DD298918A5 - Verfahren zur herstellung von 3-aminopyrrolderivaten - Google Patents

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DD298918A5
DD298918A5 DD34020889A DD34020889A DD298918A5 DD 298918 A5 DD298918 A5 DD 298918A5 DD 34020889 A DD34020889 A DD 34020889A DD 34020889 A DD34020889 A DD 34020889A DD 298918 A5 DD298918 A5 DD 298918A5
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Juergen Liebscher
Alexander Knoll
Alexej Uschmajew
Andreas Rolfs
Dieter Lohmann
Gottfried Faust
Eveline Morgenstern
Peter Scharfenberg
Original Assignee
Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolderivaten der allgemeinen Formel I, die groesztenteils neu sind und bisher in dieser Stoffklasse unbekannte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive beziehungsweise analgetische Wirkung besitzen. Die Erfindung verfolgt das Ziel, groesztenteils neue 3-Aminopyrrolderivate, mit bisher in dieser Stoffklasse unbekannten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver oder analgetischer Wirkung herzustellen. Erfindungsgemaesz werden 3-Aminopyrrolderivate der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines 3substituierten Pyrrols mit einem Amin erhalten. Die Verbindungen besitzen ausgesprochen antikonvulsive und auch analgetische Eigenschaften. Formel I{3-Aminopyrrolderivate; Synthese; ZNS-wirksame Verbindungen; Antikonvulsiva; Analgetika; 3substituierte Pyrrole}

Description

R1
mit der für R1, R2, R5 und R6 beziehungsweise R5/R6 erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, wie ein Halogen, eine Hydroxy-, eine Alkoxy-, eine Mercapto-, Alkylthio-, eine Sulfonyloxy-, eine Alkylsulfat- oder eine Diazoniumgruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
HNR3R4 III
mit der für R3 und R4 beziehungsweise R3/R4 erklärten Bedeutung umgesetzt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolderivaten mit pharmakologischer Wirkung. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und chemischen Industrie sowie in der Humanmedizin einsetzbar.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Eine antikonvulsive Wirkung an 3-Aminopyrrolen ist bisher nicht bekannt. Es ist beschrieben, daß 3-Aminopyrrole, die in 4-Stellung Aminocarbonyl- (DE 2605419) oder Carbonylgruppen (US 4198 502) tragen als ZNS-wirksame Substanzen eingestuft wurden. Diese Wirkung ist konkret als sedierend und analgetisch benannt, aber durch keinerlei Testergebnisse belegt. Die Synthese dieser Verbindungen erfolgte durch Modifizierung von Aminopyrrolderivaten, die ihrerseits aus a-Aminonitrilen und ß-Dicarbonylverbindungen gewonnen wurden (DE 2 605 419, DE 2 439 284, DE 2462 967, DE 2 462 966, DE 2462 963, G B 1 492 663, US 4198502). Sechs Vertreter von З-МогрпоІіпо-4-arylpyrrolcarbonsaureestern mit einem stark eingegrenzten Substituentenmuster sind durch Cyclisierung von S-Alkoxycarbonylmethylamino^-arylthioacrylsäuremorpholiden hergestellt worden (A. Knoll, J. Liebscher: Khim. Geterotsikl. Soedin. 1985, 628). Über eine pharmakologische Wirkung derartiger Verbindungen ist bisher nichts bekannt. 3-Amino-4-arylpyrrole, deren Aminogruppe unsubstituierx ist, wurden durch Reduktion zugehöriger 3-Nitropyrrole gewonnen (J.M.Tedder, B.Webster: J. Chem. Soc. 1960, 3270).
3-Amino-2,4-diphenylpyrrol entsteht bei der Kondensation von Phenacylamin mit sich selbst (S.Gabriel: Ber. dtsch. Chem. Ges. 41 [19081 1127).
Die bekannten Verfahren beschreiben keine an der Aminogruppe substituierten З-Атіпо-4-arylpyrrole, die eine antikonvulsive Wirkung besitzen. Die Substituentenvariabilität der bekannten Verfahren ist stark eingeschränkt.
Die bekannten Antikonvulsiva besitzen den Nachteil von unerwünschten Nebenwirkungen (z.B. Neurotoxizität).
Ziel der Erfindung
Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, daß es gestattet, 3-Aminopyrrolderivate mit in dieser Stoffklasse bisher nicht bekannten pharmakologischen Eigenschaften zugänglich zu machen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von 3-Aminopyrrolderivaten mit bisher in dieser Stoffklasse nicht bekannten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver oder analgetischer Wirkung. Dabei wird angestrebt, geringere Nebenwirkungen, z. B. eine geringere Neurotoxizität, zu erreichen als bei den derzeitig üblichen Antikonvulsiva. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß 3-Aminopyrrolderivate der allgemeinen Formel I,
R3 NR3R4
R1
in der
R1 für Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, ein Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder ein Aminothiocarbonyl,
R2 für Wasserstoff, Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder Aminothiocarbonyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe,
R3 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest,
R4 gleich oder verschieden von R3 für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R3 und R4 zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatome enthalten kann,
R5 für einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest
oder R5 und R6 zusammen für eine Alkylbrücke und R6 für Wasserstoff, einen Alkyl- oder Arylrest oder ein Halogen steht, hergestellt werden durch Umsetzung eines 3-substituierten Pyrrols der allgemeinen Formel II,
R5
mit der für R1, R2, R5 und R6 beziehungsweise R5/R6 erklärten Bedeutung und in der X für eine Abgangsgruppe, beispielsweise ein Halogen, eine Hydroxy-, eine Alkoxy-, eine Acyloxy-, eine Mercapto-, eine Alkylthio-, eine Sulfonyloxy-, eine Alkylsulfat- oder eine Diazoniumgruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel III
HNR3R4 III
mit der für R3 und R4 beziehungsweise R3/R4 erklärten Bedeutung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bis auf den ^(p-ChlorphenyO-S-morpholinopyrrol^-carbonsäuremethylester), den S-Morpholino^-phenylpyrrol^-carbonsäuremethylester und -ethylester, den 3-Morpholino-4-(p-tolyl)-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und -ethylester sowie den 4-(p-Anisyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuremethylester neu. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Test in verschiedenen Krampfmodellen eine hohe antikonvulsive Wirkung, zeichnen sich durch geringe Toxizität und vor allem einen wesentlich höheren protektiven Index aus, als derzeit bekannte handelsübliche Antikonvulsiva. Die antikonvulsive Wirkung ist überraschend, da bisher generell bei 3-Aminopyrrolen keine solche Wirkung beschrieben ist. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate oder Lösungen unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.
Die Erfindung soll nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen erläutert werden.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1 Synthese von 3-Aminopyrrolderivaten der allgemeinen Formel I Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 3-Aminopyrrolderivate der allgemeinen Formel I sind in Tabelle
zusammengestellt.
Variante AEine Mischung von 0,01 mol 3-substituiertem Pyrrol der allgemeinen Formel Il (X = SH) in 15 ml Acetonitril werden mit 0,01 mol Amin der allgemeinen Formel III versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit etwas Wasser verdünnt. Das Endprodukt der allgemeinen Formel I wird abgesaugt und umkristallisiert.
Variante B
Analog Variante A, jedoch wird ein 3-substituiertes Pyrrol der allgemeinen Formel Il (X = SMethyl) verwendet.
Variante C
Analog Variante A, jedoch wird ein 3-substituiertes Pyrrol der allgemeinen Formel Il (X = Chlor) verwendet.
Variante D
Analog Variante A, jedoch wird Dimethylformamid als Lösungsmittel verwendet. Tabelle 1: Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 3-Aminopyrrolderivate der allgemeinen Formel I
Lfd. R' R2 R3 R4 R5 R6 Schmp. Ausb./
Nr. Variante
0C %
1-1 H CO2CH3 CH3 CH3 C6H6 H 136-137 67/A
(Methanol)
I-2 H CO2CH3 (CH2)2O(CH2)2 СеНб H 179-181 73/B
(Methanol)
I-3 H CONHC6H6 (CH2J2O(CH2J2 C6H5 H 269-270 78/C
(Acetonitril)
I-4 H CO2CH3 (CH2I4 C6H6 H Öl 66/B
I-5 CH3 CO2CH3 (CH2I2O(CH2J2 C6H5 H 86-88 71/D
(Methanol)
I-6 H CO2CH3 (CH2J2O(CH2J2 4-CIC6H4 H 192-193 81/D
(Methanol)
I-7 H CO2CH2CH3 H C6H6 (CH2J4 192-194 75/B
(Ethanol)
I-8 H CO2CH3 (CH2CH2)2NCO-fur-2-yl 4-CIC6H4 H 234-236 79/B
(Acetonitril)
Beispiel 2 Bestimmung des Schutzes gegen den maximalen Elektrokrampf, (MEK) Durch elektrische Reizung der Vorderpfoten mit einem TUR-Reizstromgerät, Typ RS 12 (Impulsfrequenz 35Hz, Impulsbreite
20 ms, Tastverhältnis 1:1, Gruppendauer zwischen 400 und 600ms, Stromstärke der Rechteckimpulse 5OmA) wird bei Mäusenmit einem Gewicht von 18-22 g KM ein Streckkrampf der Hinterextremitäten ausgelöst. Antikonvulsiva schützen die Tiere vordem maximalen Elektrokrampf.
Ergebnisse:
Verbindung I-6: bei i.p.-Gabe: ED6o = 3,9 10"5mol/kg bei p.o.-Gabe: E050 = 4,5· 10~5mol/kg
Verbindung I-4: bei i.p.-Gabe: 5 · 10~4mol/kg: 70% Vergleichswerte: „Carbamazepin": Bei i.p.-Gabe: ED50 = 4,3 · 10~5mol/kg Beispiel 3 Bestimmung der Wirkung im pentetrazolinduzierten Krampf
Durch intravenöse Injektion in die Schwanzvene von Mäusen (18-22g KM) tritt sofort ein Streckkrampf der Hinterextremitäten auf. Die Unterdrückung dieses Krampfbildes gilt als Kriterium für einen antikonvulsiven Effekt der geprüften Substanzen.
Ergebnisse:
Verbindung I-6: bei i.p.-Gabe: E05o = 4,5 · 10~smol/kg bei p.o.-Gabe: ED6o = 1.5 · 10"4mol/kg
Beispiel 4 Bestimmung der Krampfschwelle
Durch Infusion von 100mg/kg Pentetrazol (Infusionsgeschwindigkeit von 36ml/h) über die Schwanzvene treten als erstes klonische Krämpfe (myoclonische Zuckungen) bei Mäusen (18-22g KM) auf. Die Verlängerung der Infusionsdauer (in s) bis zum Auftreten der Krämpfe im Vergleich zu Kontrolltieren gilt als Erhöhung der Pentetrazolkrampfschwelle und somit als antikonvulsiver Effekt der geprüften Substanzen.
Ergebnisse:
Verbindung I-5: i.p. bei 5 · 10~4mol/kg: 19,4% Erhöhung
Beispiel 5 Bestimmung der orientierenden letalen Dosis
Mäuse (18-22g KM) erhalten die zu prüfenden Substanzen in Dosierungen von 5 1СГ4,1СГ3 und 5 · 10~3mol/kg KM. 24 Stunden post applicationem wird die Letalität der Tiere bestimmt.
Ergebnisse:
Verbindung 1-6: oLD größer als 5 · 10~3mol/kg
Beispiel 6
Bestimmung der analgetischen Wirkung mit dem Hot-Plate-Test Mäuse (18-22 g KM) werden 30 min nach Gabe der Testsubstanzen auf die Heizplatte (hot plate) von 56°C gesetzt, und es wird die Reaktionszeit auf diesen thermischen Schmerzreiz bestimmt. Eine Verlängerung der Reaktionszeit von substanzbehandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren wird als analgetischer Effekt gewertet.
Ergebnisse:
Verbindung I-2: p.o. bei 10~3mol/kg: 90% Hemmung (30min p.a.) Vergleichswert:
Analgin 55% Hemmung
Beispiel 7 Bestimmung der analgetischen Wirkung mit dem Essigsäure-writhing-Test
Durch i. p. Gabe von 0,6%iger Essigsäure werden bei Mäusen (18-22 g KM! Bauchdeckenkrämpfe (writhings) ausgelöst. Als Maß für die Wirkstärke einer Substanz dient die Reduktion der Zahl derwrithing-Reaktionen behandelter Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe. Neben analgetisch wirksamen Verbindungen senken auch verschiedene ZNS-wirksame Verbindungen die writhings.
Ergebnisse:
Verbindung I-2: p.o. bei 10~3mol/kg 71,3% Hemmung Vergleichswert:
Analgin: p.o. bei 10~4mol/kg 50% Hemmung
Beispiel 8 Bestimmung der Neurotoxizität mit dem Drehstabmodell
Trainierte Mäuse (18-22g KM) werden nach Substanzapplikation für 1 min auf den Drehstab (5 Umdrehungen/min) gesetzt. Ais Maß für eine Substanzwirkung gilt das vorzeitige Herunterfallen vom Drehstab. Der protektive Index ergibt sich als Quotient von
Ergebnisse:
Verbindung I-6: TD60 = 1,4 · 10~3mol/kg; protektiver Index = Vergleichswert:
Carbamazapin: TD50 2,2 · 10~4mol/kg Protektiver Index = 5,1
Beispiel 9 Applikationsformen Für die Applikation werden unter anderem folgende Rezepturen vorgeschlagen:
Kapseln 3-Aminopyrrol der allgemeinen Formel I wird in der erforderlichen Menge in Polyethylenglykol suspendiert und in eine Gelatinemischung der Zusammensetzung Gelatine 1 Gewichtsteil Glycerol 5 Gewichtsteile
Wasser 2 Gewichtsteile
eingearbeitet.
Kapseln Es wird eine Mischung mit folgenden Bestandteilen hergestellt:
Lactose 5 Gewichtsteile
Kartoffelstärke 5 Gewichtsteile
Magnesiumstearat 1 Gewichtsteil
Diesem Gemisch wird die entsprechende Menge der Substanz der allgemeinen Formel I zugesetzt.
Die vorgenannten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Es sind weitere Zubereitungen als Dragees, Tabletten, Lutschbonbons, Granulat, Pulver, wäßrige Suspension, Sirup und dergleichen möglich.

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 3-Aminopyrrolderivaten der allgemeinen Formel I, R* NR3R4
    in der
    R1 für Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, ein Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder ein Aminothiocarbonyl,
    R2 für Wasserstoff, Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder Aminothicarbonyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe, R3 für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest
    R4 gleich oder verschieden von R3 für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R3 und R4 zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatome enthalten kann, R5 für einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R5 und R6 zusammen für eine Alkylbrücke und R6 für Wasserstoff, einen Alkyl oder Arylrest oder ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-substituiertes Pyrrol der allgemeine« Formel II,
    wx
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0583561A3 (en) * 1992-08-20 1994-07-06 Dresden Arzneimittel Process for the preparation of 1-unsubstituted 3-aminopyrroles

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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