DE69010761T2 - Herstellung von diazabicyclischen Zwischenprodukten. - Google Patents
Herstellung von diazabicyclischen Zwischenprodukten.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung antibiotischer Chinolone, wie sie z.B. in US-PS 4 775 668 offenbart sind.
- Ein Verfahren zur Synthese von 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptanen wird in Portoghese et al, J.Org.Chem., 31, 1059 (1966) beschrieben. Nach diesem Verfahren wird Hydroxy-L-prolin in Tritosylhydroxy-L-prolinol umgewandelt, das zuerst mit Benzylamin und dann mit Jodwasserstoff, Phosphor und Essigsäure zur Bildung von 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1Jheptan-dihydrojodid umgesetzt wird. US-PS 3 947 445 befolgt eine ähnliche Arbeitsweise und wandelt dann das Dihydrojodid durch ein Verfahren einer dritten Stufe in 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan um. EP-A-0324543 offenbart eine Synthesemethode von 2-Benzyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan, bei dem N-Benzyloxycarbonyl-ditosylhydroxy-L- prolinol mit Benzylamin umgesetzt und das Produkt unter sauren Bedingungen von Schutzgruppen befreit wird.
- Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung dem R,R-Stereoisomeren der Formel IA
- oder eines Säureadditionssalzes desselben, worin R&sub1; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Y Wasserstoff oder XR&sub2; ist, X SO&sub2; oder CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, fakultativ substituiert durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten, ist, durch
- (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
- worin Y XR&sub2; ist und X und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin oder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel (IA), worin Y XR&sub2; ist und X, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind, oder, falls gewünscht, (b) Reduzieren oder Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (IA), worin Y XR&sub2; ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel (IA), worin Y Wasserstoff ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin Methylamin, und Y ist in Stufe (a) p-Tolylsulfonyl.
- Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung der Formel
- worin X SO&sub2; oder CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, fakulativ substituiert durch ein oder mehr C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten, ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO&sub2;, und R&sub2; ist p-Tolyl.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
- worin X SO&sub2; oder CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, fakulativ substituiert durch ein oder mehr C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten, ist, durch Erhitzen einer Verbindung der Formel
- worin X und R&sub2; wie oben definiert sind, mit Tosylchlorid in Pyridin. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO&sub2;, und R&sub2; ist p-Tolyl.
- Die Bezeichnung "Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R&sub1; und R&sub2; bedeutet gesättigte einwertige gerade oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Hexyl usw. Die Bezeichung "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
- Die R,R-Stereoisomeren der Formel (I) können aus Allo-4-hydroxy- D-prolin hergestellt werden, wie in Schema B dargestellt. Die korrekte stereoisomere Konfiguration wird in jeder der Formeln durch Kennzeichnung von "R" und "S" an den optischen Zentren in jeder Formel gezeigt.
- Die in diesem Schema und in der gesamten vorliegenden Anmeldung angegebenen Formeln entsprechen der akzeptierten Übereinkunft über die Kennzeichnung von Stereoisomeren, nämlich bedeutet " " ein in die Ebene des Papiers hineinragendes Atom (α-Orientierung) und " " zeigt ein aus der Ebene des Papiers herausragendes Atom (β-Orientierung) und damit die Ebene des Moleküles selbst.
- Das obige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (die Verbindungen der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist) durch Reduzieren oder Hydrolyse einer Verbindung der Formel II (die Verbindungen der Formel IA, worin Y XR&sub2; ist) wird gewöhnlich durch die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem wässrigen oder wasserfreien Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Säurelösungsmittel, wie Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Reaktion mit Chlorwasserstoff ist eine Hydrolyse, und die Reaktion mit Brom- oder Jodwasserstoff ist eine Reduktion, wie in Searles et al, Chem.Review, 1077-1103 (1959), gelehrt. Das verwendete Säurelösungsmittel kann eine organische Säure, wie Essigsäure, oder eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise mit wässrigem oder wasserfreiem Bromwasserstoff in Essigsäure. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
- Alternativ kann die Verbindung (I) aus der Verbindung (II) durch die elektrochemische reduktive Spaltung einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Elektrolyten gebildet werden. Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Acetonitril und Essigsäure. Ein geeigneter organischer Elektrolyt ist z.B. ein Tetra(C&sub1;-C&sub6;)alkylammmoniumhalogenid, wie Tetraethylammoniumbromid. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur bis etwa 50ºC. Schema B
- Die Verbindungen von Formel II in Schema B werden durch Umsetzen der Verbindungen von Formel IX mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin oder Ammoniak hergestellt. Das Verfahren erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Alkylamin, vorzugsweise bei mindestens etwa drei Mol-Äquivalenten Alkylamin. Die Reaktion erfolgt in Abhängigkeit vom verwendeten Alkylamin gewöhnlich in einem dicht verschlossenen Behälter. So sind z.B. Methylamin und Ethylamin bei den Reaktionstemperaturen Gase und erfordern somit eine Reaktion in einem verschlossenen Behälter. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise Methanol oder Wasser, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 50 bis etwa 130ºC und gewöhnlich etwa 90ºC.
- Die Verbindungen der Formel IX werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel X mit Tosylchlorid in Pyridin hergestellt. Die Reaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa 70 bis etwa 115ºC, im allgemeinen bei etwa 90ºC. Unter diesen Reaktionsbedingungen wandelt sich das R,R-Stereoisomer der Formel X in das R,S- Stereoisomer der Verbindungen der Formel IX um.
- Die Reduktion der Verbindung (XI) zur Bildung der Verbindung (X) erfolgt mit einem Hydrid eines Metalls der Gruppe III des Periodensystems, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion wird in Gegenwart eines Etherlösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Di(C&sub1;-C&sub6;)alkylether, Glym, Diglym und vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das Diboran wird vorzugsweise in situ durch Reaktion von Natriumborhydrid mit Bortrifluorid-etherat gebildet. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis etwa 45ºC, gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur.
- Die R,R-Verbindungen der Formel (XI) werden durch Umsetzung von Allo-4-hydroxy-D-prolin mit R&sub2;XX¹ in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, vorzugsweise Natriumcarbonat, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 10 bis etwa 50ºC, gewöhnlich etwa bei Raumtemperatur, hergestellt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
- Zu 10 g (76,30 mMol) cis-4-Hydroxy-D-prolin 75 ml Wasser wurden 17,45 g (91,6 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid und 17 g (160,6 mMol) Natriumcarbonat zugefügt, und die Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial durch vorsichtige Zugabe von 10-%iger wässriger HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Nach Trocknen bei Hochvakuum wurden 18,5 g Produkt isoliert (85 % Ausbeute), Fp. 145-146ºC.
- 4,14 g (109,5 mMol) Natriumborhydrid wurden in 150 ml THF bei 0ºC suspendiert, und 17,6 ml (142,2 mMol) Bortrifluorid-etherat wurden innerhalb von 10 min zugetropft. 15,6 g (54,7 mMol) 1-(4- Toluolsulfonyl)-4(R)-hydroxy-D-prolin wurden in Portionen zugefügt, und die Mischung wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial auf 0ºC abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt; anschließend wurde 10-%ige wässrige HCl-Lösung zugefügt und die Mischung 1 h mild auf 60ºC erhitzt. Der pH des Reaktionsmaterials wurde mit 50-%iger wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12-Stündiges Trocknen unter Vakuum bei 60ºC lieferte 10,2 g des Produktes als weißen Feststoff in 69 % Ausbeute; Fp. 103-103ºC.
- Zu 1 g (3,68 mMol) (2S,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4- toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 6 ml Pyridin wurde 1,76 g (9,21 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 2 h auf 95ºC erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde dann mit 10-%iger wässriger HCl- Lösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Chromatographie des erhaltenen Öles an Siliciumdioxidgel (25 % Ethylacetat/75 % Hexan) ergab 0,75 g Produkt (53 % Ausbeute); Fp. 103-105ºC.
- Eine Parr-Bombe wurde mit 0,5 g (1,29 mMol) (2R,4S)-2-Chlormethyl-4-chlor-1-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin und 6 ml Methanol beschickt und dann tariert. Dann wurde Methylamingas durch die Methanollösung geperlt, bis 0,4 g (12,9 Mol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 110ºC erhitzt. Nach 16-stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden zwischen 50 ml Methylenchlorid und 40 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 40 ml 10-%iger wässriger NaOH-Lösung gewaschen und dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 309 mg des gewünschten Produktes, was eine 90- %ige Ausbeute darstellt; Fp. 82-87ºC; [α] = -16,8º (c = 1,038, CH&sub3;OH).
- 60 g (225 mMol) (1R,4R)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan wurden in 900 ml 30-%igem Bromwasserstoff in Essigsäure suspendiert, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6 h wurde die Essigsäure unter Saugpumpendruck bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens entfernt, und 1800 ml Ethylacetat wurden zugesetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde unter einer inerten Atmosphäre abfiltriert. Das Produkt wurde durch Lösen in einer Mindestmenge Methanol bei Rückfluß umkristallisiert. Abkühlen und anschließende Zugabe von 400 ml Isopropylalkohol lieferten einen weißen Feststoff, der filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Das Produkt wog 48 g, was eine Ausbeute von 81 % darstellt; Fp. 260-262ºC (bei 240ºC tritt Färbung ein); [α]D = +13,0º (c = 0,972, CH&sub3;OH).
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R&sub1; Wasserstoff
oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl ist, Y Wasserstoff oder XR&sub2; ist, X SO&sub2; oder
CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl,
fakultativ substituiert durch ein oder zwei C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-,
Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder Trifluormethylsubstituenten,
ist, gekennzeichnet durch
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin Y XR&sub2; ist und X und R&sub2; wie oben definiert sind, mit einem
C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin oder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der
Formel (IA), worin Y XR&sub2; ist und X, R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert
sind, bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 130ºC und,
falls gewünscht,
(b) Reduzieren oder Hydrolysieren einer Verbindung der
Formel (IA), worin Y XR&sub2; ist, zur Bildung einer Verbindung der
Formel (IA), worin Y Wasserstoff ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin Methylamin ist und Y p-Tolylsulfonyl ist.
3. Verbindung der Formel
worin X SO&sub2; oder CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl,
Benzyl oder Phenyl, fakulativ substituiert durch ein oder mehr
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder
Trifluormethylsubstituenten, ist.
4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß
X SO&sub2; ist und R&sub2; p-Tolyl ist.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin X SO&sub2; oder -CO&sub2; ist und R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Trifluormethyl,
Benzyl oder Phenyl, fakulativ substituiert durch ein oder mehr
C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Nitro-, Methoxy- oder
Trifluormethylsubstituenten, ist, gekennzeichnet durch Erhitzen einer
Verbindung der Formel
worin X und R&sub2; wie oben definiert sind, mit Tosylchlorid in
Pyridin bei einer Temperatur von etwa 70 bis etwa 115ºC.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß
X SO&sub2; ist und R&sub2; p-Tolyl ist.
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Cited By (2)
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| CN103755710B (zh) * | 2014-01-14 | 2015-08-12 | 昆明理工大学 | 一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用 |
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