DD295990A5 - Waessriges doxorubicin - Google Patents

Abstract

Es werden stabile, einsatzbereite waeszrige Loesungen des Doxorubicins geschaffen, die ein physiologisch akzeptierbares Salz des Doxorubicins, Natriumacetonbisulfit als Antioxydationsmittel, Wasser und wahlweise eine Menge einer physiologisch akzeptierbaren Saeure oder Base enthaelt, die zur Einstellung des p H-Wertes der Loesung auf einen Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 ausreichend ist. Die Loesungen besitzen bei 4C eine akzeptable Lagerfaehigkeit von mehr als drei Jahren.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabile, einsatzbereite, wäßrige Lösungen des Ooxorubicins, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind.

Doxorubicin ist ein antineoplatisches Antibiotikum, das aus der Gärung von Streptomyces peucetius var. caesius isoliert wurde. Es läßt sich auch auf chemischem Wege aus Daunorubicin synthetisieren.

Im Handel ist die lyophilisierte Dosierungsform des Doxorubicins (die von der Firma Adria Laboratories unter dem 5andelsnamen Ydriamycin* vertrieben wird) als Hydrochloridsalz in Ampullen zu 10,20 und 50mg in Kombination mit 50,100 bzw. 250mg Lactose erhältlich. Die Ampullen werden mit Natriumchlorid ad injectionem gemäß US-Arzneimittelverzeichnis, (0,9%) oder Aqua ad injectionem, gemäß US-Arzneimittelverzeichnis, rekonstituiert, so daß sich eine Endkonzentration von 2 mg/ml Doxorubicin HCI und ein pH-Wert von etwa 4-6ergeben. Die rekonstituierte lyophilisierte Lösung ist gemäß den Angaben des Herstellers bei Raumtemperatur nur 24 Stunden (S 10% Potenzverlust) und bei Kühlung 48 Stunden stabil. Wünschenswert wäre eine Dosierungsform der Doxorubicinlösung, bei der vor der Anwendung keine Rekonstitution erforderlich ist. Die unzureichende Rekonstitution eines lyophilisierten Produktes führt mitunter zur Bildung von Tröpfchen in der Luft („Rückschlag"), die bei einem leistungsfähigen Antitumormittel wie Doxorubicin für das Personal, das die Lösung für die Injektion herstellt, gesundheitsschädlich sein können. Darüber hinaus ist die Herstellung der gegenwärtig verwendeten Dosierungsform von Doxorubicin HCI recht teuer, und von einer Lösungsdosierungsform würde man einen niedrigeren Kostensatz erwarten.

Doxorubicin HCI ist seit kurzem als konservierungsmittelfreie wäßrige Lösung im Handel erhältlich. Trotz des Vorteils einer einsatzbereiten Lösung ist die gegenwärtig verwendete wäßrige Lösung noch nicht so stabil, wie man es sich wünschen würde. Laut Angabe des Herstellers ist die einsatzbereite Lösung bei 4"C18 Monate stabil. Am Ende dieses Zeitraums kann die Lösung bis zu 10% an unerwünschten und potentiell toxischen Zerfallsprodukten enthalten.

Eine von Hoffman et al. durchgeführte Untersuchung, über die im Am. J. Hosp. Pharm.36:1536-1538,1979, berichtet wird, weist darauf hin, daß rekonstituierte Lösungen von Doxorubicin HCI bei Kühlung mit 4°C bis zu sechs Monate stabil sind (s 10% Potenzverlust). Ketcyhum etal. verweisen im Am. J. Intrav. Ther. Clin. Nutri.8:15-18,1981, darauf, daß eine rekonstituierte Lösung von Doxorubicin HCI in 0,9%iger NaCI-Lösung bei Raumtemperatur oder 5°C sieben Tage lang stabil bleibt. Trotz dieser Angaben, daß rekonstituierte Doxorubicin HCI bei 4°C bis zu sechs Monate hinreichend stabil bleibt, reicht dies für eine handelsübliche Lösungsdosierungsform noch nicht aus.

Janssen etal. berichten im Int. J. Pharmaceutics 23:1-11,1985, das Doxorubicin HCI ihre maximale Stabilität bei einem pH-Wert von 4 zu besitzen scheint (Tris- oder Phosphatpufferlösungen mit HCI zur Einstellung des pH-Wertes). Poochikian et al. verweisen im Am. J. Hosp. Pharm. 38:483-486,1981, darauf, daß die Stabilität von Doxorubicin HCI vom pH-Wert abhängig ist und daß die optimale Stabilität erreicht wird, wenn als Rekonstitutionslösung 5%ige Dextroselösung ad injectionem gemäß US-Arzneimittelverzeichnis mit einem pH-Wert von etwa 4,5 verwendet wird.

In der Britischen Patentanmeldung 2,178,311 A werden Lösungen von Doxorubicin HCI in wäßrigen und nichtwäßrigem Lösungsmittelsystemen offenbart. Es gibt jedoch keine Offenbarung hinsichtlich der Anwendung des Antioxydationsmittels Natriumacetonbisulfit zur Stabilisierung derartiger Lösungen.

Die Europäische Patentanmeldung 273,603 A2 offenbart Lösungen von Doxorubicin HCI in wäßrigen und nichtwäßrigen Lösungsmittelsystemen und entspricht im wesentlichen der Britischen Patentanmeldung 2,178,311A, mit der Ausnahme, daß der pH-Wert-Bereich anstelle des in der Britischen Patentanmeldung 2,178,311 offenbarten pH-Bereiches von 2,5 bis 6,5 auf 2,5 bis 4,0 begrenzt ist.

In der US-Patentschrift 4,675,311 werden wäßrige Lösungen von Doxorubicin HCI offenbart, die ein aus der Gruppe der hydroxymercapto- oder aminosubstituierten Benzoesäuren ausgewähltes Kosolubilisierungsmittel, ein Alkalimetallsalz dieser, einen C,-C₄-Alkylester dieser, ein kernhalogenisiertes methylsubstituiertes Phenol, eine Aminosäure und Gemische dieser enthält. Die Anmelder haben zuvor am 16. Juli 1987 die gleichzeitig anhängige US-Patentmeldung mit dem Aktenzeichen 074,190 eingereicht, in der stabile und einsatzbereite wäßrige Lösungen von Doxorubicin HCI offenbart und beansprucht werden, die ein aus der Gruppe a-Tocopherol, Natriumformaldehydbisulfit und Tert-Butylhydrochinon ausgewähltes Antioxydationsmittel enthalten.

Das Antioxydationsmittel Natriumacetonbisulfit, das für die vorliegende Erfindung benutzt wird, wurde bereits zuvor als Stabilisator für andere pharmazeutische Produkte verwendet. So wird zum Beispiel in der Kanadischen Patentschrift 981182 die Verwendung von Natriumacetonbisulfit in Verbindung mit Thioglycerin und Ascorbinsäure zur Stabilisierung von wäßrigen τ-Epinephrinlösungen offenbart. Natriumacetonbisulfit wird auch als Konservierungsmittel in anderen pharmazeutischen Lösungen verwendet, zum Beispiel in Pentazocinlaktat und Prokainhydrochlorid.

Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer einsatzbereiten wäßrigen Lösung eines physiologisch akzeptierbaren Salzes des Doxorubicins, die bei 4°C mehr als drei Jahre stabil ist (< 10% Potenzverlust).

Mittels der vorliegenden Erfindung wird eine stabile, sterile und einsatzbereite Lösung in einem verschlossenen Behälter geschaffen, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist und Wasser, ein physiologisch akzeptierbares Salz des Doxorubicins, eine stabilisierende Menge von etwa 0,1 bis 10mg/ml Natriumacetonbisulfit und wahlweise eine Menge einer physiologisch akzeptierbaren Säure oder Base, die zur Einstellung des pH-Wertes der Lösung innerhalb eines Bereiches von etwa 2,5 bis 6,0 erforderlich ist, enthält.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf stabile, einsatzbereite, wäßrige Lösungen eines physiologisch akzeptierbaren Salzes des Doxorubicins, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind.

Obwohl in den Lösungen Konzentrationen von etwa 0,1 bis 20mg/ml des Doxorubicinssalzes verwendet werden können, werden 0,2 bis 20mg/ml, besser 2 bis 5 mg/ml und am besten 2mg/ml bevorzugt.

Trotz der Tatsache, daß die vorliegende Erfindung nachstehend allgemein für Doxorubicinhydrochlorid beschrieben wird, kann zur Herstellung der wäßrigen Lösungen jedes physiologisch akzeptierbare Salz des Doxorubicins verwendet werden. Beispiele für geeignete Salz sind zum Beispiel die Salze anorganischer Mineralsäuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und ähnliche sowie die Salze organischer Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Tartarsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und ähnliche. Das bevorzugte physiologisch akzeptierbare Salz ist Doxorubicinhydrochlorid.

Der pH-Wert der Lösungen sollte im Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 liegen. Wenn zur Erreichung dieses Bereiches die Einstellung des pH-Wertes erforderlich ist, können die üblichen physiologisch akzeptierbaren Säuren und Basen beigemischt werden. So kann zum Beispiel der pH-Wert der Lösung durch Beimischung geeigneter organischer oder anorganischer Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Tartarsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure und ähnlichen verringert werden. Durch Beimischung physiologisch akzeptierbarer Basen wie Natriumcarbonat, Natriumhydroxid usw. kann der pH-Wert der Lösung erhöht werden. Eine besonders bevorzugte Säure ist die Zitronensäure, da diese Reagenz als Chelator wirkt und den pH-Wert regelt. Ohne Einstellung des pH-Wertes liegen die Lösungen im allgemeinen in einem pH-Wert-Bereich von etwa 4,5 bis 6,0. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt Lösungen mit einem pH-Wert von etwa 3,0 bis 3,5. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt Lösungen mit einem pH-Wert im Bereich von etwa 4,5 bis 6,0. Die letztgenannten pH-Werte schaffen eine Lösung, deren Irritationspotential geringer als das der handelsüblichen, saureren, einsatzbereiten, wäßrigen Doxorubicin-HCI-Lösung sein könnte.

Die Verwendung eines Antioxydationsmittels ist für die optimale Stabilität wäßriger Doxorubicinlösungen ebenfalls notwendig, vor allem im pH-Wert-Bereich von etwa 4 bis 6 und bei hohen Temperaturen, die zu einer bestimmten Zeit während der Lebensdauer des Produktes, zum Beispiel während des Versands, auftreten könnten. Wir haben eine Reihe von Antioxydationsmitteln getestet, einschließlich a-Tocopherol, Tert-Butylhydrochinon (TBHC), Natriumformaldehydbisulfit, Butylhydroxyanisol (BHA), 2,6-Di-tert-butyl-p-kresol (DBPC), Natriumbisulfit und Propylgallat. Von den getesteten Antioxydationsmitteln wiesen nur a-Tocopherol, Tert-Butylhydrochinon und Natriumformaldehydbisulfit sowohl bei hohen Temperaturen als auch bei 4°C die gewünschte Stabilität auf. Diese Erkenntnis wurde am 16. Juli 1987 in unserer gleichzeitig abhängigen Patentanmeldung mit dem Aktenzeichen Nr. 074,190 offenbart und beansprucht, die durch Bezugnahme hierin in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist. Bei späteren Untersuchungen wurde unerwarteterweise herausgefunden, daß ein weiteres Antioxydationsmittel, Natriumacetonbisulfit, den Doxorubicinlösungen sogar noch bessere stabilisierende Eigenschaften verleiht, vor allem bei pH-Werten von 4,5 bis 6,0, bei denen die anderen Antioxydationsmittel nicht wirksam sind. Genau diese Entdeckung ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im allgemeinen wird eine Menge an Natriumacetonbisulfit im Bereich von etwa 0,1 bis 10 mg/ml eingesetzt. Die bevorzugte Konzentration an Antioxydationsmitteln beträgt etwa 0,1 bis 2 mg/ml, wobei für Lösungen, die 2 mg/ml Doxorubicinsalz enthalten, etwa 1 mg/ml am meisten bevorzugt werden. Vorstehend wurde bereits darauf verwiesen, daß Natriumacetonbisulfit unter den Antioxydationsmitteln dahingehend einzigartig ist, daß es Doxorubicinlösungen über einen breiten pH-Wert-Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 stabilisiert, während die in unserer gleichzeitig abhängigen Patentanmeldung offenbarten und beanspruchten Antioxydationsmittel nur im pH-Wert-Bereich von etwa 3 bis 4 wirken. Die Angaben für hohe Temperaturen weisen darauf hin, daß bei 40°C nach vier Wochen im wesentlichen kein Potenzverlust bei den erfindungsgemäßen Lösungen mit einem pH-Wert von 5,1 auftritt. Dies ist in etwa der pH-Wert der handelsüblichen lyophil rekonstituierten Doxorubicin HCI.

Bei unseren Untersuchungen wirkte sich die Verwendung von Pufferlösungen mit einem pH-Wert von 4,0, wie zum Beispiel Acetat- und Zitratpuffern, nachteilig auf die Stabilität der Lösungen aus, und die Stabilität wurde durch das Vorhandensein oberflächenaktiver Substanzen wie Tween-80 nicht erhöht.

In der Europäischen Patentanmeldung 273,603 A2 wird der Einsatz von Zuckern und Zuckeralkoholen als Tonizitätseinstellungsmittel offenbart. Obwohl herausgefunden wurde, daß derartige Mittel die Stabilität von Doxorubicinlösungen nicht erhöhen, können diese wahlweise für die Lösungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind zum Beispiel physiologisch akzeptierbare anorganische Chloride wie Natriumchlorid (vorzugsweise 0,9 Ma.-% Natriumchlorid), Dextrose, Lactose, Mannit, Sorbit und ähnliche. Bei Verwendung eines Zuckers oder Zuckeralkohols wie Dextrose, Lactose, Mannit oder Sorbit als Tonizitätseinstellungsmittel sind diese vorzugsweise in einer Menge von 2,5 bis 7,5 Ma.-%, besser von 4 bis 6 Ma.-% einzusetzen. Das Tonizitätseinstellungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, die eine Lösung mit einer Osmolarität von etwa 200 bis 400mOsm/Liter Lösung ergibt. Obwohl es Berichte über Potenzverluste von Doxorubicin-HCI-Lösungen durch fotolytischen Zerfall und Absorption an den Behälterwänden gibt, haben wir bei unseren Lösungen keinen wesentlichen Potenzverlust durch Behälterabsorption oder durch die Empfindlichkeit gegenüber normalem Raumlicht festgestellt. Als Behälter können Glasampullen benutzt werden. Alternativ dazu kann die Lösung auch in Subkutanspritzen mit einem bestimmten Volumen gefüllt werden, um eine einsatzbereite Lösung zu schaffen, die sofort injiziert und sich mit intravenösen Flüssigkeiten vermischen kann.

Wir haben ebenfalls herausgefunden, daß die Entgasung des Lösungsmittelwassers und die Edelgasspülung, zum Beispiel mit Stickstoff, Argon oder Helium, der gefüllten Ampullen vor deren Verschließen zur optimalen Stabilität beiträgt und deshalb am meisten zu bevorzugen ist. Im Gegensatz zu den zuvor getesteten Antioxydationsmitteln wie a-Tocopherol, Tert-Butylhydrochinon und Natriumformaldehydbisulfit hat sich jedoch die Edelgasspülung als weniger kritisch erwiesen, wenn Natriumacetonbisulfit verwendet wurde. Dies ist ein weiterer Hinweis auf die ungewöhnliche Wirksamkeit dieses besonderen Antioxydationsmittels hinsichtlich der Stabilisierung von Doxorubicinlösungen. Aufgrund dieser Eigenschaft wird die Fertigungssteuerung vereinfacht, da die Luft nicht vollständig eliminiert werden muß.

Für eine stabile, einsatzbereite, wäßrige Doxorubicin-HCI-Lösung werden zum Beispiel 2,0mg/ml Doxorubicin HCI, 0,2 mg/ml Zitronensäure (wasserfrei), 1,0mg/ml Natriumbisulfit und steriles Wasser in eine Flintglasampulle des Typs I gegeben. Die Ampulle wird mit Stickstoff gespült und anschließend mit einem geeigneten teflonbeschichteten Stopfen verschlossen. Ampullen, die höhere Konzentrationen an Doxorubicin HCI enthalten, werden auf ähnliche Weise hergestellt. Untersuchungen bei hohen Temperaturen mittels der Hochleistungs-FIOssigkeitschromatographieprüfung (HPLC) weisen darauf hin, daß unsere einsatzbereiten wäßrigen Lösungen bei 4°C eine Lagerfähigkeit (2 10% Potenzverlust) von mehr als drei Jahren besitzen. Nach unseren Untersuchungen bei hohen Temperaturen würde die handelsübliche, konservierungsmittelfreie wäßrige Doxorubicin-HCI-Lösung bei 4°C eine maximale Lagerfähigkeit von etwa 1,5 bis 2,5 Jahren besitzen. Somit besitzen die durch die vorliegende Erfindung geschaffenen Lösungen eine längere Lagerfähigkeit als die bisher verfügbaren einsatzbereiten Doxorubicinlösungen. Sie weisen darüber hinaus weitaus weniger Zerfallsprodukte des Doxorubicins (Glykon und Aglykon) als die gemäß dem bisherigen Stand der Technik hergestellten Produkte auf, wenn sie innerhalb eines großen Temperaturbereiches gelagert werden.

Die einsatzbereiten Lösungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden auf die gleiche Weise wie die handelsüblichen wäßrigen Doxorubicin-HCI-Lösungen oder die rekonstituierten lyophilisierten Produkte zur Behandlung von Krebs eingesetzt. Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, grenzt diese jedoch in keiner Weise ein.

Beispiel 1 Formel

Bestandteil mg/ml

Doxorubicin HCI 2,0

wasserfreie Zitronensäure 0,2

Acetonnatriumbisulfit 1,0

entgastes Wasser ad injectionem gemäß

US-Arzneimittelverzeichnis (oder Äquivalent)

quantum satis bis 1 ml

Stickstoff (wäßrig und Kopf raum mit Stickstoff gesättigt)

Verfahrensweise:

1. Unter Verwendung eines geeigneten Glasbehälters ist Aqua ad injectionem gemäß US-Arzneimittelverzeichnis oder dessen Äquivalent durch Kochen oder Beschallung im Vakuum zu entgasen.

2. Das gekühlte Wasser (20-25°C) und der Kopf raum des Behälters sind mit Stickstoff zu sättigen. Vor Luft geschützt lagern)

3. Etwa 70-80% des erforderlichen Volumens an stickstoffgesättigtem Wasser sind in einen geeigneten Glasbehälter zu geben, dessen Volumen austariert wurde. Dazu und für die folgenden Schritte ist tief in der Flüssigkeit und bei leichtem, wirbelfreiem Rühren eine starke Stickstoffspülung aufrechtzuerhalten.

4. Die erforderliche Menge Acetonnatriumbisulfit ist langsam beizumischen und zu lösen.

5. Die erforderliche Menge Doxorubicin HCI ist vorsichtig und langsam beizumischen und zu lösen.

6. Es ist eine Lösung aus lOmg/ml wasserfreier Zitronensäure in entgastem, stickstoffgesättigtem Wasser herzustellen.

Die Zitronensäure ist langsam beizumischen, bis ein pH-Wert von 3-3,5 erreicht ist. Die Menge der verwendeten Lösung ist zu notieren. Es ist zu gewährleisten, daß sich der pH-Wert bei 3-3,5 stabilisiert.

7. Das Rührwerk ist auszuschalten und zu entfernen. Der Stickstoffstrom ist zu stoppen.

8. Entgastes, stickstoffgesättigtes Wasser in ausreichender Menge bis zum erforderlichen Endvolumen auffüllen.

9. Wiedereinschalten der Stickstoffzufuhr bei langsamem, wirbelfreiem Rühren. 20 Minuten rühren. Es ist ein pH-Wert- von 3-3,5 zu gewährleisten.

10. Ausschalten und Rührwerk entfernen. Stickstoffstrom stoppen. Lösung im Dunkeln, unter einer Stickstoffhaube und vor Luft geschützt aufbewahren.

11. Für alle folgenden Schritte sind aseptische und scharpiefreie Bedingungen zu schaffen, und die Lösung ist unter Stickstoffdruck durch einen HT-Tuffryn-Polysulfon-Membranfilter mit 0,2 Mikrometern (Gelman Sciences) zu leiten. Das Fihrat ist in einem geeigneten Glasbehälter aufzufangen und im Dunkeln unter einer Stickstoffhaube zu lagern.

12. Unter Stickstoffspülung ist die erforderliche Menge an Lösung in geeignete Glasampullen zu füllen. Die Ampullen sind mit teflonbeschichteten Stopfen zu verschließen und mit Aluminiumdichtungen abzudichten.

Bei Lagerung bei 40⁰C behielten die auf die vorstehend beschriebene Weise hergestellten Lösungen mindestens einen Monat ihre volle Potenz, wobei es zu nahezu keiner Zunahme an Doxorubicinon-Zerfallsprodukten (Aglykon) kam. Dies bedeutet bei 4"C eine voraussichtliche Lagerfähigkeit von mehr als 3 Jahren.

Auf ähnliche Weise wurden Lösungen mit 0,5 mg/ml und 2 mg/ml Natriumacetonbisulfit hergestellt. Diese Lösungen besaßen bei 4°C ebenfalls eine voraussichtliche Lagerfähigkeit von mehr als 3 Jahren.

Claims (17)

1. Pharmazeutische Formulierung einer stabilen, sterilen, gebrauchsfertigen wäßrigen Lösung in einem verschlossenen Behälter, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist und etwa 0,1 bis 20 mg/ml eines physiologisch verträglichen Salzes von Doxorubicin, eine stabilisierende Menge von Natriumacetonbisulfit von etwa 0,1 bis lOmg/ml, Wasser und gegebenenfalls eine ausreichende Menge einer physiologisch verträglichen Säure oder Base zur Einstellung des pH der Lösung innerhalb des Bereiches von etwa 2,5 bis 6,0 enthält.

2. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung im Bereich zwischen etwa 3,0 und 3,5 liegt.

3. Formulierung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung im Bereich zwischen etwa 4,5 und 6,0 liegt.

4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Mittel zur Einstellung der Tonizität enthält.

5. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit und als Rest Wasser enthält.

6. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml Lösung, 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zu einem pH zwischen etwa 3,0 und 3,5 führende Menge von etwa 0,2 mg Zitronensäure und als Rest Wasser enthält.

7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zur Einstellung des pH zwischen etwa 3,0 und 3,5 ausreichende Menge Salzsäure und als Rest Wasser enthält.

8. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Luft im Kopfraum des Behälters im wesentlichen vollständig durch ein Inertgas ersetzt ist.

9. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung einer stabilen, sterilen, gebrauchsfertigen wäßrigen Lösung eines physiologisch verträglichen Salzes von Doxorubicin, die für die parenterale Verabreichung geeignet ist, enthaltend die folgenden Schritte:

(1) das Mischen von etwa 0,1 bis 20 mg/ml eines physiologisch verträglichen Salzes von Doxorubicin, einer stabilisierenden Menge von Natriumacetonbisulfit von etwa 0,1 bis 10 mg/ml und Wasser zur Bildung einer Lösung,

(2) ggf. das Einstellen des pH dieser Lösung auf einen Bereich von etwa 2,5 bis 6,0 durch Zugabe einer physiologisch verträglichen Säure oder Base,

(3) die Zugabe dieser Lösung in einen Behälter, der für die parenterale Verabreichung geeignet ist, und

(4) das Verschließen dieses Behälters.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung auf einen Bereich zwischen etwa 3,0 und 3,5 eingestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß der pH der Lösung auf einen Bereich zwischen etwa 4,5 und 6,0 eingestellt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß im Verfahrensschritt (1) zusätzlich ein Mittel zur Einstellung der Tonizität zugegeben wird.

13. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung hergestellt wird, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit und als Rest Wasser enthält.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung hergestellt wird, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zu einem pH zwischen etwa 3,0 und 3,5 führende Menge von etwa 0,2 mg Zitronensäure und als Rest Wasser enthält.

15. Verfahren nach einem der Ansprüche 9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung hergestellt wird, die pro ml Lösung 2 mg Doxorubicinhydrochlorid, 1 mg Natriumacetonbisulfit, eine zur Einstellung des pH zwischen etwa 3,0 und 3,5 ausreichende Menge Salzsäure und als Rest Wasser enthält.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß vor Durchführung des Verfahrensschrittes (4) die Luft im Kopfraum des Behälters im wesentlichen vollständig durch ein Inertgas ersetzt wird.

17. Verwendung von Natriumacetonbisulfit zur Stabilisierung von wäßrigen Lösungen von Doxorubicinsalzen.