DD297165A5 - Neue sulfatierte polysaccharide, physiologisch vertraegliche salze davon und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung stellt sulfatierte Polysaccharide * physiologisch vertraegliche Salze davon, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arzneimittel gegen DIC (disseminierte intravaskulaere Koagulation) und Thrombosen bereit, das diese als wirksamen Bestandteil enthaelt, wobei die sulfatierten Polysaccharide (D-HG) durch Depolymerisierung von FGAG (einem sulfatierten Polysaccharid, das aus einer Koerperwand einer Seegurke extrahiert wird und wie Heparin wirkt) oder eines Salzes davon hergestellt werden und folgende physikalisch-chemische Eigenschaften haben:{sulfatierte Polysaccharide; physiologisch vertraegliche Salze; Verfahren; Herstellung; Arzneimittel; disseminierte intravaskulaere Koagulation; Thrombose; Depolymerisierung; Galaktosamin; Glukuronsaeure; Fucose; Sulfat}
Description
(1) Molekulargewicht:
3000 bis 42000 (gemessen mit Hochleistungs-GPC)
(2) Charakteristik:
weißes, amorphes, stark hygroskopisches Pulver
(3) Löslichkeit:
löslich in Wasser, aber unlöslich in Ethanol, Aceton und ähnlichen organischen Lösungsmitteln
(4) spezifisches Drehvermögen: (al?0 =-55 bis-73° (C =1%)
(5) Farbreaktion: wie nachstehend angegeben Elson-Morgan-Reaktion + Carbazol-Schwefelsäure-Reaktion + Cyr.iein-Schwefelsäure-Reaktion + Orcin-Salzsäure-Reaktion + Azur-A-Metachromasie-Reaktion +
(6) Analyse der Zusammensetzung:
D-HG enthält am Aufbau beteiligte Saccharide einschließlich Galaktosamin (abgekürzt GaIN), Glukuronsäure (abgekürzt GA) und Fucose (abgekürzt Fuc) und Sulfat im Molverhältnis von GalN:GA:Fuc:Sulfat = 1:0,8 ± 0,2:0,85 ± 0,15:3,4 ± 0,9.
Die Analysen wurden mit Hilfe der folgenden Verfahren zur Überprüfung von Galaktosamin, Glukuronsäure, Fucose und Sulfat durchgeführt.
GaIN:
GA:
Fuc:
Sulfat:
Die vorstehenden analytischen Ergebnisse zeigen, daß Ü-HG Sulfat- und Carboxylgruppen im Molekül enthält, die mit Basen reagieren und so ein Salz bilden. D-HG ist in Form eines Salzes stabil und wird normalerweise in Form eines Salzes isoliert und gereinigt. Als Salze verwendbar sind physiologisch verträgliche Salze einschließlich Salze von Kalium, Natrium oder ähnlichen Alkalimetallen und Salze von Calcium, Magnesium, Barium oder ähnlichen Erdalkalimetallen, oder Salz von Pyridin oder ähnlichen organischen Basen. Nachstehend ist die Zusammensetzung von am Aufbau beteiligten Sacchariden in einer Form, in der kein Salz gebildet wird, d. h. in freier Form, gezeigt.
| GaIN | 18bis24Gew.-% |
| GA | 14bis21Gew.-% |
| Fuc | 13bis20Gew.-% |
| Sulfat | 31bis44Gew.-% |
Ein bevorzugtes Molekulargewicht von D-HG und eines Salzes davon ist ungefähr 4000 bis 15000 (ermittelt mit Hochleistungs-GPC).
Das D-HG der Erfindung wird aus FGAG als Ausgangsprodukt hergestellt. Zur Herstellung von D-HG wird FGAG oder ein SoIz davon depolymerisiert, gefolgt von Isolierung und Reinigung. FGAG erhält man durch Zersetzung der Körperwand einer Seegurke, eines Meereslebewesens, mit Alkali und weiterer Zersetzung des entstandenen Produkts mit Pankreatin oder ähnlichen proteolytischen Enzymen zur Extraktion, gefolgt von Isolierung und Reinigung.
FGAG oder Salze davon zur Verwendung bei der Herstellung von D-HG der Erfindung können einfach mit Hilfe von Verfahren hergestellt werden, die in den vorstehend zitierten bekannten Veröffentlichungen des Standes der Technik offenbart sind, insbesondere zum Beispiel mit Hilfe des Verfahrens, das später im Referenzbeispiel beschrieben wird. Beispiele von Seegurken, die bei der Herstellung von FGAG oder eines Salzes davon nützlich sind, sind:
Stichopus japonicus Selenka, Stichopus chloronoyus Brandt, Stichopus variegatus Semper, Holothuria pervicax Selenka, Holothuria atra, Holothuria argus, Holothuria edulis, Holothuria scabra, Parastichopus nigripunctatus, Thelenota ananas, Holothuria monacaria Lesson, Holothuria leucospilota Brandt, Cucumaria chronhjelmi, Cucumaria echinata, Cucumaria frondosa Japonica, Pentacta australis,
Paracaudina chilensis ransonnetl, Molpadia musculus, Leptosynapta inhaerens, Polychelra rufescens, Synapta maculata, Halodeima cinerascens (Brandt), Actinopyga lacanora (Jaeger), Actinopyga echinites (Jaeger), Microthele nobilis (Selenka), etc.
Die als Ausgangsprodukt verwendete Seegurke kann roh oder getrocknet sein. Von den vorstehend beispielhaft aufgeführten Seegurken wird Stichopus japonicus Selenka am meisten als Ausgangsprodukt bevorzugt.
D-HG wird durch Auflösen des vorstehend erhaltenen FGAG oder eines Salzes davon in Wasser und Depolymerisieren der Lösung hergestellt. Bei der Depolymerlslerungsreaktlon wird ein sulfatiertes Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht, wie Heparin oder ähnliches, in ein sulfatiertes Polysaccharid mit niedrigem Molekül irgewicht umgewandelt. Normalerweise wird ein Depolymerisierungsmittel bei der Reaktion eingesetzt. Beispiele für nützliche Depolymerisierungsmittel sind Wasserstoffperoxid, hypochlorige Säure, hypobromige Säure, Natriumhypochlorat und ähnliche hypohalogenige Säuren und Salze davon; Periodsäure, Natriumperiodat und ähnliche Periodsäiren un J Salze davon, etc. Ascorbinsäure, Eisenionen oder ähnliches kann als Reaktionsbeschleuniger verwendet werden. Wahlweis 9 kann die Depolymerislerungsreaktion durch Anwendung von Strahlung, wie Ultraschallwellen, ultraviolette Strahlen, Gammastralen oder ähnliches, allein an Stelle eines Depolymerisierungsmittels oder in Kombination mit dem vorstehenden Depolymerisierungsmittel ausgelöst werden. Das am meisten bevorzugte Depolymerlsierungsverfahren der Erfindung verwendet Wasserstoffperoxid als Depolymerisierungsmittel. Wasserstoffperoxid wird in einer Menge von 1 bis 31 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 16Gew.-%, bezüglich einer Wasserstoffperoxidkonzentration umgesetzt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 1 bis 60 Stunden, vorzugsweise 3 bis 40 Stunden, und die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von Raumtemperatur bis ungefähr 800C, vorzugsweise ungefähr40 bis ungefähr 60°C. Der pH-Wert bei der Umsetzung von Wasserstoffperoxid ist sauer oder neutral im Bereich von 1 bis 8, vorzugsweise 3 bis 7. Um einen konstanten pH-Wert zu erreichen, kann Wasserstoffperoxid in einem Puffer, wie Acetatpuffer, Phosphatpuffer, Trispuffer oder einem ähnlichen, umgesetzt werden oder ein pH-Regler unter Verwendung von verdünntem Natriumhydroxid oder ähnlichem kann in der Reaktion eingesetzt werden. Bei Reaktionsende wird der pH-Wert wieder in den neutralen Bereich gebracht und Isolierung und Reinigung werden durchgeführt. Die Isolierung und Reinigung kann zürn Beispiel durch fraktionierte Fällung unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie Ethanol, Aceton oder ähnlichem; eines Acetats, wie Kaliumacetat, Bariumacetat, Calciumacetat, Ammoniumacetat oder ähnlichem; oder eines quartären Ammoniumsalzes, wie Cetyltrimethylammoniumsalz oder ähnlichem, durchgeführt werden. Die Isolierung und Reinigung ist auch mit lonenaustauschchromatographie unter Verwendung von Harzen, wie DEAE-Zellulose (Produkt der Sigma Chemical Co.), DEAE-Toyopearl (Produkt der Tosoh Corporation), DEAE-Cellulofine (Produkt der Chisso Corporation), Dowex-1 (Produkt der Dow Chemical Co.) oder ähnlichem, oder Gelfiltrationschromatographie unter Verwendung von Gelen, wie Sephadex G-50, Sephadex G-200 (beide Produkte von Pharmacia-LKB Biotechnology), mit Dialyse unter Verwendung von Spectra/Por (Produkt der Spectrum Medical Industries, Inc.) oder mit Ultrafiltration durchführbar. Diese Methoden werden allein oder in einer geeigneten Kombination eingesetzt lonenaustauschchromatographie, Gelfiltrationschromatographie und Ultrafiltration werden bevorzugt, um D-HG einfach herzu stellen, das keine Blutplättchen verklumpende Wirkung hat. Das so erhaltene D-HG wird normalerweise in Form eines Salzes von Natrium und/oder Kalium oder ähnlichem isoliert. D-HG in Form eines Salzes kann durch Behandlung mit Kationenaustauschharzen, wie Dowex 50 W oder ähnlichem in freies D-HG umgewandelt werden. Wenn notwendig, kann D-HG in Form eines Salzes durch allgemein gebräuchlichen Salzaustausch in ein beliebiges physiologisch verträgliches Salz umgewandelt werden. Als Salze von sulfatierten Polysacchariden können physiologisch verträgliche Salze einschließlich Salze von Kalium, Natrium oder ähnlichen Alkallmetallen und Salze von Calcium, Magnesium, Barium oder ähnlichen Erdalkalimetallen, oder Pyridinsalza oder Salze ähnlicher organischer Basen verwendet werden.
Die Behandlung von DIC und Thrombosen mit D-MG der Erfindung wird mit Hilfe seiner koagulationshemmenden Wirkung gegen die Beschleunigung der Koagulation in Blutgefäßen, die DIC und Thrombose auslöst, durchgeführt. Der Bereich der koagulationshemmenden Wirkung von D-HG schließt Sowohl eine Wirkung ein, die die Verklumpung von Blutplättchen durch Thrombin verhindert, als auch eine koagulationshemmende Enzymwirkung, typischerweise eine Wirkung, die die aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert. Die koagulationshemmende Wirkung von D-HG unterscheidet sich vollkommen von der des Heparins, darin, daß D-HG weder einen Plasmafaktor wie Antithrombin III zur Entfaltung der Wirkung erfordert noch vom Anti-Heparinfaktor, wie Blutplättchenfaktor 4, beeinflußt wird. Ein weiterer Unterschied zu Heparin ist, daß D-HG eine Wirkung hat, die die Produktion von Thrombin hemmt, ohne eine Anti-Xa- oder Anti-Thrombin-Wirkung zu zeigen und daß es daher offensichtlich wirksam gegen Thrombosen ist. Die Besonderheit von D-HG ist, daß D-HG im Gegensatz zu Heparin und FGAG im wesentlichen keine zur Koagulation von Blutplättchen führende Wirkung hat, was eine verhängnisvolle Wirkung von Arzneimitteln zur Behandlung von DIC und Thrombosen ist. Der Ausdruck „im wesentlichen keine zur Koagulation von Blutplättchen führende Wirkung" bedeutet, daß die D-HG keine Verklumpung von Blutplättchen zeigt, die Organismen vergiftet oder Thrombosen verschlimmert, wenn es Organismen, insbesondere Menschen verabreicht wird. D-HG wird zu verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet, die bei der Behandlung von DIC und Thrombosen nützlich sind. Genauer gesagt, kann die Zusammensetzung, die eine wirksame Menge D-HG und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes und einen physiologisch verträglichen Träger enthält, in verschiedenen Verabreichungsformen hergestellt werden. Die Verabreichungsform kann jede beliebige der folgenden f sin: Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Körner, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen und ähnliche orale Verabreichungsformen, und Injektionen, Suppositorien, Salben, Pflaster und ähnliche parenteral Verabreichungsformen. Diese Zubereitungen können mit gebräuchlichen Verfahren hergestellt werden, die auf dem Fachgebiet schon bekannt sind. Eine feste Zubereitung zur oralen Verabreichung kann durch Vermischen des wirksamen Bestandteils der Erfindung mit einem Träger mit oder ohne Zugabe von Bindemitteln, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Farbstoffen, Geschmacksstoffen, Geruchsstoffen, usw. und Verarbeitung des
Gemisches zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, Körnern oder ähnlichem in an sich bekannter Weise hergestellt worden. Injizierbare Zubereitungen können durch Zugabe eines den pH-Wert regelnden Mittels, oines Puffers, eines Stabilisators, eines isotonislerenden Mittels, eines Lokalanästhetikums und ähnlichem zum wirksamen Bestandteil und Verarbeitung zu intravenösen, intramuskulären, subkutanen, intrakutanen oder intraperitonealen Injektionen in an sich bekannter Weise horgestellt werden. Suppositorlen können durch Verarbeitung eines Gemisches aus dem wirksamen Bestandteil, Grundstoffen und wahlweise einem Netzmittel oder ähnlichem zu einem Suppositorium in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Beispiele für Träger, die für orale feste Zubereitungen nützlich sind, sind Laktose, Saccharose, Stärke, Talkum, Magneslumstearat, kristalline Zellulose, Methylzellulose, Carboxymethylzellulose, Glycerin, Natriumalginat, Gummi arabicum, usw. Beispiele für Bindemittel, die für orale Zubereitungen nützlich sind, schließen Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Gummi arabicum, Schellack, Saccharose, usw. ein. Beispiele für nützliche Gleitmittel sind Magnesiumstearat, Talkum und ähnliche. Die zuzugebenden Farbstoffe, Sprengmittel und andere Hiifsstoffe schließen die auf dem Fachgebiet allgemein gebräuchlichen Stoffe ein. Tabletten können mit Hilfe von bekannten Verfahren ummantelt werden. Beispiele für Grundstoffe, die für Suppositorien nützlich sind, schließen ölige Grundstoffe, wie Macrogol, Lanolin, Kakaoöl, Fettsäuretriglyceride, Witepsol (eingetragenes Warenzeichen für das Produkt von Dynamite Nobel) und so weiter ein. Die Menge des wirksamen Bestandteils pro Einheitsdosis variiert mit den Symptomen des Patienten, der die Zubereitung erhalten soll, der Form der Zubereitung usw. Eine bevorzugte Menge ist normalerweise 10 bis 200 mg in einer oralen Zubereitung, 1 bis 100mg in einer Injektion oder 10 bis 100mg in einem Suppositorium pro Einheitsdosis. Die tägliche klinische Dosis der Zusammensetzung der Erfindung variiert auch mit dem Alter des Patienten, dem Geschlecht, der Verfassung und anderen Faktoren, liegt jedoch normalerweise im Bereich von ungefähr 10 bis ungefähr 1000mg, vorzugsweise ungefähr 50 bis 200mg, bezogen auf den wirksamen Bestandteil, und kann in 1 bis 4 getrennten Dosen verabreicht werden. Der vorliegenden Erfindung entsprechend, wird ein neues sulfatiertes Polysaccharid, D-HG, bereitgestellt, das im wesentlichen keine Blutplättchen verklumpende Wirkung hat und eine hervorragende koagulationshemmende Wirkung und beachtliche Eigenschaften als Medikament zur Behandlung von DIC und Thrombosen aufweist.
Die vorliegende fc.-f indung wird in bezug auf das Referenzbeispiel, die Beispiele und die pharmakologischen Untersuchungen genauer beschrieben. Alle Prozentzahlen im Referenzbeispiel und den Beispielen sind Gew.-%.
Referenzbeispiel 1
Herstellung von FQAQ:
Ein Kilogramm getrocknete Stic!.opus japonicus wurde in 101 warmes Wasser getaucht unc' verbleibt darin über Nacht zum Quellen. Das Fleisch wurde entfernt und homogenisiert. Es wurde soviel Kaliumhydroxid zugegeben, daß sich ein 1-N-Gemisch ergab. Das Gemisch wuroe 100 Minuten bei 6O0C behandelt und auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt. Nach der Zugabe von 50g Pankreatin wurde das Gemisch 3 Stunden bei 500C gerührt.
Nach dem Entfernen von Verunreinigungen durch Zentrifugieren wurden 4,31 Ethanol dem Rückstand zugegeben. Das Gemisch wurde bei 4°C stehengelassen und der entstandene Niederschlag wurde gesammelt. Der Niederschlag wurde mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 50g eines Rohprodukts zu ergeben. 50g des Rohprodukts wurden in 3,5I Wasser gelöst und die Lösung wurde zentrifugiert, um unlösliche Bestandteile zu entfernen. Der überstehenden Flüssigkeit wurden zur Ausfällung 5% Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt. Nachdem der Niederschlag in 2,51 Wasser gelöst war, wurde die Lösung auf einen pH-Wert von 10,5 eingestellt. Der Lösung wurde tropfenweise eine 30%ige wäßrige Wasscrstoffperoxidlösung zugegeben. Das Gemisch wurde in einem Wasserbad bei 50°C entfärbt, indem man es ungefähr 3 Stunden erhitzte. Nach dem Abkühlen wurden die unlöslichen Bestandteile durch Zentrifugieren entfernt. Der überstehenden Flüssigkeit wurden ungefähr 490g Kaliumacetat zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 4 0C aufbewahrt. Am folgenden Tag wurde der entstandene Niederschlag in 21 Wasser gelöst, die Lösung wurde auf O0C gekühlt und der pH-Wert auf 2,8 eingestellt. Die unlöslichen Bestandteile wurden durch Zentrifugieren aus der Lösung entfernt. Nachdem die überstehende Flüssigkeit neutralisiert war, wurden 196g Kaliumacetat zugegeben. Das Gemisch wurde bei 40C stehengelassen, um so einen Niederschlag zu ergeben, der dann durch Zentrifugieren gesammelt wurde. Der Niederschlag wurde in Wasser gelöst und ergab so eine Lösung mit einer Kaliumacetatkonzentration von 0,5 M, und die Lösung wurde über Nacht bei 40C stehengelassen. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 40% Methanol gewaschen und in 11 Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 5% Natriumchlorid und 40% Ethanol gegeben, was einen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Methanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 17g eines FGAG-Natrium/Kaliumsalzes zu ergeben. Die physikalisch-chemischen Konstanten des Salzes sind wie folgt.
Molekulargewicht:
55000 (ermittelt mit Hochleistungs-GPC)
Analyse der Zusammensetzung: wie nachfolgend angegeben
GaIN: 20,0%
GA: 18,6%
Fuc: 17,2%
Sulfat: 36,6%
Na: 6,2%
K: 7,4%
10g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 75ml Wasser gelöst und 25ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zugegeben. Die Lösung wurde für 12 Stunden auf 6O0C erhitzt und dabei mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung unter Verwendung eine pH-Reglers auf einem pH-Wert von ungefähr 7 gehalten. Nach dem Abkühlen wurden 2% Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben, um so einen Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 7,15g eines D-HG-Natrium/Kaliumsalzes zu ergeben.
Eine Menge von 6,95g eines D-HG-Natrium/Kaliumsalzes wurde mit Hilfe desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, daß 24 Stunden mit Wasserstoffperoxid behandelt wurde.
Ein D-HG-Natrium/Kaliumsalz wurde mit Hilfe desselben Verfahrens wie in Beispiel 1 hergestellt, mit dem Unterschied, daß der pH-Wert während der Durchführung der Reaktion mit einer verdünnten Alkalilösung auf ungefähr 4 gehalten wurde. Ausbeute
10g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden In 83,3 ml eines 0,2 M Phosphatpuffers (pH 7,0) gelöst. Zu der Lösung wurden 16,7ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei 60°C behandelt. Nach dem Abkühlen wurden 2% Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben und es ergab sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 7,18g eines D-HG-Natrium/Kaliumsalzes zu ergeben.
Ein D-HG-Natrium/Kaliumsalz wurde mit Hilfe desselben Verfahrens wie in Beispiel 4 hergestellt, mit dem Unterschied, daß die Reaktion unter Verwendung eines 0,2 M Acetatpuffers (pH 3,5) durchgeführt wurde. Ausbeute 7,05g.
2g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 15 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 5ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 14 Stunden (Beispiel 6) oder 40 Stunden (Beispiel 7) bei 600C behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert des Gemisches auf 7 bis 8 eingestellt und unter Verwendung von Spect/a/por 3 gründlich gegen Wasser dialysiert. Das Gemisch wurde gefriergetrocknet und bei vermindertem Druck getrocknet. Auf diesem Weg wurden 1,62g und 1,76g D-HG-Natrium/Kaliumsalze hergestellt.
2 g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 16,7 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 3,3ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 24 Stunden bei 45°C behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch wieder auf einen pH-Wert von ungefähr 7 gebracht und danach 2 % Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben, um so einen Niederschlag zu erhalten. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 1,41 g eines D-HG-Natrium/Kaliumsalzes zu ergeben.
2 g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 15 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 5 ml einer 30%igen wäßrige·) Wasserstoffperoxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 4,8,12 oder 24 Stunden bei 6O0C behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert des Gemisches auf 7 bis 8 eingestellt und unter Verwendung von Spectra/ por 3 vollständig gegen Wasser dialysiert. Es folgte dieselbe Behandlung wie in Beispiel 8. Auf diesem Weg wurden 1,42g, 1,35g, 1,35g und 1,2g D-HG-Natrium/Kaliumsalze hergestellt.
2g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 14,7ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 5,3ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben. Das Gemisch wurde 14 Stunden oder 40 Stunden bei 45'C behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert dos Gemisches wieder auf ungefähr 7 eingestellt und anschließend 2% Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben, um so einen Niederschlag zu erzeugen. Es folgte dieselbe Behandlung wie in den Beispielen 6 bis 7. Auf diesem Weg wurden 1,64g und 1,62g D-HG-Natrium/Kaliumsalz hergestellt.
2g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 30ml Wasser gelöst und 12 Stunden genauso wie in Beispiel 3 behandelt. Die Lösung wurde mit einer Natriumchloridlösung auf einer Sephadex-G-50T-Säule (Produkt von Pharmacia-LKB Biotechnology) fraktioniert. Bei der Überwachung von Uronsäure, wurden die Signale durch drei geteilt. Das zuletzt erhaltene Eluat wurde gesammelt, vollständig gegen Wasser dialysiert, gefriergetrocknet und bei vermindertem Druck getrocknet, um so 0,2g eines D-HG-Natriumsalzes zu ergeben.
Eine Menge von 0,5g des in Beispiel 8 erhaltenen D-HG-Natrium/Kaliumsalzes wurde genauso wie in Beispiel 15 fraktioniert und ergab so 0,18g eines D-HG-Natriumsalzes.
Abbildung 1 zeigt ein Infrarot-Absorptionsspektrum des D-HG-Natriumsalzes (gemessen als KBr-Tablette) und Abbildung 2 zeigt ein Protonen-Kernresonanzspektrum davon (in D20,90MHz, 7O0C).
2g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAQ-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 16,7 ml Wasser gelöst und 3,3 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei 450C behandelt. Nach dem Abkühlen wurde der pH-Wert des Gemisches wieder auf ungefähr 7 eingestellt und anschließend 2 % Natriumchlorid und 40% Ethanol zugegeben, um so einen Niederschlag zu ergeben. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so ein D-HG-Natrium/Kallumsalz zu ergeben. Ausbeute 1,60g.
2g des in Referenzbelspiel 1 erhaltenen FGAG-Natrlum/Kaliumsalzes wurden 9 Stunden mit demselben Verfahren wie in
2g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-IW'ium/Kaliumsalzes wurden 12 Stunden mit demselben Verfahren wie in
1 g des in Referenzbeispiel 1 erhaltenen FGAG-Natrium/Kaliumsalzes wurden in 8,7ml 0,2 M Phosphatpuffer (pH7,0) gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,3ml einer 30%lgen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung gegeben und das Gemisch wurde 3 Stunden bei 600C behandelt. Nach dem Abkühlen wurden 6% Natriumchlorid und 66% Ethanol zu dem Gemisch gegeben, was einen Niederschlag ergab. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Diethylesther in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so ein D-HG-Natrium/Kaliumsalz zu ergeben. Das erhaltene Salz wurde in 10ml 20 mM Tris-HCI-Puffer (pH 7,0) gelöst und die Lösung wurde mit DEAE-Toyopearl (Produkt der Tosoh Corporation) vermischt, das sorgfältig mit dem Puffer ins Gleichgewicht gebracht wurde. Die Elution wurde im Puffer mit einem linearen Konzentrationsgradienten von Natriumchlorid (0 bis 1 M) durchgeführt. Während Uronsäure überwacht wurde, wurden die Fraktionen mit Signalmaxima gesammelt und bei Zugabe einer zweimal so großen Menge Ethanol ergab sich ein Niederschlag. Der Niederschlag wurde durch Zentrifugieren gesammelt, mit 80% Ethanol, wasserfreiem Ethanol und Diethylesther in dieser Reihenfolge gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, um so ein D-HG-Natriumsalz zu ergeben. Ausbeute 0,39g
Tabelle 1 zeigt die physikalisch-chemischen Eigenschaften von in den vorstehenden Beispielen erhaltenen D-HGs.
| MWxIO3 | (a]g° | Zusammensetzung | Fuc | GA | SuI* | Na | K | Molverhältnis | |
| Beisp. | 10,2 | -71,2 | GaIN | 16,7 | 16,5 | 29,7 | 7,1 | 6,4 | GalN:GA:Fuc:Sul» |
| 1 | 9,7 | -67,1 | 21,7 | 15,8 | 15,1 | 30,2 | 7,2 | 7,9 | 1:0,70:0,84:2,5 |
| 2 | 14,1 | -71,5 | 19,8 | 17,6 | 15,6 | 33,1 | 6,2 | 6,7 | 1:0,70:0,87:2,8 |
| 3 | 4,7 | -55,4 | 20,2 | 15,1 | 13,3 | 31,4 | 8,2 | 4,8 | 1:0,71:0,95:3,0 |
| 4 | 6,5 | -61,2 | 19,8 | 15,6 | 15,8 | 32,8 | 7,8 | 4,4 | 1:0,62:0,83:2,9 |
| 5 | 12,0 | -70,8 | 20,6 | 16,5 | 17,1 | 38,6 | 4,7 | 6,1 | 1:0,71:0,83:2,9 |
| 6 | 7,8 | -68,0 | 18,6 | 13,1 | 16,1 | 37,1 | 5,4 | 6,4 | 1:0,85:0,97:3,8 |
| 7 | 13,4 | -70,1 | 17,5 | 14,6 | 14,6 | 32,7 | 8,1 | 5,5 | 1:0,85:0,82:3,9 |
| 8 | 14,1 | -69,6 | 17,1 | 14,3 | 14,0 | 34,0 | 7,6 | 5,2 | 1:0,79:0,93:3,5 |
| 9 | 8,6 | -66,3 | 19,9 | 15,1 | 14,3 | 34,8 | 8,5 | 5,5 | 1:0,69:0,79:3,1 |
| 10 | 7,5 | -66,0 | 20,8 | 13,2 | 13,2 | 32,9 | 6,4 | 5,1 | 1:0,64:0,79:3,1 |
| 11 | 5,6 | -64,8 | 17,8 | 14,7 | 13,0 | 33,4 | 1,1 | 5,1 | 1:0,68:0,81:3,4 |
| 12 | 10,8 | -72,2 | 20,1 | 14,8 | 16,7 | 37,1 | 5,0 | 6,5 | |
| 13 | 6,6 | -68,4 | 18,1 | 12,8 | 15,9 | 35,3 | 5,6 | 6,7 | |
| 14 | 10,2 | -68,2 | 17,3 | 15,8 | 14,4 | 32,9 | 8,6 | 0 | |
| 15 | 7,7 | -67,5 | 19,1 | 13,9 | 14,1 | 32,1 | 4,4 | 0 | |
| 16 | 41,4 | -70,7 | 17,6 | 14,7 | 15,8 | 29,9 | 5,9 | 5,5 | |
| 17 | 24,3 | -72,6 | 19,8 | 15,9 | 16,6 | 33,4 | 6,2 | 5,2 | |
| 18 | 20,1 | -71,1 | 18,0 | 14,4 | 14,8 | 33,0 | 7,5 | 5,0 | 1:0,60:0,80:3,0 |
| 19 | 12,8 | -62,4 | 18,3 | 14,5 | 16,2 | 34,3 | 10,7 | 0 | 1:0,85:0,89:3,8 |
| 20 | 19,3 | 1:0,85:0,81:3,7 | |||||||
| 1:0,69:0,90:3,1 | |||||||||
| 1:0,74:0,86:3,3 | |||||||||
| 1:0,73:0,81:2,7 | |||||||||
| 1:0,85:0,96:3,4 | |||||||||
| 1:0,75:0,86:3,3 | |||||||||
| 1:0,78:0,81:3,3 |
Anmerkung: In Tabelle 1 wurde das Molekulargewicht (MW) durch Hochlelstungs-GPC ermittelt. SuI* steht für Sulfat.
In den Beispielen 1 bis 19 erhaltene D-HGs zeigten bei der Elektrophorese einzelne Punkte (Dietrich, C. P., J. Chromatogr., 130,299 [1977]).
wäßrige Lösung. 50mg (bezüglich D-HG) der Lösung wurden zum Gefriertrocknen in ein Glasfläschchen gefüllt. 2 ml einerphysiologischen Kochsalzlösung wurden als Lösungsmittel zugegeben.
Zubereltimgabelsplel 2 Injektlonszubereitung: Entsprechend der nachfolgend angegebenen Formulierung wurde eine Injektionszubereitung hergestellt.
D-HG-Natrium/Kaliumsalz(Belspiel 12) 40mg
physiologische Kochsalzlösung q. s.
Pro Ampulle 2 ml
Zubereltungsbelsplel 3 Tablette:
Entsprechend der nachstehend angegebenen Formulierung wurden Tabletten hergestellt.
D-HG-Natrium/Kaliumsalz (Beispiel 14) 10mg
Maisstärke 65 mg
Carboxymethylzellulose 20 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Pro Tablette 100 mg
Entsprechend der nachstehend angegebenen Formulierung wurde ein Suppositorium hergestellt.
D-HG-Natrium/Kaliumsalz (Beispiel 4) 60 mg
Witepsol W-35 (Produkt der Dynamite-
NobelAG) 950 mg
Pro Suppositorium 1000 mg
«Wirkung auf DIC-Modell·
D-HG, FGAG und Heparin wurden in Übereinstimmung mit dem in Japan J. Pharmacol., 35,203-227 (1984) beschriebenen Verfahren auf eine Wirkung auf ein DIC-Modell untersucht.
Als D-HG wurde das in Beispiel 16 erhaltene Natriumsalz, als FGAG das in Referenzbeispiel 1 erhaltene Natrium/Kaliumsalz und als Heparin ein Natriumsalz mit einer Wirksamkeit von 185U/mg verwendet.
800U/kg Thrombin wurde ICR-Mäusen (10 bis 15 Mäuse pro Gruppe) intravenös injiziert. Nach 24 Stunden wurde zur
Berechnung der Überlebensrate die von DIC ausgelöste Sterblichkeit der Mäuse beobachtet. Das D-HG-Natriumsalz, FGAG-Natrium/Kaliumsalz oder Heparin-Natriumsalz wurde eine Minute vor der Verabreichung von Thrombin intravenös injiziert.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse.
| Arzneimittel | Dosis | Überlebensrate |
| (mg/kg) | (%) | |
| Kontrolle | 0 | 13 |
| 3 | 90 | |
| D-HG-Natriumsalz | 1 | 60 |
| 0,3 | 40 | |
| FGAG-Natrium/Kaliumsalz | 1 | 60 |
| Heparin-Natriumsalz | 1 | 80 |
D-HG erzeugte dieselbe Anti-DIC-Wirkung wie Heparin und FGAG, wenn es in einer Menge von 1 mg/kg eingesetzt wurde. Dieses Modell dient auch als Thrombosemodell, da es gegen Thrombosen wirksam ist.
<Koagulatlonshemmende Wirkung»
Das D-HG-Natriumsalz (Beispiel 16) oder D-HG-Natrium/Kaliumsalz (Beispiel 11) wurde in einer Konzentration von 10pg/ml zu von einem Kaninchen gewonnenen Plasma gegeben, das Zitronensäure enthielt. Es wurde die Wirksamkeit, die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT = activated partial thromboplastin time) im Vergleich zur Kontrollsubstanz (physiologische Kochsalzlösung) zu verlängern, beobachtet. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse.
| Tabelle 3 | Arzneimittel | APTT(A see) |
| Beisp. 16 Beisp.11 Kontrolle | 24,7 16,2 0,0 | |
D-HG zeigte eine bemerkenswerte koagulationshemmende Wirkung.
«Koagulotlonshemmende Wirkung bei Menschen»
das D-HG-Natriumsalz (Beispiel 16), ein FGAG-Natrium/Kaliumsalz und ein Heparin-Natriumsalz jeweils auf ihre Wirkung inbezug auf koagulationehemmende Parameter (Mg/ml) beobachtet. Tabelle 4 zeigt die Ergebnisse.
(ohne Zugabe eines Arzneimittels) zu verdoppeln.
llalCjo ist eine Konzentration (ug/ml), die 90%ige Hemmung der Thrombinaktivität bewirkt und durch Messung der Wirkung zur
einem Faktor X bewirkt.
| Arzneimittel | X2APTT | HaIC90 | XaIC60 | VIII IC60 | HaGI |
| Heparin-Natriumsalz FGAG-Natrium/Kaliumsalz Beispiel 16 | 1,2 2,4 12,0 | 0,3 2 30 | 3.4 5200 5100 | 0,79 1,68 4,77 | 1,2 2,4 12,0 |
Wiemanausder APTT-verlängernden Wirkung ersehen kann, haben D-HG-Natriumsalze eine koagulationshemmende Wirkung, im Gegensatz zu Heparin-Natriumsalzen hsben sie jedoch im wesentlichen keine Anti-Thrombin- oder Antl-Faktor-Xa-Wirkung. Auf der anderen Seite zeigen D-HG-Natriumsalze eine Wirkung zur Hemmung der Thrombinbildung, was bestätigt, daß die Salze eine Wirkung gegen Thrombosen haben. Diese Wirkung ist vermutlich auf die Hemmung der Faktor VW-Aktivität und die Hemmung des positiven Rückkopplungsmechanismus der Koagulationskaskade zurückzuführen. Das Vorstehende deutet darauf hin, daß D-HG ein bemerkenswert einzigartiges Mittel zur Behandlung von DIC oder Thrombosen ist.
(Hemmende Wirkung gegen Thrombin-Induzlerte Verklumpung von Blutplättchen)Das Ergebnis der Zugabe des in Beispiel 16 erhaltenen D-HG-Natriumsalzes oder eines Heparin-Natriumsalzes mit einer Wirksamkeit von 185,6 U/mg wurde durch Beobachtung der Verklumpung von Blutplättchen (ausgedrückt in einer Zunahme der Lichtdurchlässigkeit), die durch Zugabe von 0,1 U/ml Thrombin zu einer Suspension von plasmafrei gewaschenen, aus Kaninchen gewonnenen Blutplättchen ausgelöst wurde, bestimmt. Tabelle 5 zeigt die Ergebnisse.
Arzneimittel Konzentration Lichtdurchlässigkeit (Mg/ml) (%)
Kontrolle 0 86,6
10 5,2
D-HG zeigt im Gegensatz zu Heparin eine bemerkenswerte Wirkung zur Hemmung der Thrombinaggregation in einem Plasmafreien System. Dies bestätigte, daß die Wirkung von D-HG von Plasmafaktoren wie ATIII usw. unabhängig ist.
«Wirkung, die eine Verklumpung von Blutplättchen bei Menschen auslöst)
Ein mit Zitrat versetztes, an Blutplättchen reiches Plasma erhielt man von fünf normalen Menschen (B, E, G, H, J). Das in Beispiel 16 erhaltene D-HG-Natriumsalz oder das in Referenzbeispiel 1 erhaltene FGAG-Natrium/Kaliumsalz wurde zu dem Plasma gegeben und die sich ergebende Wirkung, die eine Verklumpung von Blutplättchen (ausgedrückt in einer Zunahme der Lichtdurchlässigkeit) auslöst, wurde durch Beobachtung ermittelt. Tabelle 6 zeigt die Ergebnisse.
| Tabelle β | Arzneimittel | Konzentration (mg/ml) | Lichtdurchlässigkeit (%) BEG | 2,5 83,8 1,3 | 3,8 48,2 2,3 | H | J |
| D-HG-Natriumsalz FGAG-Natrium/Kaliumsalz Kontrolle | 1 0,3 | 1,2 20,9 2,4 | 3,0 65,4 1,8 | 1,3 77,4 2,4 | |||
D-HG hatte in einer Konzentration von 1 mg/ml keine Wirkung, die eine Verklumpung von Blutplättchen auslöst, aber FGAG zeigte in einer geringeren Konzentration von 300Mg/ml eine Wirkung, die eine Verklumpung von Blutplättchen auslöst.
Claims (10)
1. Sulfatlerte Polysaccharide (D-HG) mit den folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften und physiologisch verträgliche Salze davon:
(1) Molekulargewicht:
3000 bis 42000 (gemessen mit Hochleistungs-GPC)
(2) Charakteristik:
weißes, amorphes, stark hygroskopisches Pulver
(3) Löslichkeit:
löslich in Wasser, aber unlöslich in Ethanol, Aceton und ähnlichen organischen Lösungsmitteln
(4) spezifisches Drehvermögen:
[a]g°=-55bis-73°(C=1%)
[a]g°=-55bis-73°(C=1%)
(5) Farbreaktion: wie nachstehend angegeben Elson-Morgan-Reaktion + Carbazol-Schwefelsäure-Reaktion + Cystein-Schwefelsäure-Reaktion H-Orcin-Salzsäure-Reaktion ' + Azur-A-Metachromasie-Reaktion +
(6) Analyse derZusammensetzung: wie nachstehend angegeben Galaktosamin:Glukuronsäure:Fucose:Sulfat = 1:0,8 ± 0,2:0,85 ± 0,15:3,4 ± 0,9.
2. Sulfatierte Polysaccharide (D-HG) und physiologisch verträgliche Salze davon nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch ein Molekulargewicht von 4000 bis 15000 (gemessen mit Hochleistungs-GPC).
3. Verfahren zur Herstellung eines sulfatierten Polysaccharids (D-HG) mit den folgenden physikalisch-chemischen Eigenschaften uno eines physiologisch verträglichen Salzes davon:
(1) Molekulargewicht:
3000 bis 42000 (gemessen mit Hochleistungs-GPC)
(2) Charakteristik:
weißes, amorphes, stark hygroskopisches Pulver
(3) Löslichkeit:
löslich in Wasser, aber unlöslich in Ethanol, Aceton und ähnlichen organischen Lösungsmitteln
(4) spezifisches Drehvermögen:
[a]g° = -55 bis -73° (C = 1 %)
[a]g° = -55 bis -73° (C = 1 %)
(5) Farbreaktion: wie nachstehend angegeben Elson-Morgan-Reaktion + Carbazol-Schwefelsäure-Reaktion + Cystein-Schwefelsäure-Reaktion + Orcin-Salzsäure-Reaktion + Azur-A-Metachromasie-Reaktion +
(6) Analyse derZusammensetzung: wie nachstehend angegeben Galaktosamin:Glukuronsäure:Fucose:Sulfat = 1:0,8 ± 0,2:0,85 ± 0,15:3,4 ± 0,9,
umfassend die Schritte der Depolymerisierung von FGAG oder eines Salzes davon und die Isolierung und Reinigung des entstandenen Produktes.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung und Reinigung durch fraktionierte Fällung unter Verwendung von Kaliumacetat und/oder Fällung mit Ethanol durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung und Reinigung mit einer Gelfiltration durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Isolierung und Reinigung mit Ionenaustausch durchgeführt wird.
7. Sulfatierte Polysaccharide (D-HG) und physiologisch verträgliche Salze davon nach Anspruch und 2 zur Verwendung als Arzneistoff.
8. Sulfatierte Polysaccharide (D-HG) und physiologisch verträgliche Salze davon nach Anspruch und 2 zur Verwendung bei der Behandlung von disseminierter intravaskulärer Koagulation.
9. Sulfatierte Polysaccharide (D-HG) und physiologisch verträgliche Salze davon nach Anspruch 1 und 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Thrornboson.
10. Arzneimittel, enthaltend ein sulfatiertes Polysaccharid (D-HG) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1 und 2 und einen physiologisch verträglichen Träger.
Hierzu 2 Seiten Zeichnungen
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer sulfatierter Polysaccharide, physiologisch verträglicher Salze davon und ein Arzneimittel gegen DIC (disseminierte intravaskuläre Koagulation) und Thrombosen, das dieselben als wirksamen Bestandteil enthält.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Ein sulfatiertes Polysaccharid wurde'aus der Körperwand einer Seegurke durch Extraktion mit Alkali isoliert, wobei das sulfatierte Polysaccharid koagulationshemmende und iettreinigende Wirkungen hatte, die typisch für Heparin sind. Das Polysaccharid wurde gemäß FGAG genannt (Yao Hsueh Hsueh Pao 1980,15 [5], 263-270, Zhongyao Tongbao 1982,7 (4), 27-29, Yaoxue Xuebao 1983,18 [3], 203-208 und JP-A-63-128001). JP-A-63-10601 offenbart ein weiteres Beispiel für die Isolierung eines sulfatieHen Polysaccharids durch andere Forscher. Obwohl verschieden bezeichnet, sind die in den vorstehenden früheren Publikationen beschriebenen sulfatierten Polysaccharide alle identisch und haben folgende physikalisch-chemische Konstanten:
Charakteristik:
weißes, amorphes, stark hygroskopisches Pulver
Molekulargewicht:
ungefähr 15000 bis 80000 (gemessen durch Gelfiltration)
Analyse der Zusammensetzung: wie nachstehend angegeben
Galaktosamin 13bis17Gew.-%
Galaktosamin 13bis17Gew.-%
Glukuronsäure 16bis19Gew.-%
Fucose 13bis27Gew.-%
Sulfat 27bis38,5Gew.-%
Molverhältnis: wie nachstehend angegeben
Galaktosamin:Glukuronsäure:Fucose:Sulfat = 1:1 ± 0,2:1,35 ± 0,35:3,6 ± 0,6
Entsprechend den vorstehenden analytischen Werten und Angaben, wird FGAG als ein sulfatiertes Polysaccharid mit hohem Molekulargewicht identifiziert, das Galaktosamin, Glukuronsäure, Fucose usw. enthält und sich durch einen höheren Gehalt an Sulfat als bekannte natürliche sulfatierte Polysaccharide auszeichnet.
Mit seiner starken koagulationshemmenden Wirkung kam besagtes FGAG einst als Arzneimittel zur Behandlung von disseminierter intravaskulärer Koagulation (DIC) in Frage. Es stellte sich jedoch später heraus, daß FGAG eine starke blutplättchenverklumpende Wirkung hat, wenn es bei Menschen angewendet wird, und daß es wegen dieser Nebenwirkungen zur Behandlung von DIC bei Menschen in dieser Form unbrauchbar ist.
ZIoI der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als hervorragende Arzneimittel zur Behandlung von DIC verwendet werden können und die ähnliche Wirkungen wie Heparin haben. Dieses Ziel konnte durch die überraschende Entdeckung erreicht werden, daß durch Depolymerisierung von FGAG oder eines Salzes davon hergestelltes sulfatierte Polysaccharide im wesentlichen keine Blutplättchen verklumpende Wirkung zeigen, während die koagulationshemmende Wirkung und andere Heparin ähnliche Wirkungen erhalten bleiben. Ferner wurde festgestellt, daß die sulfatierten Polysaccharide, im Gegensatz zu Heparin, eine die Produktion von Thrombin hemmende Wirkung zeigen, ohne eine Anti-Xa- oder Anti-Thrombin-Wirkung an den Tag zu legen und so bei der Behandlung von Thrombosen hochwirksam sein könnten. Die neuen sulfatierten Polysaccharide wurden D-HG genannt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen bereitzustellen, die als hervorragende Arzneimittel zur Behandlung von DIC verwendet werden können und die ähnliche Wirkung wie Heparin haben. Der Erfindung entsprechend werden neue sulfatierte Polysaccharide (D-HG) und physiologisch verträgliche Salze davon, ein Verfahren zu deren Herstellung und ein Arzneimittel zur Behandlung von DIC und Thrombosen, das vorstehende Stoffe als wirksamen Bestandteil enthält, bereitgestellt.
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