formel
Ci.
VIII
worin X SO, oder CO ist und R- C.-Cg-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituer.-en C.-C.-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trif luormethyl substituiert, ist, umgesetzt. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO2 und R2 ist p-Tolyl.
Weiterhin .wird e;in Verfahren zur Herstel-
lung einer verbindung der Formel
IX
U
offenbart,
worin X SO2 oder CO2 ist urd R3 Cj-C^-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen Oder zwei der Substituenten C.-C' -Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trif luormethyl substituiert, ist, durch Erhitzen einer Verbindung der Formel
,1(1,..CH-OH R
mit Tosylchlorid in Pyridin.
Die Bezeichnung "Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R., R R^, R. und R1. bedeutet gesättigte einwertige gerade oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Das im folgenden dargestellte Schema A zeigt das Reaktionsschema zur Herstellung des S,S-Stereoisomers der Verbindung der Formel I aus trans-4-Hydroxy-L-prolin einschließlich der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verfahrensstufen. Die korrekte stereoisomere Konfiguration ist in jeder der Formeln durch die Bezeichnung "R" und "S" an den optischen Zentren jeder Formel angezeigt. Das R,R-Stereoisomer der Verbindung von Formel I kann in ähnlicher Weise aus dem Enantiomer der Verbindung der Formel IV hergestellt werden, die, ausgehend von dem in Baker et al, J.Org.Chem., Bd. 46, 2955 (1891), beschriebenen Allo-4-hydroxy D-prolin, hergestellt werden kann.
Schema A
HO,
HO.
"h,
| /R \ | ^COOH | - | >C!120H | ^ / | R \ | »COO H | VI |
| V I | C | λ / | S | ||||
| I H | XR2 | ||||||
| HO. R % , > O | ν. | ||||||
| > \ / | χ* | ||||||
| N | |||||||
| XR. |
IV
R3°2S%,
r \>
CH2R4
:rr
AcOH/HBr
ΛΙΛ-)
S .2HBr
Die in diesem Schema und in der gesamten vorliegenden Anmeldung angegebenen Formeln entsprechen der akzeptierten Übereinkunft über die Kennzeichnung von Stereoisomeren, nämlich bedeutet "IM" ein in die Ebene des Papiers hineinragendes Atom (x-Orientierung) und "^i " zeigt ein aus der Ebene des Papiers herausragendes Atom (ß-Orientierung) und damit die Ebene des Moleküles selbst.
Das obige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (die Verbindungen der Formel IA, worin Y.Wasserstoff ist) durch Reduzieren oder Hydrolyse einer Verbindung der Formel II (die Verbindungen der Formel IA, worin Y XR? ist) wird gewöhnlich durch die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem wässrigen oder wasserfreien Halogenwcsserstoff, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Säurelösungsmittel, wie Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Reaktion mit Chlorwasserstoff ist eine Hydrolyse, und die Reaktion mit Brom- oder Jodwasserstoff ist eine Reduktion, wie in Searles et al, Chem. Review, 1077-1103 ( 1959)( gelehrt. Das verwendete Säurelösungsmittel kann eine organische Säure, wie Essigsäure, oder eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise mit wässrigem oder wasserfreiem Bromwasserstoff in Essigsäure. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 10O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Alternativ kann die Verbindung (I) aus der Verbindung (II) durch die elektrochemische reduktive Spaltung einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Elektrolyten gebildet werden. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Acetonitril und Essigsäure. Ein geeigneter organischer Elektrolyt ist z.B. ein Tetra(C1-C,)alkyl-
1 ο
ammmoniumhalogenid, wie Tetraethylainmoniumbromid. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur bis etwa 500C.
Das obige Verfahren zur Herstellung von Verbindung (II) aus Ver-
. 12 -
bindung (III) erfolgt gewöhnlich mit überschüssigem Alkylamin, vorzugsweise bei mindestens etwa 3 Mol-Äquivalenten Alkylamin. Die Reaktion wird in Abhängigkeit vom verwendeten Alkylamin gewöhnlich in einem dicht verschlossenen Behälter durchgeführt. So sind z.B. Methylamin und Ethylamin bei den Reaktionstemperaturen Gase und erfordern somit eine Reaktion in einem dicht verschlossenen Behälter. Gewöhnlich erfolgt die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise Methanol oder Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt von etwa 50 bis etwa 13O0C und liegt im allgemeinen bei etwa 9O0C.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) aus Verbindung (IV) erfolgt bequemerweise in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind nicht-polare Lösungsmittel, wie Toluol und Benzol. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base. Geeignete Basen sind aliphatische organische Basen, wie tertiäres (C,-C,)Alkylamin, z.B. Triethylamin, oder eine aromatische
1 D
organische Base, wie 2,6-Lutidin, Pyridin, (C.-C,)alkylsubstituiertes Pyridin oder N,N-Dimethyl-4-aminopyridin. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Pyridin, das sowohl als Base wie auch als Lösungsmittel wirkt. Die Verbindung (V) liegt in einem Überschuß von 2 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von etwa 3 Mol-Äquivalenten, vor. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis etwa 5O0C, gewöhnlich etwa 150C.
Die Reduktion der Verbindung (VI) zur Bildung der Verbindung (IV) erfolgt mit einem Hydrid eines Metalls der Gruppe III des Periodensystems, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion wird in Gegenwart eines Etherlösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Di(C.-C,Jalkylether, Glym, Diglym und vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das Diboran wird vorzugsweise in situ durch Reaktion von Natriumborhydrid mit Bortrifluorid-etherat gebildet. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis otwa 450C, gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur .
Schema B
KO,HO,
/R
R'
XR2 XI
HO1
/R r\ λ°η:':η
CL
S A CH,Cl
XR.
IX
L ./
XR^
AcOH/HBr >
/ .2HBr
Die Reaktion zur Bildung von Verbindung (VI) aus 4-Hydroxy-L-prolin und R3XX wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, vorzugsweise Natriumcarbonat. Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 10 bis etwa 50°C, gewöhnlich etwa Raumtemperatur.
Die R,R-Stereoisomeren der Formel II können aus Allo-4-hydroxy-D-prolin hergestellt werden, wie in Schema B dargestellt. Die letzte Stufe von Schema B ist - mit Ausnahme der Stereochemie der Verbindungen der Formeln I und 7.1 - identisch mit der letzten Stufe von Schema A.
Die Verbindungen von Formel II in Schema B werden durch Umsetzen der Verbindungen von Formel IX mit einem C.-C,-Alky.lamin oder Ammoniak hergestellt. Das Verfahren erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Alkylamin, vorzugsweise bei mindestens etwa drei Mol-Äquivalenten Alkylamin. Die Reaktion erfolgt in Abhängigkeit vom verwendeten Alkylamin gewöhnlich in einem dicht verschlossenen Behälter. So sind z.B. Methylamin und Ethylamin bei den Reaktionstemperaturen Gase und erfordern somit eine Reaktion in einem verschlossenen Behälter. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise Methanol oder Wasser, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 50 bis etwa 13O0C und gewöhnlich etwa 9O0C.
Die Verbindungen der Formel IX werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel X mit Tosylchlorid in Pyridin hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa 70 bis etwa 1150C, im allgemeinen bei etwa 9O0C. Unter diesen Reaktionsbedingungen wandeln sich die R,R-Stereoisomeren der Formel X in die R1S-Stereoisomeren der Verbindungen der Formel IX um.
Die R,R-Stereoisomeren von Formel X werden in identischer Weise wie die R, S-Verbindungen von Formel JlV in Schema A durch Reduktion der R,R-Verbindungen von Formel XI mit einem Hydrid in Gegenwart eines Etherlösungsmittel, wie oben ausgeführt, hergestellt.
5 -
Die R,R-Verbindungen der Formel XI werden in identischer Weise wie die R,S-Stereoisomeren von Formel VI in Schema A durch Umsetzung von Allo-4-hydroxy-D-prolin mit R3XX in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, vorzugsweise Natriumcarbonat, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 10 bis etwa 5O0C, gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur, hergestellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
AUSFÜHRUNGSBEISPIELE '
l-(4-Toluo !sulfonyl)-4-hydroxy-L-prolin Zu einer Lösung von 100 g (763 mMol) 4-Hydroxy-L-prolin in 750 ml Wasser wurden bei O0C 169,9 g (1602 mMol) Natriumcarbonat zusammen mit 174,5 g (916 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid (in 3 Portionen über einen Zeitraum von 1 h) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 48 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde mit konz . Chlorwasserstofflösung auf pH 2 angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit pH 2-Puffer gewaschen und in einem Vakuumofen bei 6O0C 16 h getrocknet, was 215,3 g des Produktes als weißen kristallinen Feststoff in 99 % Ausbeute ergab; Fp. 149-151°C.
(2S,4R) -2-Hydroxymethy1-4-hydroxy-l-(4-toluo!sulfonyl)-pyrrolidin
Zu 2 1 Tetrahydrofuran (THF) wurden 57,6 g (1523 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt, und die Mischung wurde auf 1O0C abgekühlt, bevor 250 ml (1980 mMol) Bortrifluorid-etherat über einen Zeitraum von 1 h zugetropft wurden. Dann wurden 215,3 g (755,4 mMol) l-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-L-prolin in 100 ml THF vorsichtig zugefügt, und die Mischung wurde 16 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde mit Methanol abgeschreckt, lO-Sige wässrige Chlorwasserstoff lösung wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 1 h mild auf 6O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der pH mit 50-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen
neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12-Stündiges Trocknen unter Vakuum bei 6O0C ergab 164 g des Produktes als weißen Feststoff in 85 % Ausbeute; Fp. 132-1330C.
( 2S,4R)-l-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-4 -(4-toiuolsulfonyloxy)-pyrrolidin
Zu einer eiskalten Lösung von 170 g (626,5 mMol) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-l-(p-toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 0,5 Pyridin wurden 250 g (1,32 mMol) 4-Toluolüulfonylchlorid in 3 Portionen zugesetzt, um die Temperatur der Reaktion 1 h l;jng unter 150C zu halten, worauf auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach 12 h wurden weitere 125 g (656 mMol) p-Toluolsulfcnylchlorid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 16 h gerührt. Dann wurde sie mit einem Eisbad abgekühlt, und 3 1 10-%ige wässrige Chlorwasserstofflösung wurden vorsichtig zugesetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und dann in 1 1 Ethanol aufgenommen und 30 min zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und die Feststoffe wurden filtriert und unter vermindertem Druck zu 213 g Produkt in 80 % Ausbeute getrocknet; Fp. 134-1350C.
BEISPIE' 4
( 2S, 4R)-I-(4-Toluo!sulfonyl)-2-(chlormethyl)-4-(4-toiuolsulfonyloxy)-pyrrol id in
Zu einer eiskalten Lösung von 170 g (626,5 mMol) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4 -toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 0,5 1 Pyridin wurden 250 g (1,32 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in einer Portion zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf 5O0C erwärmt. Nach 6 h wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt, und 3 1 10-%ige wässrige Chlorwasserstofflösung wurden vorsichtig zugefügt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und dann in 1 1 Ethanol aufgenommen und 30 min zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und
die Feststoffe wurden filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was 195 g Produkt in 70 % Ausbeute ergab; Fp. 145-1460C.
( lS,4S)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5--methyl-2,5-diazabicyclo/"2 . 2 . !/heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 115 g (198,4 mMol) (2S,4R) - 1-(4-ToIuolsulfonyl)-2-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin und 690 ml Methanol beschickt und dann tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösung geperlt, bis 62 g (2 Mol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 9O0C erhitzt. Nach 16-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibenden Feststoffe wurden zwischen 500 ml Methylenchlorid und 400 ml 10-%iger wässriger Natriumhy'roxidlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 400 ml 10-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Lruck ergab 47,5 g des gewünschten Produktes, was eine Ausbeute von 90 % darstellt; Fp. 87-880C.
(IS,4S)-2-(4-Toluo!sulfonyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo- ^2.2. !/heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 3,8 g (8,56 mMol) (2S14R) - 1-(4-ToIuolsulfonyl) -2-(chlormethyl)-4-(4-toluolsuIfonyloxy)-pyrrolidin und 25 ml Methanol beschickt, dann wurde die Bombe tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösung geperlt, bis 2,65 g (85,6 mMol) das Gases gelöst waren. Die Bombe wurde dann verschlossen und auf 9O0C erhitzt. Nach 16-stundigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden dann zwischen 50 ml Methylenchlorid und 40 ml 10-%iger wässriger Natrumhydroxidlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit «/eiteren 30 ml
-13 - tJ</ ld 1
10-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,73 g des gewünschten Produktes, was eine Ausbeute von 76 % darstellt; Fp. 87-88°C.
(IS,4S}-2-Methyl-2,5-d!azabicyclo/^ .2.Vheptan-dihydrobromid 60 g (225 mMol) (IS,4S)-2-(4-Toluolsulfonyl)-S-methyl-2,5-diazabicyclo/^.2. l^heptan wurden in 900 ml 30-%igem Bromwasserstoff in Essigsäure suspendiert, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h wurde die Essigsäure unter Saugpumpendruck bis zur Hälfte des ursprüi.glichen Volumens entfernt, und 1800 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter einer inerten Atmosphäre abfiltriert. Das Produkt wurde durch Lösen in einer Mindestmenge Methanol bei Rückfluß umkristallisiert. Abkühlen und anschließende Zugabe von 400 ml Isopropylalkohol lieferten einen weißen Feststoff, der filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Das Produkt wog 48 g, was eine Ausbeute von 81 % darstellt; Fp. 258-2590C (bei 234 0C tritt Färbung ein); [*.] ^ = +13,21° (c = 0,946, CH3OH).
Allo-4-cis-hydroxy-D-prolin-ethylester-hydrochlorid 80 g 4-cis-Hydroxy-D-prolin (0,61 Mol) wurden in 500 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert, und wasserfreies HCl-Gas wurde durch die Mischung geperlt, bis das Reaktionsmaterial homogen wurde. Dann wurde dieses 5 h zum Rückfluß erhitzt, und das Volumen des Lösungsmittels wurde um die Hälfte verringert. 100 ml Diethylether wurden zugefügt und die Mischung über Nacht im Gefrierschrank gehalten. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck zu 111 g Produkt (93 % Ausbeute) getrocknet; Fp. 152-1530C.
AlIo-l-(4-toluolsulfonyl·)· 4-(4-toluolsulfonyloxy)-D-proli.n-ethylester Zu 110 g (562 mMol) des Allo-4-hydroxy-D-prolin-ethylester-
hydrochlorids wurden 1 1 Pyridin und 79 ml Triethylamin bei O0C zugefügt. Nach 10 min langem !Rühren der Mischung wurden 242,1 g (1,24 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen zugefügt, um die Temperatur zwischen 0 bis 50C zu regeln, und das Reaktionsmaterial wurde über Nacht bej O0C gerührt. Am nächsten Tag wurde dieses -zu 75Q ml eiskaltem Wasser gegeben, und die Aufschlämmung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und in einem Vakuumofen bei 30°C 48 h getrocknet, was 243,9 g Produkt (92 * Ausbeute) ergab; Fp. 122-1230C.
BEISPIEL 10
4 - ( Acetyloxy)-1-(4 -toluolsulfonyl)-D-prolin-ethylester Zu 218 g (466 mMol) AlIo-I-(4-toluolsulfonyl)-4-(4 -toluolsulfonyloxy)-D-prolin-ethylester in 1500 ml Toluol wurden 81 g (606 mMol) Tetramethylammoniumacetat zugefügt, und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt, mit 2 χ 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen der erhaltenen Feststoffe in einem Vakuumofen über Nacht bei 3O0C ergaben 120,6 g Produkt (72 % Ausbeute); Fp. 82-830C.
1 -(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-pro!in Zu 127,9 g (359,9 mMol) 4-(Acetyloxy)-1-(4-toluolsulfonyl)-D-prolin-ethylester in 640 ml THF wurden 100 g (1,8 Mol) KOH, in 640 ml Wasser gelöst, bei 0"C zugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gorwhrt. Die organischen Lösungsmittel wurden >m Vakuum entfernt, und der pH der erhaltenen Mischung wurde mit konz. HCl auf einen neutralen Wert eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 250C getrocknet, was 86,2 g Produkt (84 % Ausbeute) ergab; Fp. 147-1490C.
BEISPIEL 12
( 2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-l-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin
Zu 900 ml THF wurden 21,75 g (574,9 mMol) Natriumborhydrid zugefügt, und die Mischung wurde auf 1O0C abgekühlt, bevor 97,92 ml (776,2 mMol) Bortrifluorid-etherat über einen Zeitraum von 1 h zugetropft wurden. Dann wurden 82 g (287,4 mMol) N-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin in 330 ml THG vorsichtig bei O0C zugefügt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde auf O0C abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt; dann wurde 10-%ige wässrige HCl-Losung zugefügt und die Mischung 1 h mild auf 6O0C erhitzt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 50-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtrieren isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12-Stündiges Trocknen unter Vakuum bei 6O0C lieferte 78 g des Produktes als weißen Feststoff in 100 % Ausbeute; Fp. 131-13.".'C.
( 2R, 4S)-l-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsulfonyloxymethy1)-4 - ( 4 -toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung vcn Beispiel 12 nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt; Fp. 125-13O0C.
( 2R, 4S)-I-(4-Toluolsulfonyl)-2-chlormethyl-4-( 4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolin
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 13 nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt; Fp. 141-143°C.
BEISPIEL 15
( IR, 4R)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2, 5-diazabicyclo/'2.2. !/heptan
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 14 nach dem in Beispiel 5 und 6 beschriebenen Verfahren hergestellt; Fp. 82-870C.
( IR, 4R)-2-Methy 1-2, 5-diazabicyclo/r2 . 2 . !./heptan-dihydrobromid Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 15 nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren hergestellt; Fp. 260-262°C (Färbung erfolgt bei 24O0C). [*} = -13,0° (c = 0,972, Methanol).
l-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin Zu 10 g (76,30 mMol) 4-Hydroxy-D-prolin in 75 ml Wasser wurden 17,45 g (91,6 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid und 17 g (160,6 mMol) Natriumcarbonat zugefügt, und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktiosmaterial durch vorsichtige Zugabe von 10-%iger wässriger HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Nach Trocknen bei Hochvakuum wurden 18,5 g Produkt isoliert (85 % Ausbeute), Fp. 145-1460C.
( 2S, 4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-l-(4-toluolsulfonyl)pyrrolid in 4,14 g (109,5 mMol) Natriumborhydrid wurden in 150 ml THF bei O0C suspendiert, und 17,6 ml (142,2 mMol) Bortrifluorid-etherat wurden innerhalb von 10 min zugetropft. 15,6 g (54,7 mMol) l-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin wurden in Portionen zugefügt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial auf O0C abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt; anschließend wurde 10-%ige wässrige HCl-Lösung zugefügt und die Mischung 1 h mild auf 6O0C erhitzt. Der pH des Reaktionsmaterials wurde mit 50-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12-Stündiges Trocknen unter Vakuum bei 60°C lieferte 10,2 g des Produktes als weißen Feststoff in 69 % Ausbeute; Fp. 1O3-1O3°C.
BEISPIEL 19
( 2R, 4S)-2-Chlormethyl-4-chlor-l-(4-toluo!sulfonyl)-pyrrolidin Zu 1 g (3,68 mMol) (2S,4S) -2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4 tolu'olsulfonyl)-pyrrolidin in 6 ml Pyridin wurde 1,76 g (9,21 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt'und dann weitere 2 h auf 950C erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde dann mit 10-%iger wässriger HCl-Lösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie des erhaltenen Öles an Siliciumdioxidgel (25 % Ethylacetat/75 % Hexan) ergab 0,75 g Produkt (53*% Ausbeute); Fp. 103-105°C.
BEISPIEL 20
( IR, 4R)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2,5-d!azabicyclo-/2.2.!/heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 0,5 g (1,29 mMol) (2R,4S) -2-Chlormethyl-4-chlor-l-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin und 6 ml Methanol beschickt und dann tariert. Dann wurde Methylamingas durch die Methanollösung geperlt, bis 0,4 g (12,9 Mol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf HO0C erhitzt. Nach 16-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden zwischen 50 ml Methylenchlorid und 40 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 40 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung gewaschen und dann über Na9SO. getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 309 mg des gewünschten Produktes, was eine 90-%ige Ausbeute darstellt; Fp. 82-870C; f«J' = -16,8° (c = 1,038, CH3OH) .
BEISPIEL 21
1 -(Carbobenzyloxy)-4-hydroxy -L-prolin
Zu 20 g (152,5 mMol) 4-Hydroxy-L-prolin in 35 ml Wasser wurden 36,7 g (436,8 mMol) Natriumbicarbonat zugefügt, und die Mischung wurde auf 1O0C abgekühlt, bevor 32,5 g (190,5 mMol) Benzylchlorformiat zugetropft wurden. Dann wurde das Kühlbad entfernt und
die Mischung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Reaktion wurde mit konz. HCl-Lösung auf 1 eingestellt und die Mischung mit 3 χ 100 ml Anteilen Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na-SO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 36,4 g des Produktes als Öl ergab (90 % Ausbeute); NMR (CDCl3): 7,30 (m,5H, aromatisch), 5,12 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,36 (m, 2H); 3,6 (m, 2H); 2,38 (m, 2H).
( 2S, 4R)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(carbobenzyloxy)-pyrrolidin Zu 200 ml (0,2 Mol) Boran-THF-Komplex wurd'en 27,8 g (0,1 Mol) 1-(Carbobenzyloxy)-4-hydroxy-L-prolin in 50 ml THF bei 0*C zugefügt. Nach 16-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden vorsichtig 100 ml Wasser, gefolgt von 12 ml 6 η wässirger HCl-Lösung zugefügt, und die Mischung wurde mit 3 χ 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und eingeengt und ergaben 22,6 g des Produktes (Öl, 90 % Ausbeute). NMR (CDCl3): 7,40 (m, 5H), 5,10 (m, 2H), 4,90 (m, IH), 4,65 (m, IH), 4,35 (m, IH), 4,17 (m, IH), 3,60 (m, 3H), 2,05 (m, IH), 1,70 (m, IH):
( 2S, 4R)-!-(Carbobenzyloxy)-2-(4 - toluolsulfonyloxymethy1)-4-( 4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin
Zu einer eiskalten Lösung von 150 g (596,9 mMol) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-N-(carbobenzyloxy)-pyrrolidin in 0,5 1 Pyridin wurden 250 g (1,32 Mol) 4-Toluolsulfonylchlorid in 3 Portionen zugefügt, um die Temperatur der Reaktion 1 h unter 150C zu halten, worauf auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach h wurden weitere 125 g (659 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, und die Mischung wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt, und 3 1 10-%ige wässrige HCl-Lösung wurden vorsichtig zugefügt. Die Mischung wurde mit 2 χ 250 ml Methylenchlorid extrahiert und über MgSO. getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 274 g des Produktes als öl (82 % Ausbeute). NMR (CDCl3): 7,70 + 7,40 (m, 9H, aromatisch, 5,0 '.m, 3H), 4,43 (dd, IH), 4,12 (m, IH),
4,02 (m, H), 3,70 (m, IH), 3,88 (m,. IH)1 2,42 (m, 6H), 2,15 (m, 2H) .
1
BEISPIEL 24
( IS,4S)-2-(Carbobenzyloxy)-5-methy1-2,5-diazabicyclo-/2.2.1/heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 22 g (40,2 mMol) (2S,4R) -1-(Carbobenzyloxy )-2-(p-toluolsulfonyloxymethyl )-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin und 100 ml Methanol beschickt und dann tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösuag geperlt, bis 12,4 g (402 mMol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 8O0C erhitzt. Nach 16-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden dann zwischen 200 ml Methyl "inchlorid und 150 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 100 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung gewaschen und dann über Na3SO4 getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 9,0 g des gewünschten Produktes (Öl), was eine Ausbeute von 91 % darstellt. NMR (CDCl3): 7,32 (aromatisch, 5H), 5,1 (d, 2H), 4,4 (d, IH), 3,58 (dd, IH), 3,4 (d, IH), 3,22 (m, IH), 2,88 (m, IH), 2,7 (d, IH), 2,52 (d, IH), 2,40 (s, 3H), 1,86 (d, IH), 1,7 (m, IH).
(IS,4S)-2-Methyl-2,5-d!azabicyclo/^ .2. \] heptan 3,0 g (12,19 mMol) (IS,4S)-2-(Carbobenzyloxy)-5-methyl-2,5-diazabicyclo/"2.2. 1/heptan wurden in 30 ml Methanol gelöst, 600 mg (0,2 Gew.-%) 10 % Pd/C wurden zugefügt, und die Mischung wurde 16 h bei 50 psi (3,45 bar) hydriert. Sie wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch 30 ml Methylenchlorid ersetzt. Diese Mischung wurde dann über K_CO, getrocknet und eingeengt, was 1,25 g des Diaminproduktes in 92 % Ausbeute ergab. NMR (CDCl3): 4,5 (breit, IH), 3,43 (breit, IH), 3,12 (breit, IH), 3,05 (d, IH), 2,68 (m, 2H), 2,32 (d, IH), 2,21 (s, 3H), 1,65 (d, IH), 1,44 (d, IH). CMR (CDCl3): 62,33, 57,30, 47,18, 40,70, 35,98, 35,35.
Claims (9)
1
stituier':, ist und X Halogen, ein Azid oder OSO2R2 ist, worin R_ wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates .
stituier':, ist und X Halogen, ein Azid oder OSO2R2 ist, worin R_ wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates .
1
substituiert, ist und X Halogen oder OSO^R^ ist, worin R, wie oben definiert ist.
substituiert, ist und X Halogen oder OSO^R^ ist, worin R, wie oben definiert ist.
1 D
substituiert, bedeuten und R. Halogen oder OSO?R, ist, worin R, wie oben definiert ist, mit einem (C.-C,)Alkylamin oder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel IA umsetzt, worin Y XR_ ist und X, R, und R2 wie oben definiert sind, und, falls gewünscht,
(b) die Verbindung der Formel IA, worin Y XR., ist, zu einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist, reduziert oder hydrolysiert.
1» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IA
oder eines Enantiomers, Racemats oder Säureadditionssalzes derselben, worin Y Wasserstoff oder XR- ist, R1 Wasserstoff oder C.-C,-Alkyl ist und X und R- wie unten definiert sind, gekennzeichnet dadurch, daß man
(a) eine Verbindung der Formel
(a) eine Verbindung der Formel
R3°2S%,
III
oder das Enantiomer oder Racemat derselben, worin X SO., oder CO9 ist, R- und R, jeweils unabhängig C.-Cg-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C,-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl
2 VI
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO0 oder CO2 ist und R2 C1-C5-AIkYl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C.-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das C1-C6-Alkylamin Methylamin ist, X SO- ist und R p-Tolyl ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Verbindung der Formel IA XR_
der Verbindung der Formel [
der Verbindung der Formel [
II
oder einem Enantiomer oder Racemat derselben entspricht, worin
X SO2 oder CO2 ist, R3 C^-Cg-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C^-Cg-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist und R C.-Cg-Alkyl ist.
4. Verfahren"'nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß X
SO2 ist, R2 p-Tolyl ist und R5 Methyl ist.
SO2 ist, R2 p-Tolyl ist und R5 Methyl ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel III hergestellt wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
IV
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO- oder CO- ist und R- C1-C,-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl, oder Phenyl, wahlweise durch C.-Cfi-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, mit einer Verbindung der Formel
R3SO2 X1 V
worin R, C,-C,-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, wahlweise
durch C1 -C-.-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel IV hergestellt wird durch Reduzieren einer Verbindung der Formel
CO.H
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluoridetherat durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet dadurch, daß die Verbindung der Formel VI hergestellt wird durch Umsetzen von 4-Hydroxy-L-prolin mit einer Verbindung der Formel
R2X X1 VII
worin X SO2 oder CO3 ist, R3 C.-C-'Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C1-C,-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl sub-
9. Verfahren «ach irgendeinem der Ansprüche 5 bis 8, gekennzeichnet dadurch, das X SO2 ist und R3 p-Tolyl ist.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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| DD34439390A DD295380A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung vo diazabicyclischen verbindungen |
| DD90340541A DD294261A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen |
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|---|---|---|---|
| DD34439390A DD295380A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung vo diazabicyclischen verbindungen |
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