DD297877A5 - Verfahren zur herstellung von chromatographischen traegermaterial - Google Patents
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Abstract
Anwendungsgebiete sind die Biotechnologie und Aufbereitungsverfahren. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen mit chromatographisch aktiven Gruppen direkt oder ueber eine Ankersubstanz an ein schwerloesliches Traegermaterial gebunden, das mehrwertige Metallionen an der Oberflaeche enthaelt. Die Bindung erfolgt ueber heterobifunktionelle Verbindungen, in denen eine Gruppe direkt oder nach Aktivierung mit der Verbindung, die eine chromatographisch aktive Gruppe enthaelt, oder gegebenenfalls einer Ankersubstanz und eine zweite Gruppe unter Chelatbildung mit den Metallionen des Traegermaterials reagiert. Durch eventuelle Nachbehandlung des Immobilisates mit anderen bifunktionellen Verbindungen wird die Oberflaeche weiterhin modifiziert.{Immobilisierung; chromatographisch aktive Gruppen; Traeger; Ankersubstanz; Metallionen; Chelatbildner; Reagenzien, bifunktionell; Nachbehandlung}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Immobilisierung von Verbindungen, die chromatographisch aktive Substanzen enthalten, an schwerlösliche Trägermaterialien. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die Herstellung von Chromatographiematerialien, die in der Biotechnologie (Trennung und Aufreinigung von Produkten) sowie in der Produktaufbereitung bei chemischen Verfahren eingesetzt werden.
Es ist bekannt, daß Verbindungen, die chromatographisch aktive Gruppe enthalten, an schwerlösliche Feststoffe durch Adsorption, Ionenaustausch oder kovalente Bindung immobilisiert werden. Die letztere Methode ist besonders gut zur Erzeugung stabiler Bindungen geeignet. Kovalente Bindung erfolgt nach einer chemischen Modifizierung (Aktivierung) des Feststoffes und/oder der zu immobilisierenden Verbindung. Als Feststoffe werden natürliche Stoffe (Mineralien, Chitin, Zellulose u.a.) und synthetische anorganische Stoffe (Glas, Silikate u. a.) oder organische Polymere eingesetzt. Für kontinuierliche technisch durchgeführte Prozesse werden anorganische Feststoffe als Trägermaterialien aufgrund ihrer guten mechanischen Eigenschaften bevorzugt. Sie erfordern jedoch als ersten Schritt der Immobilisierung in der Regel eine Funktionalisierung durch reaktionsfähige Überzüge.
Es sind Verfahren zum Aufbringen organischer Beschichtungen auf organische oder anorganische Feststoffe bekannt, die unter Verwendung von bifunktionellen Silanen zu einer Funktionalisierung führen. Dabei wird ein Silan der allgemeinen Formel (RiOaSiR. (mit Ri einem Alkyl-, R2 einem Vinyl-, Gamma-aminopropyl-, Epoxi-, Alkyl-, SH- oder anderem Rest) in organischer oder wäßrig-organischer Lösung eingesetzt und das Primärprodukt unter Bildung von C-O-Si, Metall-O-Si- und/oder Si-O-Si-Bindungen bei erhöhter Temperatur kondensiert. Beides, die Verwendung organischer I übungsmittel und Kondensation bei erhöhter Temperatur sind relativ kostenaufwendig ebenso wie die Herstellung der Silane (U. Deschler, P. Kleinschmitt und P.Panster Angew. Chem.98 [1986] 237-253).
Die Immobilisierung von Verbindungen mit chromatographisch aktiven Gruppen, an derart silanisierte Träger erfolgt durch direkte Kopplung (z.B. Reaktion von Aminogruppen der chromatographisch aktiven Substanzen mit Epoxisilan), nach
Modifizierung der Überzugsschic lit [ι.Β. Gamma-aminopropylsilan durch bifunktionelle Verbindungen wie Dialdohyde, Carbodiimide, Chinone u. a.) oder nach Modifizierung der chromatographisch aktiven Substanzen (z. B. Perjodatoxidation von Glycoproteinen zu aldehydhaltigen Proteinen. Einführung von polymerisierbaren Doppelbindungen u.a.). Nachteil dieses Verfahrens ist der mehrstufige Prozeß der Silanisierung und Kondensation.
Weiterhin sind seit einigen Jahren Verfahren zum Patent angemeldet worden, in denen die Silanisierung durch Anwendung heterobifunktioneller Verbindungen ersetzt wird (EP 218506, EP 273756).
Diese heterobifunktionellen Verbindungen enthalten im Molekül mindestens eine reaktive Gruppe, die direkt oder nach Aktivierung mit der Verbindung reagiert, die eine chromatograpK<sch aktive Gruppe enthält, sowie eine oder mehrere phosphorhaltige Gruppen, die mit einem metallionenhaltigen Trägermaterial wenig dissoziierende Verbindungen ergeben (Chelate). Fernei ist bekannt, daß Polyhydroxyverbindungen als chromatographisch aktive Substanzen mit Hilfe heterobifunktioneller Verbindungen, die im Molekül eine reaktive und eine chelatbildende Gruppe enthalten, an magnetische Partikel gebunden wurden (EF 179039). A chelatbildende Gruppe wurde Cärboxymethylamin angewandt. Mit diesen Verfahren sind gute Immobilisierungsausbeuten erzielt worden. Die Auswaschstabilität der immobilisierten chromatographisch aktiven Substanzen ist aber nicht ausreichend.
Darüber hinaus ist es gelungen (EP 273 756) durch kurzkettige Phosphonsäuredorivate «inen nachträglichen Oberflächenschutz von oxidischen Oberflächen zu erzielen, der die Auflösung von Trägermaterialien bei niedrigen und hohen pH-Werten weitgehend unterdrückt.
Bei Chelatbildnern, die keinen Phosphor enthalten, ist bekannt, daß besonders stabile Komplexe entstehen, wenn die Bildung der Komplexe unter Ausbildung von 5- und 6-Ringstrukturen verläuft. Dieser Effekt wird in der Färberei genutzt, wo durch Nachbehandlung gefärbter Textilien mit Metallsalzen, vorwiegend Aluminiumsalzen, schwerlösliche und stabile „Farblacke" erzeugt werden. Zur Immobilisierung von chromatographisch aktiven Substanzen wurden derartige Verbindungen nicht eingesetzt.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, ein Vorfahren zur Immobilisierung von Verbindungen mit chromatographisch aktiven Gruppen zu entwickeln, das zu wiederverwendbaren Chromatographiematerialien mit hohen Fixierungsausbeuten bezüglich der chromatographisch aktiven Substanzen und hohen Auswaschstabilitäten führt.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, die Auswaschbeständigkeit der immobilisierten Verbindungen mit chrommographisch aktiven Gruppen durch geeignete Kombination chelatbildender Gruppen im Kopplungsreagenz bei gleichzeitig hohen Immobilisierungsausbeuten zu verbessern. Erfindungsgemäß wird eine Verbindung, die eine chromatographisch aktive Gruppe enthält oder gegebenenfalls eine Ankersubstanz zur nachträglichen Bindung der Verbindung mit der chromatographisch aktiven Gruppe, über heterobifunktionelle Verbindungen an schwerlösliche Trägermaterialien gebunden, die an inneren oder äußeren Oberflächen Ionen mehrwertiger Metalle enthalten. Als heterobifunktionelle Verbindungen werden Verbindungen benutzt, bei denen eine funktioneile Gruppe, gegebenenfalls unter Verwendung eines Aktivierungsreagenz, mit der zu immobilisierenden chromatographisch aktiven Substanz oder gegebenenfalls der Ankersubstanz und eine zweite Gruppierung mit den Metallionen der Matrix reagiert.
Gegebenenfalls wird die Oberfläche des Trägers durch Nachbehandlung mit einer weiteren bifunktionellen Verbindung modifiziert. Als Verbindungen mit chromatographisch aktiven Gruppen werden insbesondere genutzt: aliphatische Verbindungen mit einer Kettenlänge von mindestens 3 C-Atomen, aromatische oder heterocyclische Verbindungen mit 1 bis 5 Ringen, cyclische oder nicht cyclische, natürliche oder künstlich veränderte oder synthetische Polymere, helicale Verbindungen, Antigene, Antikörper, Lectine, Kohlehydrate, Farbstoffe, optisch aktive Verbindungen, Kronenether, Kryptanden, Chelatbildner, Chelatkomplexe, Enzymsubstrate, Enzymsubstratanaloge, Enzyminhibitoren, natürliche oder chemisch modifizierte Cofaktoren, Verbindungen mit basischen oder sauren Gruppierungen.
Als Trägermaterialien worden anorganische Materialien, organische Materialien oder Composite aus beiden verwandt, bei denen sich an der äußeren Oberfläche und/oder an der Oberfläche von Poren im Innern des Materials, gegebenenfalls als nachträglich aufgebrachte Überzugsschicht, Ionen mehrwertiger Metalle befinden.
Metallionenhaltige Überzugsschichten auf dem Trägermaterial werden durch dessen Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung (z.B. Tetraethoxyzirkonat), einem Metallsalz (z.B. Ammoniummolybdat), einem Metallkcmplex (z.B. Eisen-(lll)-hexacyanoferrat-dO), einem Metallhalogenid Iz. B. Titantetrachlorid), einem Oxy- oder Hydroxysalz (z. B. Zirkonoxychlorid) erzeugt.
Anorganische Trägermaterialien sind schwer lösliche natürliche oder synthetisch hergestellte Oxide, Salze, Mineralien, Gläser oder Keramiken, die gegebenenfalls aus einem ferromagnetischen Material bestehen oder ferromagnetische Bereiche enthalten. Als organische Trägermaterialien werden Polymere eingesetzt, die mit den beschriebenen Metallverbindungen unter Bildung einer metallionenhaltigen Überzugsschicht reagieren.
Bei Träf/ermaterialien aus anorganisch - organischen Compositen werden erstens Composite benutzt, bei denen die Eigenschaften der anorganischen Träger, wie Abriebfestigkeit oder Verformbarkeit durch das organische Material verbessert werden, wobei dieses organische Material einen metallionenhaltigen Überzug zur Immobilisierung von chromatographisch aktiven Substanzen besitzt oder ein nicht reaktives Material ist, das lediglich als Füllstoff dient oder ein Material ist, in dom oder an dem nach bekannten Verfahren chromatographisch aktive Substanzen immobilisiert sind.Als Trägermaterialien werden zweitens anorganisch-organische Composite benutzt, in denen ein organisches Material einen Metallionenüberzug erhält, der zur Immobilisierung von chromatographisch aktiven Substanzen benutzt wird. Durch Zusatz der anorganischen Komponente wird der Composit in seinen Eigenschaften, zum Beispiel der Druckfestigkeit, verbessert. Metallionen an der Oberfläche der Trägermaterialien sind Ionen von Elementen der zweiten bis fünften Haupt- oder der Nebengruppen des Periodensystems, einschließlich der Lanthaniden.
Das heterobifunktionelle Reagenz enthält als funktionelle Gruppe, die mit der Verbindung, die eine chromatographisch aktive Gruppe enthält, oder der Ankersubstanz direkt reagiert, eine Säureazid-, eine Säurehalogenid-, eine Säureanhydrid-, eine Isocyanat-, eine Isothiocyanat-, eine aktivierte Ester-, eine Disulfid-, eine Aldehyd- oder eine Diazogruppe. Das heterobifunktionelle Reagenz enthält als funktionelle Gruppe, die nach Reaktion mit einem Aktivierungsreagenz mit der chromatographisch aktiven Substanz oder gegebenenfalls der Ankersubstanz reagiert, eine Amino-, Hydrazino-, Säureamid-, -hydrazid-, -halogenid-, -anhydrid-, -thioamid-, -imid-, Ester-, Lactam-, Lacton-, Carboxyl-, Carbonyl-, Nitril-, Oxim-, Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Halogen-, Alken-, Alkin- oder eine CH-acide Gruppe. Das heterobifunktionelle Reagenz enthält als zweite funktionelle Gruppierung eine chelatbildende Gruppierung, die aus einer oder mehreren Sub: tanzen mit der Fähigkeit zur Bildurg von Hauptvalenzbindungen und mindestens einer Gruppe mit der Fähigkeit zur Bildung von Nebenvalenzbindungen besteht. Derartige chelatbildende Gruppierungen enthalten Molekülbereiche mit Strukturen nach Formel 1—XXII der folgenden Abbildung:
Y XZ XX Z / III Il Il
R-C-X R-N-Y R-C-Y R-C-C-Y R-C-C1-C2=Z
Y Y
(I) (II) (HD (IV) (V)
X XY ZZ XXY
R-C-C1-C2 = Zf-) R-C-C1-C2- R2-C-C-C-R2 R-C-C1-C-C2-C-.=
(VI) (VII) (VIII) (IX)
X YX Y YY
R-N R-N R-N+-X R-C-Y R-C-C2-C-C2-
XYX Y
(X) ' (XI) (XII) (XIII) (XIV)
ZX XX XXX Y Y
III Il I/I Il I
R-C-C1-C-C2- R-C-C1-C2- R-C-C-C- R-C-C2-C1-R5-C1-C2-
(XV) (XVI) (XVII) (XVIII)
X YZZXY
R C1=N- R-NH-N-C-R5-C1-C2- R-C-C-NH-C- R-C-C-C-N
(XIX) (XX) (XXI) (XXII)
wobei R den Molekülteil darstellt, an dem sich über aliphatische, aromatische oder heterocyclische, gegebenenfalls substituierte oder Hoteroatome enthaltende Gruppierungen gebunden, die zur kovalenten Bindung der Substanz mit der chromatographisch aktiven Gruppe notwendige funktioneile Gruppe befindet, und
X: -OR11-SRn-NR1R21-NO1-NR1OIi-R4OH,
Y: -COORW-R4-COORW-O-R4-COORK-NH-R4-COORW-S-R4-COORL-CONR1R21-CONHOH1-PO3H21-R4-PO3H^-NHOh, -SO3H,-OH,-H,
Z: =0, =S, = NH, =N0H, =N- in einem heterocyclischen Ring, R1: -H.einAlkylrest,
R2: -H,-NH2, ein Alkylrest, ein cyclischer Molekülrest, R3: ein aromatischer oder heterocyclischer Molekülrest, R4: einAlkylen-,Arylen-oderAralkylenrest, R6: eine-N=N-oder eine-CH=N- Gruppe und
C1 und C2 Teile eines Kettenmoleküls, eines Ringes oder Ringsystems sein können.
Wesentlich ist, daß als chelatbildonde Gruppierungen Molekülstrukturen genutzt werden, bei denen die Ausbildung von Haupt- und Nebenvalenzen zwischen derchelatbildenden Gruppierung im heterobifunktionellen Reagenz, gegebenenfalls chelatbildender Substanzen im chromatographisch aktiven Molekül und Metallionen des Trägers zu einer fünf- oder sechsgliedrigen Ringstruktur führt.
Bevorzugt werden als chelatbildende Gruppierungen eingesetzt: 1-Hydroxy- oder 1-Amino-1,1-bisphosphonsäuren, Malonsäurederivate (I), Sideramine (II), Alphaketocarbonsäuren, Dithiocarbamate (III), 2-Hydroxy-, 2-Sulfhydryl- oder 2-Aminosäuren nach Formel (I) (IV), Diketone oder Bis-chinone, deren Mono- oder Dioxime (V), Alphahydroxyketono, -ketoxime, Heterocyclen mit zum Ringstickstoff benachbarten Hydroxylsubstanzen, z. B. 8-Hydroxychinolin (Vl), 2-Nitrosonaphtol, Salicylate, Sulfosalicylate, Aluminon, Eriochromcyanin R (VII), Acetessigester-, Acetylaceton- oder Malonesterderivate (VIII), Chromotropsäure, Hydroxynaphtoesäure, Eriochromschwarz T (IX), Aminoalkohole (X: -R4OH) (X), Iminoessigsäuren oder Iminobisphosphonsäuren (Xl), quartäre Ammoniumverbindungen (XII), Tricarbon- oder Triphosphonsäurederivate, gegebenenfalls über Ether- oder Thioetherbrücken gebunden (XIII), aromatische Dicarbonsäuren, z. B. 2-Nitro-4,3',5'-diphenylethertricarbonsäure (XIV), Alizarin S. Gallocyanin (XV), Brenzkatechin, -violett, Pyrogallol oder -rot (XVI), BAL- (Britisch Anti Lewisit) derivate (XVII), Benztriazol, 2-(o-Hydroxyphenyl)benzoxazol, o-substituierte Diazoverbindungen oder Schiffsche Basen (XVIII), Mercaptobenzthiazol, Mercaptophenylthiodiazolon oder Cyanursäurederivate (XIX), Formazane, Dithizon- oder Cyanessigsäurederivate (XX), p-Dimethylaminobenzylidenrhodanin (XXI) oder o-Hydroxybenzyliminodiessigsäurederivate (XXII).
Die Durchführung der Immobilisierung der Verbindungen, die chromatographisch aktive Gruppen enthalten, oder gegebenenfalls einer Ankersubstanz erfolgt entweder in der Weise, daß das heterobifunktionelle Reagenz zunächst mit dem Träger reagiert und dann mii der chromatographisch aktiven Substanz oder der Ankersubstanz zur Reaktion gebracht wird oder daß das heterobifunktionelle Reagenz zunächst an die chromatographisch aktive Substanz oder die Ankersubstanz gebunden wird und anschließend durch Inberührung bringen des Trägers mit der so modifizierten chromatographisch aktiven Substanz oder der Ankersubstanz die Immobilisierung vollzogen wird.
Wenn zunächst Ankermoleküle an den Träger immobilisiert werden, lassen sich die chromatographisch aktiven Moleküle anschließend in bekannter Weise durch intermolekulare Wechselwirkungen oder kovalente Bindung an diese Ankermoleküle binden. Als Ankermoleküle für die Bindung chromatographisch aktiver Substanzen über intermolekulare Wechselwirkungen werden Moleküle von Substanzen benutzt, die in affinitätschromatographischen Trennprozessen, an Festphasen gebunden, zur Isolierung oder Reinigung von chromatographisch aktiven Substanzen eingesetzt werden. Bevorzugt werden Lektine für Glycoproteine und hydrophobe Moleküle für apolare chromatographisch aktive Substanzen eingesetzt. Weiterhin werden als Ankermoleküle natürliche oder synthetische Polymere eingesetzt; die gegebenenfalls durch Wechselwirkung mit der chromatographisch aktiven Substanz deren Reaktionsgeschwindigkeit oder die Reaktionsspezifität gegenüber der abzutrennenden Verbindung erhöhen und/oder durch Wechselwirkung mit dem Reaktionsmedium zu einer bevorzugten Anreicherung des chromatographischen Trägers in einer Phase flüssiger Mehrphasensysteme führen. Als bifunktionelle Verbindungen zur Nachbehandlung des Trägers werden Substanzen eingesetzt, die eine chelatbildende Gruppierung und eine Gruppierung enthalten, die die Löslichkeit des Trägers im Reaktionsmedium verringern, die das Verteilungsgleichgewicht feinverteilter Trägerpartikel in flüssigen Zweiphasensystemen beeinflussen und/oder durch Wechselwirkungen mit der Verbindung, die chromatographisch aktive Gruppen enthält, die Reaktionsgeschwindigkeit und/oder Selektivität gegenüber der abzutrennenden Verbindung beeinflussen. Derartige Gruppierungen sind aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, heterocyclische Reste, ionenaustauschende Gruppen, chelatbildende Gruppen, optisch aktive Gruppen, Gruppen, die Cofaktoren binden, reduzieren oder oxydieren können, Kohlehydratreste, Ester- oder Amidgruppen sowie Cofaktoren oder analoge Strukturen.
Die erfindungsgemäß hergestellten chromatographischen Träger werden in sehr guten Ausbeuten (bei eingesetzten chromatographisch aktiven Substanzenmengen die unterhalb der Grenze für eine monomolekulare Belegung der zur Verfügung stehenden Trägeroberfläche liegen: 100%) und bei hoher Auswaschstabilität in den gebräuchlichen Einsatzmedien (abhängig von der Komplexbildungskonstante zwischen Chelatgruppe und Metallion des Tr. ers) erhalten. Sie werden in der präparativen Biotransformation z. B. bei der Abtrennung von Proteasen aus Biomassen, bei der Produktaufarbeitung z. B. zur Feinreinigung von Pharmaka oder Feinchemikalien sowie bei der Isolierung von Komponenten aus biologischen Materialien (z.B. Hormonen aus Seren oder Blut) eingesetzt
Nachfolgend soll die beanspruchte Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
10g einer makroporösen Zirkondioxid enthaltenden Keramik werden mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von 6-Amino-1 -hydroxy-1,1 -bis-phosphonsäu : (5OmM, Formel I, Y: -PO3Hj, X: -OH) 1 h in einem rotierenden Gefäß behandelt. Das Produkt wird solange mit Wasser gewaschen, bis die Leitfähigkeit in der Waschlösung konstant bleibt. Danach werden 20ml einer 5%igen
Glutaraldehydlösung in Natriumhydrogenkarbonatpuffer (pH = 7,5) zu dem abfiltrierten Träger gegeben und 48 h boi Raumtemperatur (unter Rotation) gehalten. Der aktivierte Träger wird gründlich mit Wasser gewaschen und dann zu 30ml einer Lösung von Polyethyleriimin (PEI) in Wasser (0,1 mol/l) gegeben. Nach 24stündiger Rotation wird das Produkt gewaschen und zur Abtrennung saurer Bestandteile aus Stoffgemischen eingesetzt oder das immobilisiert^ PEI dient als Ankersubstanz für die nachfolgende Immobilisierung von weiteren Verbindungen mit chromatographisch aktiven Gruppen (z. B. Cibachronfarbstoffen).
Technische Einzelheiten, wie sorgfältige Entgasung der Träger unter Vakuum, nach Möglichkeit im Ultraschallfeld, sowie Behandlungsschritte unter „Überkopfrotation" und intensive Waschvorgänge, d.h. mindestens 10x 20min. gelten für alle Beispiele gemeinsam.
500mg Mistellektin werden in Acetatpuffer (5OmM, pH 4,5) mit Perjodat oxydiert (s. M. Marek et al., Biotech. Bioeng. 261223 (1984]) und dialysiert. Der Rückstand wird mit 20mg Desferrioxamin B (Formel II, X: -OH, Y: -COR1, R enthält eine primäre Aminogruppe) versetzt und über 4Bh bei 4° zur Reaktion gebracht. Gleichzeitig wird aus äquimolaren Mengen von Eisen-Il- und Eisen-lll-sulfat in einer 1%igen Dextranlösung mit Ammoniaküberschuß ein magnetisches Eisenoxid (Fe3O4) gefällt, das durch Dextran als Schutzkolloid stabilisiert ist. Dieses Eisenoxidsol wird mit dem modifizierten Lektin var jetzt und 1 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach mehreren Waschungen mit magnetischer Abtrennung wird des Produkt in einem wäßrigen 2-Phasensyst' η (Stärke-Polyethylenglycol) zur Abtrennung von Glucoseoxidase aus homogenisierter Aspergillus niger Biomasse eir esetzt, wobei sich das Produkt in der Stärkelösung anreichert.
500mg N-(4-Hydroxyphenyl)-dithiocarbamat (Formel III, X: -SH, Z: =S) werden in wäßriger Lösung mit 10g einer Eisen-lll-oxid enthaltenden Keramik geschüttelt. Das Produkt wird gewaschen und sorgfältig getrocknet. Anschließend wird es mit 30 ml einer 2%igen Lösung von Toluendiisocyanat in trockenem Toluen aktiviert und mit getrockneten Lösungsmitteln (Toluen, Aceton) reagenzienfrei gewaschen und getrocknet. Die abschließende Kopplung der chromatographisch aktiven Substanz erfolgt durch Eintragen des aktivierten Trägers in eine wäßrige Lösung von Dextran in Karbonatpuffer (pH 8,0 0,1 mol/l). Das Produkt wird zur Reinigung von Alpha-amylase eingesetzt.
400mg 3,4-Epoxy-1,2-dihydroxybutan-1,1-bisphosphonsäure werden an 10g Aluminiumsilikat adsorbiert und anschließend mit einer Lösung von Nicotinamidpyridinphosphonucleotidphosphat (NADPH) in 50ml Karbonatpuffer, (100 mmol/l, pH: 8,5) umgesetzt. Nach 5d bei 4°C wird die Immobilisierung abgebrochen und das Produkt gewaschen und für die Bindung von Glucosedshydrogenase genutzt.
10g einer porösen Keramik mit 20% Nickeloxid werden mit 200mt einer Lösung von 20 mmol/l Cyclohexan-1,2-diondioxim-4-essigsäure (Formel V, Z: =NOH) in Citratpuffer (10 mmol/l, pH: 6,0) 1 h geschüttelt. Danach werden 200 mmol 1,5-Diaminohexan (als Ankersubstanz) und 200mg N-Ethyl-N'-(3-dimethyl-aminopropyl)-carbodiimid in 50ml salzsaurer Natriumchloridlösung (0,1 mol/l, pH: 4,5) zu dem abfiltriertan Träger gegeben. Nach 24h werden 200mg Humaninsulin über Glutaraldehyd an den Träger gebunden. Das Produkt wird zur Abtrennung von Antikörpern aus Kaninchenserum eingesetzt.
Beispiel β
5 ml Alphainterferon in 0,1 mol/l Acetatpuffer, pH: 4,5 werden mit 30 ml einer wäßrigen Lösung von 5-Diazo-8-hydroxychinolin(10 mmol/l) umgesetzt und der Reagenzüberschuß in einer Epidexsäule abgetrennt.
10g makroporöses Aluminiumoxidpulver werden mit dem aktivierten Interferon 2 h bei Raumtemperatur geschüttelt, abfiltriertund gewaschen. Das Produkt wird zur Isolierung von Antikörpern eingesetzt.
10g Schaumbeton werden nacheinander mit Lösungen von Eisen-lll-hexacyanoferrat und Eisen-ll-ammoniumsulfat (jeweils 20 mmol/l, pH: 6,5) behandelt. Das tiefblaue Produkt wird gewaschen und anschließend mit 30 ml einer Lösung von 3-Hydroxy-4-carboxy-benzoesäureazid (10mg/ml, pH: 4,0, Formel VII, Y: -COOH, X:-OH) 10min bei O0C geschüttelt und anschließend sofort mit einer Lösung von Leucin-1-nitroanilid in Acetatpuffer (lonenstärke: 0,1 mol/l, pH: 4,5) versetzt. Nach 2 h wird der Träger gewaschen und bis zur Verwendung (Isolierung von Leucinaminopeptidase) in o.g. Puffer aufbewahrt.
10g Schaumglas werden mit einer 5%igen Lösung von Acrylamid-Methylenbisacrylamid-Riboflavin (zur Gelherstellung) getränkt und durch UV-Bestrahlung mit einem Überzug von Polyacrylamid versehen. Das getrocknete Produkt wird mit einer Lösung von Titantetrachlorid in Tetrachlorkohlenstoff 2 h geschüttelt, mit Aceton und Wasser gewaschen und anschließend mit einer Lösung von 50mg N-(2-Hydroxyethyl)aminomalonsäure (Formel VIII, Z: =0, R2: -OH) in 30 ml Wasser versetzt. Nach 2stündiger Rotation der Mischung wird der funktionalisierte Träger mit Wasser gewaschen, unter Vakuum getrocknet und mit Chlorameisensäurenorbornylester in bekannter Weise die endständige Hydroxylgruppe in den aktivierten Ester überführt. Abschließend wird die Kopplung von Trypsininhibitor (aus Sojabohnen, 200mg in 100ml Karbonatpuffer, 50 mmol/l, pH: 8,0) durch Zugabe der Lösung zu dem getrockneten Träger vollzogen. Das Produkt wird zur Abtreni. ng von Trypsin eingesetzt.
300mg Dimethylaminobenzaldehyd und 50mg 1,8-Dihydroxynaphtalin-3,6-disulfonsäure werden bei pH 8,5 in Karbonatpuffer mit 25mg Bisdiazobenzidinhydrochlorid versetzt und unter schwacher Rührung 1 h bei Raumtemperatur gehalten. Das entstehende Derivat (Formel IX, X: -OH, Y: -N=N-) wird mit 5ml 0,1%iger Polyethyleniminlösung und 3g fein verteiltem Eisen-Il,llloxid versetzt und 2h bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird als Ionenaustauscher für chromatographische Trennungen eingesetzt.
10g Poly-vinylalkohol-divinylbenzen (98:2) werden mit einer wäßrigen Lösung von ZHirkonoxychlorid (2g in 50ml, pH: 3,5) 1 h auf 60°C erwärmt, anschließend gründlich gewaschen und mit einer Lösung von 200 mg Triethanolamin in 50 ml Wasser weitere 3 h auf 60°C erwärmt. Das Produkt (Formel X, R = X:-CHj-CH2-OH) wird mit Cibachronblau (50ml, 2 mmol/l, Karbonatpuffer, 50 mmol/l, pH: 8) umgesetzt (4 h, 2O0C, Rotation), gewaschen und zur Isolierung von Lactatdehydrogenase eingesetzt, die an den modifizierten Träger ohne weitere Reagentien koppelt.
10g poröses Glas („Trisoperl") werden 5h unter Rückfluß in einer Ammoniuminolybdatlösung (10 mmol/l, pH = 5,0) gekocht. Danach wird abfiltriert und mit 100ml einer 1%igen Lösung von 2-(N,N-diethylphosphonsäure)-aminoacetaldehyd (R: -CH2-CHO, Y: -CH2-CH7-PO3H2, Formel Xl) in Karbonatpuffer (pH = 7,5) versetzt. Nach 1 h wird abfiltriert und gewaschen. Der Träger wird dann mit 30ml einer Lösung von 4-Aminoben.-*oesäure in Karbonatpuffer (10 mmol/l, pH = 5,6) 24h bei Raumtemperatur behandelt, anschließend gowaschen und mit einer Lösung von Aluminiumsulfat in Acetatpuffer (pH 4,5) behandelt. Das entstehende Produkt wird in Trennsäulen zur Auftrennung chiraler Vorbindungen eingesetzt.
10g eines Composites aus 8g Ton und 2g Polyethylen werden mit 50ml einer neutralen wäßrigen Lösung von 500mg Cetyltrimethylammoniumbromid (Formel XII, X: -CH3) 48h unter Rotation bei 45 0C inkubiert. Die Ce ty I kette wirkt als chromatographisch aktive Gruppe für hydrophobe Substanzen, z.B. Lipasen.
10g poröses Titandioxid werden mit 20 ml einer Lösung von 1OmM N,N',N"-Tris-(2-phosphonatoethylamino)-acetaldehyd (Formel XIII, Y: -N-CH2-CH2-PO3H2) in destilliertem Wasser 1 h rotiert, gewaschen und in die Lösung von 3000IE eines Antikörpers in 30ml Karbonatpuffer (0,1 mol/l, pH: 8,0) gebracht. Nach 2stündiger Rotation ist die Immobilisierung beendet und das Produkt wird abfiltriert und zur Reinigung des entsprechenden Antigens eingesetzt.
10g poröse Perlcellulose werden 4 h mit einer alkoholischen Lösung von ZirKontetraethylat (2g in 50ml) unter Rückfluß auf Siedetemperatur erhitzt, anschließend mit Ethanol und Wasser gewaschen. Zu dem feuchten Träger werden 200mg 2-Aminodiphenylether-4,3',5'-tricarbonsäure (Formel XIV, Y: -COOH) in neutraler wäßriger Lösung gegeben und unter Rotation im Verlauf einer Stunde adsorbiert. 50mg Linsenlektin werden wie in Beispiel 2 mit Perjodat oxidiert und anschließend bei pH 7,0 (neutralisiert mit Hydrogenkarbonat) an den nationalisierten Träger gebunden. Das Produkt wird zur Herstellung hochaktiver Meerrettichperoxidase eingesetzt.
10g Aluminiumsilikat werden mit einer Lösung von 2g Alizarin S in 30ml Natronlauge (1 mmol/l) 2h unter Rotation umgesetzt, der Träger gewaschen und getrocknet. Zu dem trockenen Träger wird eine Mischung von 20 mmol Terephtaloylchlorid und 20 mmol Pyridin in 30 ml Toluen gegeben und innerhalb von 2 h bei 500C die ß-OH-Gruppe des Alizarins verestert. Der funktionalisierte Träger wird mit Toluen, Aceton und Wasser gewaschen und sofort danach mit 3g Isomaltose in Karbonatpuffer (10 mmol/l, pH: 8,0) versetzt. Nach 3 h ist die Immobilisierung beendet. Das Produkt wird zur Reinigung von Glucoamylase benutzt.
2g Imidazol werden in Karbonatpuffer (s. o.) mit 20ml o-Chinon (3 mmol/l) und nach 4h mit 10ml Hydrazinsulfat (10 mmol/l, pH 6,5) umgesetzt, wobei ein Brenzkatechinderivat (Formel XVI, X: -OH) entsteht. 10g poröses Eisen-lll-oxid werden 4h mit der Reaktionslösung behandelt und gewaschen. Das Produkt wird zur Isolierung von Serumproteinen eingesetzt.
10g poröses Nickeloxid werden mit einem Überschuß von 2,3-Dimercaptopropanol in Form eine 2%igen wäßrigen Lösung umgesetzt (Formel XVII, X: -SH, -OH). Nach Auswaschen des Überschusses werden 30ml einer Lösung von Dipyridin-2,2'-disulfid (3 mmol/l) in Wasser zugegeben und damit ein Teil der SH-Substanzen am Träger in Disulfidgruppen umrj. andelt. Nach Entfernen des Reagenzüberschusses wird der aktivierte Träger mit der Lösung von 500mg Dithioerythrit in Sv,. nl Karbonatpuffer nach Beispiel 15 4h behandelt und abschließend gewaschen.
100 mmol o-Phenylenbisdiazoniumchlorid werden bei pH 9,0 mit 200 mmol p-Aminophenol gekuppelt und das Produkt (Formel XVIII, Y: -OH, R6: -N=N-C6H4-N=N-) wird erneut diazotiert, danach an 10g poröses Aluminiumsilikat adsorbiert und sofort mit einer Lösung von 1 g 8-Hydroxychinolin in o. g. Karbonatpuffer umgesetzt. Das Produkt wird in Form von Schwermetallionenkomplexen zur Trennung chiraler Verbindungen genutzt.
500mg Flavinadenindinucleotid werden mit einer Lösung von 20 mmol Cyanursäurechlorid in 3ml Aceton umgesetzt, danach wird das Produkt getrocknet und in Wasser aufgenommen. Die restlichen Chloridatome werden in Karbonatpuffer abhydrolysiert und das Produkt (Formel XIX, X: -OH) wird an 10g eines porösen Titansilikates adsorbiert. Das entstandene Produkt wird zur Reinigung von Glucoseoxidase eingesetzt.
Aus o-Hydrozinobenzoesäure und p-Chlormethylbenzaldehyd wird ein Formazan hergestellt (Formel XX, R6: -N=N-, Y: -COOH), an ein Eisen-lll-silikat adsorbiert und das Chlor durch 2-(S)-Aminobutanol durch eine sekundäre Aminogruppe ersetzt. Der Träger wird zur Trennung chiraler Substanzen genutzt.
e-Chlorchinolin-S-carbonsäuremethylester wird mit Glycin zu dar N-substituierten Aminoessigsä ure umgesetzt. 0,1 g dieser Veibindung (Formel XXI1Z: =N- im Ring, =0) werden an igZirkondioxid adsorbiert und zur Reinigung von Esterasen eingesetzt.
2ÜOmg N-(2-Hydroxy-5-aminobenzyl)iminodiessigsäure (Formel XXII, X: -OH, Y: -CHj-COOH) werdon diazotiert und npch Neutralisation zu einer Lösung von 500 mg Collagen in 20 ml Kai bonatpuffer pH: 8,0 gegeben. Nach 4 h bei 20°C ist die Kopplung beendet und das Produkt wird mit 10g Eisen-ll.lll-oxid vorsetzt. Unt'jr Rotation wirri das modifizierte Collagen adsorbiert (12 h), das Produkt wird gewaschen, magnetisch abgetrennt und zur Reinigung von Proteasen genutzt.
Claims (21)
1. Verfahren zur Herstellung von chromatographischem Trägermaterial durch Immobilisierung von chromatographisch aktiven Gruppen an schwerlöslichen Trägermatarialien, dadurch gekennzeichnet, daß die Bindung der chromatographisch aktiven Gruppen, gegebenenfalls über eine Ankersubstanz, an Trägermaterialien erfolgt, die an inneren oder äußeren Oberflächen Ionen mehrwertiger Metalle enthalten, wobei die Bindung derchromatographisch aktiven Gruppen oder gegebenenfalls der Ankersubstanz, mittels heterobifunktioneller Reagenzien erfolgt, in denen eine funktionell Gruppe, gegebenenfalls unter Verwendung eines Aktivierungsreagenz, mit den zu immobilisierenden chromatographisch aktiven Gruppen oder gegebenenfalls der Ankersubstanz und die zweite Gruppierung mit den Metallionen der Matrix reagiert und daß gegebenenfalls die Oberfläche des Trägers durch Nachbehandlung mit einer weiteren bifunktionellen Verbindung modifiziert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendet jn Trägermaterialien anorganische Materialien, organische Materialien oder Composite aus beiden sind, bei denen sich an der äußeren Oberfläche und/oder an der Oberfläche von Poren im Innern des Materials, gegebenenfalls als nachträglich aufgebrachte Überzugsschicht, Ionen mehrwertiger Metalle befinden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die metallionenhaltige Überzugsschicht auf dem Trägermaterial durch dessen Umsetzung mit einer metallorganischen Verbindung, einem Metallsalz, einem Metallkomplex, einem Metallhalogenid, einem Oxy- oder Hydroxysalz erzeugt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die anorganischen Trägermaterialien schwer lösliche natürliche oder synthetisch hergestellte Oxide, Salze, Mineralien, Gläser oder Keramiken sind.
5. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial ein ferromagnetisches Material ist oder ferromagnetische Bereiche enthält.
6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als organische Trägermaterialien Polymere eingesetzt werden, die mit Metallverbindungen nach Anspruch 3 unter Bildung einer metallionenhaltigen Überzugsschicht reagieren.
7. Verfahren nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägermaterialien anorganisch-organische Composite sind, wobei dieses organische Material ein Trägermaterial nach Anspruch 6 oder ein nicht reaktives Material oder ein Material ist, in dem oder an dem nach bekannten Verfahren chromatographisch aktive Gruppon oder andere Biomaterialien immobilisiert sind.
8. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Trägermaterialien anorganisch-organische Composite sind, in denen ein organisches Trägermaterial nach Anspruch 6 durch Zusätze von anorganischem Material in seinen Eigenschaften, wie zum Beispiel Druckfestigkeit verbessert wird, v/obei das organische Material nach Anspruch 6 zur Immobilisierung von chromatographisch aktiven Gruppen genutzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrwertigen Metallionen ar der Oberfläche der Träger Ionen von Elementen der zweiten bis fünften Haupt- oder der Nebengruppen des Periodensystems, einschließlich der Lanthaniden sind.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein heterobifunktionelles Reagenz verwendet wird, das als eine funktionell Gruppe, die mit der chromatographisch aktiven Gruppe oder der Ankersubstanz direkt reagiert, eine Säureazid-, eine Säurehalogenid-, eine Säureanhydrid-, eine Isocyanat-, eine Isothiocyanate eine aktivierte Ester-, eine Disulfide eine Aldehyd- oder eine Diazogruppe enthält.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein heterobifunktionelles Reagenz verwendet wird, das als eine funktioneile Gruppe, die nach Reaktion mit einem Aktivierungsreagenz mit der chromatographisch aktiven Gruppe oder gegebenenfalls der Ankersubstanz reagiert, eine Amino-, Hydrazino-, Säureamid-, -hydrazid-, -halogenid , -anhydrid-, -thioamid-, -imid-, Ester-, Lactam-, Lacton-, Carboxyl-, Carbonyl-, Nitril-, Oxim-, Hydroxyl-, Sulfylhydryl-, Halogen-, Alken-, Alkin- oder eine CH-acide Gruppe enthält.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein heterobifunktionelles Reagenz verwendet wird, das als zweite funktioneile Gruppierung eine chelatbildende Gruppierung enthält, die aus einer oder mehreren Gruppen mit der Fähigkeit zur Bildung von Hauptvalenzbindungen und mindestens einer Gruppe mit der Fähigkeir zur Bildung von Nebenvalenzbindungen besteht.
13. Verfahren nach Anspruch 1 und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die chelatbildende Gruppierung Molekülbereiche mit Strukturen nach Formel I—XXII im heterobifunktionellen Reagenz besitzt.
1Y X Z XX Z
R-CX R-N-Y R-C-Y R-C-C-Y R-C-C1C2=Z
Y Y
(I) (II) . (IH) (IV) (V)
X XY ZZ XXY
R-C-C1-C2=Zf-) R-C-C1-C2- R2 C-C-C-R2 R-C-C1 -C-C2-C2 =
R (VI) (VII) (VIII) (IX)
X YX Y Y
RN R-N R-N+-X
X Y X
(X) (Xl) (XII) (XIII) (XIV)
ZX XXXXX Y Y
R-C-C1-C-C2- R-C-C1C2- R-C-C-C- R-C-Co-C1-R5 C1-C2 -
WW W \ Λ \ \ \ W W \
' (XV) (XVl) (XVII) (XVIII)
X ,Y ZZ XY
R C1=N- R-NH-N-C-R5-C1-C2- R-C-C-NH-C- R-C-C-C-N
Y (XIX) (XX) (XXI) (XXIl)
wobei R den Molekültoil darstellt, an dem sich, über aliphatisch^, aromatische oder heterocyclische, gegebenenfalls substituierte oder Heteroatome enthaltende Gruppierungen gebunden, die zur kovalenten Bindung der chromatographisch aktive Gruppen notwendige funktionell Gruppe befindet, und
X: -ORn-SRn-NR1R2,-NO,-NR1OH,-R4OH,
Y: -COORn-R4-COORn-O-R4-COORv-NH-R4-COORn-S-R4-COOR11-CONR1R2,
-CONHOH, -PO3H2, -R4-PO3H2, -NHOH, -SO3H, -OH, -H, Z: =0, =S, -NH, =NOH, --N-in einem heterocyclischen Ring, R1: -H.einAlkylrest,
R2: -H7-NH2, ein Alkylrest, ein cyclischer Molekülrest,
R3: ein aromatischer oder heterocyclischer Molekülrest,
R3: ein aromatischer oder heterocyclischer Molekülrest,
R4: einAlkylen-,Arylen-oderAralkylenrest,
R5: eine-N=N-odereine-CH=N-Gruppe und
C1 und C2 Teile eines Kettenmoleküls, eines Ringes oder Ringsystems sein können.
14. Verfahren nach Anspruch 1,12 und 13, dadurch gekennzeichnet, daß als chelatbildende Gruppierungen Molekülstrukturen genutzt werden, bei denen die Ausbildung von Haupt- und Nebonvalenzen zwischen der chelatbildenden Gruppierur 3 und Metallionen des Trägers zu einer fünf- oder sechsgliedrigen Ringstruktur führt.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das heterobifunktionelle Reagenz zunächst über die Chelatbildung mit dem Träger reagiert und dann mit den chromatographisch aktiven Gruppen zur Reaktion gebracht wird.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das heterobifunktionelle Reagenz zunächst an die chromatographisch aktiven Gruppen gebunden wird und anschließend durch Inberührung bringen des Trägers mit der so modifizierten chromatographisch aktiven Gruppe die Immobilisierung vollzogen wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zunächst Ankermoleküle an den Träger immobilisiert werden und daß die chromatographisch aktiven Gruppe anschließend in bekannter Weise durch intermolekulare Wechselwirkungen oder kovalente Bindung an diese Ankermoleküle gebunden werden.
18. Verfahren nach Anspruch 1 und 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Ankermoleküle natürliche oder synthetische Polymere eingesetzt werden, an die in bekannter Weise die chromatographisch aktiven Gruppen gebunden werden.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die bifunktionelle Verbindung zur Nachbehandlung des Trägers eine chelatbildende Gruppierung nach Anspruch 12-14 und eine Gruppierung enthält, die die Löslichkeit des Trägers im Reaktionsmedium verringert, die eine unspezifische Adsorption am Träger und/oder an der chromatographisch aktiven Gruppe unterdrückt, die das Verteilungsgleichgewicht feinverteilter Trägerpartikel in flüssigen Zweiphasensystemen beeinflußt und/oder durch Wechselwirkungen mit der chromatographisch aktiven Grupe oder mit der zu trennenden Komponente die Selektivität der chromatographisch aktiven Gruppen beeinflußt.
20. Verfahren nach Anspruch 1 und 20, dadurch gekennzeichnet, daß die bifunktionelle Verbindung zur Nachbehandlung des Trägers neben der Chelatgruppe nach Anspruch 12-14 einen aliphatischen oder einen aromatischen Kohlenwasserstoffrest, einen heterocyclischen Rest, eine ionenaustauschende Gruppe, eine chelatbildend6 Gruppe, eie optisch aktive Gruppe, einen Kohlehydratrest, eine Ester- oder Amidgruppe enthält.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die chromatographisch aktive Gruppe eine aliphatische Verbindung mit einer Kettenlänge von mindestens 3 C-Atomen, eine aromatische oder heterocyclische Verbindung mit 1 bis 5 Ringen, ein cyclisches oder nicht cyclisches natürliches, künstlich verändertes oder synthetisches Polymer, eine helicale Verbindung, ein Antikörper oder Antigen, ein Lectin, ein Kohlenhydrat, ein Farbstoff, eine optisch aktive Verbindung, ein Kronenether, ein Kryptand, ein Chelatbildner, ein Chelatkomplex, eine saure oder basische Gruppe ist.
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| DD32528189A DD297877A5 (de) | 1989-01-27 | 1989-01-27 | Verfahren zur herstellung von chromatographischen traegermaterial |
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN114594170A (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-07 | 复旦大学 | 一种磁固相萃取结合快速原位衍生化的体内药物分析方法 |
-
1989
- 1989-01-27 DD DD32528189A patent/DD297877A5/de unknown
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| CN114594170A (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-07 | 复旦大学 | 一种磁固相萃取结合快速原位衍生化的体内药物分析方法 |
| CN114594170B (zh) * | 2020-12-03 | 2024-05-17 | 复旦大学 | 一种磁固相萃取结合快速原位衍生化的体内药物分析方法 |
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