DD298406A5 - Verfahren zur herstellung von antiviralen, gut wasserloeslichen, stabilen, kristallinen salzen von 2',3'-dideoxyinosin-monohydrat, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidin-monohydrat und 2',3'-dideoxy-2'-fluorinosin-hemihydrat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von antiviralen, gut wasserloeslichen, stabilen, kristallinen salzen von 2',3'-dideoxyinosin-monohydrat, 2',3'-dideoxy-2',3'-didehydrothymidin-monohydrat und 2',3'-dideoxy-2'-fluorinosin-hemihydrat Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von antiviralen, gut wasserloeslichen, stabilen, kristallinen Salzen von * der Formel 2,3-Dideoxyinosin der Formel und 2,3-Dideoxy-2-fluorinosin der Formel, worin X ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet. Diese Salze sind als antivirale Mittel anwendbar. Formel (I) bis (III){Verfahren; Herstellung; wasserloesliche Salze; kristalline Salze; antivirale Aktivitaet; Viren; Retroviren; HIV; Mittel}
Description
erhält, worin X ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Formel Il erhält, worin X für Natrium steht.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gut wasserlösliches, stabiles, kristallines Salz von 2',3'-Dideoxy-?'-fluorinosin der allgemeinen Formel
OX
(III)
•0.5 H2O
erhält, worin X ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Formel III erhält, worin X für Na steht.
8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels, welches wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I1 Il oder III gemäß der Definition der Ansprüche 1 bis 7 enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine antiviral wirksame Menge wenigstens einer Verbindung dor allgemeinen Formel I, Il oder III in einer zur Verabreichung geeigneten Form, gegebenenfalls in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger bereitstellt.
Hierzu 13 Seiten Zeichnungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von gut wasserlöslichen, stabilen, kristallinen, antiviralen (einschließlich antiretroviralen) Salzen von 2',3'-Dideoxyinosin, 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin und 2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin und insbesondere der Natriumsalze davon.
Infektiöse virale Erkrankungen sind als schwerwiegende medizinische Probleme bekannt Ein Fortschritt bei der Behandlung infektiöser viraler Erkrankungen erfordert die Entwicklung von Wirkstoffen mit selektiver antiviraler Aktivität bei gleichbleibender Verträglichkeit gegenüber normalen Zellinien. Mehrere der gegenwärtig untersuchten antiviralen Wirkstoffe, welche ein gewisses Maß an Selektivität besitzen, sind Nucleosidanaloga. Im allgemeinen stellen diese Verbindungen Strukturanaloga von natürlichen Nucleosiden dar. Eine strukturelle Modifikation entweder im Purin- oder Pyrimidinbasenrest und/oder in der Saccharidkomponente führt zu einem synthetisch modifizierten Nucleosidderivat, das bei Beteiligung an einem viralen nucleinsäurebildenden Prozeß die weitere Synthese der viralen Nucleinsäure unterbricht.
Die Wirksamkeit dieser antiviralen Wirkstoffe ist abhängig von der selektiven Umsetzung durch virale Enzyme (jedoch nicht durch Wirtsenzyme) zum entsprechenden Nucleotidanalogon, welches dann zum Triphosphat umgesetzt und in die virale Nucleinsäure eingebaut wird. Ein Problem dieser antiviralen Strategie besteht im Auftreten bestimmter viraler Stämme, deren Enzyme die Phosphorylierung der Nucleosidanaloga nur wenig katalysieren. Für die Umgehung dieses Problems erscheinen intakte Nucleotidanaioga als antivirale Verbindungen für den Einbau in virale Nucleinsäure von potentieller Bedeutung zu sein. Die PCT-Anmeldung WO 87/01284 beschreibt die Verwendung von 2',3'-Dideoxyinosin gegen AIDS.
Die EP 273277 beschreibt die Verwendung von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin zur Behandlung von Patienten, welche mit einem Retrovirus infiziert wurden.
In Erik De Clercq, „Potential Drugs for the Treatment of AIDS", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 23, Suppl. A, 35-46, (1989) wird die Verwendung von Dideoxynucleosida loga zur Inhibition der Ansteckbarkeit und des cytopathischen Effekts durch das Human Immunodeficiency Virus (HIV) beschrieben
Die EP 287313 beschreibt 2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin (F-ddl) und dessen Aktivität gegen HIV.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von gut wasserlöslichen, stabilen, kristallinen Salzen von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin, 2',3'-Dideoxyinosin und 1',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin, welche als antivirale Mittel einsetzbar sind.
von folgenden Verbindungen zur Verfügung zu steilen:
2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin(„D4T")
OX
.CHj
-H2O (D
d^^y
2',3'-Dideoxyinosin („DDI")
OX
M H
2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin (F-ddl)
(HD
einem dieser Salze und ein festes, flüssiges oder gasförmiges physiologisch verträg!!ches Verdünnungsmittel enthalten.
welches die Verabreichung einer antiviral wirksamen Menge von einem der oben erwähnten Salze an das warmblütige
Fig. 10: zeigt ein IR-Spektrum von Natrium-2',3'-dideoxy-2'-fluorlnosin
Fig. 11: zeigt ein NMR von Natrium-2',3'-dideoxy-2'-fluorinosin
Fig. 12: zeigt eine DSC von Natrlum-2',3'-dldeoxy-2'-fluorlno8ln
Fig. 13: zeigt eine TGA von Natrlum-2\3'-dideoxy-2'-fluorlnosin.
Wie bereits oben erwähnt, werden durch die vorliegende Erfindung pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze von 2',3'-Dideoxyinosin, 2',3'-Oideoxy-2',3'-didehydrothymidin und 2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin bereitgestellt, welche beispielsweise Na+, Li+, K+, Ca+* und Mg++ enthalten. Derartige Salze können organische Kationen aber auch andere geeignete Kationen, wie z. B. ein Alkali- oder Erdalkalimetallion oder ein Ammonium- oder ein quaternäres Aminoion, enthalten. Das bevorzugte Salz ist das Natriumsalz. Die Metallsalze können durch Umsetzung des Metallhydroxids mit 2\3'-Dideoxyinosin, 2',3'-Dideoxy-2\3'-didehydrothymidin oder 2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin hergestellt werden. Ein weniger lösliches Metallsalz kann aus einer Lösung eines besser löslichen Salzes durch Zugabe des geeigneten Metallions ausgefällt werden. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen eine vorteilhafte antivirale Aktivität auf. Sie zeigen Aktivität gegenüber Viren, wie z. B. Herpes Simplex Virus I, Herpes Simplex Virus II, Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus, Influenza Virus, Vaccinia-, Polio-, Rubella-, Pocken-, Kuhpocken-, Epstein-Barr Virus, Masern Virus, Human Respiratory Virus, Papillomavirus und Sinbis Virus, um nur einige zu nennen. Die Verbindungen sind außerdem gegenüber Retroviren, wie z. B. dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) aktiv.
Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgmäß hergestellten Verbindungen geeignete aktive Bestandteile für die Human- und Veterinärmedizin zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, welche durch Retroviren verursacht werden. Beispiele für Indikationsgebiete in der Humanmedizin bezüglich Retroviren sind:
1. Die Behandlung oder Prophylaxe retroviraler Infektionen des Menschen;
2. die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, bewirkt durch HIV (Human Immunodeficiency Virus; früher als HTLV III/ LAV oder AIDS bezeichnet) und den damit verbundenen Zuständen, wie ARC (AIDS related complex) und LAS (Lymphadenopathie-Syndrom) und der Immunschwäche und der Encephalopathie, welche durch diesen Retrovirus verursacht werden;
3. die Behandlung oder Prophylaxe von HTLV l-lnfektionen oder HTLV ll-lnfektionen;
4. die Behandlung oder Prophylaxe des AIDS-Trägerstadiums (AIDS-Transmitterstadium); und
5. die Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, wleche durch den Hepatitis-B-Virus verursacht werden.
1. Maedivisna (bei Schafen und Ziegen),
2. Progressive Pneumonia Virus (PPV) (bei Schafen und Ziegen),
3. Caprine Arthritis Encephalitis Virus (bei Schafen und Ziegen),
4. Zwoegerziekte Virus (bei Schafen),
5. infektiöse Anämie-Virus (bei Pferden) und
6. Infektionen durch Katzenleukämievirus.
Zur Anwendung gegen virale Infektionen können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in pharmazeutischen Mitteln formuliert werden. Derartige Präparate bestehen aus einer oder mehreren der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern. In der Literaturstelle »Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. Edition, A. R. Gennaro, Herausgeber (Mack Publishing Company, 1985) sind typische Träger und Hersteilungsverfahren beschrieben.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden den warmblütigen Lebewesen, wie z. B. <1cm Menschen, systemisch verabreicht. Mit systemischer Verabreichung werden der orale, rektab und parenteral (d. h. intramuskuläre, intravenöse, subkutane und nasale) Verabreichungsweg bezeichnet. Im allgemeinen stellt sich heraus, daß bei oraler Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung eine größere Menge des reaktiven Wirkstoffs erforderlich ist, um den gleichen Effekt zu erzielen, den man mit einer kleineren Menge durch parenteral Verabreichung erhält. Gemäß üblicher klinischer Praxis verabreicht man die vorliegenden Verbindungen bevorzugt in einer Konzentration, welche einen wirksamen antiviralen Effekt bedingt, ohne ungünstige Nebenwirkungen oder eine Schädigung zu verursachen.
Zur therapeutischen und prophylaktischen Anwendung werden die vorliegenden Verbindungen gewöhnlich in Form von pharmazeutischen Mitteln verabreicht, welche eine wirksame antivirale Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Träger, wie hierin beschrieben, umfassen. Pharmazeutische Mittel zur Durchführung einer solchen Behandlung enthalten wenigstens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen als Hauptbestandteil oder in einem geringeren Anteil, z.B. im Bereich von 100-0,5%, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger, wobei der Träger ein oder mehrere feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfen umfaßt, welche nicht-toxische, inert und pharmazeutisch verträglich sind.
Die pharmazeutischen Mittel liegen vorzugsweise in Dosiereinheiten vor, d. h. als physikalisch getrennte Einheiten, welche eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthalten, die einem Bruchteil oder einem Vielfachen der Dosis entspricht, die zur Erzeugung der gewünschten therapeutischen Antwort berechnet wurdo. Andere therapeutische Mittel können ebenfalls vorliegen.
Pharmazeutische Mittel mit einer Menge von etwa 50mg bis 2g des aktiven Bestandteils je Dosiereinheit sind bevorzugt und werden in herkömmlicher Weise in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulvern, Granula, wäßrigen oder öligen Suspensionen, Sirups, Elixieren und wäßrigen Lösungen hergestellt. Bevorzugte orale Mittel liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor und können herkömmliche Excipienten, wie z.B. Bindemittel (z.B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbitol, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin), Schmiermittel (z. B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Silikagel), zerfallsbeschleunigende Mittel (z.B. Stärke), Pufferverbindungen (anorganische oder organische) und Benetzungsmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Lösungen oder Suspensionen einer erfindungsgemäßen Vorrichtung mit herkömmlichen, pharmazeutischen Vehikeln werden für parenteral
Mittel eingesetzt, wie z. B. eine wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder eine ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Mittel mit der erforderlichen Klarheit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verwendung erhält man durch Auflösen von 0,1-35Gew.-% einer aktiven, erfindungsgemäßen Verbindung in Wasser oder einem Vehikel, welches einen aliphatischen mehrwertigen Alkohol, wie z.B. Glycerin, Propylenglykol und Polyethylenglykol oder Gemische davon umfaßt. Polyethylenglykole umfassen ein Gemisch von nicht-flüchtigen, üblicherweise flüssigen Polyethylenglykolen, welche sowohl in Wasser als auch in organischen Flüssigkeiten löslich sind und ein Molekulargewicht im Bereich von 200-1600 besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen neigen zu saurer Hydrolyse. Für eine optimale Bioverfügbarkeit sollten Tabletten, Kapseln und Granula zur oralen Verabreichung mit einer enterischen Beschichtung versehen und/oder gegenüber der Magensäure stark gepuffert sein.
Die erfindungsgemäßen Salze sind stabil, kristallin und besitzen eine sehr gute Wasserlöslichkeit (> 300 mg/ml) und eignen sich in idealer Weise für hochkonzentrierte, kleinvolumige IV-IM-Injektionen. Insbesondere ermöglicht die starke Basizität (pH 9,5-11) dieser neuartigen Salze eine selbstpuffernde Wirkung gegenüber Magensaure, so daß ein geringerer Puffereinsatz bei oralen Dosierungsformen erforderlich sein kann.
Die erfindungsgemäßen Salze liegen in der Enolform reversibel .immobilisiert" vor und können somit als Zwischenprodukte zur Synthese verschiedener potentiell bioaktiver Derivate in Form der Enolester (prodrugs) und Enolethor betrachtet werden. Die Ester und Ether können als Schutz- (Bloukierungs-) Gruppen dienen, welche synthetische Veränderungen anderer funktioneller Gruppen oder Reste des Moleküls erlauben.
Hinsichtlich der biologischen Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die antiviralen Eigenschaften dieser Verbindungen zu erwähnen und deren Eignung zur Anwendung bei der Bekämpfung von viralen Infektionen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Behandlung von viralen (einschließlich retroviralen) Infektionen von infizierten Säugetieren, das die systemische Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung an das Säugetier umfaßt.
Ausgehend von Testergebnissen ist eine wirksame Dosis im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 5 mg/kg Körpergewicht zu erwarten. Der bevorzugte Dosisbereich beträgt etwa 1 bis etwa 4mg/kg Körpergewicht. Zur klinischen antiviralen Anwendung wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in gleicher Weise wie das Referenzmittel Zidorudine (AZT) verabreicht werden. Für klinische Anwendungen sind jed sch Dosis und Dosierungsweise in jedem Fall sorgfältig, nach zuverlässiger, fachlicher Wertung und Berücksichtigung des Alters, des Gewichts und des Zustandes des Empfängers, der Verabreichungsroute und der Natur und der Schwere der Erkrankung, anzupassen. Im allgemeinen umfaßt eine tägliche orale Dosis etwa 150mg bis etwa 5g, vorzugsweise 50-1500mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, und wird ein- bis dreimal täglich verabreicht. In einigen Fällen kann ein ausreichender therapeutischer Effekt mit kleineren Dosen erzielt werden, während in anderen Fällen größere Dosen erforderlich sein können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Herstellungsverfahren werden anhand folgender Beispiele, welche den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung nicht beschränken sollen, verdeutlicht. Werden keine gegenteiligen Angaben gemacht, so erfolgen alle Temperaturangaben in °C. Sämtliche Verbindungen ergaben zufriedenstellende Elementaranalyseergebnisse.
ONa
HO—
I >\. I
♦H2O
MW: DDI =236,14 MW: NaOH = 40
= -^- = = 4,3ml 1 N NaOH sind äquivalent mit 1 g DDI bei einem molaren 1/1-Verhältnis
1. Man gibt 1 g DDI zu 4,51 ml wäßrige 1 N NaOH (1,05 Moläquivalente) bei 10-250C innerhalb von 5min unter langsamem Rühren hinzu. Man erhält eine Lösung (pH 9,5-11) oder eine fast vollständige Lösung.
2. Falls erforderlich gibt man die Lösung zur Klärung über den äquivalenten Teil eines Gelman HT-Tuffryn-Filters (0,2-0,45pm). Die Schritte 1 und 2 sollten innerhalb von 1,5h beendet sein.
3. Man gibt die Na-DDI-Lösung innerhalb von 10-15min zu 50-75ml stark gerührtem Isopropanol (es kann auch Aceton verwendet werden). Hierbei bilden sich Kristalle aus. Das heftige Rühren setzt man 2 h fort (geschlossenes System).
4. Die Kristalle werden durch ein geeigntes Vakuumfiltrationsverfahren abfiltriert. Überschüssige Luft sollte nicht durch den Filterkuchen gezogen werden. Der kristalline Filterkuchen wird (im Vakuum) festgestampft, um Brüche oder Risse, welche sich bilden können, zu beseitigen. Überschüssige Luft sollte nicht durch den Kuchen gesaugt werden.
5. Den Fliterkuchen wäscht r lan mit drei einzelnen 15-ml-Portlonen Isopropanol und anschließend mit drei einzelnen 20-ml-Portionen Aceton. Überschüssige Luft sollte zwischen den einzelnen Waschschritten nicht durch den Filterkuchen gesaugt werden. Risse und Brüche, welche sich zwischen den Waschschritten bilden, werden durch Zerstampfen entfernt.
6. Die Kristalle werden bei 24-350C innerhalb von 24h im Hochvakuum getrocknet. Erwartete Ausbeute: 1-1,1 g.
7. Gewünschtenfalls kann Aceton ausschließlich anstelle des bevorzugten Isopropanols eingesetzt und die Zugabeweise umgekehrt werden; gewünschtenfalls können die Lösungsmittel zu der gerührten wäßrigen DDI-Lösung in einem halbstündigen Intervall hinzugefügt werden.
KOH und/oder andere starke organische und anorganische Basen können anstelle von NaOH zur Bildung des entsprechenden Salzes verwendet werden.
1. Wasserlöslichkeit: > 300 mg/ml (pH 9,5-11)
2. Stabilität der wäßrigen Lösung:
5% Verlust nach 1 Woche bei 5O0C; 10% Verlust nach 1 Woche bei 700C.
H2O
| 3. Stabilität im festen Zustand: Kein Verlust nach 5 Wochen bei 700C | ^0H11N4O3Na · H2O(C10H13N4O4Na) | 8. Röntgenanalyse (Film): | Na-DDIH2O | Gefunden |
| 4. Elementaranalyse: ( | Röntgen-d-Llnien | d l/lo | 43,18 | |
| MW-276,26 | Theorie | DDI | 8,75 - 60 | 4,6 |
| 43,5 | d l/lo | 7.82 - 80 | 20,16 | |
| %C | 4,7 | 14,57 -100 | 6,21 - 30 | 8,26 |
| %H | 20,3 | 8,39 - 80 | 5,81 - 20 | 6,57 |
| %N | 8,3 | 7,46 - 20 | 5,28 - 10 | |
| % Na (Asche) | 6,5 (für Monohydrat) | 6,60 - 10 | 5,00 - 10 | |
| % H2O KF | 6,00 - 20 | 4,65 - 40 | ||
| B. IR: vgl. Fig. 1 | 5,50 - 20 | 4,22 - 50 | ||
| 6. TGA: vgl. Fig. 2 | 5,14 - 20 | 3,89 -100 | ||
| 7. DSC: vgl. Fig. 3 | 4,79 - 30 | 3,49 - 20 | ||
| 4,46 - 30 | 3,25 - 20 | |||
| 3,54 - 90 | 3,09 - 10 | |||
| 3,21 - 40 | 2,92 - 50 | |||
| 3,04 - 30 | 2,77 - 10 | |||
| 2,61 - 20 | ||||
9. NMR: vgl. Fig.4 (es lagen keine Lösungsmittel vor).
Säule:
Flußrate:
ungefähre Retentionszeit:
98% 0,015 M NH4H2PO4 in MiIIi-Q Wasser,
pH7,1 mitkonz. NH4OH/2%Acetonitril
0,1 mg/ml in Wasser
ddt: 10min
ONa
MW: D4T MW: NaOH
.H2O
4/4Öml 1 N Na0Hsind ät»uivalent mit 1 β D«T beil molarem 1/1-Verhältnis
1. Man gibt 1 g D4Tzu 4,7 ml wäßriger 1N NaQH (1,05 Mol Äquivalente) bei 15-250C innerhalb von 5min unter mäßigem Rühren hinzu. Man erhält eine Lösung (pH 9,5-11) oder eine annähernde Lösung.
2. Man wiederholt die Schritte 2-7 gemäß Beispiel 1 zur Herstellung von Na-DDI · H2O.
3. Erwartete Ausbeute für D4T H2O = 1-1,1 g.
Chemische und physikalische Parameter für Na-D4T H2O
1. Wasserlöslichkeit: > 300mg/ml (pH 9,5-11)
2. Stabilität der wäßrigen Lösung: Nach 1 Woche bei 5O0C verbleiben 20%.
3. Stabilität im festen Zustand: Kein Verlust nach 1 Woche bei 7O0C.
4. Elementaranalyse: C10HnN2O4Na · H2O (C10H13N2O6Na) MW: 264,22
| Theorie | Gefunden | |
| %c | 45,5 | 45,05 |
| %H | 5,0 | 4,89 |
| %N | 10,6 | 10,37 |
| %Na | 8,7 | 8,43 |
| % H2O KF | 6,8(fürMonohydrat) | 8,9 |
| 5. IR: vgl. Fig. 5 | ||
| 6. TGA: vgl. Fig. 6 | ||
| 7. DSC: vgl. Fig. 7 | ||
| 8. Röntgenanalyse: | vgl. Fig.8 |
HPLC Testmethode
Säule:
Flußrate:
Injektionsvolumen:
Laufzeit:
Wellenlänge:
Temperatur:
Probenkonz.:
Ungefähre Retentionszeit:
IBM Phenyl, 5 pm, 4,5 χ 150nm
98 % 0,015 M NH4H2PO4 in MiIIi-Q Wasser
pH 7,1 mit konz. NH4OH/2 % Acetonitril
0,1 ml/min
25Mikroliter
20 min
254 nm
Umgebungstemperatur, 20-30 0C
ungefähr 0,1 mg/ml in Wasser
d4T: 8 min
Thymin: 3 min
Herstellung von Natrium-F-ddl-hemihydrat
ONa
• 0,5 H2O
MW: FDDI =254,24 MW: NaOH - 40
- -sr - - 1.72ml NaOH sind äquivalent mit 436mg FDDI bei molarem 1:1-Verhältnis 254,24 40 40
1. FDDI (426mg) wird in 1,8ml 1N NaOH aufgeschlämmt (256mg/ml NaFDDI). Man erhält innerhalb von 2min eine Lösung mit pH 9,9.
2. Man fügt 2 ml Isopropanol hinzu. Die Lösung bleibt hierbei klar.
3. Man fügt Isopropanol langsam unter Aufschlämmen hinzu. Nach Zugabe von 15ml Isopropanol setzt eine kräftige Kristallisation nadelähnlicher Kristalle ein. Das Gemisch wird 10min gerührt.
4. Man gibt 15ml Aceton hinzu und schlämmt das Gemisch weitere 15min uuf.
5. Man trennt die Kristalle durch Vakuumfiltration ab, wäscht mit 15ml Aceton und 20ml Ether und trocknet im Vakuum (über P2O5 2h bei 50°C und anschließend 24h bei 240C). Ausbeute: 430mg.
Eine Probe von 21 mg wird in 0,05ml Wasser gelöst (ungefähr 400mg/ml; pH 10,0). Elementaranalyse: Ci0HiO
| %c | 42,0 | l/lo | 41,19 |
| %H | 3,9 | 3,73 | |
| %N | 19,6 | 18,3 | |
| %F | 6,6 | 6,13 | |
| %Na | 8,0 | 8,11 | |
| % H2O KF | 3,23(Hemihydrat) | 3,23 | |
| Röntgenanalyse (Film): | |||
| Röntgen-d-Llnlen | |||
| d |
16,20 50
9,40 50
6,91 50
5,81 50
5,40 100
vor. Kein α-Isomer ist zu finden
IR: Vgl. Fig. 10 TGA: Vgl. Fig. 13 DSC: Vgl. Fig. 12
Beschreibung und Ansprüche dienen der Veranschaulichung und besitzen keine beschränkende Wirkung, da verschiedene Modifikationen und Abänderungen vorgenommen werden können, ohne den Schutzbereich und den Erfindungsgedanken der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung eines antiviralen, gut wasserlöslichen, stabilen, kristallinen Salzes der Formel
OX
CH1
(I)
(II)
oder
(III) ♦0.5 H2O
worin X ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin, 2',3'-Dideoxyinosin oder 2',3'-Dideoxy-2'-fluorinosin in einem inerten wäßrigen Lösungsmittelsystem mit einer geeigneten Base umsetzt, welche das gewünschte organische oder anorganische Kation enthält, und das Salz aus der Lösung auskristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gut wasserlösliches, stabiles, kristallines Salz von 2',3'-Dideoxy-2',3'-didehydrothymidin der allgemeinen Formel
OX
(O
erhält, worin X ein organisches oder anorganisches Kation bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Salz der Formel I erhält, worin X für Na steht.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein gut wasserlösliches, stabiles, kristallines Salz von 2',3'-Dideoxyinosin der allgemeinen Formel
OX
(ID HO-
.H2O
Applications Claiming Priority (1)
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| US35206589A | 1989-05-15 | 1989-05-15 |
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