DD298402A5 - Substituierte isothiazolo-pyridon-azetidinylderivate, ihre herstellung und ihre anwendung als medikament - Google Patents

Substituierte isothiazolo-pyridon-azetidinylderivate, ihre herstellung und ihre anwendung als medikament Download PDF

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DD298402A5
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Abstract

Die Erfindung bezieht sich auf substituierte Isothiazol-pyridon-azetidinyl-Derivate der allgemeinen Formel * welche man auch in der tautomeren Formel II schreiben kann: und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze. Die gefunden Verbindungen von neuen Isothiazol-naphthyridin-azetidinyl-, Isothiazol-chinolin-azetidinyl- und Isothiazol-pyrido-benzoxazin-azetidinyl-Derivaten besitzen eine sehr ausgepraegte antimikrobielle Aktivitaet. Formel I und II{substituierte Isothiazol-pyridon-azetidinyl-Derivate; Isothiazol-naphthyridin-azetidinyl-Derivat; Isothiazol-chinolin-azetidinyl-Derivat; Isothiazol-pyridon-benzoxazin-azetidinyl-Derivat}

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Isothiazol-pyridon-azetidinyl-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Medikamente
oder Zwischenprodukte für diese.
Es sind bereits aus der Europäischen Patentanmeldung 227088 Isothiazol-naphthyridine und Isothiazol-chinoline bekannt. Weiterhin sind durch die Europäische Patentanmeldung 228661 Isothiazol-pyrido-benzoxazine bekannt. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, entsprechende Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Medikamente oder Zwischenprodukte für diese zu schaffen, die es ermöglichen, neue derartige Derivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften herauszubilden. Es wurde nun eine Reihe von neuen Isothiazol-naphthyridin-azetidinyl-, Isothiazol-chinolin-azetidinyl- und Iso.thiazol-
pyridobenzoxazin-azetidinyl-Derivaten gefunden, die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden, eine sehr ausgeprägteantimikrobielle Aktivität besitzen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Derivate der allgemeinen Formel I:
welche man auch in der tautomeren Formel Il schreiben kann
- A ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom mit einem anhängenden Wasserstoffatom (C-H) oder auch ein Kohlenstoffatom mit einem anhängenden Halogenatom (C-X) darstellt, wobei in diesem Fall X ein Brom, Chlor oder Fluoratom bedeutet,
- R1 ein Alkyl-Radikal oder ein niederes CycloaUyl-Radikal, ein niederes Halogenalkyl-Radikal, ein Aryl-Radikal oder ein insbesondere durch ein oder mehrere Fluoratome substituiertes Aryl-Radikal darstellt,
- R2 und R7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal bedeuten,
- R3, R; und Re, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Aminoalkyl-Radikal, ein Alkylamino-Radikal oder ein Alkylaminoalkyl-Radikal darstellen,
- R4 ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Hydroxyl-Radikal, ein Amino-Radikal, ein Aminoalkyl-Radikal, ein Alkylamino-Radikal, ein Dialkylamino-Radikal, ein Stickstoff-Heterocyclus-Radikal, das ein Ring mit 3 bis 6 Gliedern sein kann, ein Alkylaminoalkyl-Radikal, ein Alkylcarboxamido-Radikal, wobei in diesem letzten Fall das Alkyl-Radikal mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, ein Arylsulfonyloxy-Radikal, ein Alkylsulfonyloxy-Radikal, ein Carboxamido-Radikal, das nicht oder am Stickstoff substituiert sein kann, oder ein Cyano-Radikal ist,
- Ra ein Wasserstoffatom, ein Nitro-Radikal, ein Amino-Radikal oder ein substituiertes Amino-Radikal darstellt, und
- A und R, zusammen eine durch die Gruppen C-CH2-CHz-CHRg- oder C-O-CH2-CHR8 bezeichnete Bindung bilden können, wobei in den genannten Gruppen R9 ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal bedeutet und in diesem letzten Fall ein chirales Zentrum mit einer ,R"-oder „S"-Konfiguration existiert.
Die Azetidin-Substituenten können, je nach Anzahl, Beschaffenheit und relativer Position der Substituenten, bis zu drei chirale Zentren aufweisen, jedes von ihnen mit einer „R"· und „S"-Konfiguration. Die erfindungsgemSße Lösung umfaßt auch ihre physiologisch akzeptablen Salze mit Mineralsäuren, wie Hydrochloride, oder
mit organischen Säuren, wie Toluensulfonate oder Methylsulfonate.
Die Stereochemie der erfindungsgemäßen Derivate wird durch diejenige der Ausgangsprodukte bestimmt. Durch
entsprechende Auswahl der Stereochemie von jedem der Ausgangsprodukte kann man alle möglichen Stereoisomeren erhaltenund in dem Fall, wo das Reaktionsprodukt eine stereoisomere Mischung ist, können die Bestandteile getrennt werden, und ihre
Konfiguration wird durch bekannte Verfahren festgelegt. Die neuen Derivate der allgemeinen Formel (I) können in weiterer Ausbildung der Erfindung nach folgenden Verfahren
hergestellt werden:
Durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel III:
III
in der A, Ri und R8 die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Fluor, darstellt, mit einem Azetidin der allgemeinen Formel (IV):
IV
worin Rj, Ra, R4, Rs> Re und R; die zuvor erwähnten Bedeutungen besitzen.
Die Reaktion erfolgt in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, den Trialkylaminen wie Triethylamin, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril oder auch den Estern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder fn einer Mischung dieser Lösungsmittel. Die am besten geeigneten Temperaturen schwanken zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, und die Reaktionszeiten liegen zwischen 1 Stunde und 24 Stunden. Die heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die man als Ausgangsprodukte für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden kann, sind bereits beschriebene Verbindungen, wie in D.T. W.Chu,
P. B. Fernandas, A.K.CIaiborne, L.Shen und A.G. Pernet, Drugs Exptl. Chim. Res. 14 (β), 379 (1988). Andererseits sind die Verbindungen der allgemeinen Formel IV, die die anderen Ausgangsprodukte für die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden, bekannt oder wurden synthetisiert, wie beispielsweise in
A. G. Anderson und R. Lok, J. Org. Chem. 1972,37,3953 oder auch in R. H. Higgins und N. H. Cromwell, J. Heterocycl. Chem., 1971,
8,1059 und auch in N.H.Cromwell und B.Phillips, Chem. Rews., 1979,79,331.
Die Azetidine der allgemeinen Formel IV können je nach Anzahl, Beschaffenheit und relativer Position der Substituenten, bis zu
drei chirale Zentren aufweisen, und man kann die verschiedenen Stereoisomere entweder durch asymmetrische Synthese oderdurch verschiedene Arten von Trennungen gemäß den in der organischen Chemie bekannten Verfahren erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch akzeptablen Salze, wie die Salze mit Mineralsäuren, z.B. Hydrochloride, oder mit organischen Säuren, z. B. Toluensulfonate oder Methylsulfonate, werden vorzugsweise in Form von
pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert. In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Derivate beschrieben. Einige typische Anwendungsformen werden ebenfalls beschrieben. Die nachfolgenden, zur Veranschaulichung angegebenen Beispiele sollen jedoch in keiner Weise den Umfang der Erfindung
einschränken.
Beispiel t Herstellung von S-Cyclopropyl-e-fluor^-O-amlno-i-azetidinyD^.SAS-tetrahydroisothiazollb^-bl-chinolin-a^-dion Man hält eine Mischung von 140mg (0,475 inMol) 9-Cyclopropyie,7-difluor-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b)-chinolin-3,4-
dion, 300mg (2 mMol) 3-Aminoazetidin-Dihydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5ml Pyridin und 5ml Dimethylsulfoxid2 Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält 102 mg9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 27O0C
Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ (DMSO-d6-ATFA):
8,42 (breit, 2H); 7,60 (d, 1H, J = 13Hz); 6,79(d, 1H, J = 7Hz); 4,16{m,4H) 3,42 (m, 2H); 1,20 (m, 4H).
IR (KBr): 1629,1602,1492 cm"1
Beispiel 2
Herstellung von 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahyclroisothiazol[5/4-b]-chinolin-3,4-dion Man hält eine Mischung von 500mg (1,7 mMol) g-Cyclopropyl-e^-difluor^.SAg-tetrahydroisothiazollS^-bl-chinolin-S^-dion, 750mg (3,4 mMol) S-frrifluoracetamido-N-methyO-azetidinOihydrochlorid und 1,2ml Triethylamin in 10ml Pyridin und 10ml Dimethylsulfoxid 1,5 Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält 430 mg S-Cyclopropyl-e-fluor^-IN-methyl-S-trifluoracetamido-i-azetidinyD^.SAd-tetrahydroisothlazollS^-bl-chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 284-2900C, das anschließend unter 2stündigem Erhitzen mit 10%iger Natronlauge hydrolysiert wird. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält 340mg 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-1-azetidinyl)-2,3A9-tetrahydroisothiazol[5Ab]<hinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 2700C (Z). Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ (DMSO-d6-ATFA):
9,22 (breit, 2H); 7,71 (d, 1 H, J = 13Hz); 6,81 (d, 1H, J = 6Hz); 4,35 (m,4H); 3,45 (m, 1 H); 2,64 (s, 3H); 1,29(m,4H). IR (KBr): 1629,1538,1497,1431 cm"1
Beispiel 3 Herstellung von 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-dimethylamino-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b)-chinolin-3,4-dion Man hält eine Mischung von 150mg (0,51 mMolO-Cyclopropyl-e^-difluor^aAS-tetrahydroisothiazolIBAbl-chinolin-S^-dion,
250mg (1,45 mMol) 3-Dimethylaminoazetidin-Dihydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5ml Pyridin und 5ml Dimethylsulfoxid2 Stunden lang unter Rückfluß. Dann verdampft man das Pyridin und das Triethylamin unter Vakuum, filtriert nach Abkühlung,wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält 126mg 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-dimethylamino-1 -
azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol(5,4-b]-chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 2870C (Z).
Spektroskopische Daten: 1H NMR, delta (DMSO-d6-ATFA):
7,70(d, 1 H, J = 13Hz); 6,77 (d, 1H, J = 7Hz); * 34 (m,4H); 3,43 (m, 2H); 2,83 (s, 6H); 1,20 (m. 4H).
IR(KBr): 1640,1612,1501cm"1
Beispiel 5 Herstellung von S-Cyclopropyl-e-fluor^-ftrene-S-amino^-methyl-i-azetidinyll^^^.S-tetrahydroisothiazollS^-bl-chinolin-S^- Man hält eine Mischung von 150mg (0,51 mMol) 9-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol(5,4-b]-chinolin-3,4-dion,
300mg (1,9 mMol) trans-3-amino-2-methylazetidin-Dihydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5ml Pyridin und 5ml
Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält
105mg S-Cyclopropyl-e-fluor^-ltrans-S-amino^-methyl-i-azetidinyD^.S^^-tetrahydroisothiazollo^-bl-chinolin-S^-dion vom
Schmelzpunkt 264 bis 267°C. Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ (DMSO-d6-ATFA):
8,34 (breit, 2H); 7,75 (d, 1H, J = 13Hz); 6,89 (d, 1H, J = 7Hz); 4,44 (m, 2H); 3,88 (m, 1 H); 3,44 (m, 2H); 1,52 (d, 3H); 1,20 (m, 4H).
IR (KBr): 1628,1592,1486cm"1
Beispiel J
Herstellung von 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetr8hydroisothiazol(5,4-b]-chinolin-3,4-dion Man hält eine Mischung von 90mg (0,3 mMol) 9-Cyclopropyl-6,7-difluor-2,3,4,9-t6trahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-dion, 200mg (1,25 mMol) S-Amino-S-methyl-azetidin-Dihydrochlorid und 1 ml Triethylamin in 5ml Pyridin und 5ml Dimethylsulfoxid zwei Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält 70mg
Schmelzpunkt 297-302T. SpektrosKopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
8,50 (breit, 2H); 7,72 (d, 1H, J = 13Hz); 6,79 (d, 1H, J = 7Hz); 4,21 (m, 4H); 3,45 (m, 1 H); 1,64 (s, 3H); 1,25 (m, 4H).
IR (KBr): 1629,1592,1492 cm"1
Herstellung von g- Methylsulfonat Man suspendiert 60mg (0,17
chinolin-3,4-dion in 10 ml Methanol und gibt einen Überschuß an Methylsulfonsäure hinzu. Dann rührt man 15 Minuten lang,filtriert, wäscht mit Methanol, trocknet in der Wärme und erhält 55mg des oben angegebenen Salzes vom Schmelzpunkt 223 bis
Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
8,44 (breit, 2H); 7,62 (d, 1H1J = 13Hz); 6,72 (d, 1H1J= 7Hz); 4,16 (m,4H); 3,43 (m,1 H); 2,50 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 1,20 (m,4H).
IR (KBr): 1638,1617,1498cm"1
Beispiel 10 Herstellung von 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-methylamino-3-methyl-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4- Nach einem Verfahren, das völlig identisch mit dem in Beispiel 2 beschrieben ist, erhält man das 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(N-
methyl-S-trifluoracetamldo-S-methyl-i-azetidinyD^.S^^-tetrahydroisothiazollS^-bl-chinolin-S^-dion vom Schmelzpunkt286-29O0C, das unter 2stündigem Erhitzen mil 10%iger Natronlauge hydrolysiert wird. Man erhält das g-Cyclopropyl-e-fluor^-O-methylamino-S-methyl-i-azetidinyD^.SAS-tetrahydroisothiazollS^-bl-chinolin-S^-dion vom Schmelzpunkt größer als 3000C.
Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
9,39(breit,2H);7,80(d,1H,J==13Hz);6,90(d,1H,J = 6Hz);4,28(m,4H);3,46(m,1H);2,70(s,3H);1,69(s,3H);1,22(m,4H).
IR (KBr): 1 625,1597,1495,1474,1428,1385cm"1
Beispiel 22 Herstellung von S-Cyclopropyl-e-fluor-V-O-ethylamino-i-azetldinyD^.S.^-tetrahydroisothiazollBAbl-chinolin-aAdion Nach einem Verfahren, das völlig identisch mit dem in Beispiel 2 beschrieben ist, erhält man das 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(N-
ethyl-3-trifluoracetamido-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol-l5,4-b]-chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 266--2590C, dasunter 2stündigem Erhitzen mit 10%iger Natronlauge hydrolysiert wird. Man erhält das 9-Cyclopropyl-6-fluor-7-(3-ethylamino-1-
azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 231-2360C.
Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
9,39 (breit, 2H); 7,69 (d, 1H, J = 13Hz); 6,80(d, 1H, J = 6Hz); 4,29 (m,4H); 3,43 (m, 1 H); 3,03 (m, 2H); 1,31 (m, 7H);
IR (KBr): 1628,1601,1492,1472,1422cm"1
Beispiel 29 Herstellung von g-Cyclopropyl-e.e-difluor
3,4-dion
Man hält eine Mischung von 125 mg (0,4 mMol) g
128mg (0,8 mMol) trans-2-Methyl-3-aminoazetidin-Dihydrochlorid und 0,34ml Triethylamin in 4ml Pyridin und 4ml
Dimethylsulfoxid 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man filtriert, wäscht mit Wasser und Ethanol, trocknet in der Wärme und erhält
vom Schmelzpunkt 268-27O0C.
Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
8,35(breit, 3H); 7,66 (d, 1H, J = 13Hz); 4,70(m, 2H); 4,10 (m, 1 H); 3,78 (m,2H); 1,53 (d,3H, J = 6Hz); 1,15 (m, 4H).
IR (KBr): 1623,1608,1605,1465,1424 cm"1
Beispiel 33 Herstellung von g-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-amino-S-methyl-i-azetidlnyD^.S^^-tetrahydroisothlazollB^- Man hält eine Mischung von 250mg (0,8 mMol) g-Cyclopropyl-ej.e-trifluor-'.SAg-tetrahydrolsothlazollSAbl-chlnolln,
3,4-dion, 255mg (1,6 mMol) 3-Methyl-3-aminoazetidin-Dihydrochlorid und 0,6ml Triethylamin in 10ml Pyridin 2 Stunden langunter Rückfluß. Man dampft unter Vakuum ein, setzt eine Mischung von Ethanol und Wasser hinzu, filtriert und wäscht. Manerhält auf diese Weise 0,225g g-Cyclopropyl-e.e-difluor^-O-amino-S-methyl-i-azetidinyD^^Ag-tetrahydroisothiazolIS^-b]-
chinolin-3,4-dion vom Schmelzpunkt 294-3000C.
Spektroskopische Daten:
IR (KBr): 1630,1602,1469cm"1
Herstellung von 9-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-2,3,4,9-tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-
dion-Methylsulfonat
Man suspendiert 120mg (0,32 mMol) 9-Cyclopropyl-6,8-difluor-7-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl-2,3,4,9-
totrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-dion in 10ml Methanol und gibt einen Überschuß an Methylsulfonsäure hinzu. Dannrührt man 15 Minuten lang, filtriert, wäscht mit Methanol, trocknet in der Wärme und erhält 120 mg des oben angegebenen
Salzes vom Schmelzpunkt 248-2530C. Spektroskopische Daten: 1H NMR, δ, (DMSO-d6-ATFA):
8,40 (breit, 2H); 7,62 (d, 1H, J = 12Hz); 4,35(m,4H); 3,70 (m, 1 H); 2,50 (s,3H); 1,55 (s, 1 H); 1,07 (m,4H).
IR (KBr): 1648,1619,1468cm"1
Unter Verwendung von g-Cyclopropyl-O-fiuor^.S^^-tetrahydroisothiazollB^-bl-chinolin-S^-dion als Ausgangsprodukt kann
man nach dem gleichen Verfahren der Beispiele 1,3 und 5 die Produkte der Beispiele 1 bis 24 (Tabelle I) erhalten; unter
Verwendung von g-Cyclopropyl-ej-difluor^.SAS-tetrahydroisothiazollö^-blli.eichinolin-SAdion als Ausgangsprodukt kann
man nach dem gleichen Verfahren des Beispiels 33 die Produkte der Beispiele 25 bis 48 (Tabelle I) erhalten; unter Verwendungvon g-Cyclopropyl-e^-difluor^.SAg-tetrahydroisothiazollS^-blli.e) naphthyridin-3,4-dion als Ausgangsprodukt kann man
nach dem gleichen Verfahren des Beispiels 5 die Produkte der Beispiele 49 bis 72 (Tabelle I) erhalten;
unter Verwendung von 1-Methyl-4,5-difluor-1,2,8,9-tetrahydro-7H-isothiazol[4', 5': 5,6]-pyrido[1,2,3-d e][1,4] benzoxazin-7,8-dion als Ausgangsprodukt kann man nach dem gleichen Verfahren des Beispiels 5 die Produkte der Beispiele 73 bis 96 (Tab. I)
erhalten.
Tabelle I
J \
Beispiel . A Rx Ra R3 R* Ro R« . R, R. Formel
1 CH H H H3N H H H H Cxe Ηχ3 F N4 O3 S
2 CH [>- H H MeNH H H H H C17 H17 F N4 O3 S
3 CH H H Me3N H H H H CX7 Hx8 F N4 O3 S
4 CH >- H H HO H H H H Cxe H14 F N3 O3 S
5 CH H H H3N H Me H H Cx7 Hx7 F N4 O3 S
6 CH O- H H MeNH H Me H H Cxe H18 F N4 O3 S
7 CH O H H Me3N H Me H H Cx» Η3χ F N4 O3 S
θ CH t> H H HO H Me H H Cx7 Ηχβ F N3 O3 S
9 CH 0- H H H3N Me H H H CX7 H17 F N4 O3 S
10 CH 0- H H MeNH Me H H H Cxe Hi» F N4 O3 S
11 CH 0- H H Me3N Me H H H Cxe H31 F N4 O3 S
12 CH t>- H H HO Me H H H Cx7 Ηχβ F N3 O3 S
13 CH 0- H Me H3N H Me H H Cxe Ηχβ F N4 O3 S
Tabelle I (Fortsetzung
Beispiel A Rx Ra R3 R* R» Re R-/ R. Formel
14 CH H Me MeNH H Me H H C1, H31 F N* Oa S
15 CH H Me Me3N H Me H H C30 H35 F N* O3 S
16 CH H Me HO H Me H H Cle Ηχβ F N3 O3 S
17 CH >- H Me HaN Me H H H Ci. Ηχβ F N4 Oa S
18 CH \> H Me MeNH Me H H H C30 H33 F Ν« O3 S
19 CH >- H Me Me3N Me H H H C30 H33 FN4 O3 S
20 CH H Me HO Me H . H H Cle H10 F N3 O3 S
21 CH t>- H H H3NCH3 H H H H C17 Hi7 F Ν« O3 S
22 CH K H EtNH H H H H C18 Hao F N* O3 S
23 CH H H HaNCH3 Me H H H Ci. H1, F N* O3 S
24 CH [> H H H3NCH3 H Me H H C18 Ht9 F Ν« O3 S
25 CF > H H H3N H K H H C10 Ηχ* F3 N* Oa S
26 CF D^ H H MeNH H H H H Cx7 Ηχβ Fa N4 Oa S
27 CF H H Me3N H H H H Cxe Ηχβ F3 N4 Oa S
28 CF H H HO H H H H C10 Hx3 F3 N3 O3 S
29 CF ΐ>~ H H H3N H Me H H Cx7 H10 F3 N4 O3 S
30 CF H H MeNH H Me H H Cie Ηχβ F3 N4 O3 S
31 CF H H Me3N H Me H H Cxe H3O F3 N4 O3 S
32 CF H H HO H Me H H Ci7 Hia F3 N3 O3 S
33 CF > H H. HaN Me H H H Ci7 Ηχβ F3 N4 O3 S
l>
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[>
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Ν» (O OO
Tabelle l Fortsetzung
Beispiel Ά Rx Ra R3 R* Re Ro R7 R. Form-el
34 CF H H MeNH Me H H H Cie Hie F2 N4 O2 S
35 CF H H Me2N Me H H H Cle H3, F2 N4 O2 S
36 CF H H HO Me H H H C17 H15 F2 N3 O3 S
37 CF 4 H Me H3N H Me H H Cle Hle Fa N* O2 S
38 CF > H Me MeNH H Me H H C19 H.-.O F2 N4 O2 S
39 CF t> H Me Me2N H Me H H C20 H22 F2 N4 O2 S
40 CF >- H Me HO H Me H H C18 H17 Fa N3 O3 S
41 CF >- H Me H3N Me H H H Cie fixe F3 N4 O2 S
42 CF t> H Me MeNH Me H H H Cle H30 F2 N4 O2 S
43 CF i> H He Me3N Me H H H Cao H33 F2 N4 O3 S
44 CF >- H Me HO Me H H K Cxe H17 F3 N3 O3 S
45 CF >- H H H2NCH3 H H H H C17 Hle F3 N4 O2 S
46 CF >- H H EtNHCHa H H H H C19 H21 F2 N4 O2 S
47 CF > H H H2NCH3 Me H • H H C10 Hle F3 N4 O3 S
48 CF > H H H2NCH2 H Me H H C1. Hle F3 N4 O3 S
49 N H H H2N H H H H C1S H14 F Na O3 S
50 N H H MeNH H H H H Cle H10 F Na O2 S
51 N H H Me2N H H H H C17 H10 F Na O2 S
52 N O H H HO H H H H Cla H13 F N4 O3 S
53 N t> H H H3N H Me H H Cia H10 F Na O3 S
N) (O OO
60 C 3 N JJ O) CO U U O Cn
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X X X X X X X X X α X X π χ X X X α XJ MM X C.
OS CJ υ CJ Ü CJ CJ CJ CJ CJ υ O CJ CJ υ CJ CJ CJ ω O O
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OS X X X X X X X X χ X X X χ X X χ χ =
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Σ Σ Σ X X X X Σ Σ Σ Σ X X X X X A Σ
4) 41 41 4) 4> 4) 4) (U ζ 4)
X X X Σ Σ Σ Σ X X X X Σ Σ Σ Σ X Σ ν*
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O) X X X X X X X X X X X X X X X X χ X
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Tabelle I Fortsetzung
'Beispiel A - R1 C-O-CH3-CH(CH3)- Ra R3 R« R. Re R7 R. Formel
73 C-O-CH3-CH(CH3)- H H H3N H H H H C16 H15 F N4 O3 S
74 C-O-CH3-CH(CH3)- H H MeNH H H H H C17 H17 F N4 O3 S
75 C-O-CH3-CH(CH3)- H H Me3N H H H H Cie H15, F N4 O3 S
76 C-O-CH3-CH(CH3)- H U HO H H H H Cle HX4 F N3 Ο« S
77 C-O-CH3-CH(CK3)- H H H H3N H Me Ii H C17 H17 F N4 Oa S
78 C-O-CH3-CH(CH3)- H H MeNH H Me H H Cle Hi9 F N4 O3 S
79 C-O-CHa-CH(CH3)- H Me3N H Me H H Cle H31 F N4 O3 S
80 C-O-CH3-CH(CH3)- H Ii HO H Me H H Ci7 H10 F N3 O4 S
81 C-O-CH3-CH(CH3)- H H H3N Me H H H C17 H17 F N4 O3 S
82 C-O-CH3-CH(CH3)- H H . MeNH Me H H H Cle Η1β F N4 O3 S
83 C-O-CH3-CH(CH3)- H H Me3N Me H H H C10 H31 F N4 O3 S
84 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me HO Me H H H C17 Hle F N3 O4 S
85 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me HaN H Me H H Cio Hie F N4 O3 S
86 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me MeNH H Me H H Cxs> H31 F N4 O3 S
87 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me Me3N H Me H H C3O H33 F N4 O3 S
88 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me HO H Me H H Cia Hle F N3 O4 S
89 C-O-CH3-CH(CH3)- H Me H3N Me H H · H C10 Hle F N4 O3 S
90 H MeNH Me H H H Cle Hai F N4 O3 S
M (O OO
Tabelle Fortsetzung
Beispiel A - R1 Ra R3 R* Me Re Rt· R. Formel
91 C-O-CHa-CH(CH3)- H Me MeaN Me H H H Cao Ha3 F N* O3 S
92 C-O-CHa-CH(CH3)- H Me HO H H H H Cxe Hle F N3 O* S
93 C-O-CHa-CH(CH3)- H H HaNCHa H H H H Ci7 H17 F N* O3 S
94 C-O-CH3-CH(CH3)- H H EtNHCHa Me H H H Cxt> Haa F N„ O3 S
95 C-O-CHa-CH(CH3)- H H HaNCHa H H H H C1. Η1β F N«. O3 S
96 C-O-CH3-CH(CH3)- H H HaNCHa Me H H Cle H39 F N* O3 S
M (O OO
Biologische Aktivität
Die pharmakologische antimikrobiell Wirkung dieser Verbindungen wurde gemäß den 'inten angegebenen Referenzen
untersucht.
Pharmakologische antimikrobielle Aktivität (G. L. Daquet et Y. A. Chabbect, techniques en bacterlologle. Vol.3, Flammarlon Medecine-Sciences, Paris 1972, und W.B. Hugo et A.D.Rusell, Pharmaceutical Mlcroblologoy, Blackwell Scientific Publications,
London, 1977.
Kulturmedium und Lösungsmittel:
antibiotischer Agar Nr. 1 (Oxoid CM 327)
Tripton-Soja-Bouillon (Oxoid CM 129) • Physiologische Ringer-Lösung 1/< (Oxoid BR 52) Dextrose-Agar (BBL 11165)
Mikroorganismen:
Bacillus subtilis ATCC 6633
Citrobacterfreundii ATCC112606
Enterobacteraerogenes ATCC15038
Enterobacter cloacae ATCC 23355
Bacillus cereus ATCC1178
Escherichiacoli ATCC10799
Escherichiacoli ATCC 23559
Klebsiellapneumoniae ATCC10031
Proteus vulgaris ATCC 8427
Morg.morganii ATCC 8019
Pseudomonasaeruginosa ATCC 9721
Pseudomonasaeruginosa ATCC10145
Salmonella typhimurium ATCC14028
Salmonella typhimurium ATCC 6539
Serratiamarcescens ATCC13880
Shigellaflexnerii ATCC12022
Staphylococcus epidermis ATCC155-1
Staphylococcus aureus ATCC 25178
Staphylococcus faecalis ATCC10541
Präparation der Inokulationen
Jeder der Mikroorganismen wird durch Stria in Tuben mit antibiotischem Agar Nr. 1 inseminiert und 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 370C inkubiert. Dann nimmt man eine Kulturschlinge, inseminiert in eine Tripton-Soja-Bouillon und inkubiert 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 37 0C. Dann verdünnt man die erhaltene Kultur mit physiologischer Ringer-Lösung zu 1/4, so daß man eine normalisierte Suspension von 10~14ufc/ml für jeden Mikroorganismus erhält.
Präparation des Milieus, das die Derivate der allgemeinen Formel I enthält:
Ausgehend von einer Lösung von 100ug/ml wird jedes Produkt in Dextrose-Agar (zuvor geschmolzen und bei einerTemperatur von 50°C gehalten) verdünnt, und zwar durch schrittweise Verdünnungen, so daß man die folgenden Konzentrationen erhält: 64
-32-16-8-4-2-1-0,5-0,25-0,125\ig Derivat pro ml Milieu.
Danach wird jede Konzentration von jedem Produkt in Petri-Schalen mit 10cm Durchmesser aufgeteilt, im Verhältnis von 10ml
Milieu pro Schale und in soviel Schalen, wie zu testende Mikroorganismen vorhanden sind.
Wenn das Milieu abgekühlt ist, werden die Schalen mit den Inokulationen im Verhältnis von 0,4 ml Inokulation pro Schale inseminiert. Man breitet sie mit einer Driglaskv-Schlinge aus und sammelt den obenstehenden Anteil. Die inseminierten Schalen
werden 20 Stunden lang bei einer Temperatur von 370C inkubiert.
Die erhaltenen Resultate sind in der nachfolgenden Tabelle Il aufgeführt. Die Aktivität der Verbindungen .in vitro" wird dabei mit
der von Norfloxacin verglichen. Die Konzentrationen sind in pg/ml angegeben.
Tabelle Il
Mikroorganismus Norfloxacine Beispiel 1 Beispiel 3
Bacillussubtilis ATCC 6633 0,25 5 0,03 <0,03
Bacillus cereus ATCC11778 1,0 0,06 0,12
Strep, faecalis ATCC10541 1.0 0,12 0,50
Staph. aureus ATCC 25178 2,0 0,06 0,06
Staph. epidermidis ATCC155-1 1.0 £0,03 0,06
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,5 0,12 1,0
Ps. aeruginosa ATCC10145 1,0 0,12 0,5
Citr.freundiiATCC11606 0,25 S 0,03 0,06
Morg. morganii ATCC 8019 0,12 <0,03 0,12
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,06 0,06 0,12
Kleb, pneumoniae ATCC10031 0,03 <0,03 0,12
SaI. typhimurium ATCC14028 0,25 0,06 0,25
Sei. ty phi ATCC 6539 0,06 50,03 0,06
Escherichia coli ATCC10799 0,25 50,03 0,12
Mikroorganismus Norfloxacine 2 6 Beispiel 1 Beispiel Beispiel 3 22 29 33
Escherichia coli ATCC 23559 0,06 0,03 20,03 20,03 10 2 0,03 0,03 0,06 0,12
Ent. aerogenes ATCC15038 0,25 0,12 S 0,03 20,03 0,03 0,12 0,25 0,06 0,25
Ent. cloacae ATCC 23355 0,06 0,25 0,25 20,03 0,06 0,12 0,50 0,25 0,50
Serr. marcescens ATCC13880 0,60 0,12 0,06 20,03 0,06 0,50 0,06 0,12 0,25
Shigella flexnerii ATCC12022 0,12 0,12 0,06 20,03 0,06 2 0,03 0,06 0,12 0,25
0,25 0,25 0,06 0,50 1,0 1,0
Mikroorganismus 0,50 0,25 0,50 0,50 1.0 2,0
0,06 S 0,03 9 0,50 0,12 0,06 0,12
Bacillus subtilis ATCC 6633 0,06 2 0,03 20,03 0,06 0,06 0,06 0,12
Bacilluscereus ATCC11778 0,12 0,06 20,03 0,06 0,12 0,12 0,25
Strep, fascilis ATCC10541 0,12 =50,03 0,12 0,12 0,03 0,03 0,12
Staph. aureus ATCC 25178 0,12 20,03 0,06 0,03 0,06 0,06 0,25
Staph. epidermidis ATCC155-1 0,12 20,03 2 0,03 0,25 0,03 0,03 0,12
Ps. aeruginosa ATCC 9721 0,06 • 20,03 0,12 0,25 0,06 0,12 0,25
Ps. aeruginosa ATCC10145 0,03 20,03 0,12 0,06 0,03 0,06 0,12
Citr.freundiiATCC11606 0,06 20,03 2 0,03 0,03 0,03 0,12 0,25
Morg.morganiiATCC8019 0,12 2 0,03 20,03 0,06 0,03 0,03 0,12
Proteus vulgaris ATCC 8427 0,12 0,12 0,06 0,06 0,12 0,25 0,25
Kleb, pneumoniae ATCC10031 0,06 2 0,03 2 0,03 0,25 0,03 0,03 0,12
Sal. typhimurlum ATCC14028 20,03 0,03
Sal. typhi ATCC 6539 20,03
Escherichia coli ATCC10799 20,03
Escherichia coli ATCC 23559 20,03
Ent. aerogenes ATCC15038 20,03
Ent. cloacae ATCC 23355 20,03
Serr. marcescens ATCC13880 0,06
Shigella flexnerii ATCC12022 2 0,03
In der Humantherapeutik ist die verabreichte Dosis selbstverständlich eine Funktion der Empfindlichkeit des infektiven Stammes, der Eigenschaften cW verabreichten Verbindung und des Weges der Verabreichung. Sie wird im allgemeinen zwischen etwa 0,200mg und etwa 300mg pro kg Gewicht und Tag liegen. Die erfindungsgemäßen Derivate werden beispielsweise in Form von Tabletten, Lösungen oder Suspensionen oder auch Kapseln verabreicht.
Nachfolgend werden als Beispiel zwei besondere galenische Formen der Derivate der vorliegenden Erfindung angegeben. Beispiel für Tabletten-Formulierung: Verbindung von Beispiel 5
mikrokristalline Cellulose
Povidon
Weizenstärke
kolloidales Siliciumdioxid
Magnesiumstearat Tablettengewicht
Beispiel für Kapsel-Formulierung: Verbindung von Beispiel 5 polyoxyethyleniertes Glycerid Glycerin-Behenat Füllstoff: weiche Gelatine ad
50 mg
100 mg
15mg
73 mg
50 mg
300 mg
100 mg
185 mg
15mg
300 mg

Claims (10)

  1. Patentansprüche:
    - A ein Stickstoffatom oder ein Kohlenstoffatom mit einem anhängenden Wasserstoffatom (C-H) oder auch ein Kohlenstoffatom mit einem anhängenden Halogenatom (C-X) darstellt, wobei in diesem Fall X ein Brom, Chlor oder Fluoratom bedeutet,
    - R1 ein Alkyl-Radikal oder ein niederes Cycloalkyl-Radikal, ein niederes Halogenalkyl-Radikal, ein Aryl-Radikal oder ein insbesondere durch ein oder mehrere Fluoratome substituiertes Aryl-Radikal darstellt,
    - R2 und P7, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal bedeuten,
    - R3, R6 und R6, gleich oder verschieden, ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Aminoalkyl-Radikal, ein Alkylamino-Radikal oder ein Alkylaminoalkyl-Radikal darstellen,
    - R4 ein Wasserstoffatom, ein niederes Alkyl-Radikal, ein Hydroxyl-Radikal, ein Amino-Radikal, ein Aminoalkyl-Radikal, ein Alkylamino-Radikal, ein Dialkylamino-Radikal, ein Stickstoff-Heterocyclus-Radikal, das ein Ring mit 3 bis 6 Gliedern sein kann, ein Alkylaminoalkyl-Radikal, ein Alkylcarboxamido-Radikal, wobei in diesem letzten Fall das Alkyl-Radikal mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiert sein kann, ein Arylsulfonyloxy-Radikal, ein Alkylsulfonyloxy-Radikal, ein Carboxamido-Radikal, das nicht oder am Stickstoff substituiert sein kann, oder ein Cyano-Radikal ist,
    - Re ein Wasserstoffatom, ein Nitro-Radikal, ein Amino-Radikal oder ein substituiertes Amino-Radikal darstellt, und
    - A und R1 zusammen eine du' Jh die Gruppen C-CH2-CH2-CHRg- oder C-O-CH2-CHR9 bezeichnete Bindung bilden körnen, wobei in den genannten Gruppen Rg ein Wasserstoffatom oder ein niederes Alkyl-Radikal bedeutet und in diesem letzten Fall ein chirales Zentrum mit einer „R"- oder „S"-Konfiguration existiert.
    sowie ihre physiologisch akzeptablen Salze mit Mineralsäuren, wie Hydrochloride, oder mit organischen Säuren, wie Toluensulfonate oder Methylsulfonate.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 Cyclopropyl darstellt, A ein Stickstoffatom oder auch ein Kohlenstoffatom mit anhängendem Wasserstoffatom (C-H) oder ein Kohlenstoffatom mit anhängendem Chloratom (C-Cl) oder Fluoratom (C-F) bedeutet, R2, R7 und R8 jeweils ein Wasserstoffatom sind und R3, R5 und R6, gleich oder verschieden, ausgewählt werden unter einem Wasserstoffatom oder einem niederen Alkyl-Radikal und R4 ausgewählt wird unter einem Wasserstoffatom, einem Hydroxyl-Radikal, einem Amino-Radikal, einem Aminoalkyl-Radikal, einem Alkylamino-Radikal, einem Dialkylamino-Radikal oder einem Alkylaminoalkyl-Radikal.
  3. 3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin A und R1 zusammen eine durch die Gruppe -C-O-CH2-CH(CH3)- bezeichnete Bindung bilden, R2, R7 und R8 ein Wasserstoffatom bedeuten, R3, R5 und R6, gleich oder verschieden, ausgewählt werden unter einem Wasserstoffetom oder einem niederen Alkyl-Radikal und R4 ausgewählt wird unter einem Wasserstoffatom, einem Hydroxyl-Radikal, einem Amino-Radikal, einem Aminoalkyl-Radikal, einem Alkylamino-Radikal, einem Dialkylamino-Radikal oder einem Alkylaminoalkyl-Radikal.
  4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) na Ji Anspruch 1 bis 3, ausgewählt aus der folgenden Gruppe:
    dion,
    S-Cy
    chinolin-3,4-dion, S-Cyclopropyl-e-f chinolin-3,4-dion, S-Cyclopropyl-e-fl b]-chinolin-3,4-dion, g-Cyclopropyl-e-fl chinolin-3,4-dion, S-Cyclopropyl-e-fl
    tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolih-3,4-dion,
    S-Cyclopropyl-B-fl chinolin-3,4-dion, g-Cyclopropyl-eie
    tetrahydroisothiazol[5,4-b]-chinolin-3,4-dion,
    chinolin-3A-dion.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Derivate gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (III):
    III
    in der A, R1 und Rs die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Fluor, darstellt, mit einem Azetidin der allgemeinen Formel (IV):
    IV
    erfolgt, in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen besitzen.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels erfolgt, vorzugsweise ausgewählt unter Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, den Trialkylaminen wie Triethylamin, Methylenchlorid, Chloroform, Acetonitril, oder den Ethern wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder den Mischungen dieser Lösungsmittel.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperaturen zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels schwanken und die Reaktionszeit zwischen 1 Stunde und 24 Stunden beträgt.
  8. 8. Als Medikamente die Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihre therapeutisch akzeptablen Salze nach Anspruch 1 bis 4, insbesondere als Medikamente zur Behandlung von gewissen infektiösen Erkrankungen.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie außer einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff mindestens ein Derivat der allgemeinen Formel (I) oder eines seiner physiologisch akzeptablen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, enthalten.
  10. 10. Verwendung der Derivate der allgemeinen Formel (I) und ihrer physiologisch akzeptablen Salze, nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung von Medikamenten für die Behandlung mikrobiologischer Infektionen.
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