JPH02200637A - ドキソルビシン水溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 （１）発明の分野 本発すは非経口投与に適するドキソルビシンの安定な即
用性（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ）水溶液に関する。

〔２）従来技術の説明 ドキソルビシンはストレプトマイセス・ピウセチウス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ’　ｐｅｕｃｅｔｉｕｓ　ｖ
ａｔ、　ｃａｅｓｉｕｓ）の発酵から分離される抗腫瘍
性抗生物質である。

それはまたダウノルビシンから化学的に合成できる。

市販凍結乾燥剤形のドキソルビシン〔アトリア・ラボラ
トリーズ（八ｄｒｉａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）　
　ｌこよりアドリアマイシン［Ａｄｒｉａ＋ｎｙｃｉｎ
’　（登録＠標）］として市販される〕は塩酸塩として
、それぞれラクトース５０．１００および２５０ｍｇと
組合せて１０．２０および５０ｍｇバイアルで供給され
る。

バイアルは塩化ナトリウム注射剤、ＵＳＰ（０，９％）
または注射用無菌水、ＵＳＰ、でドキソルビシンＨＣｊ
２２ｍｇ／−の最終濃度および約４〜６のｐＨ範囲を与
えるように再構成される。再構成された凍結乾燥溶液は
製造者により室温で単に２４時間および冷蔵下に４８時
間安定（〈１０％効力Ｍ）であると報告されている。

使用前に再構成を必要としない溶液剤形のドキソルビシ
ンを有することが望ましい。凍結乾燥製品の不適当な再
構成はしばしば空中浮揚飛沫（「吹出し」）の形成を生
じ、それが強力な抗腫瘍剤例えばドキソルビシンの場合
に、注射用溶液を調合する職員に対する健康障害の原因
となりかねない。また、この凍結乾燥ドキソルビシンＨ
Ｃｊｌ！剤形の製造はかなり費用がかかり、溶液剤形は
低コストの製品を得ることが期待される。

ドキソルビシンＭＣＩは最近保存剤を含まない水溶液と
して市販されるようになった。即用性溶液が便利である
にもかかわらず、現水溶液はなお期待されるほど安定で
はない。製造者は即用性溶液が４℃で１８時間安定であ
ると指摘している。この安定期間の終りに溶液は１０％
までの望ましくなく潜在的に毒性の分解生成物を含むこ
とができる。

ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎ）ほかにより実施され、アメ
リカン・ジャーナル・オフ゛・ホスピタル・フン・マシ
ー（八ｍ、Ｊ、　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｈａｒｍ）、　　３６
　：　１５３６〜１５３８，１９７９中に報告された研
究はドキソルビシンＨＣ１の再構成溶液が４℃で冷蔵さ
れたときに６か月までの間安定（く１０％効力２１ｉ）
であることを示す。ケシツム（Ｋｅｔｃｙｈｕｍ）ほか
はアメリカン・ジャーナル・オフ・イントラベナス・セ
ラピー・アンド・クリニカル・ニュトリション（Ａｍ、
　Ｊ、　Ｉｎｔｒａｖ、Ｔｈｅｒ、Ｃｌ１ｎ、　Ｎｕｔ
ｒｉ、）、　　８　：１５〜１８．１９８１中に０９％
ＮａＣ１溶液中のドキソルビシンＨＣβの再構成溶液が
室温または５℃で７日間安定に保たれることを述べてい
る。そのように再構成ドキソルビシンＨＣ１が４℃で６
か月までの間十分安定であることができることが示され
ているにもかかわらず、これは市販溶液剤形としてなお
不十分である。

ヤンセン（Ｊａｎｓｓｅｎ）ほかはインタナショナル・
ジャーナル・オフ・ファルマシューティクス（Ｉｎｔ。

Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ）、　　２３　　
：ｌ−１１，１９８５中にドキソルビシンＨＣ１がｐＨ
４（ＩＩｃＡをｐＨ訓整に用いるトリスまたはリン酸塩
緩衝液）でその最大安定性を有すると思われることを報
告している。

プーシキアン（Ｐｏｏｃｈｉｋｉａｎ）ほかはアメリカ
ン・ジャーナル・オフ・ホスピタル・ファーマシ−（Ａ
ｍ、　Ｊ、　Ｈｏ５ｐ、　Ｐｈａｒｍ、）、　　３８　
：４８３〜４８６゜１９８１中にドキソルビシンＨＣβ
の安定性がｐＨ依存性であることおよび再構成溶媒が約
４．５・のｐＨを有する５％デキストロース注射剤、Ｕ
ＳＰ、であるときに最適安定性が達成されることを記載
している。

英国特許出願２．１７８．３１１Δは水性および非水性
溶媒系中のドキソルビシンＨＣβの溶液について開示さ
れていない。しかし、そのような溶液の安定化に対する
酸化防止剤、ナ）ＩＪウムアセトンビスルフィソトの使
用については開示されていない。

欧州特許出願２７３．６０３　Ａ　２は水性および非水
性溶媒系中のドキソルビシンＨＣＩの溶液を開示し、英
国出願２．１７８．３１１中に開示された２、５〜６．
５の広いｐＨ範囲に代る２、５〜４．０へのｐＨ範囲の
限定を除いて英国出願２．１７８．３１１　Ａに実質的
に等しいと思われる。

米国特許第４．６７５．３１１号はヒドロキシ−、メル
カプト−またはアミノ−置換安息香酸、そのアルカリ金
属塩、そのＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、環ハロゲン化
メチル置換フェノール、アミノ酸およびそれらの混合物
を含む群から選ばれる補助可溶化剤を含むドキソルビシ
ンＨＣ１の水溶液を開示している。

出願人は先に１９８７年７月１６日に同時係属米国出願
第０７４．１４０号を提出し、それはα−トコフェロー
ル、ナトリウムホルムアルデヒドビスルフィットおよび
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンから選ばれる酸化防止剤
を含むドキソルビシンＩＩＣβの安定な即用性水溶液を
開示し、特許請求している。

本発明に使用される酸化防止剤、ナトリウムアセトンビ
スルフィットは先に他の薬学的製品に対する安定化剤き
して利用された。例えばカナダ国特許第９８１．１８２
号はγ−エピネフリン水溶液の安定化のためにチオグリ
セロールおよびアスコルビン酸と組合せたナトリウムア
セトンビスルフィットの使用を開示している。ナトリウ
ムアセトンビスルフィ７）はまた他の薬学的溶液、例え
ば乳酸ペンタゾシンおよび塩酸プロカイン溶液の場合の
保存剤として使用される。

本発明の目的は４℃で３年以上の間安定（〈１０％効力
減）であるドキソルビシンの生理学的に許容できる塩の
即用性水溶液を提供することである。

発明の概要 本発明は水、ドキソルビシンの生理学的に許容できる蝋
、約０．１〜１０ｍｇ／ｍ１の安定化量のナトリウムア
セトンビスルフィット、および場合により溶液ｐＨを約
２５〜６．０の範囲内に調整するために必要な量の生理
学的に許容できる酸または塩基を含む非経口投与に適す
る密封容器中の安定な無菌即用性溶液を提供する。

詳細な説明 本発明は非経口投与に適するドキソルビシンの生理学的
に許容できる塩の安定な水性、即用性溶液に関する。ド
キソルビシン塩の約０．１〜２Ｑｍｇ／ｍｌの濃度を溶
液中に用いることができるけれども、好ましくは約０．
２〜２０ｍｇ／ｄ、より好ましくは約２〜５ｍｇ／ｉｆ
！、最も好ましくは約２　ｍｇ　／　ｍｅが使用される
。

本発明は以下にドキソルビシン塩酸塩という用語で一般
的に記載されるけれども、ドキソルビシンの任意の生理
学的に許容できる塩を水溶液の製造に使用できる。適当
な塩の例には例えば、無機鉱酸例えば塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、硝酸などとの塩、および有機酸例えば
酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、
グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、２−ヒド
ロキシェタンスルホン酸などとの塩が含まれる。

好ましい生理学的に許容できる塩はドキソルビシン塩酸
塩である。

溶液の１１１１は約２５〜６．０の範囲内にあるべきで
ある。ｐＨ調整がこの範囲の達成に必要であれば、普通
の生理学的に許容できる酸および塩基を加えるこきがで
きる。例えば溶液ｐＨは適当な有機酸または無機酸例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハ
ク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタ
ンスルホン酸などの添加により低下させることができる
。溶液ｐＨは生理学的に許容できる塩基例えば炭酸す）
ＩＪウム、炭酸水素す）　＋Ｊウム、水酸化ナトリウム
などの添加により高めることができる。殊に好ましい酸
はクエン酸であり、これはこの試薬がｐＨ制御を与える
だけでなくキレート化剤として作用するからである。ｐ
Ｈ調整なしで溶液は一般に約４．５〜６．０のｐＨ範囲
内にあろう。１つの好ましい態様には約３．０〜３．５
のｐＨを有する溶液が含まれる。他の好ましい態様には
約４５〜６．０の範囲内のｐＨを有する溶液が含まれる
。この後者のｐＨは、市販されているより酸性の即用性
ドキソルビシン塩酸塩水溶液よりも刺激の少ない溶液を
与える。

殊に約４〜６のｐＨ範囲内で、製品の寿命の間に、例え
ば船積の間にときには遭遇するかも知れない高温におけ
るドキソルビシン水溶液の最適安定性のために酸化防止
剤を使用することもまた必要である。我々はα−トコフ
ェロール、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）
、ナトリウムポルムアルデヒドビスルフィット、ブチル
化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）　、ブチル化ヒドロ
キシトルエン（ＢＨＴ）　、亜硫酸水素ナトリウムおよ
び没食子酸プロピルを含む多くの酸化防止剤を試験した
。

試験した酸化防止剤の中、α−トコフェロール、ｔｅｒ
ｔ−ブチルヒドロキノンおよびす）　ＩＪウムホルムア
ルデヒドビスルフィットのみ高温並びに４℃で所望の安
定性を与えた。この知見は１９８７年７月１６日に提出
した我々の同時係属出願第０７４、１９０号中に開示さ
れ、特許請求されており、そのすべてがここに参照され
る。最近の研究により意外にも他の酸化防止剤、ナトリ
ウムアセトンビスルフィット、がドキソルビシン溶液に
対シて、殊に他の酸化防止剤が有効でないｐＨ４，５〜
６．０において、優れた安定化特性を与えることが見出
され、この発見が本発明の主題である。一般にナトリウ
ムアセトンビスルフィットの量は約０．１〜１０ｍｇ／
−の範囲内で使用される。酸化防止剤の好ましい濃度は
約０．１〜２　ｍｇ　／　ｍ！であり、約１　ｍｇ／ｍ
１がドキソルビシン塩２ａ＋ｇ／−を含む溶液に対し最
も好ましい。

上記のようにナトリウムアセトンビスルフィットはそれ
が広いｐＨ範囲、すなわち約２．５〜６，０、にわたる
が、我々の同時係属出願に開示され、特許請求された酸
化防止剤が約３〜４の狭いｐＨ範囲内でのみドキンルビ
シン溶液を安定化する点で酸化防止剤の中で特有である
。高温試験データは４０℃で、本発明のｐＨ５，１溶液
、市販ドキソルビシンＨＣβ再構成凍結乾燥物の近似ｐ
Ｈ１で４週後に実質的に効力減少がないことを示してい
る。

我々の研究において、ｐＨ４，０における緩衝剤例えば
酢酸塩およびクエン酸塩緩衝剤の使用が溶液の安定性に
有害な効果を有し、界面活性剤例えばツイーン８０の存
在は安定性を改良しなかった。

欧州特許出願２７３．６０３　Ａ　２は張度調整剤とし
て糖および糖アルコールの使用を開示している。そのよ
うな試剤がドキンルビシン溶液の安定性を高めることが
Ｓ忍められなかつたけ゛れども、望むならばそれらを本
発明の溶液中に使用できる。適当な張度調整剤は例えば
生理学的に許容できる。無機塩化物例えば塩化ナトリウ
ム（好ましくは０．９重量％塩化ナトリウム）、デキス
トロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールな
どであることができる。糖または糖アルコール例えばデ
キストロース、ラクトース、マンニトールまたはソルビ
トールが張度調整剤として使用されるときに、好ましく
は２．５〜７．５重量％、より好ましくは４〜６重量％
、最も好ましくは約５重量％が使用される。張度調整剤
は好ましくは約２００〜４００ｍ０５ｍ／ｊ！−溶液の
オスモル濃度を有する溶液を与える量で使用される。

光分解および容器壁に対する吸着によるドキソルビシン
ＩＩＣｊ２溶液の動力源の報告にもかかわらず、我々は
我々の溶液で容器吸着または普通の室光に対する感受性
に基づく有意な動力源を認めなかった。ガラスバイアル
を使用してもよいし又、注射したり、静脈流体と混合す
るための即用溶液を提供するために、溶液を予定容積の
皮下注射器に充填してもよい。

我々はまた充填バイアルの、それらを密封する前の溶媒
水の脱気および、例えば窒素、アルゴンまたはヘリウム
による不活性ガスパージが安定性の最適化に寄与し、好
ましいことを見出した。しかし、α−トコフェローノベ
ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびナトリウムホルム
アルデヒドビスルフィットを含め前に試験した酸化防止
剤とは対照的に、ナトリウムアセトンビスルフィットが
使用されるときに不活性ガスパージがそれほど臨界的で
ないことがＳ忍められた。これはドキソルビシン水溶液
の安定化に対するこの特定酸化防止剤の特異な有効性の
他の指標である。この性質のために空気が完全に排除さ
れる必要がないので製造管理が簡易化されよう。

ドキソルビシンＨＣ１の安定な即用性水溶液の例として
、ドキソルビシンＨＣ１２，０ｍｇ／ｍｇ、クエン酸（
無水＞　０．２　ｍｇ／　ｒｒｄｌ、ナ）ＩＪウムアセ
トンビスルフィン）１．０ｍｇ／ｍｌおよび無菌水を１
型フリントバイアルに添加し、バイアルを窒素でパージ
し、次いで適当なテフロン被覆枠で密封する。高濃度の
ドキソルビシン塩酸塩を含むバイアルが類似の方法で製
造される。

高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）検定を用いた高温
度安定試験は我々の即用性水溶液が４℃で３年以上の貯
蔵寿命（く１０％効力減）を有することを示す。我々の
高温安定試験に基づくと、市販の保存剤を含まないドキ
ソルビシンＨＣ１水溶液は４℃で約１．５〜２．５年の
最大貯蔵寿命を有しよう。従って本発明により提供され
る溶液は、従来入手できる即用性ドキソルビシン溶液よ
り大きい貯蔵寿命を有する。それらはまた広い温度範囲
にわたって経時したときに従来技術の製品よりも一層少
ないドキソルビシン分解生成物（グリコンおよびアグリ
コン）を示す。

本発明の即用性溶液は市販ドキソルビシンＨＣ１水溶液
または再構成凍結乾燥製品と同様の方法で癌の治療に使
用される。

次の実施例は本発明を例示するが、しかし決してそれを
限定しない。

実施例１ 配合 成分　　　　　　ｍｇ／ｍ ドキソルビシンＩＡＣ１２，０ 無水クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．２了セト
ンナトリウムビスルフイツト　　　１．０脱気した注射
用水。

ｔ＋、ｓ、ｐ、　　＜または等価物）　　適量１ｍｌま
で窒素（窒素で飽和した水性およびヘッドスペース） 操作 （１）適当なガラス容器を用い、米国薬局方注射用水ま
たはその等価物を煮沸または真空下の超音波処理により
脱気する。

（２）冷却した水（２０〜２５℃）および容器ヘッドス
ペースを窒素で飽和する。空気から保護して貯蔵する。

（３）窒素飽和水の所要容量の約７０〜８０％を適当な
容積測容剤ガラス容器中に充填する。これおよび以下を
行うために強窒素パージを液体内深く、かつ緩慢な渦の
ないかくはん下に維持する。

（４）所要量のアセトンナトリウムビスルフィットを徐
々に加え、溶解する。

（５）所要量のドキソルビシンＨＣβを注意深く徐々に
加え、溶解する。

（６）脱気した窒素飽和水中の無水クエン酸の１０ｍｇ
／ｍｌ溶液を調製する。

クエン酸溶液を３〜３．５のｐＨが得られるまで徐々に
加える。使用された溶液の量を記録する。

ｐＨが３〜３．５に安定に保たれていることを確認する
。

（７）かくはん機を止め、取り除く。窒素流を停止する
。

（８）脱気した窒素飽和水を最終所要容積まで適量加え
る。

（９）窒素添加を緩慢な渦のないかくはん下に再開する
。２０分間かくはんする。ｐＨが３〜３．５であること
を確言忍する。

σＣかくはん機を止め、取り除く。窒素流を停止する。

溶液を暗所で、空気から保護した窒素ヘッド下に貯蔵す
る。

Ｑｌ）　　以下のすべてに対し無菌およびリントのない
条件を用い、窒素の後押し下に溶液を０，２ミクロンＨ
Ｔ−タフリン（Ｔｕｆｆｒｙｎ）ポリスルホンメンブラ
ンフィルタ−〔ゲルマン・サイエンシス（Ｇｅｒｍａｎ
　５ｃｉｅｎｃｅｓ）製〕に通す。濾液を適当なガラス
容器中に捕集し、窒素ヘッド下に暗所に貯蔵する。

０２）窒素パージ下に所要量の溶液を適当なガラスバイ
アル中へ加える。バイアルをテフロン被覆枠で栓をし、
アルミニウムシールで密封する。

上記のように調製した溶液は全効力を維持し、４０℃で
少くとも１か月間貯蔵したときにドキソルビシン分解生
成物（アグリコン）が全く増加しなかった。これは４℃
における３年以上の予想貯蔵寿命に換算される。

類似の方法で０．５ｍｇ／ｄおよび２ｍｇ／ｍｅのナト
リウムアセトンビスルフィットを有する溶液を調製した
。これらの溶液もまた４℃で３年以上の予想貯蔵寿命を
有した。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）非経口投与に適する密封容器中の安定な無菌即用
   性水溶液の薬学的配合物であって、ドキソルビシンの生
   理学的に許容できる塩約０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、約０
   ．１〜１０ｍｇ／ｍｌの安定化量のナトリウムアセトン
   ビスルフィット、水、および必要であれば溶液ｐＨを約
   ２．５〜６．０の範囲内に調整するために必要な量の生
   理学的に許容できる酸または塩基を含む配合物。
2. （２）溶液ｐＨが約３．０〜３．５の範囲内にある、請
   求項（１）記載の配合物。
3. （３）溶液ｐＨが約４．５〜６．０の範囲内にある、請
   求項（１）記載の配合物。
4. （４）張度調整剤もまた存在する、請求項（１）記載の
   配合物。
5. （５）溶液毎ｍｌにつきドキソルビシン塩酸塩２ｍｇ、
   ナトリウムアセトンビスルフィット１ｍｇ、および水適
   量を含む、請求項（１）記載の配合物。
6. （６）溶液毎ｍｌにつきドキソルビシン塩酸塩２ｍｇ、
   ナトリウムアセトンビスルフィット１ｍｇ、および約３
   ．０〜３．５のｐＨを生ずるクエン酸約０．２ｍｇ、並
   びに水適量を含む、請求項（１）記載の配合物。
7. （７）溶液毎ｍｌにつきドキソルビシン塩酸塩２ｍｇ、
   ナトリウムアセトンビスルフィット１ｍｇ、ｐＨを約３
   ．０〜３．５に調整する十分な量の塩酸、並びに水適量
   を含む、請求項（１）記載の配合物。
8. （８）容器のヘッドスペース中の空気が不活性ガスで実
   質的に置換された、請求項（１）、（２）、（３）、（
   ４）、（５）、（６）または（７）のいずれか一項に記
   載の配合物。