DD295544A5 - Verfahren zur herstellung einer pethidin-arzneiform mit gleichmaessig verzoegerter wirkstofffreisetzung - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Pethidins, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie traegt wesentlich zur Verbesserung der Therapie schwerer und schwerster Schmerzzustaende, insbesondere bei Krebspatienten bei, indem sie ueber einen gewuenschten Zeitraum gleichmaeszige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewaehrleistet, und sie ist technologisch und oekonomisch vorteilhaft herzustellen.{Pethidin; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie schwerer und schwerster finaler Schmerzzustaende}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Pethidins mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, dereine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise zur Therapie schwerer und schwerster Schmerzzustände insbesondere bei Krebspatienten einsetzbaren Retardarzneimittels.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen, Silikonharz und wachs- oder fettartigen Stoffen als Gerüstsubstanz für die Retardierung löslicher Arzneistoffe geeignet sind. Es ist bekannt, daß nach der Applikation unlöslicher Matrices die ausgelaugten Gerüste bei einigen Patienten Reizungen der Darmschleimhaut bzw. lleussymptome auslösen können.

Die vorgenannten Nachteile können durch die bekannten Verfahren der Mikropelletierung umgangen werden, indem der Wirkstoff zu Pellets mit zeitlich verschiedener Wirkstofffreisetzung verarbeitet und in Hartgelatinekapseln gebracht wird (WO 8300264). Eine andere Möglichkeit, Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. So sind vor allem Zellulose-Matrices beschrieben (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.).

Für den Wirkstoff Pethidin und seine physiologisch verträglichen Salze sind mehrere Möglichkeiten der Herstellung fester peroraler Arzneiformen bekannt. Die bisher verwendeten Arzneiformen mit sofortiger Freigabe des Wirkstoffes weisen zum Teil mehrere Mängel auf. So ist zum Beispiel infolge von Spitzenkonzentrationen des Wirkstoffes im Blut das Auftreten von unerwünschten Nebenwirkungen nicht zu vermeiden. Als besonders nachteilig für die Schmerzbehandlung erweist sich die relativ kurze Wirkungsdauer nach Gabe der entsprechenden herkömmlichen Arzneiformen.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Pethidin-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoffretardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 5 bis 85% Pethidin mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 m²/g und einem spezifischen

Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis

1 CC/oTalkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestelltwerden.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit

unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophoberund hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Pethidin-

Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in

vivo freigibt (siehe Abb. 1).

Die Abbildung zeigt, daß mit der erfindungsgemäßen Arzneiform relativ konstante, therapeutisch relevante Serumspiegel im Dosierungsintervall von 12 Stunden realisiert werden können. Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Pethidins aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Substained-

release-Typ" sehr nahe kommt.

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Steuerung der Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit

unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen erfolgen kann.

Ausführungsbeispiel

In einen Wirbelschichtgranulator werden 1000 g Pethidin-Hydrochlorid, 2 800 g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 12%, 700g Polyvinylalkohol mit einem Vinylacetatgehalt von 3% und 50g Magnesiumstearat gefüllt und 5 Minuten bei Raumtemperatur gemischt.

Die so erhaltene Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 9mm Durchmesser und 250,0mg Tablettenmasse verpreßt.

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung einer Pethidin-Arzneiform mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung unter Verwendung einer Polyvinylalkoholmatrix, gekennzeichnet dadurch, daß man 5 bis 85% Pethidin mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95Gewichtsteilen eines vol!verseiften Polyvinylalkoholesrnit0bis3%Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5m²/g und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt und diesem Gemisch bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung,0 bis 10%Talkum undO bis 15% Magnesiumstearat zusetzt.

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