DD295380A5 - Verfahren zur herstellung vo diazabicyclischen verbindungen - Google Patents
Verfahren zur herstellung vo diazabicyclischen verbindungen Download PDFInfo
- Publication number
- DD295380A5 DD295380A5 DD34439390A DD34439390A DD295380A5 DD 295380 A5 DD295380 A5 DD 295380A5 DD 34439390 A DD34439390 A DD 34439390A DD 34439390 A DD34439390 A DD 34439390A DD 295380 A5 DD295380 A5 DD 295380A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- trifluoromethyl
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 64
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- -1 nitro, methoxy Chemical group 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 abstract description 5
- PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N cis-4-hydroxy-D-proline Chemical compound O[C@H]1C[NH2+][C@@H](C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N 0.000 abstract description 4
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical class C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- UAFPTDLCLKLJKA-HCCKASOXSA-N (2r)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(O)=O)CC(O)C1 UAFPTDLCLKLJKA-HCCKASOXSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- UAFPTDLCLKLJKA-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)CC(O)C1 UAFPTDLCLKLJKA-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- WWVCWLBEARZMAH-DTIOYNMSSA-N (2s)-4-hydroxy-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)C[C@@H](C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WWVCWLBEARZMAH-DTIOYNMSSA-N 0.000 description 2
- RBSLQBNFZCEBJT-MNOVXSKESA-N (3s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](CO)C[C@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- URIGWTGEEOZQGG-DLBZAZTESA-N [(3r,5s)-5-(chloromethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@H](CCl)C1 URIGWTGEEOZQGG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- AKRRZBQIGJJBFF-BJKOFHAPSA-N benzyl (2s,4r)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 AKRRZBQIGJJBFF-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000005486 organic electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N (1s,4s)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- KTKYRIUGBWLPHC-RYUDHWBXSA-N (1s,4s)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C)[H])N2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KTKYRIUGBWLPHC-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- KNCDDPBKLRKCLV-WDEREUQCSA-N (2r,4s)-4-chloro-2-(chloromethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](CCl)C[C@H](Cl)C1 KNCDDPBKLRKCLV-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- RBSLQBNFZCEBJT-QWRGUYRKSA-N (3s,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](CO)C[C@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical class CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-SRBOSORUSA-N 4-hydroxy-D-proline Chemical compound OC1CN[C@@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-SRBOSORUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDJLZINFVKBBH-XZOQPEGZSA-N [(2s,4r)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C[C@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 UJDJLZINFVKBBH-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- WDEQGLDWZMIMJM-NEPJUHHUSA-N benzyl (2r,4s)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDEQGLDWZMIMJM-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOUHWIKPJVQHHS-AWKYBWMHSA-N ethyl (2r)-4-acetyloxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC(OC(C)=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOUHWIKPJVQHHS-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
* werden aus 4-Hydroxy-L-prolin in einer fuenfstufigen Arbeitsweise oder aus Allo-4-hydroxy-D-prolin durch eine neue * hergestellt. Die Diazabicycloheptane sind bei der Herstellung antibiotischer Chinolone verwendbar.{* Enantiomere; Racemate und Saeureadditionssalze derselben; Zwischenstufen fuer antibiotische Chinolone}
Description
IA
oder des Enantiomers, Racemates oder Säureadditionssalzes desselben, worin Y Wasserstoff oder XR2 ist, Ri Wasserstoff oder C)-Ce-Alkyl ist und X und R2 wie unten definiert sind, durch
(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO2 oder CO2 ist, R2 und R3 jeweils unabhängig Ci-Ca-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C,-Ce-Alkyl, Halogen Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, und R4 Halogen oder OsO2R3 ist, worin R3 wie oben definiert sind, mit einem (C|-C6)Alkylamin oder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y XR2 ist und X, R, und R2 wie oben definiert sind, und, falls gewünscht,
(b) Reduzierung oder Hydrolysieren der Verbindung der Formel IA, worin YXR2 ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist das Ci-C6-Alkylamin Methylamin, X ist SO2 und R ist p-Tolyl.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Ferner wird eine Verbindung der Formel Il
XR.
oder das Enantiomer oder Racemat derselben beschrieben, worin X SO2 oder CO2 ist, R2 C,-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise substituiert durch einen oder zwei der Substituenten C,-C6-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl, ist und R5 C1-C6-AIkYl ist.
In Formel Il ist vorzugsweise X SO2 und R2 ist p-Tolyl, und insbesondere ist R5 Methyl, X ist SO2 und R2 ist p-Tolyl. Die Verbindungen der Formel Il haben optische Zentren und treten daher in zwei unterschiedlichen stereoisomeren Konfigurationen auf, nämlich der S1S- und der R,R-Konfiguration. Die vorliegende Erfindung umfaßt beide Stereoisomeren der Verbindungen der Formel Il und daher auch die racemische Mischung derselben. Die Formeln zeigen hier die besondere R- oder S-Konfiguration durch die Bezeichnung „R" bzw. „S".
Ferner wird beschrieben ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung dar obigen Formel III, worin X SO2 oder CO2 ist und R2 wie oben definiert ist, durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
HC/
CH OH
XR.
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SO2 oder CO2 ist, mit einer Verbindung der Formel
R3SO2X1 V
worin R3 C|-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C1-C6-AIRyI, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist und X11' [logen oder OSO2R3 ist, worin R3 wie oben definiert ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R2 p-Tolyl und X ist SO. m F rrnei IV.
Weiter wird beschrieben ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der obigen Formel IV durch Reduzieren einer Verbindung der Formel
Vl
oder des Enantiomers oder Racemates derselben, worin X SU2 oder CO2 ist und R2 Ct-C6-Alkyl, Trifluormethyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der SuDstituenten Ci-Ce-Alkyl, Halogen Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist. In einer bevorzugten Aucführungsform wird die Reduktion mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Bortrifluorid-etherat durchgeführt. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist X SO2 und R2 ist p-Tolyl in Formel Vl. Weiterhin wird beschrieben ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Vl durch Behandeln von 4-Hydroxy-L-prolin mit einer Verbindung der Formel
R2XX1
VII
worin X SO2 oder CO2 ist, R2 C)-Ce-A!kyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituen'.en Ci-Ce-Alkyl, Halogen, Nitro, Methcxy oder Trifluormethyl substituiert, ist und X' Halogen, ein AzM oder OSO2R2 ist, worin R2 wie oben definiert ist, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO2 und R2 ist p-Tolyl in Formel VII
Die Erfindung bezieht sich auf ein alternatives Verfahren zur Herste.'ung der R,R-Stereoisomeren der Formel IA
IA
oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R| Wasserstoff oder C,—C6-Alkyl ist, Y Wasserstoff oder XR2 ist, X SO2 oder CO2 ist und R2 C|-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten Ci-Cß-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, durch (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
itiiifil» CH
VIII
worin Y wie oben definiert ist, mit einem C|-C6-Alkylaminoder Ammoniak zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y XR2 ist und X, Ri und R2 wie oben definiert sind, und, falls gewünscht,
(b) Reduzieren oder Hydrolysieren einer Verbindung der Formel IA, worin YXR2 ist, zur Bildung einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das C|-Cfi-Alkylamin Methylamin und Y ist p-Tolylsulfonyl in Stufe (a).
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel IA unter Verwendung einer Verbindung der Formel
IX
worin X SO2 oder CO2 ist und R2 Ci-Cg-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten Ci-Ca-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist X SO2 und R2 ist p-Tolyl
Die Erfindung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
111111111CH0Cl R
worin X SO2 oder CO2 ist und R2 0,-Ce-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C,-C6-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, durch Erhitzen einer Verbindung der Formel
\„ii„iCH,OH
XR2
mit Tosylchlorid in Pyridin.
Die Bezeichnung „Alkyl" in den Definitionen der Gruppen R1, R2, R3, R4 und R6 bedeutet gesättigte einwertige gerade oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, t-Butyl, Hexyl usw. Die Bezeichnung „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Das im folgenden dargestellte Schema A zeigt das Reaktionsschema zur Herstellung des S,S-Stereoisomers der Verbindung der Formel I aus trans-4-Hydroxy-L-prolin einachließlich der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verfahrensstufen. Die korrekte stereoisomere Konfiguration ist in jeder der Formeln durch die Bezeichnung „R" und „S" an den optischen Zentren jeder Formel angezeigt. Das R,R-Stereoisomer der Verbindung von Formel I kann in ähnlicher Weise aus dem Enantiomer der Verbindung der Formel IV hergestellt werden, die, ausgehend von dem in Baker et al., J. Org. Chem., Bd. 46, 2955(1981), beschriebenen Allo-4-hydroxy-D-prolin, hergestellt werden kann.
ScliemaA
HO,
COOH
HO
HO1
Vs
CCOH
XR,
VI
I XR.
IV
:ΐΐ
AcOH/HBr
.2HBr
II
Die in diesem Schema und in der gesamten vorliegenden Anmeldung angegebenen Formeln entsprechen der akzeptierten Übereinkunft über die Kennzeichnung von Stereoisomeren, nämlich bedeutet „ | | |" ein in die Ebene des Papiers hineinragendes Atom (α-Orientierung) und ,,-^" zeigt ein aus der Ebene des Papiers herausragendes Atom (ß-Orientierung) und damit die Ebene des Moleküles selbst.
Das obige Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I (die Verbindunj der Forme! IA, worin Y Wasserstoff ist) durch Reduzieren oder Hydrolyse einer Verbindung der Formel Il (die Verbindungen der Formel IA, worin Y XR2 ist) wird gewöhnlich durch die Umsetzung einer Verbindung (II) mit einem wäßrigen oder wasserfreien Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff, Jodwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Säurelösungsn ttel, wie Essigsäure oder Schwefelsäure, durchgeführt. Die Reaktion mit Chlorwasperstoff ist eine Hydrolyse, und die Reaktion mit Brom- oder Jodwasserstoff ist eine Reduktion, wie in Searlesetal., Chem. Review, 1077-1103(1959), gelehrt. Das verwendete Säurelösungsmittel kann eine organische Säure, wie Essigsäure, oder eine anorganische Säure, wie Schwefelsäure, sein. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise mit wäßrigem oder wasserfreiem Bromwasserstoff in Essigsäure. Die Reaktion erfolgt gewöhnlich bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Alternativ kann die Verbindung (I) aus der Verbindung (II) durch du elektrochemische reduktive Spaltung einer Mischung von Wasser und einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Elektrolyten gebildet werder Beispiele geeigneter organischer Lösungsmittel sind Acetonitril und Essigsäure. Ein geeigneter organischer Elektrolyt ist z.B. ein Tetia(Ci-C6)alkylammoniumhalogenid, wie Tetraethylammoniumbromid. Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich zwischen Raumtemperatur bis etwa 500C.
Das obige Verfahren zur Herstellu ng von Verbindung (II) aus Verbindung (III) erfolgt gewöhnlich mit überschüssigem Alkylamin, vorzugsweise bei mindestens etwa 3 Mol-Äquivalenten Alkylamin. Die Reaktion wird in Abhängigkeit vom verwendeten Mkylamin gewöhnlich in einem dicht verschlossenen Behälter durchgeführt. So sind z. B. Methylamin und Ethylamin bei dün Reaktionstemperaturen Gase und erfordern somit eine Reaktion in einem dicht verschlossenen Behälter. Gewöhnlich erfolgt die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise Methanol odei Wasser. Die Reaktionstemperatur beträgt von etwa oO bis etwa 13O0C und liegt im allgemeinen bei etwa 900C.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (III) aus Verbindung (IV) erfolgt bequemerweise in einem ineiten Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind nicht-polare Lösungsmittel, wie Toluol und Benzol. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Base. Geeignete Base sind aliphatische organische Basen, wie tertiäres (Ci-C6)Alkylamin, z.B. Triethylamin, oder eine aromatische organische Base, wie 2,6-Lutidin, Pyridin, (C,-C6)alkylsubsiituiertes Pyridin oder N,N-Dimethyl-4-aminopyridin. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in Pyridin, das sowohl als Base wie auch als Lösungsmittel wirkt. Die Verbindung (V) liegt in einem Überschuß von 2 Mol-Äquivalenten, vorzugsweise in einer Menge von etw- Ί Mol-Äquivalenten, vor. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis etwa 50°C, gewöhnlich etwa 150C.
Die Reduktion der Verbindung (Vl) zur Bildung der Verbindung (IV) erfolgt mit einem Hydrid eines Metalls der Gruppe III des Periodensystems, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran. Die Reduktion wird in Gegenwart eines Etherlösungsmittels durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Di(C,-C6)alkylether, Glym, Diglym und vorzugsweise Tetrahydrofuran. Das Diboran wird vorzugsweise in situ durch Reaktion von Natriumborhydrid mit Bortrifluorid-etherat gebildet. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 0 bis etwa 450C, gewöhnlich etwa bei R umtemperatur.
Schema B
HO1
''Il
R \ CO HHO,
R \ CO,H R\ ^ -
N'
XR.
XI
XRIX
\ R Ft
XR,
AcOH/HBr
. 2H3r
Die Reaktion zur Bildung von Verbindung (Vi, aus 4-Hydroxy-L-prolin und R2XX' wird im allgemeinen in einem polaren Lösungsmittel, w>e Wasser, durchgeführt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, vorzugsweise Natriumcarbona'. Die Reaktionstemperaturen betragen etwa 10 bis etwa 5O0C, gewöhnlich etwa Raumtemperatur.
Die R,R-Stereoisv_.Tieren der Formel Il können au jAllo-4-hydroxy-D-prolin hergestellt werden, wie in Schema B dargestellt. Die letzte Stufe von Schema B ist- mit Ausnahme der Stereochemie der Verbindungen der Formeln I und Il - identisch mit der letzten Stufe von Schema A.
Die Verbindungen von Formel Il in Schema B werden durch U:nsetzen der Verbindungen von Formel IX mit einem Ci-C6-Alkylamin oder Ammoniak hergestellt. Das Verfahren erfolgt im allgemeinen mit überschüssigem Alkylamin, vorzugsweise bei mindet'ens etwa drei Mol-Äquivalenten Alk/Iamin. Die fteaktion erfolgt in Abhängigkeit vom verwendeten Alkylamin gewöhnlich in einem dicht verschlossonen Rehälter. So sind z. B. Methylamin und Ethylamin bei den Reaktionstemperatu. en Gase und erfordern somit eine Reaktion in einem verschlossenen Behälter. I η Allgemeinen wird die Reaktion in einem alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, vorzugsweise Methanol oder Wa ,ser, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa 50 bis etwa 1300C und gewöhnlich etwa 9O0C.
Die Verbindungen der Formel IX werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel X mit Tosylchlorid in Pyridin hergestellt.
Die Reaktion erfolgt b.:i Temperaturen von etwa 70 bis etwa 115°C, im allgemeinen bei etwa 900C. Unter diesen Reaktionsbedingungen wandeln sich die R,R-Stereoisomeren der Formel X in die R,S-Stereoisomeren der Verbindungen der Formel IX um.
Die R,R-Stereoisomeren von Formel X werden in identischer Weise wie die R,S-Verbindungen von Formel IV in Schema A durch Reduktion der R,R-Verbindungen von Formel Xl mit einem Hydrid in Gegenwart eines F J ierlösungsmittel, wie oben ausgeführt, hergestellt.
Die R,R-Verbindungen der Formel Xl werden in identischer Weise wie die R,S-Stereoisomeren von Formel Vl in Schema A durch Umsetzung von Allo-4-hydroxy-D-prolin mit R2XX1 in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonates, vorzugsweise Natriumcarbonat, bei einer Reaktionstemperatur von etwa 10 bis etwa 5O0C, gewöhnlich et'./a bei Raumtemperatur, hergestellt.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
Ausführungsbeispiele
1-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-L-prolin
Zu einer Lösung von 100g (763 mMol)4-nydroxy-L-prolin in 750 ml Wasser wurden bei 0"C169,9 g(1 602 mMol) Natriumcarbonat zusammen mit 174,5g (916mMol)4-Toluolsulfonylchlorid (in 3 Portionen über einen Zeitraum von 1 h) zugegeben. Die Aufschlämmung wurde dann auf Raumtemperatur erwärmt und 48h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde mit konz. Chlorwasserstofflösung auf pH2 angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Der Filterkuchen wurde mit pH2-Puffer gewaschen und in einem Vakuumofen bei 6O0C 16h getrocknet, was 215,3g des Produktes als weißen kristallinen Feststoff in 99% Ausbeute ergab; Fp. 149-1510C.
(2S,4R)-2-Hydroxymethyl-4-Hydroxy-1-(4toluolsul'onyl)-pyrrolidin
Zu 2I Tetrahydrofuran (THF) wurden 57,6g (1523mMol) Natriumborhydrid zugesetzt, und die Mischung wurde auf 10°C abgekühlt, bevor 250ml (198OmMoI) Bortrifluorid-etherat über einen Zeitraum von 1 h zugetropft wurden. Dann wurden 215,3g (755,4mMol) 1-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-L-prolin in 100ml THF vorsichtig zugefügt, und die Mischung wurde 16h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurde mit Methanol abgeschreckt, 10%ige wäßrige Chlorwasserstofflösung wurde zugesetzt, und die Mischunn wurde 1 h mild auf 6O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der pH mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12stündiges Trocknen unter Vakuum bei 6O0C ergab 164g des Produktes als weißen Feststoff in 85% Ausbeute; Fp. 132-1330C.
(2S,4R)-1-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsulfonyloxymothyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin Zu einer eiskalten Lösung von 170g (626,SmMoI) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(p-toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 0,51 Pyridin wurden 250g (1,32mMol)4-To!iiolsulfonylchlorid in 3 Portionen zugesetzt, um die Temperatur der Reaktion 1 h lang unter 15°Czu halten, worauf auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach 12 h wurden weitere 125g (658mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur weitere 16h gerührt. Dann wurde sie mit einem Eisbad abgekühlt, und 3110%ige wäßrige Chlorwasserstofflösung wurden vorsichtig zugesetzt. Es bildete ,ich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und dann in 11 Ethanol aufgenommen und 30min zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und die Feststoffe wurden filtriert und unter vermindertem Druck zu 213g Produkt in 80% Ausbeute getrocknet; Fp. 134-1350C.
(2S,4R)-1-(4-Toluolsulfonyl)-2-(chlormethyl)-4-(4-toluoloulfonyloxy)-pyrrolidin Zu einer eiskalten Lösung von 170g (626,5mMol) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 0,51 Pyridin wurden 250g (1,32 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in einer Portion zugeset/.t, und die Reaktionsmischung wurde auf 5O0C erwärmt. Nach 6h wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt, und 3110%ige wäßrige Chlorwasserstofflösung wurden vorsichtig zugefügt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der abfiltriert und dann in 11 Ethanol aufgenommen und 30 min zum Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung abgekühlt, und die Feststoffe wurden filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet, was 195g Produkt in 70% Ausbeute ergab; Fp. 145-1460C.
-10- !'.95
(1S,4S)-2-(4-Toluolsulfonvl)-5-methYl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hoptan
Line Parr-Bombe wurde mit 115g (ige^mMoD^S^Rl-i-W-ToluolsulfonyD^-lp-toluolsulfonyloxymethylM-W-toluolsulfonyloxyl-pyrrolidin und 690 ml Methanol beschickt und dann tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösung geperlt, bis 62g (2 Mol) des Gases golöstwiren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 90°C erhitzt. Nach 16stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die verbleibenden Feststoffe wurden zwischen 500ml Methylenchlorid und 400 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die Schichtei, wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 400ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 47,5g des gewünschten Produktes, was eine Ausbeute von 90% darstellt; Fp. 87-88°C.
(1S,4S)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2,5-dinzabicyclo-[2.2.1]heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 3,8g (8,56mMol) (2S,4R)-1-(4-Toluolsulfonyl)-2-(chlormethyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin und 25ml Methanol beschickt, dann wurde die Bombe tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösung geperlt, bis 2,65g (85,6mMol) das Gases gelös: waren. Die Bombe wurde dann verschlossen und auf 90°C erhitzt. Nach 16stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedimpft. Die verbleibenden Feststoffe wurden dann zwischen 50ml Methylenchlorid und 40ml 10%iger wäßriger Natriumhydrcxidlösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 30ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Abdampf in des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 1,73g des gewünschten Produktes, was eine Ausbeute von 76% darstellt; Fp. 87-88°C.
(IS^SI^-Methyl^-diazabicyclotf^.Hheptan-dihydrobromid
60g (225mMol) (1S,4S)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 !heptan wurden in 900ml 30%igem Bromwasserstoff in Essigsäure suspendiert, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 6h wurde die Essigsäure unter Saugpumpendruck bis zur Hälfte des ursprünglichen Volumens entfernt, und 1 800 ml Ethy'acetat wurden zugesetzt. Der ausgefallene Feststoffwurdeuntereiner inerten Atmosphäre abfiltriert. Das Produkt wurde uurch Lösen in einer Mindestmenge Methanol bei Rückfluß umkristallisiert. Abkühlen und anschließende Zugabe von 400ml Isopropylalkohol lieferten einen weißen Feststoff, der filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Das Produkt wog 48g, was eine Ausbeute von 81 % darstellt; Fp. 258-2590C (bei 2340C tritt Färbung ein); [alD = +13,21° (c = 0,946, CH3OH).
Beispiele Allo^-cis-hydroxy-D-prolin-ethylester-hydrochlorid
80g 4-cis-Hydroxy-D-prolin (0,61 Mol) wurden in 500ml wasserfreiem Ethanol suspendiert, und wasserfreies HCI-Gas wurde durch die Mischung geperlt, bis das Reaktionsmaterial homogen wurde. Dann wurde dieses 5h zum Rückfluß erhitzt, und das Volumen des Lösungsmittels wurde um die Hnlfte verringert. 100 ml Diethylether wurden zugefügt und die Mischung über Nacht im Gefrierschrank gehalten. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert und mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck zu 111 g Produkt (93% Ausbeute) getrocknet; Fp. 152-153°C.
Zu 110g (562mMol) des Allo-4-hydroxy-D-prolin-ethylester-hydrochlorids wurden 11 Pyridin und 79ml Triethylamin bei O0C zugefügt. Nach 10 min langem Rührender Mischung wurden 242,1g (1,24 Mol) p-foluolsulfonylchlorid in kleinen Portionen zugefügt, um die Temperatur zwischen 0 bis 50C zu regeln, und das Reaktionsmaterial wurde über Nacht bei O0C gerührt. Am nächsten Tag wurde dieses zu 750ml eiskaltem Wasser gegeben, und die Aufschlämmung wurde 1 h bei Ramtemperatur gerührt. Die Feststoffe wurden filtriert und in einem Vakuumofen bei 300C 48h getrocknet, was 243,9g Produkt (92% Ausbeute) ergab; Fp. 122-123"C.
4-(Acotyloxy)-1-(4-toluolsulfonyl)-D-prolin-ethylester
Zu 218g (466mMol) Ali '-1-(4-toluolsulfonyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-D-prolin-ethylester in 1 500ml Toluol wurden 81 g (606mMol) Tetramethylammoniumacetat zugefügt, und die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde abgekühlt, mit 2x 500ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Trocknen der erhaltenen Feststoffe in einem Vakuumofen über Nacht bei 3O0C ergaben 120,6g Produkt (72% Ausbeute); Fp.
1-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin
Zu 127,9g (359,9mMol) 4-(Acetyloxy)-1-(4-toluolsiilfonyl)-D-prolin-ethylester in 640ml THF Wurden 100g (1,8 Mol) KOH, in 640ml Wasser gelöst, bei O0C zugefügt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Die organischen Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, und der pH der erhaltenen Mischung wurde mit konz. HCI auf einen neutralen Wert eingestellt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 250C getrocknet, was 86,2g Produkt (84% Ausbeute) ergab; 147-1490C.
Beispiel 12 {2R,4Sj-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidln
Zu 900ml THF wurden 21,75g (574,9mMol) Natriumborhydrid zugefügt, und die Mischung wurde auf 10°C abgekühlt, bevor 97,92 ml (776,2 mMol) Bortrifluorid-etherat über einen Zeitraum von 1 h zugetropft wurden. Dann wurden 82 g (287,4 mMol) N-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin in 330ml THG vorsichtig bei O0C zugefügt, und die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 16h gerührt. Das Reaktionsmaterial wurdo auf 0°C abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt; dann wurde 10%ige wäßrige HCI-Lösung zugefügt und die Mischung 1h mild auf 60°C erhitzt. Der pH der Reaktionsmischung wurde mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtrieren isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12stündiges Trocknen unter Vakuum bei 60°C lieferte 78g des Produktes als weißen Feststoff in 100% Ausbeute; Fp. 131-1320C.
(2R,4S)-1-(4-Toluolsulfonyl)-2-(4-toluolsu!fonyloxymothyl)-4-(4-toluolsulfunyloxy)-pyrrolidln Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 12 nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt; Fp.
(2R,4S)-1-(4-Toluolsulfonyl)-2-chlormethyl-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolin
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 13 nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren hergestellt; Kp.
(1R,4R)-2-(4-Toluolsulfonyl)-5-methyl-2,5-diozabicyclo[2.2.1]heptan
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 14 nach dem in Beispiel 5 und 6 beschriebenen Verfahren hergestellt;
(IR^RI^-itlethyl^.S-diazabicyclota^.ilheptan-dihydrobromid
Diese Verbindung wurde aus der Verbindung von Beispiel 15 nach dem in Beispiel 7 bescnriebenen Verfahren hergestellt; Fp.
260-2620C (Färbung erfolg; bei 2400C). [a]D = -13,0° (c = 0,972, Methanol).
1-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin
Zu 10g (76,3OmMoI) 4-Hydroxy-D-prolin in 75ml Wasser wurden 17,45g (91,6mMol)4-Toluolsulfonylchloridund 17g (160,6mMol) Natriumcarbonat zugefügt, und die Mischung wurde 24h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial durch vorsichtige Zugabe von 10%iger ν 'äßriger HCI-Lösung auf pH 1 angesäuert und das Produkt durch Filtration isoliert. Nach Trocknen bei Hochvakuum wurden 18,5g Produkt isoliert (85% Ausbeute), Fp. 145-1460C.
(2S,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(4-toluolsulfonyl)pyrrolidin
4,14g (109,5mMol) Natriumborhydrid wurden in 150ml THF bei 0°C suspendiert, und 17,6ml (142,2mMol) Bortrifluorid-etherat wurden innerhalb von 10min zugetropft. 15,6g (54,7mMol) 1-(4-Toluolsulfonyl)-4-hydrcxy-D-prolin wurden in Portionen zugefügt, und die Mischung wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsmaterial auf 00C abgekühlt und mit Methanol abgeschreckt; anschließend wurde 10%ige wäßrige HCI-Lösung zugefügt und die Mischung 1 h mild auf 60°C erhitzt. Der pH des Reaktionsmaterials wurde mit 50%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen neutralen Wert eingestellt, und die flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck abgedampft. Dann wurde das Produkt durch Filtration isoliert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen. 12stündiges Trocknen unter Vakuum bei 6O0C lieferte 10,2g des Produktes als weißen Feststoff in 69% Ausbeute; Fp. 103-1030C.
(2R,4S)-2-Chlormethyl-4-chlor-1-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin
Zu 19 (3,68mMol) (2S,4S)-2-Hydroxymethyl-4 bydroxy-1-(4-toluolsulfonyl)-pyrrolidin in 6ml Pyridin wurde 1,76g (9,21 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt und die Mischung 2h bei Raumtemperatur gerührt und dann weitere 2h auf 950C erhitzt. Das Reaktionsmaterial wurde dann mit 10%iger wäßriger HCI-Lösung abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Chromatographie des erhaltenen Öles an Siliciumdioxidgel (25% Ethylacetat/75% Hexan) ergab 0,75 g Produkt (53% Ausbeute); Fp. 103-1050C.
(1R,4R)-2-(4-Toluolsulionyl)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]hoptan
Eine Parr Bombe wurde mit 0,5g (1,29mMol) (2R,4S)-2-Chlormethyl-4-chlor-1-(4-toluolsulfonyl)-porrolidin und 6ml Methanol beschickt und dann tariert. Dann wurde Methylamingas durch die Methanollösung geperlt, bis 0,4g (12,9 Mol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 11O0C erhitzt. Nach 16stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden zwischen 50ml Methylenchlorid und 40ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 40ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 309mg des gewünschten Produktes, was eine 90%ige Ausbeute darstellt; Fp. 82-870C; Ia)0 = -16,8° (c = 1,038,CH3OH).
Beispiel 21 1-(Carbobenzyloxy)-4-hydiOxy-L-prolin
Zu 20g (152,5mMol) 4-Hydroxy-L-prolin in 35ml Wasser wurden 36,7 g (436,8mMol) Natriumbicarbonat zugefügt, und die Mischung wurde auf 1O0C abgekühlt, bevor 32,5 g (190,5 mMol)Benzylchlorformiat zugetropft wurden. Dann wurde das Kühlbad entfernt und die Mischung 24h bei Raumtemperatur gerührt. Der pH der Reaktion wurde mit konz. HCI-Lösung auf 1 eingestellt und die Mischung mit 3x 100 ml Anteilen Methyienchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, was 36,4g des Produktes als Öl ergab (90% Ausbeute); NMR (CDCI3): 7,30 (m,5H, aormatisch), 5,12 (m, 2 H), 4,50 (m, 2 H), 4,36 (m, 2 H); 3,6 (m, 2 H); 2,38 (m, 2 H).
(2S,4R)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-(carbobenzyloxyl-pyrrolidin
Zu 200ml (0,2 Mol) Boran-THF-Komplex wurden 27,8g (0,1 Mol) 1-(Carbobenzyloxy)-4-hydroxy-L-prolin in 50ml THF bei O0C zugefügt. Nach 16stündigem Rühren bei Raumtempeiatur wurden vorsichtig 100ml Wasser, gefolgt von 12 ml 6η wäßriger HCI-Lösung zugefügt, und die Mischung wurde mit 3x 100ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt und ergaben 22,6g des Produktes (Öl, 90% Ausbeute). NMR (CDCI3): 7,40 (m, 5H), 5,10 (m, 2H), 4,90 (m, 1 H), 4,65 (m, 1 H), 4,35 (m, 1 H), 4,17 (m, 1 H), 3.60 (m, 3H), 2,05 (m, 1 H), 1,70 (m, 1 H).
(2S,4R)-1-(Carbobenzyloxy)-2-(4-toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin Zu einer eiskalten Lösung von 150g (596,9mMol) (2R,4S)-2-Hydroxymethyl-4-hydroxy-N-(carbobenzyloxy)-pyrrolidin in 0,51 Pyridin wurden 250g (1,32 Mol) 4-Toluolsulfonylr.hlorid in 3 Portionen zugefügt, um die Temperatur der Reaktion 1 h unter 15°C zu halten, worauf auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Nach 12h wurden weitere 125g (659mMol) p-Toluolsulfonylchlorid zugefügt, und die Mischung wurde weitere 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt, und 3l10%ige wäßrige HCI-Lösung wurden vorsichtig zugefügt. Die Mischung wurde mit 2x 250ml Methylenchlorid extrahiert und über MgSO4 getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 274g des Produktes als Öl (82% Ausbeute). NMR (CDCI3): 7,70 + 7,40 (m, 9H, aromatisch), 5,0 (m, 3H), 4,43 (dd, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 4,02 (m, H), 3,70 (m, 1 H), 3,88 (m, 1 H), 2,42 (m, 6H), 2,15 (m, 2H).
(1S,4S)-2-(Carbonbenzyloxy)-5-methyl-2,5-diazablcyclo[2.2.1]heptan
Eine Parr-Bombe wurde mit 22g (40,2 mMol) (2S,4R)-1-(Carbobenzyloxy)-2-(p-toluolsulfonyloxymethyl)-4-(4-toluolsulfonyloxy)-pyrrolidin und 100ml Methanol beschickt und dann tariert. Methylamingas wurde durch die Methanollösung geperlt, bis 12,4g (402 mMol) des Gases gelöst waren. Dann wurde die Bombe verschlossen und auf 8O0C erhitzt. Nach 16stündigem Erhitzen wurde das Reaktionsmaterial abgekühlt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Die verbleibenden Feststoffe wurden dann zwischen 200ml Methylenchlorid und 150ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 100 ml 10%iger wäßriger NaOH-Lösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 9,0g des gewünschten Produktes (Öl), was eine Ausbeute von 91 % darstellt. NMR (CDCI3): 7,32 (aromatisch, 5 H), 5,1 (d, 2H), 4,4 (d, 1 H), 3,58 (dd, 1 H), 3,4 (d, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 2,7 (d, 1 H), 2,52 (d, 1 H), 2,40 (s, 3H), 1,86 (d, 1 H), 1,7 (m, 1 H).
(1S,4S)-2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan
3,0g (12,1OmMoI) (IS^Sl^-ICarbobenzyloxyl-ö-methyl^S-diazabicyclo^.Uheptari wurden in 30ml Methanol gelöst, 600mg (0,2Gew.-%) 10%Pd/C wurden zugefügt, und die Mischung wurde 16h bei50psi (3,45bar) hydriert. Sie wurde filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und durch 30ml Methylenchlorid ersetzt. Diese Mischung wurde dann über K2CO3 getrocknet und eingeengt, was 1,25g des Diatninproduktes in 32% Ausbeute ergab. NMR (CDCI3): 4,5 (breit, 1 H), 3,43 (breit, 1 H), 3,12 (breit, 1 H), 3,05 (d, 1 H), 2,68 (m, 2 H), 2,?2 (d, 1 H), 2,21 (s, 3H), 1,65 (d, 1 H), 1,44 (d, 1 H). CMR (CDCI3): 62,33, 57,30,47,18,40,70, 35,98,
Claims (4)
- Patentansprüche:oder eines Säureadditionssalzes derselben, worin R1 Wasserstoff oder C1-C6-AIkYl ist, Y Wasserstoff oder XR2 ist, X SO2 oder CO2 ist und R2 C1-C6-AIRyI, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C1-C6-AIRyI, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, gekennzeichnet dadurch, daß man
(a) eine Verbindung der FormelVIIIworin Y XR2 ist und X und R2 wie oben definiert sind, mit einem CrC6-Alkylamin oder AmmoniaR zur Bildung einer Verbindung der Formel IA umsetzt, worin Y XR2 ist und X, R1 und R2 wie oben definiert sind, und, falls gewünscht,(b) eine Verbindung der Formel IA, worin YXR2 ist, zu einer Verbindung der Formel IA, worin Y Wasserstoff ist, reduziert oder hydrolysiert. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß das C^Ce-Alkylamin Methylamin ist und Yp-Tolylsulfonyl ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (VIII) die Formel (IX) aufweistCLIXworin X SO2 oder CO2 ist und R2 C1-C6-AIRyI, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C,-C6-Alkyl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß X SO2 ist und R2 p-Tolyl ist. - 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formelworin X SO2 oder CO2 ist und R2 Ci-Ce-Alkyl, Trifluormethyl, Benzyl oder Phenyl, wahlweise durch einen oder zwei der Substituenten C1-C6-AIkYl, Halogen, Nitro, Methoxy oder Trifluormethyl substituiert, ist, durch das Erhitzen einer Verbindung der FormelCH,OHworin X und R2 wie oben definiert sind, mit Tosylchlorid in Pyridin hergestellt wird. 6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß X SO2 ist und R2 p-Tolyl ist.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan-Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung antibiotischerChinolone, wie sie z.B. in US-PS 4 775668 offenbart sind.Hintergrund der ErfindungEin Verfahren zur Synthese von 2,5-Diazabicyclo[2.2.1 ]heptanen wird in Portoghese et al, J. Org. Chem., 31 1059 (1966) beschrieben. Nach diesem Verfahren wird Hydroxy-L-prolin in Tritosyl-hydroxy-L-prolinol umgewandelt, das zuerst mit Benzylamin und dann mit Jodwasserstoff, Phosphor und Essigsäure zur Bildung von 2-Benzyl-2,5-diazabicycloI2.2.1)heptandihydrojodid umgesetzt wird. US-PS 3947455 befolgt eine ähnliche Arbeitsweise und wandelt dann das Dihydrojodid durch ein Verfahren eir.er dritten Stufe in 2-Methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1 !heptan um.Ziel der ErfindungBeschrieben wird ein Verfahren zur Herstellung eines 2,ti-Diazabicyclo[2.2.1 )heptan-Derivates der Formel IA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35042389A | 1989-05-11 | 1989-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD295380A5 true DD295380A5 (de) | 1991-10-31 |
Family
ID=23376651
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD34439390A DD295380A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung vo diazabicyclischen verbindungen |
| DD90340541A DD294261A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90340541A DD294261A5 (de) | 1989-05-11 | 1990-05-10 | Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (2) | DD295380A5 (de) |
| PL (1) | PL164450B1 (de) |
| ZA (1) | ZA903566B (de) |
-
1990
- 1990-05-09 PL PL28511590A patent/PL164450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DD DD34439390A patent/DD295380A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 ZA ZA903566A patent/ZA903566B/xx unknown
- 1990-05-10 DD DD90340541A patent/DD294261A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL164450B1 (pl) | 1994-07-29 |
| DD294261A5 (de) | 1991-09-26 |
| ZA903566B (en) | 1991-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69428403T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Azetidinverbindungen und Ausgangsverbindungen dafür | |
| DE69131967T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,1-Diarylprolinolen | |
| EP1418170B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminoalkoholen durch Racematspaltung | |
| DE69010761T2 (de) | Herstellung von diazabicyclischen Zwischenprodukten. | |
| DD156369A5 (de) | Herstellung von rechtsdrehenden 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3b]-indolen | |
| EP0454624A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Diketonen | |
| DE69015471T2 (de) | 1-Benzhydrylazetidine, deren Herstellung und Verwendung als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung. | |
| DE69908614T2 (de) | Herstellung von n-substituierten-hydroxycycloalkylamin-derivaten | |
| DE68917853T2 (de) | Herstellung von 1,4-Diazabicyclo[3.2.2]nonanen. | |
| DE69808068T2 (de) | Verfahren zur herstellung von indolderivaten | |
| DE69007245T2 (de) | Aminobutanolderivate und Verfahren zur Herstellung von 3-Pyrrolidinol aus diesen. | |
| Bhuniya et al. | Enantioselective Deprotonation of Cyclohexene Oxide to (R)-2-Cyclohexen-1-ol | |
| DE2735036C2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver, N-substituierter Pyrrolidine | |
| DE60308204T2 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopyrrolidinderivaten | |
| DE4425071C2 (de) | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Pyrrolidine mit hoher Enantiomerenreinheit | |
| US6388079B1 (en) | Process for preparing pergolide | |
| US20080009637A1 (en) | Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts | |
| DE69031780T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-substituierten-DL-Prolinederivaten | |
| DD294261A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen | |
| EP0959070A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Amino-2-oxopyrrolidinen, neue Zwischenprodukte und deren Verwendung | |
| DE69823506T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionsäure-derivaten | |
| DE69028673T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanen | |
| US5196548A (en) | Preparation of diazabicyclic Intermediates | |
| DE69127846T2 (de) | Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-Ethanol-Derivaten mit zentralanalgetischer Aktivität und Zwischenprodukten | |
| DE3844978B4 (de) | Verfahren zur Herstellung von (cis)-4-Hydroxy-4-phenyl-L-prolin-Derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |