DD295542A5

DD295542A5 - Verfahren zur herstellung einer gs 015-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: DD295542A5
Application number: DD30949987A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Eberhard Schubert; Juergen Metzner; Dietmar Hennig; Albrecht Steup
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung von GS 015 * in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichen Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie von Arrhythmien bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{GS 015; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie von Erkrankungen der Herzkranzgefaesze; Antiarrhythmikum}

Description

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs-

und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform. Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fettartigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen

können.

Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Wirkstoff zu Pellets mit zeitlich verschiedener Wirkstofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird

(WO 8300264). Eine andere Möglichkeit, Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices beschrieben (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u. a.). Für den Wirkstoff

GS015 und seine physiologisch vertäglichen Salze sind bisher keine Möglichkeiten der Herstellung fester peroral applizierbarer Arzneiformen mit gleichmäßig verzögerter Freisetzung bekannt Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren GS015-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 10 bis 85% GS015 mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 mVg und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober

und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine GS015-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt (siehe Abb. 1). Die Abbildung zeigt, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutisch relevante Serumspiegel im Dosierungsintervall von 12 Stunden realisiert werden können. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation von GS 015 aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Typ" sehr nahe kommt. Darüber hinaus ist es ein Merkmai des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.

Ausführungsbeispiel

In einen Wirbelschichtgranulator werden 1000g GS015,1680g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 12%, 620g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt vons 3%, 90g Talk und 30g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt.

Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 9 mm Durchmesser und 342,0 mg Tabtettenmasse verpreßt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer GS 015-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 10bis85%GS015 mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2 cm³/g vereinigt, und diesem Gemisch, bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung, 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform von GS015 mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie von Arrhythmien einsetzbaren Retardarzneimittels.