DD298913A5

DD298913A5 - Verfahren zur herstellung von n-substituierten 3-aminopyrrolen

Info

Publication number: DD298913A5
Application number: DD33821889A
Authority: DD
Inventors: Juergen Liebscher; Alexander Knoll; Alexej Uschmajew; Andreas Rolfs; Dieter Lohmann; Gottfried Faust; Eveline Morgenstern; Peter Scharfenberg
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De
Priority date: 1989-11-17
Filing date: 1989-11-17
Publication date: 1992-03-19

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopyrrolen der allgemeinen Formel I, die groesztenteils neu sind und bisher in dieser Stoffklasse unbekannte pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antikonvulsive beziehungsweise analgetische Wirkung, besitzen. Die Erfindung verfolgt das Ziel, groesztenteils neue N-substituierte 3-Aminopyrrole, insbesondere solche mit in dieser Stoffklasse bisher unbekannten antikonvulsiven oder analgetischen Eigenschaften zu entwickeln. Erfindungsgemaesz werden N-substituierte 3-Aminopyrrole der allgemeinen Formel I durch Cyclisierung von Trimethiniumsalzen erhalten. Die Verbindungen besitzen ausgesprochene antikonvulsive und auch analgetische Wirkung. Formel I{Antikonvulsivum; Analgetikum; Arzneimittel; ZNS-Wirksamkeit; 3-Aminopyrrole; Herstellung; Cyclisierung; Trimethiniumsalze; Ausgangsstoffe}

Description

US 4198502). Sechs Vertreter von S-Morpholino^-arylpyrrolcarbonsäureestern mit einem stark eingegrenzten Substituentenmuster sind durch Cyclisierung von 3-Alkoxycarbonylrnethylamino-2-arylthioacryisäuremorpholiden hergestellt worden (A. Knoll, J. Liebscher: Khim. Geterotsikl. Soedin. 1985,628). Über eine pharmakologische Wirkung derartiger Verbindungen ist bisher nichts bekannt. З-Атіпо-4-arylpyrrole, deren Aminogruppe jedoch unsubstituiert ist, wurden durch Reduktion zugehöriger 3-Nitropyrrole gewonnen (J.M.Tedder, B.Webster: J. Chem. Soc. 1960,3270).

3-Amino-2,4-diphenylpyrrol entsteht bei der Kondensation von Phenacylamin mit sich selbst (S.Gabriel: Ber. dtsch. Chem. Ges.

41 [1908] 1127).

Die bekannten Verfahren beschreiben keine an der Aminogruppe substituierten З-Атіпо-4-arylpyrrole, die eine antikonvulsive Wirkung besitzen. Die Substituentenvariabilität der bekannten Verfahren ist stark eingeschränkt.

Die bekannten Antikonvulsiva besitzen den Nachteil von unerwünschten Nebenwirkungen (z. B. Neurotoxizität).

Ziel der Erfindung

Die Erfindung hat das Ziel, ein Verfahren zu entwickeln, daß es gestattet, N-substituierte 3-Aminopyrrole mit in dieser Stoffklasse bisher nicht bekannten pharmakologischen Eigenschaften zugänglich zu machen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopyrrolen mit bisher in dieser Stoffklasse nicht bekannten pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antikonvulsiver oder analgetischer Wirkung. Dabei wird angestrebt, geringere Nebenwirkungen, z. B. eine geringere Neurotoxizität, zu erreichen als bei den derzeitig üblichen Antikonvulsiva

Erfindungsgemäß, wird diese Aufgabe dadurch gelöst daß N-substituierte 3-Aminopyrrole der allgemeinen Formel I,

R³R⁴

in der

R¹ für Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, ein Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder ein Aminothiocarbonyl,

R² für Wasserstoff, Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, ein N-un-, N-mono oder N,N-disubstituiertes Aminocarbonyl oder Aminothiocarbonyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe,

R³ für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest

R⁴ gleich oder verschieden von R³ für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R³ und R⁴zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatome enthalten kann,

R⁵ für einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest

oder R⁵ und R⁶ zusammen für eine Alkylbrücke und R⁶ für Wasserstoff, einen Alkyl oder Arylrest oder ein Halogen steht, hergestellt werden durch Umsetzung eines Enamins der allgemeinen Formel II,

R⁶

R¹N-C=CH-R⁶ Il

CH₂R²

mit der für R¹, R², R⁸ und R⁶ beziehungsweise R⁵/R⁶ erklärten Bedeutung mit einem Iminiumsalz der allgemeinen Formel III

Y³-C=N⁺R³R⁴ Y" III

Y'

mit der für R³ und R⁴ beziehungsweise R³/R⁴ erklärten Bedeutung und in der Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden Abgangsgruppen, wie beispielsweise Chlor, Aminogruppen, Alkylmercapto-, Trifloxy- oder Alkoxygruppen, und Y~ ein Säurerestanion, beispielsweise ein Halogenid, ein Sulfonat, ein Sulfat oder ein Triflat, darstellen, und gegebenenfalls mit einer Base, beispielsweise einem Amin, einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -hydrid, einem Alkalicarbonat oder einem MetaHamid umgesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind bis auf den 4-(p-Chlorphenyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuremethylester, den S-Morpholino^-phenylpyrrol^-carbonsäuremethylester und -ethylester, den 3-Morpholino-4-(p-tolyl)-pyrrol-2-carbonsäuremethyl und -ethylester sowie der»4-(p-Anisyl)-3-morpholinopyrrol-2-carbonsäuremethylester neu. Die

erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im Test in verschiedenen Krampfmodellen eine hohe antikonvulsive Wirkung, zeichnen sich durch geringe Toxizität und vor allem einen wesentlich höheren protektiven Index aus, als derzeit bekannte handelsübliche Antikonvulsiva. Die antikonvulsive Wirkung ist überraschend, da bisher generell bei 3-Aminopyrrolen keine solche Wirkung beschrieben ist. Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate oder Lösungen unter Verwendung inerter, nicht-toxischer pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel.

Enamine der allgemeinen Formel Il lassen sich in bekannter Weise aus entsprechenden Carbonylverbindungen und Aminen herstellen.

Die Erfindung soll nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen erläutert werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Synthese von N-substituierten 3-Aminopyrrolen der allgemeinen Formel I

Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten N-substituierten 3-Aminopyrrole der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Variante A

Eine Mischung von lOmmol Enamin der allgemeinen Formel II, 12mmol Iminiumsalz der allgemeinen Formelllimit Y³ = Y⁴ = Y = Cl und 20ml Methylenchlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß'erhitzt. Dann werden 4ml Triethylamin zugegeben. Nach nochmaligem 2stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird die erkaltete Mischung auf Eis gegossen. Das Endprodukt wird abgesaugt und umkristallisiert.

Variante B

Eine Mischung von lOmmol Enamin der allgemeinen Formel II, 12mmol Iminiumsalz der allgemeinen Formel III (Y³ = Ethylmercapto,Y⁴ = MethylmercaptoundY" = Methusolfat), 15ml Acetonitril und 4ml "!,S-DiazabicyclolSAOJ-undecen wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung auf das halbe Volumen eingeengt und mit wenig Wasser versetzt. Das 3-Aminopyrrol der allgemeinen Formel I wird abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und umkristallisiert.

Variante C

Eine Lösung von lOmmol Enamin der allgemeinen Formel II, lOmmol Iminiumsalz der allgemeinen Formel III mit Y³ = MorpholinoundY⁴ = Cl, und Y" = Chlorid in 10 ml Acetonitril wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe einer aus 0,5g Natrium und 6ml Ethanol hergestellten Natriumalkoholatlösung wird noch 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Eis gegossen, und neutralisiert. Das Endprodukt wird abgesaugt und umkristallisiert.

Tabelle 1: Die nach den verschiedenen Varianten hergestellten 3-Aminopyrrole der allgemeinen Formel I

Lfd.	R¹	R²	R³ R⁴	R⁵	R^s	Schmp.	Ausb./
Nr.							Variante
						°C	%
1-1	H	CO₂CH₃	CH₃ CH₃	C₆H₅	H	136-137	38/B
						(Methanol)
1-2	H	CO₂CH₃	(CH₂I₂O(CH₂I₂	C₆H₅	H	179-181	47/A
						(Methanol)
1-3	H	CO₂CH₃	(CH₂I₄	C₆H₅	H	Öl	45/A
1-4	CH₃	CO₂CH₃	(CH₂J₂O(CHj)₂	C₆H₅	H	86-88	34/C
						(Methanol)
1-5	CH₂CO₂CH₂CH₃	CO₂CH₃	(CH₂I₂O(CH₂I₂	C₆H₅	H	97-98	32/A
						(Methanol)
1-6	H	CO₂CH₃	(CH₂)₂O(CH₂)₂	4-CIC₆H₄	H	192-193	41/C
						(Methanol)
1-7	H	COCH₃	(CH₂I₂O(CH₂I₂	4-CIC₆H₄	H	172-173	29/B
						(Methanol)
1-8	H	CO₂CH₂CH₃	H C₆H₅		(CH₂I₄	192-194	26/B
						(Ethanol)
1-9	H	CHO	(CH₂I₂O(CH₂),	4-CIC₆H₄	H	208-210	29/A
						(Methanol)
1-10	H	CO₂CH₃	(CH₂CHjbNCO-fur-2-yl	4-CIC₆H₄	H	234-236	/A
						(Acetonitril)

Beispiel 2

Bestimmung des Schutzes gegen den maximalen Elektrokrampf (MEK)

Durch elektrische Reizung der Vorderpfoten mit einem TUR-Reizstromgerät, Typ RS 12 (Impulsfrequenz 35Hz, Impulsbreite 20 ms, Tastverhältnis 1:1, Gruppendauer zwischen 400 und 600 ms, Stromstärke der Rechteckimpulse 5OmA) wird bei Mäusen mit einem Gewicht von 18-22g KM ein Streckkrampf der Hinterextremitäten ausgelöst.

Antikonvulsiva schützen die Tiere vor dem maximalen Elektrokrampf.

Ergebnisse:

Verbindung I-6: bei i.p.-Gabe: Eo₅₀ = 3,9 10~⁵mol/kg bei p.o.-Gabe: E₀₅₀ = 4,5 10~⁵ mol/kg

Verbindung I-3: bei i.p.-Gabe: 5 10~⁴mol/kg: 70%

Vergleichswerte: „Carbamazepin": Bei i.p.-Gabe: L_ow = 4,3 · 10~⁵mol/kg

Beispiel 3 Bestimmung der Wirkung im pentetrazolinduzierten Krampf

Durch intravenöse Injektion in der Schwanzvene von Mäusen (18-22g KM) tritt sofort ein Steckkrampf der Hinterextremitäten auf. Die Unterdrückung dieses Krampfbildes gilt als Kriterium für einen antikonvulsiven Effekt der geprüften Substanzen.

Ergebnisse:

Verbindung I-6: bei i.p.-Gabe: E_D6o = 4,5- 10~^Б mol/kg bei p. o.-Gabe: Edm = 1,5 10~⁴ mol/kg

Beispiel 4 Bestimmung der Krampfschwelle

Durch Infusion von 100mg/kg Pentetrazol (Infusionsgeschwindigkeit von 36ml/h) über die Schwanzvene treten als erstes klonische Krämpfe (myoclonische Zuckungen) bei Mäusen (18-22g KM) auf. Die Verlängerung der Infusionsdauer (in s) bis zum Auftreten der Krämpfe im Vergleich zu Kontrolltieren gilt als Erhöhung der Pentetrazolkrampfschwelle und somit als antikonvulsiver Effekt der geprüften Substanzen.

Ergebnisse:

Verbindung I-5: i. p. bei 5 · 10~⁴mol/kg: 20,4% Erhöhung der Krampfschwelle Verbindung 1-4: i. p. bei 5 · 10~⁴ mol/kg: 19,4% Erhöhung

Beispiel 5 Bestimmung der orientierenden letalen Dosis

Mäuse (18-22g KM) erhalten die zu prüfenden Substanzen in Dosierungen von 5 · 10"⁴,10"³ und 5 · 10~³ mol/kg KM. 24 Stunden post applicationem wird die Letalität der Tiere bestimmt.

Ergebnisse:

Verbindung 1-6: oLD größer als 5 · 10~³mol/kg

Beispiel 6 Bestimmung der analgetischen Wirkung mit dem Hot Plate Test

Mäuse (18-22 g KM) werden 30 min nach Gabe der Testsubstanzen auf die Heizplatte (hot plate) von 56°C gesetzt, und es wird die Reaktionszeit auf diesen thermischen Schmerzreiz bestimmt. Eine Verlängerung der Reaktionszeit von substanzbehandelten Tieren im Vergleich zu Kontrolltieren wird als analgetischer Effekt gewertet.

Ergebnisse:

Verbindung I-2: p. o. bei 10~³mol/kg: 90% Hemmung (30min p. a.) Vergleichswert:

Analgin 55% Hemmung

Beispiel 7 Bestimmung der analgetischen Wirkung mit dem Essigsäure-writhing Test

Durch i. p. Gabe von 0,6%iger Essigsäure werden bei Mäusen (18-22g KM) Bauchdeckenkrämpfe (writhings) ausgelöst. Als Maß für die Wirkstärke einer Substanz dient die Reduktion der Zahl der writhing-Reaktionen behandelter Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe. Neben analgetisch wirksamen Verbindungen senken auch verschiedene ZNS-wirksame Verbindungen die writhings.

Ergebnisse:

Verbindung I-2: p. o. bei 10~³mol/kg 71,3% Hemmung Vergleichswert:

Analgin: p. o. bei 10"⁴mol/kg 50%Hemmung

Beispiel 8 Bestimmung der Neurotoxizität mit dem Drehstabmodell

Trainierte Mäuse (18-22g KM) werden nach Substanzapplikation für 1 min auf den Drehstab (5 Umdrehungen/min) gesetzt. Als Maß für eine Substanzwirkung gilt das vorzeitige Herunterfallen vom Drehstab. Der protektive Index ergibt sich als Quotient von TD₆₀ZED₅₀ MEK.

Ergebnis:

Verbindung I-6: TD_S0= 1,4· 1 (Γ³mol/kg; protektiver Index = Vergleichswert:

Carbamazapin: TD₆₀ 2,2 · 10~⁴ mol/kg Protektiver Index = 5,1

Beispiel 9 Applikationsformen Für die Applikation werden unter anderem folgende Rezepturen vorgeschlagen:

Kapseln 3-Aminopyrrol der allgemeinen Formel I wird in der erforderlichen Menge in Polyethylenglykol suspendiert und in eine Gelatinemischung der Zusammensetzung

Gelatine 1 Gewichtsteil

Glycerol 5 Gewichtsteile

Wasser 2 Gewichtsteile

eingearbeitet.

Kapseln

Es wird eine Mischung mit folgenden Bestandteilen hergestellt:

Lactose 5 Gewichtsteile

Kartoffelstärke 5 Gewichtsteile

Magnesiumstearat 1 Gewichtsteil

DiesemGemisch wird die entsprechende Menge der Substanz der allgemeinen Formel I zugesetzt.

Die vorgenannten Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzuschränken. Es sind weitere Zubereitungen als Dragees, Tabletten, Lutschbonbons, Granulat, Pulver, wäßrige Suspension, Sirup und dergleichen möglich.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von N-substituierten S-Aminopyrrolen der allgemeinen Formel I,

R⁵ NR³R⁴

R¹

in der

R¹ für Wasserstoff, ein unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, ein unsubstituiertes oder substituiertes Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, ein Acyl, Alkoxycarbonyl, ein N-un-, N-mono- oder Ν,Ν-disubstituiertes Aminocarbonyl oder ein Aminothiocarbonyl,

R² für Wasserstoff, Formyl, Acyl, Oxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, ein N-un-, N-mono oder Ν,Ν-disubstituiertes Aminocarbonyl oder Aminothiocarbonyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest, eine Cyano- oder Nitrogruppe, R³ für Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarrylrest

R⁴ gleich oder verschieden von R³ für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R³ und R⁴ zusammen für eine Alkylbrücke, die auch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatome enthalten kann, R⁵ für einen unsubstituierten oder substituierten Aryl- oder Hetarylrest oder R⁵ und R⁶ zusammen für eine Alkylbrücke und R⁶ für Wasserstoff, einen Alkyl oder Arylrest oder ein Halogen steht, dadurch gekennzeichnet, daß ein Enamin der allgemeinen Formel II,

Ψ
R¹N-C=CH-R⁵ Il

CH₂R²

mit der für R¹, R², R⁵ und R⁶ beziehungsweise R⁵/R⁶ erklärten Bedeutung mit einem Iminiumsalz der allgemeinen Formel III

Y³-C= N⁺R³R⁴ Υ" III

γ4

mit der für R³ und R⁴ beziehungsweise R³/R⁴ erklärten Bedeutung und in der Y³ und Y⁴ gleich oder verschieden Abgangsgruppen, wie beispielsweise Chlor, Aminogruppen, Alkylmercapto-, Trifloxy- oder Alkoxygruppen, und Y" ein Säurerestanion, beispielsweise ein Halogenid, ein Sulfonat, ein Sulfat oder ein Triflat, darstellen, und gegebenenfalls mit einer Base umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Base beispielsweise ein Amin, ein Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder-hydrid, ein Alkalicarbonat oder ein Metallamid verwendet wird.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 3-Aminopyrrolen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen und chemischen Industrie sowie in der Humanmedizin einsetzbar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Eine antikonvulsive Wirkung an 3-Aminopyrrolen ist bisher nicht bekannt. Es ist beschrieben, daß 3-Aminopyrrole, die in 4-Stellung Aminocarbonyl- (DE 2605419) oder Carbonylgruppen (US 4198502) tragen als ZNS-wirksame Substanzen eingestuft wurden. Diese Wirkung ist konkret als sedierend und analgetisch benannt aber durch keinerlei Testergebnisse belegt. Die Synthese dieser Verbindungen erfolgte durch Modifizierung von Aminopyrrolderivaten, die ihrerseits aus a-Aminonitrilen und ß-Dicarbonylverbindungen gewonnen wurden (DE 2605419,DE 2439284,DE 2462967,DE 2462966,DE 2462963,GB 1 492663,