DD299184A5 - Imino-2 heterocyklylalkyl-3 benzothiazolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente - Google Patents
Imino-2 heterocyklylalkyl-3 benzothiazolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente Download PDFInfo
- Publication number
- DD299184A5 DD299184A5 DD90342701A DD34270190A DD299184A5 DD 299184 A5 DD299184 A5 DD 299184A5 DD 90342701 A DD90342701 A DD 90342701A DD 34270190 A DD34270190 A DD 34270190A DD 299184 A5 DD299184 A5 DD 299184A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- trifluoromethoxy
- radical
- ethyl
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- -1 alkali metal thiocyanate Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 40
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 2
- KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 1$l^{2}-azinane Chemical compound C1CC[N]CC1 KZKRRZFCAYOXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 35
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 20
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 13
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 108050007496 Shikimate kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 3-Bromo-1-propanol Chemical compound OCCCBr RQFUZUMFPRMVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Verbindungen der Formel I, in der R1 ein substituiertes Piperazinyl-1-Radikal, ein substituiertes * oder ein substituiertes Piperidinoradikal darstellt, R2 ein Polyfluoroalcoxyradikal darstellt und n gleich 2 oder 3 ist, die Salze dieser Verbindungen mit einer Saeure, ihre Zubereitungsverfahren sowie die sie enthaltenden Medikamente. Formel I{Imino-2-heterocyclylalkyl-3-benzothiazolinderivate; neue Verbindungen; Herstellungsverfahren; Medikamente}
Description
Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel:
.S
sowie ihre Salze, ihre Zubereitungsverfahren und die sie enthaltenden Medikamente.
In der Formel (I)
- ein Piperazinyl-1-Rsdikal, welches in Position -4 durch (a) ein Phenylradikal, (b) ein Phenylradikal, welches durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkyl- und den Alkoxyradikalen ausgewählten Substituenten substituiert wurde, (c) ein Phenylalkylradikal, (d) ein Pyridylradikal oder (e) ein Pyrimidinylradikal substituiert wurde,
- ein Tetrahydro-i^^.e-pyridyl-i-Radikal, welches in Position -4 durch ein Phenylradikal oder ein durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkylradikalen und den Alcoxyradikalen ausgewählten Substituenten substituiertes Phenyl substituiert wurde,
- ein Piperidinradikal, welches in Position -4 durch ein Phenylradikal oder ein durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkylradikalen und den Alcoxyradikalen ausgewählten Substuenten substituiertes Phenyl substituiert wurde,
ist R2 ein Polyfluorcalcoxy radikal,
ist η gleich 2 oder 3.
In den vorangegangenen und den folgenden Definitionen enthalten die Alkyl- und Alcoxy-Radikale und die Alkyl- und Alkoxyanteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette.
Polyfluoroalcoxyradikale sind vorzugsweise Trifluoromethoxy-, Pentafluoroethoxy-, Trifluoro-2,2,2-othoxy- und Tetrafluoro-1,1,2,2-ethoxyradikale.
Halogenatome sind vorzugsweise Fluor-, Chlor- und Bromatome.
Die Erfindung betrifft auch die Salze, die durch Zusatz der Verbindungen der Formel (I) zu Mineralsäuren oder organischen Säuren entstehen.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Hydrolyse eines Derivats der Formel:
,= N - CO - CFt
zubereitet werden, in welcher Ri, R? und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.
Diese Hydrolyse geschieht allgemein mittels einer Base wie zum Beispiel einem Alkalimetallcarbonat (vorzugsweise Natrium, Kalium) oder konzentrierter Ammoniaklösung innerhalb einer Wasser-Alkohol-Mischung bei einer Temperatur um 2O0C. Die Derivate der Formel (II) können durch die Wirkung eines Derivats der Formel:
(III)
N-CO- CF3
(CH2Jn - 0 - R3
gewonnen werden, in welcher R2 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben und Ra eine Reaktionsgruppe darstellt, zum Beispiel ein Methansulfonyl- oder p-Toluensulfonylradikal auf einem Amin der Formel:
HR1
(IV)
in der R1 die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) hat.
Diese Reaktion geschieht allgemein innerhalb eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel in einem aromatischen Lösungsmittel (Benzen, Toluen, Xylen z. B.) oder dem Dimethylfo; mamid, und zwar bei einer Temperatur zwischen 2O0C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Derivate der Formel (III) können durch die Wirkung eines Derivats der Formel:
N _ co - CF3
(V)
(CH2)n - OH
in welcher R2 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben, auf Methansulfosäurechlorid oder p-Toluensulfosäurechlorid zubereitet werden, entweder innerhalb eines inerten Lösungsmittels, zum Beispiel in einem aromatischen Lösungsmittel (Benzen, Tolue.n, Xylen z. B.) oder in einem chlorierten Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid z. B.), und zwar bei Vorhandensein eines tertiären Amins, wie zum Beispiel dem Triethylamin, und bei einer Temperatur um 20°C, oder innerhalb von Pyridin bei einer Temperatur um O0C
Die Derivate der Formel (V) können durch die Wirkung von Ethyltriduoracetat auf ein Derivat der Formel:
(Vl)
gewonnen werden, in welcher R2 und η die gleichen Bedeutungen win in Formel (I) haben.
Diese Reaktion geschieht allgemein innerhalb eines Alkohols (Methanol, Ethanol zum Beispiel) bei Vorhandensein einer tertiären Base wie zum Beispiel Triethylamin bei einer Temperatur um 2O0C.
Die Derivate der Formel (Vl) können durch die Wirkung oinns halogenierten Derivats der Formel:
Hal-(CH2)n-OH (VII)
in der η die gleichen Bedingungen wie in der Formel (I) h,it und Hai ein Halogenatom darstellt (vorzugsweise Brom oder Chlor), auf ein Amino-2-polyfluoroalcoxy-6-benzothiazol gewonnen werden.
Diese Reaktion geschieht innerhalb eines Alkohols (Ethanol, Methanol vorzugsweise) bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Die Amino-2-polyfluoroalcoxy-6-benzothiazole können durch Anwendung oder Anpassung der von L. M. YAGUPOL'SKII und Mitarbeitern beschriebenen Methode, Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301, Ί963), zubereitet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch die Wirkung von Brom und eines Alkalimetallthiocyanats auf ein Derivat der Formel:
(VIII) NH - (CH2Jn - R1
zubereitet werden, in der R1, R2 und η die gleichen Bedeutungen haben wie in Formel (I).
Diese Reaktion geschieht vorzugsweise innerhalb einer Ethansäure bei einer Temperatur um 2O0C.
Als Alkalimetallthiocyanat wird vorzugsweise Kaliumthiocyanat verwendet.
Die Derivate der Formel (VIII) können durch die Wirkung eines Amins der Formel (IV) auf ein Derivat der Formel:
Nn - (CH2)n - ο - R5 (IX)
Ί
R4
gewonnen werden, in der R2 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben und R4 und R5 ein p-Toluensulfonylradikal darstellen.
Diese Reaktion geschieht vorzugsweise bei Vorhandensein vo;i Natriumhydrogencarbonat innerhalb eines inerten Lösungsmittels, wie zum Beispiel dem Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 50 und 1000C.
Die Derivate der Formel (IX) können durch die Wirkung voi p-Toluensulfonylchlorid auf ein Derivat der Formel:
"tX
(X)
- (CH2Jn - OH gewonnen werden, bei der R2 und η die gleichen Bedeutungen wie in Formel (I) haben.
Diese Reaktion geschieht im allgemeinen innerhalb eines inerten Lösungomittels, wie zum Beispiel einem chlorierten Lösungsmittel (z. B. Chloroform, Methylenchlorid), bei einer Temperatur zwischen O0C und 30°C, Die Derivate der Formel (X) können durch die Wirkung eines Polyfluoroalcoxy-4-anilins auf ein Derivat der Formel (VII) gewonnen werden.
Diese Reaktion geschieht im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 1000C und 17O0C.
Die Reaktionsmischungan, welche durch die vorangehend beschriebenen verschiedenen Verfahren gewonnen wurden, werden nach klassischen physikalischen Methoden (Verdampfen, Extrahieren, Destillieren, Kristallisieren, Chromatographieren) oder chemischen Methoden (Salzbildung usw.) aufbereitet.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form einer freien Base eventuell durch Zusatz zu einer Mineralsäure oder organischen Saure durch die Wirkung einer solchen Säure innerhalb eines organischen Lösungsmittels wie Alkohol, Ceton, Ether oder eines chlorierten Lösungsmittels in Salze umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Diese Verbildungen werden bei durch Glutamat ausgelösten Krämpfen wirksam und sind somit nützlich bei der Behandlung und Vorbeugung von Krampferscheinungen, Symptomen der Schizophrenie und insbesondere bei defizitären Formen der Schizophrenie, bei Schlafstörungen, bei mit Zerebralischämie verbundenen Erscheinungen sowie bei neurologischen Erkrankungen, bei denen Glutamat eine Rolle spielen kann, wie zum Beispiel bei der Alzheimerschen Krankheit, der Huntingtonschen Krankheit, der amyotrophiächen Lateralsklerose und der olivo-pontozerebellären Atrophie.
Dio Wirkung der Verbindungen der Formel (i) bei durch Glutamat hervorgerufenen Krämpfen wurde nach einer Technilbestimmt, die sich leiten ließ von der Technik I.P.LAPINS, J. Neural. Transmission, Bd. 54,229-238, (1982); die Injektion von Glutamat auf intrazerebroventrikulärem Wege wurde nach einer bei R.CHERMAT und P.SIMON entlehnten Technik durchgeführt, J. Pharmacol. (Paris), Bd.6,489-492 (1975). Ihr DEM ist im allgemeinen kleiner oder gleich 10mg/kg. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine geringe T^xizität. Ihr DL60 beträgt i.p. bei der Maus über 15 mg/kg. Für medizinische Zwecke können Verbindungen der Formel (I) als solche oder in Form pharmazeutisch akzeptabler Salze, das heißt bei den verwendeten Dosen nicht toxischer Salze, eingesetzt werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können diejenigen genannt werden, die mit Mineralsäuren oder organischen Säuren wie zum Beispiel Acetat, Pro^ionat, Succinat, Bsnzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansulfonat, Isethionat, Theophyllinacetat, Salicylat, Phenolphtalinat, Methylen-bis-ß-oxynaphtoat, Chlorhydrat, Sulfat, Nitrat und Phosphat gewonnen werden
Die folgenden, die Erfindung nicht beschränkenden Beispiele zeigen, wie die Erfindung praktisch angewendet werden kann.
1,3g (((Pyridyl^J^-piperazinyl-D^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-G-berizothiazolin, gelöst in einer Mischung aus 19cm3 7%iger wässeriger Kaliumcarbonatlosung und 32cm3 Methanol, worden 4 Stunden lang bei einer Temperatur um 200C gerührt. Das Medium wird unter vermindertem Druck (20mm Que-ksilbersäule; 2,7kPa) konzentriert, und der Rückstand wird in 300cm3 destilliertem Wasser aufgefangen. Die wässerige Phase wird durch 3mal 200cm3 Ethylether extrahiert, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem DrucJ< trockenkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie üDer Kieselerde-Kolonne mit Aceton als Extraktionsmittel gereinigt. Nach Bildung von Trichlorhydrat durch den Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N zu Aceton werden 0,73 g lmino-2-(((pyridyl-2)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 23C0C gewonnen.
Das (((Pyridyl^-M-piperazinyi-il^-ethyO-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: Eine Mischung aus 4,52 g (Trit1uoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat in 100cm3Toluen und 6,9g (Pyridyl-2)-piperazin wird 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt, auf 40C abgekühlt und dann zentrifugiert. Das toluenhaltige Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft und durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Dichlormethan als Extraktionsmittel gereinigt. Es werden 1,3g (((Pyridyl-2)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin mit einem Schmelzpunkt von 132°C gewonnen. Das (Trifluoroacetylimino^-trifluoro-methoxy-e-benzothiazolinyl-Sl^-ethylmethansulfonat kann auf folgende Weise zubereitet werden: 6,9g Triethylamin werden nach und nach einer Mischung von 120cm3 Methylenchlorid, 7,34 g Methansulfosäurechlorid und 12g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-S^-ethanol zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur um 2O0C wird das Reaktionsgemisch auf 1O0C abgekühlt, zentrifugiert, mit 20cm3 kaltem Methylenchlorid ausgewaschen und dann bei 40°C unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 10g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 1450C gewonnen. Eine zweite Menge von 2,7g wird durch Auswaschen des Filtrats mit 100cm3 Wasser, Trocknung ai'f Magnesiumsulfat, Konzentration bis auf ein Restvolumen von etwa 50cm3, Abkühlung auf 50C und anschließendem Zentrifugieren gewonnen. Das (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-Sl^-ethanol kann auf folgende Weise zubereitet werden: 20,7 g (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanolbromhydrat, 9,8 g Ethyltrifluoroacetat und 16,1 cm3 Triethylamin werden in 100cm3 Ethanol 22 Stunden lang bei einer Temperatur um 2O0C gerührt. Nach Trockenkonzentrieren unter vermindertem Druck wird der gewonnene Rückstand durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Ethylacetat als Extraktionsmittel gereinigt. Gewonnen werden 19,2g (Trifluoracetylimino^-trifluoromethoxv-e-berizothiazolinyl-Sl^-ethanol mit einem Schmelzpunkt von 1440C.
Das (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanol kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: 9,4g Amino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazol und 10g Bromo-2-ethanol werden in 30cm3 absolutem Ethanol 95 Stunden lang bis zum Siedepunkt erhitzt. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur um 20"C abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 100cm3 Ethylether ausgewaschen. Erhalten werden 6,4g (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanolbromhydrat mit einem Schmelzpunkt von 219°C.
Das Amino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazol kann nach der von L.M.YAGLIPOL'SKII und Mitarbeitern, Zb. Obshch. Khim, 33 (7), 2301 (1963) beschriebenen Methode zubereitet werden.
Durch gleiches Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 0,9g (((Methyl-4-phenyl)-4-pipera7:inyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin in 18cm3 Methanol und von 14cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat werden 0,7 g lmino-2-(((methyl-4-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin mit oinem Schmelzpunkt von 120cC gewonnen.
DasfffMethyl^-phenylM-piperazinyl-il-i-ethyO-a-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin kann folgendermaßen zubereitet werden: Es wird wio in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von 4,52g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-bonzothiazolinyl-3)-2 «jthylmethansulfonat in 150cm3 Toluen und von 5,29g (Methyl-4-phenyl)-4-piperazin. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 98-2) als Extraktionsmittel werden 0,9g (((Methyl-4-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-o-benzothiazolin gewonnen.
Durch gleiches Vorgehen wie in Beispiel 1, ausgehend von 5,88g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-S) -2-ethylmethansülfonat in 200cm3Toluon und von 6,87 g(Methyl-2-phenyl)-4-piperazin sowie nach 2 Stunden auf Rückfluß wird das toluenhaltige i-'iltiat unter vermindertem Druck verdampft. Hern so gewonnenen Rückstand werden 100cm3 Methanol und 20cm1 einer 7%igen Ksliumcarbonat-Hydroalkohollösung zugesetzt, und es wird zwei Stunden lang bei etwa 2O0C gerührt. Der Alkohol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rück ;tand wird durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat (Volumerv. arhältnis 70-30) als Extraktionsmittel und dann einer Mischung Ethylacetat-Cyclohexan (Volumenverhältnis 50-50) als Extraktionsmittel gereinigt. So werden 'i,8g lmino-2-(((methyl-2-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin mit einem Schmelzpunkt von 1350C gewonnen.
Durch gleiches Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 3,8g ((Benzyl-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoroinethoxy-6-benzothiazolin in 20cm3 Methanol und von 10cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat sowie nachfolgender Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohoxan (Volumenverhältnis 50-50) als E>rtraktionsmittel und folgendem Zusatz von Chlorwassorstoffether 4,2 N werden 2,5g des ((Benzyl-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-imino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydra'.s mit einem Schmelzpunkt um 230°C gewonnen.
Das((Benzyl-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin kann folgendermaßen zubereitet werden: Es wird, ausgehend von 4,52 g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonatin 120cm3Toluenundvon7g Benzyl-4-piperazin, wie in Beispiel 1 vorgegangen. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 50-50) als Extraktionsmittel werden 3,8g ((Benzyl-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin gewonnen.
Wie in Beispiel 1 wird, ausgehend von 4,52g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfona'. in 150cm3 Toluen und von 6,5g (Pyrimidinyl-2)-4-piperazin sowie nach 4 Stunden auf Rückfluß, das toluenhaltige Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Dem toluenhaltigen Rückstand werden 100cm3 Methanol und 20cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat zugesetzt. Nach zwei Stunden Rühren bei etwa 2O0C wird das Methanol unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 90-10) als Extraktionsmittel gereinigt. Nach der Bildung von Trichlorhydrat durch Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N werden 1,13g lmino-2-(((pyrimidinyl-2)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 27O0C gewonnen.
3,6g ((Phenyl-4-piperazinyl-1 )-3-propyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat, gelöst in einer Mischung aus 45cm3 7%iger wässeriger Kaliumcarbonatlösung und 150cm3 Methanol werden 4 Stunden lang bei einer Temperatur um 200C gerührt. Nach Trockenkonzentration wird das Reaktionsmedium in 100cm3 destilliertem Wasser aufgefangen und die durch zweimal 100cm3 Ethylacetat extrahierte organisch« Phase auf Magnesiumsulfat getrocknet sowie unter vermindertem Druck (20mm Quecksilbersäule, 2,7 kPa) trockenkonzentriert. Nach der Bildung von Dichlorhydrat durch Zusatz von 4 cm3 Chlorwasserstoffether 4,2 N in Ethylacetat wird der Niederschlag in einer Mischung aus absolutem Ethanol und Ethylether (Volumenverhältnis 50-50) rekristallisiert. Es werden 1,6g lmino-2-((phenyl-4-piperazinyl-1)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 26O0C gewonnen.
Das ((Phenyl-4-piperazinyl-1 )-3-propyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: 4,4g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-SJ-S-propyl-ptoluensulfonat, 1,44g N-Phenylpiperazin und0,68g Natriumhydrogencarbonatwerden in 50cm3 Dimethylformamid 19 Stunden lang auf 8O0C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird unter vermindertem Druck (7 mm Quecksilbersäule; 0,95kPa) trockenkonzentriet, der Rückstand wird in 100cm3 destillierten Wasser» aufgenommen und die organische Phase durch 50cm3 Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung auf Magnesiumsulfat und Trockenkonzentration unter vermindertem Druck werden der gewonnene ölige Rückstand in 15cm3 wässeriger Chlorwassersto'/fsäure 1 N und das gebildete und ausgefällte Chlorhydrat in 15cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Es werden 4g ((Pheny!-4-piperazinyl-1)-3-propyl-3)-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 238T gewonnen.
Das (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-3-propyl-p-toluensulfonat kann nach folgendam Verfahren zubereitet werden: 11g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-fi-benzothiazolinyl-Sl-S-propanol worden nach und nach zu 10,8g p-Toluensulfonylchlorid, gelöst in 200cm3 Pyridin und gekühlt auf O0C, hinzugegeben. Die Reaktion wird eine Stunde lang bei 50C durchgeführt, und dann wird das Reaktionsgemisch 15 Stundenlang kühl gehalten (6-7°C). Nach Zusatz von 2 Litern
destilliertem Wasser, Extraktion durch 200cm3 Ethylacetat, Auswaschen durch llmal 50cm3 Chlorwasserstoffsäure 1 N, Trocknung auf Magnesiumsulfat und Trouenkonzontration unter vermindertem Druck werden 6,7g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzuthiazolinyl-3)-3-propyl-p-toluensulfonat mit einem Schmelzpunkt von 1390C gewonnen. Das (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-Sl-S-propanol kann auf folgende Weisen !bereitet werden: 24,8g (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-3-propanol, 14,2 g Ethyltri/Iuoroacetat und 8,6g Triethylamin werden in 250cm3 absolutem Ethanol 24 Stunden lang bei einer Temperatur um 20°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird dann auf 0-50C gekühlt und der gebildete Niederschlag filtriert und getrocknet. Es werden 28,2 g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-G-benzothiazolinyl-3)-3-propanol mit einem Schmelzpunkt von 144°C gewonnen.
Das (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-3-propanol kann nach folgendem Verfahron zubereitet werden: 82g Amino-2-trifluorome:hoxy-6-benzothiazol und 65cm3 Bromo-3-propanol werden in 25cm3 absolutem Ethanol 72 Stunden lang bis zum Siedepunkt erhitzt. Die Mischung wird dann auf eine Temperatur um 20°C abgekühlt. Das erhaltene Öl wird in 1 Liter destilliertem Wassei aufgenommen, und die organische Phase wird durch 3mal 200cm3 Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung auf Magnesiumsulfat und TroCkenkonzentration unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Ethylacetat als Exiraktionsmittel gereinigt. Es werden 25g (lmono-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-3-propanol mit einem Schmelzpunkt von 106'C gewonnen.
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von 1 g (((m-Tolyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin in 30cm3 Methanol und von 15cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat, und nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (Volumenverhältnis 50-50) als Extraktionsmittel und nachfolgender Zugabo von Hydrochlorether 4,2 N werden 0,6g lmino-2-(((m-tolyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 250°C gewonnen.
Das (((in-TolylM-piperazinyl-D^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin kann auf folgende Weise zubereitet werden: Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von 4,52g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat in 150cm3 Toluen und von 5,29 g (Methyl-3-phenyl)-4-piperazin. Nach Reinigung durch Siliciumdioxidsäulenchromatographie mit einer Mischung aus Dichlormethan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 70-30) als Extraktionsmittel wird 1 g (((m-Tolyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin gewonnen.
Einer Mischung aus 2,62g Phenyl-4-((trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl-1-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin und 2,8g Kaliumtl.iocynat in 50cm3 Essigsäure werden Tropfen für Tropfen 1,15g Brom zugegeben, gelöst in 15cm3 Essigsäure und bei einer Temperatur von etwa 2O0C. Nach der üblichen Behandlung werden 0,67g lmino-2-((phenyl-4-tetrahydro-1,2,3,6-pyridinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 256°C gewonnen.
Das Phenyl-4-((trif luoromethoxy-4-ani!ino)-2-ethyl)-1 -tetrahydro-1,2,3,6-pyridin kann auf folgende Weise zubereitet werden:
Eine Mischung aus 5,56g N-p-Toluensulfonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-othyl-p-toluensulfonat, 1,84g Phenyl-4-tetrahydro-1,2,3,6-pyridin und 0,97 g Natriumhydrogencarbonat in 95cm3 Dimethylformamid wird 18 Stunden lang auf 8O0C erwärmt. Nach der üblichen Behandlung werden 2,62g Phenyl-4-((trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl)-1-tetrahydro-1,2,4,6-pyridin in Form eines Öles gewonnen, das in den folgenden Synthesen in dieser Form verwendet wird.
Das N-p-Toluensulfonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl-p-toluensulfonat kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: Zu 5,0g (Trifluoromethoxy-4-anilino-)-2-ethanol und 6,35cm3 Triethylamin in 50cm3 Dichlormethan von O0C werden nach und nach 8,6g p-Toluensulfonylchlorid hinzugegeben. Die Roaktion wird zwei Stunden lang bei einer Temperatur um 20°C fortgesetzt, dann wird das Reaktionsmedium 3mal mit 50cm3 destilliertem Wasser ausgewaschen, und die organische Phase wird auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Quecksilbersäule; 2,7 kPa) trockenkonzentriert.
Nach Zusatz von 50cm3 absolutem Ethanol wird der gebildete Niederschlag gefiltert. Es werden 7,3g N-p-Toluensulfonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl-p-toluensulfonat mit einem Schmelzpunkt von 880C gewonnen.
Das (Trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethanol kann auf folgende Weise zubereitet werden: 88,5g Trifluoromethoxy-4-anilin und 31,2g Bromo-2-ethanol werden 1,5 Stunden lang auf 16O0C erwärmt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur um 2O0C wird das Reaktionsmedium in 200cm3 Dichlormethan aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck trockenkonzentriert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (Volumenverhältnis 40-60) als Extraktionsmittel werden 26,8g (Trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethanol in Form eines orangefarbenen Öles gewonnen.
1.1 g ((Phenyl-4-piperazinyl)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat, gelöst in einer Mischung aus 5cm3 einer 7%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung und 100cm3 Methanol, werden bei einer Temperatur um 2O0C 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsmedium wird zu 200cm3 destilliertem Wasser hinzugegeben und die organische Phase durch 3mal 150cm3 Ethylether extrahiert, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20mm Quecksilbersäule; 2,7kPa) trockenkonzentriert. Nach Bildung von Chlorhydrat durch Zusatz von 0,45cm3 Chlorwasserstoffether
4.2 N in 30cm3 Ethylacetat werden 0,8g lmino-2-((phenyl-4-piperazinyl)-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 23O0C gewonnen.
Das ((Phenyl-4-piperazinyl)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: 6,5g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethyl-ptoluensulfonat, 2,2g N-Phenylpiperazin und 1,0g Natriumbicarbonat in 80cm3 Dimethylformamid werden 19 Stunden lang auf 600C erwärmt. Das Reaktionsmedium wird zu 300cm3 destilliertem Wasser hinzugegeben, und die organische Phase wird durch 3mal 50cm3 Dichlormethan extrahiert. Nach Trocknung auf Magnesiumsulfat und Trockonkonzentration unter vermindertem Druck wild der erhaltene ölige F'ückstand durch 20cm3 Chlorwasserstoffsäure 1 N aufgenommen und das gebildete Chlorhydrat
in 20cm3 Ethanol ausgefällt. Es werden 1,1 g ((P'nenyM-piperazinyO^-ethylJ-S-trifluoroaGetylimino^-trifluoromethoxy-ebenzothiazolinchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 2040C gewonnjn.
Das (Trifluoroacetylimiiio^-trifluorornethoxy-ö-benzothiazolinyl-Sl^-ethyl-p-toluensulfonat kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: 19,3g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanol werden nach und nach zu 19,7g p-Toluensulfonylchlorid, gelöst in 120cm3 auf O0C gekühltem Pyridin, zugegeben. Die Reaktion wird eine Stunde lang bei 10-15°C durchgeführt. Das Reaktionsmedium wird zu 500cm3 destilliertdm Wasser hinzugegeben, und die organische Phase wird durch 3mal 100cm3 Dichlormethan extrahiert. Nach dem Auswaschen mit 2mal 50cm3 Chlorwasserstoffsäure 1N und dann 2mal 50cm3 destilliertem Wasser, dem Trocknen auf Magnesiumsulfat und dem Trockenkonzentrieren unter vermindertem Druck (20mm Quecksilbersäule; 2,7kPa) werden 14,1 g (Trifluoroaretylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanol-p-toluensulfonat mit einem Schmelzpunkt bei 1430C gewonnen.
Das (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethano! kann auf folgende Weise zubereitet werden:
20,7g (lmino-2-trifluorometh3xy-6-benzothjazolinyl-3)-2-ethanolbromhydrat, 9,8g Ethyltrifluoroacetat und 16,1 cm3 Triethylamin werden 22 Stunden lang bei einer Temperatur um 2O0C in 100 cm3 Ethanol gerührt. Nach Trockenkonzentration unter vermindertem Druck wird der gewonnene Rückstand durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Ethylacetat als Extraktionsmittel gereinigt. Es werden 19,2 g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-S-l^-ethanol mit einem Schmelzpunkt von 1440C gewonnen.
Das (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanol kann nach folgendem Verfahren zubereitet werdon: 9,4g Amino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazol und 10g Bromo-2-ethanol werden in 30cm3 absolutem Ethanol 95 Stunden lang bis zum Siedepunkt erhitzt. Dann wird die Mischung auf eine Temperatur um 20°C gekühlt. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und mit 100cm3 Ethylether ausgewaschen. Es werden 6,4g (lmino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethanolbromhydrat mit einem Schmelzpunkt von 21911C gewonnen.
Das Amino-2-trifluoromethoxy-6-benzoihia;{ol kann nach der von L.M.YAGUPOL'SKII und Mitarbeitern beschriebenen Methode, Zh. Obshch. Khim, 33 (7), 2301 (1963) zubereitet werden.
1,53g {((Methoxy^-phenylM-piperazinyl-D^-ethylJ-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat, 33cm3 Methanol und 21 cm3 einer 7%igen Kaliumcarbonatlösung in einer Mischung aus 2 Methanolanteilen und 5 Wasseranteilen werden 4 Stunden lang bei einer Temperatur um 20°C gerührt. Das Reaktionsmedium wird unter vermindertem Druck konzentriert und dann mit Ethylether exttahiert. Die organische Phase wird auf Magnesiumsulfat getrocknet und dann mit einem Überschuß an in Alkohol gelöster Chlorwasserstoffsäure versehen. Der Niederschlag wird zentrifugiert, mil Ethylether ausgewaschen und bei 50°C unter 20 mm Quecksilbersäule getrocknet. Es werden 1,05y lmino-2-(((methoxy-4-phenyl)-4-piperazinyl-1 l^-ethyD-S-trifluoromethoxy-e-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt bei 24O0C gewonnen.
Das (((fviethoxy^-phenyO^-piperazinyl-D^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat kann au'tolgende Weise zubereitet werden: Eine Mischung aus4,52g(Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-ber,zothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat, aus 120cm3 Toluen und aus der ausgehend von 10,56g p-Methoxyphenyl^-piperazinclichlorhydrat freigesetzten Base wird eine Stunde auf Rückfluß erhitzt, auf +40C gekühlt und dann zentrifugiert. Das toluenhaltige Filtrat wird unter vermindertem Druck verdampft, worauf ihm 45cm3 einer wässerigen Chlorwasserstoffsäurelösung 1,2 N z· :gesetzt werden. Das Chlorhydrat scheidet sich in amorpher Form ab und kristallisiert dann durch Triturieren mit 50cm3 Ethanol. Nach dem Zentrifugieren, Auswaschen mit 15cm3 Ethanol und Trocknen bei 5O0C und unter 20mm Quecksilbersäule werden 1,7 g (((Meihoxy^-phenyO^-piperazinyl-D^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat gewonnen.
Das (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-Sl^-ethylmethansulfonat kann auf folgende Weise zubereitet werden: 6,9g Triethylamin werden nach und nach einer Mischung aus 120cm3 Methylenchlorid, 7,34g Methansulfosäurechlorid und 12g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-Sl^-ethanol zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur um 200C wird das Reaktionsmedium auf 100C gekühlt, zentrifugiert, mit 20cm3 kaltem Methylenchlorid ausgewaschen und dann bei 4O0C und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 10g (Trifluoroacetylimiro-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat mit einem Schmelzpunkt von 1450C gewonnen. Eine zweite Menge von 2,7g wird durch Auswaschen des Filtrats mit 100cm3 Wasser, Trocknen auf Magnesiumsulfat, Konzentrieren bis zu einem Restvolument von etwa 50cm3, Abkühlen auf 5°C und abschließendem Zentrifugieren gewonnen.
Durch gleiches Vorgehe τ wie in Beispiel 9, jedoch ausgehend von 1,4g (((Dimethoxy-3,4-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrai in 30cm3 Methanol und von 19cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat, werden 0,97g lmino-2-(((dimethoxy-3,4-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trif luoromethoxy-e-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 25O0C gewonnen.
DssKfDimethoxy-S^-phenyD^-piperazinyl-IJ^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat kann auf folgende Weise gewonnen werden: Es wird wie in Beispiel 9 vorgegangen, jedoch ausgehend von 4,3 g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinyl-Sl^-ethylmethansulfonat, 70cm3 Toluen und der ausgehend von 14g (Dimethoxy-3,4-phenyl)-4-piperazindichlorhydrat freigesetzten Base. Es werden 1,45g des erwarteten Chlorhydrats mit einem Schmelzpunkt von 26O0C gewonnen.
Vorgegangen wird wie in Beispiel 9, jedoch ausgehend von 1,7g (((Fluoro-4-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhyr^at, 36cm3 Methanol und 21 cm3 einer Hydromethanollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat. Gewonnen wird (((Fluoro-4-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-imino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 2600C.
Das (((Fluoro^-phenylM-piperazinyl-il^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat kann
auf folgende Weise zubereitet werden: Es wird wie in Beispiel 9 vorgegangen, jedoch ausgehend von 9 g (Fluoro-4-phenyl)-4-piperazin, 70cm3 Toluen und 4,52 g (Trifluoroacetylimino^-trifluorome'hoxy-ß-benzothiazolinyl-Sl^-ethylmethansulfonat. Es werden 1,7g des erwarteten Pioduktes mit einem Schmelzpunkt vcn 240°C gewonnen.
Durch gleiches Vorgehen wio in Beispiel 9, jedoch ausgehend von 1,40g (((Chloro-4-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin, 30 cm3 Methanol und 19cm3 einer Hydromethanollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat werden 0,9g (((Chloro-4-phenyl-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-imino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichiorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 27O0C gewonnen.
Das (((Chloro-4-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin kann auf folgende Weise gewonnen weiden: Eine Mischung aus 4,52g (Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-B-benzothiazolinyl-S)^- ethylmethansulfonat, 7C<~.m3 Toluen und der ausgehend von 13,45g (Chloro-4-phenyl)-4-piperazindichlorhydrat freigesetzten Base wird eine Stunde und 15 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf 1O0C und Zentrifugieren des Niederschlags wird das toluenhaltigo Filtrat konzentriert und dann durch Chromatographie über Ki^elerde-Koloniie mit einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (Volumenverhältnis 50-50) als Extraktionsmittel gereinigt. Nach Rekristallisierung in 50cm3 Ethanol werden 1,4g des erwarteten Produktes mit einem Schmelzpunkt bei 165°C gewonnen.
3,0g Phenyl-4-((trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl)-1 -piperidin und 3,2g Kaliumthiocyanat in 20cm3 Essigsäure werden tropfenweise mit 1,3g Brom, gelöst in 15cm3 Essigsäure, bei einer Temperatur um 2O0C behandelt. Die Reaktion wird 18 Stunden lang bei dieser Temperatur fortgesetzt. Nach Zusatz von 100cm3 destilliertem Wasser wird das Reaktionsmedium durch 30%iges Natriumcarbonat neutralisiert und die organische Phase durch 3mal 50cm3 Ethylacetat extrahiert, auf Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilbersäule; 2,7 kPa) trockenkonzentric rt. Der gewonnene Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Ethylacetat als Extraktionsmittel gereinigt. Nach der Bildung von Dichlorhydrat durch Zusatz von 4cm3 Chlorwasserstoffether 4,2 N in 30cm3 Ethylacetat werden 2,4 g lmino-2-((phenyl-4-piperidino)-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Sublimationspunkt um 22O0C gewonnen. Das Phenyl-4-((trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl)-1-piperidin kann auf folgende Weise zubereitet werden: Eine Mischung aus 7,2g N-p-Toluensu!fonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-eihyl-p-toluensulfonat, 4,9g Phenyl-4-piperidin und 2,4g Natriumhydrogencarbonat in 50cm3 Dimethylformamid wird 18 Stunden lang auf 8O0C erwärmt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur um 200C wird das Reaktionsmedium unter vermindertem Druck (7 mm Quecksilbersäule; 0,95 kPa) trockenkonzentriert. Der Rückstand wird 2mal mit 30cm3 Wasser ausgewaschen, danach in 50cm3 Ethanol aufgenommen und unter vermindertem Druck trockenkonzentriert. Das Rohprodukt wird durch 30cm3 37%iger Chlorwasserstoffsäure in einer Mischung aus Essigsäure (30cm3) und destilliertem Wasser (20cm3) behandelt. Die Mischung wird 3 Stunden lang auf den Siedepunkt erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur um 2O0C und Zusatz von 100cm3 destilliertem Wasser wird die wässerige Lösung durch 30%iges Natriumcarbonat neutralisiert und die organische Phase dürr!) Ethylacetat extrahiert. Es werden 4,0g Phenyl-4-((trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl)-1-piperidin in Form eines braunen Öles gewonnen, das in der folgenden Reaktion im Rohzustand verwendet wird.
Das N-p-Toluensulfonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl-p-toluensulfonat kann nach folgendem Verfahren zubereitet werden: Zu 5,0g (Trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethanol und 6,35cm3 Triethylamin in 50cm3 Dichlormethan von O0C werden nach und nach 8,6g p-Toluensulfonylchlorid hinzugegeben. Die Reaktion wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur um 2O0C fortgesetzt, das Reaktionsmedium dann 3mal mit 50cm3 destilliertem Wasser ausgewaschen und die organische Phase auf Magnesiumsulfat getrocknet sowie unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilbersäule; 2,7 kPa) trockenkonzontriert. Nach Zusatz von 50cm3 absolutem Ethanol wird der gebildete Niederschlag filtriert. Es werden 7,3g N-p-Toluensulfonyl-(trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethyl-p-toluensulfünat mit einem Schmelzpunkt von 88°C gewonnen.
Das(Trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethanol kann auf folgende Weise zubereitet werden: 88,5g Trifluoromethoxy-4-anilin und 31,2g Bromo-2-ethanol werden 1,5 Stunden lang auf 1600C erwärmt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur um 20°C wird das Reaktionsmedium in 200cm3 Dichlormethan aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile ausfiltriert una das Filirat unter vermindertem Druck trockenkonzentriert. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (Volumenverhältnis 40-60) als Extraktionsmittel werden 26,8g (Trifluoromethoxy-4-anilino)-2-ethanol in Form eines orangefarbenen Öles gewonnen.
Es wird wie in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von 0,6g (((Fluoro-2-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-athyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin, 20cm3 Methanol und 10cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat. Nach Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N werden 0,335 g lmino-2-(((fluoro-2-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 2600C gewonnen.
Das (((Fluoro-2-phenyl)-4-piperazinyl-1 l^-ethyD-S-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolin kann auf folgende Weise zubereitet werden: Vorgegangen wird wie in Beispiel 1 bei der Zubereitung des (((Pyridyl-2)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolins, und zwar ausgehend von 4,52 g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat in 70cm3 Toluen und von 9g (Fluoro-2-phenyl)-4-piperazin. Nach Reinigungen durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Ethylacetat als Extraktionsmittel werden 0,6g (((Fluoro-2-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin gewonnen.
Vorgegangen wird wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4,52g (Trifluoroscetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazo!inyl-3)-2-ethylmethansulfonatin 120cm3 Toluen und von 7,8g (Chloro-3-phenyl)-4-piperazin. Nach 2 Stunden auf Rückfluß wird das toluenhaltige filtrat unter vermindertem Druck verdampft, und dem toluenhaltigen Rückstand werden 100cm3 Methanol und 10cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat zugegeben. Die Mischung wird bei etwa 20°C gerührt. Das
Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol {Volumenverhältnis 95-5) als Extraktionsmittel und dann mit Ethylacetat als Extraktionsmittel gereinigt. Nach Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N werden 0,9g lmino-2-(((chloro-3-phenyl)-4-piperazinyl-1 )-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 26O0C gewonnen.
Es wird wia in Beispiel 1 vorgegangen, jedoch ausgehend von 4,52g ((Trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-ebenzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonat in 120cm3Toluen und von 6,7g (Fluoro-3-phenyl)-4-piperazin. Nach zwei Stunden auf Rückfluß wird das toluenhaltige Filtrat unter vermindertem Druck, verdampft, und dem toluenhaitigen Rückstand werden 100cm3 Methanol und 20cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei etwa 2O0C wird das Methanol bei vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (Volumenverhältnis 98-2) als Extraktionsmittel und dann mit Ethylacetat gereinigt. Nach Zusatz von Chlorwass9rstoffether 4,2 N wird 1 g lmino-2-(((fluoro-3-phenyl)-4-piperazinyl-1 l^-ethyD-S-trifluoromethoxy-e-benzothiazolindichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt um 27O0C gewonnen.
Verfahren wird wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 1,8g (((Methoxy-2-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino^-trifluoromethoxy-e-benzothiazolinchlorhydrat in 39cm3 Methanol und von 23cm3 einer Hydroalkohollösung mit 7%igem Kaliumcarbonat. Nach Reinigung durch Chromatographie über Kieselerde-Kolonne mit Aceton als Extraktionsmittel und darauffolgendem Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N werden 1,2g lmino-2-((methoxy-2-phenyl)-4-piperazinyl-D^-ethyD-S-trifluoromethoxy-e-benzothiazolintrichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 21O0C gewonnen.
Das (((Methoxy-2-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat kann auf folgende Weise zubereitet werden: Vorgegangen wird wie in Beispiel 1, jedoch ausgehend von 4,52 g (Trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinyl-3)-2-ethylmethansulfonatin 120cm3 Toluen und von 7,7g (Methoxy-2-phenyl)-4-piperazin. Nach Zusatz von Chlorwasserstoffether 4,2 N werden 1,8g (((Methoxy-2-phenyl)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoroacetylimino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolinchlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 23O0C gewonnen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die aus einer Verbindung der Formel (I) bestehenden Medikamente oder ein Salz einer solchen Verbindung im Reinzustand oder in Form einer Zusammensetzung, in der es mit einem beliebigen anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt verbunden ist, welches inert oder phvsiologisch aktiv sein kann. Die Applikation der erfindungsgemäßen Medikamente kann auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege oder aber örtlich erfolgen.
Als feste Zusammensetzungen zur oralen Vcal reichung können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Stärkemehlkapseln) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße Wirkprinzip mit einem oder mehreren inerten Streckmitteln wie zum Beispiel Stärke, Cellulose, Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid gemischt.
Diese Zusammensetzungen können neben den Streckmitteln auch andere Substanzen umfassen, zum Beispiel ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Talcum, einen Farbs.toff, sine Umhüllung (Dragee) oder eine Glasur.
Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Applikation können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und pharmazeutisch akzeptable Elixiere verwendet werden, die inerte Streckmittel wie zum Beispiel Wasser, Ethanol, Glycerol, pflanzliche Öle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können neben den Streckmitteln auch andere Substanzen umfassen, zum Beispiel Benetzungs-, Süßungs-, Verdickungs-, Aromatisierungs- oder Stabilisierungsprodukte.
Die zur parenteralen Applikation vorgesehenen sterilen Zusammensetzungen können vorzugsweise wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger können Wasser, Propylenglycol, ein
Polyethylenglycol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester wie zum Beispiel das Fthyloleat oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwendet werden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusatzstoffe enthalten, insbesondere Benetzungs-, Isotonisier-, Emulgier-, Dispergier- und Stabilisierungsmittel. Die St6rilisierung Kann auf verschiedene Arten erfolgen, zum Beispiel durch Sterilfiltration, oder indem der Zusammensetzung sterilisierende Mittel zugesetzt werden oder aber durch Bestrahlung oder Erwärmung. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen zubereitet werden, welche vor der Benutzung in aseptischem Wasser oder einem beliebigen anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können.
Die Zusammensetzungen zur rektalen Applikation sind Zäpfchen oder Rektalkapseln, die neben dom Wirkprodukt Exzipienten wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole enthalten.
Verbindungen zur örtlichen Anwendung können zum Beispiel Cremes, Salben, Lotionen, Augentropfen, Kollutorien, Nasentropfen oder Sprays sein.
In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders nützlich bei der Behandlung und Verhütung von Krampferscheinungen, Symptomen der Schizophrenie und insbesondere defizitären Formen der Schizophrenie, Schlafstörungen, bei mit Zerebralischämie verbundenen Erscheinungen sowie bei neurologischen Erkrankungen, bei denen Glutamat eine Rolle spielen kann, zum Beispiel bei der Alzheimerschen Krankheit, der Huntingtonschen Krankheit, der amyotrophischen Lateralsklerose und der olivo-ponto-zerebrellären Atrophie.
Die Dosen sind abhängig von der gewünschten Wirkung, der Behandlungsdaue· und der Applikationsform; sie betragen bei oraler Applikation im allgemeinen bei einem Erwachsenen zwischen 30 und 300 mg je Tag und bei EinheitscJosen von 10 bis 100mg Wirksubstanz.
Die geeignete Dosierung ist in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht und von allen anderen Faktoren, die mit dem behandelten Patienten in Beziehung stehen, generell vom Mediziner festzulegen.
Folgende ücispiele illustrieren die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen:
Nach der üblichen Technik werden Gele mit 50mg Wirkprodukt zubereitet, die folgende Zusammensetzung haben:
- lmino-2-(((pyridyl-i)-4-piperazinyl-1)-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzoihiazolin 50 mg
- Cellulose 18mg
- Luctose 55 mg
- Kolloid-Siliciumdioxid 1 mg
- Natrium-Carboxylmethylstärke 10 mg
- Talcum 10 mg
- Magnesiumstearat 1 mg
Nach der üblichen Technik werden Tabletten zubereitet, die mit 50mg Wirkprodukt dosiert sind nd folgende übliche Zusammensetzung haben:
- lmino-2-(((methyl-4-phenyl)-4-piperazinyl ")-2-ethyl)-3-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin 50 mg
- Lactose 101mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidon 10 mg
- Natrium-Carboxymethylstärke 22 mg
- Talcum 10 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Kolloid-Siliciumdioxid 2 mg
- Mischung aus Hydroxyrwathylcellulose, Glycerin,
Titanoxid (71-3,5-24,5) q.s.p. 1 Tablette
Überzug beendet bei 245 mg.
Zubereitet wird oine injizierbare Lösung mit 10mg Wirkprodukt, welche folgende Zusammensetzung hat:
- ((Benzyl-4-piperazi.iyl-1 )-2-ethyl)-3-imino-2-trifluoromethoxy-6-benzothiazolin 10 mg
- Benzoesäure 80 mg
- Benzylalkohol 0,06cm3
- Natriumbenzoat 80 mg
- 95%iges Ethanol 0,4 cm3
- Natriumhydroxid 24 mg
- Propylenglycol 1 3 cm3
- Wasser q.s.p. 4 cm3
Claims (7)
- (D- ein in Position-4 durch (a) ein Phenylradikal, (b) ein Phenylradikal, welches durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkyl- und den Alcoxy-Radikalen ausgewählten Substituenten substituiert wurde, (c) ein Phenylalkylradikal, (d) ein Pyridylradikal oder (e) ein Pyrimidinylradikal substituiertes Piperazinyl-1-Radikal ist,- ein Tetrahydro-1,2,3,6-pyridyl-1-Radikal darstellt, welches in Position -4 durch ein Phenylradikal oder durch ein Phenyl substituiert wurde, das durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkylradikalen und den Alcoxyradikalen ausgewählten Substituenten substituiert wurde,- ein Piperidinoradikal ist, welches in Position -4 durch ein Phenylradikal oder durch ein Phenyl substituiert wurde, das durch mindestens einen unter den Halogenatomen, den Alkylradikalen und den Alcoxyradikalen ausgewählten Substituenten substituiert wurde,R2 ein Polyfluoroalcoxyradikal darstellt und η gleich 2 oder 3 ist,wobei die Alkyl- und Alkoxyradikale und die Alkyl- und Alkoxyanteile 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette beinhalten sowie ihre Salze mit einer Mineralsäure oder einerorganischen Säure.
- 2. Verbindungen der Formel I gemäß Patentanspruch 1, worin R2 ein Trifluoromethoxy-, Pentafluoroethoxy-, Trifluoro-2,2,2-ethoxy- oderTetrafluoro-1,1,2,2,-ethoxyradikal darstellt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel:/N-CO- CF3(ID(CH2)n - R1hydrolysiert, worin R1, R2 und n die gleichen Bedeutungen wie in Patentanspruch 1 besitzen, daß man das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organischen Säure in ein Additionssalz umwandelt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Brom und ein Alkalimetallthiocyanat mit einem Derivat der Formel:(VIII) NH - (CH2>n " R1zur Reaktion bringt, worin R1, R2 und η die gleichen Bedeutungen wie in der Formel I besitzen, daß man das Produkt isoliert und es gegebenenfalls mit einer Mineral- oder organische Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt.
- 5. Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Patentanspruch 1 oder deren Salz enthalten.
- 6. Medikamente, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß Patentanspruch 2 oder deren Salz enthalten.
- 7. Medikamente gemäß den Patentansprüchen 5 und 6 zur Behandlung von Erkr nkungen, bei denen Glutamat eine Rolle spielt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8909483A FR2649704B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 ethyl-3 benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD299184A5 true DD299184A5 (de) | 1992-04-02 |
Family
ID=9383779
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD90342701A DD299184A5 (de) | 1989-07-13 | 1990-07-11 | Imino-2 heterocyklylalkyl-3 benzothiazolinderivate, ihre herstellung und sie enthaltende medikamente |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD299184A5 (de) |
| FR (1) | FR2649704B1 (de) |
| ZA (1) | ZA905388B (de) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
-
1989
- 1989-07-13 FR FR8909483A patent/FR2649704B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-10 ZA ZA905388A patent/ZA905388B/xx unknown
- 1990-07-11 DD DD90342701A patent/DD299184A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA905388B (en) | 1991-05-29 |
| FR2649704A1 (fr) | 1991-01-18 |
| FR2649704B1 (fr) | 1991-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH635079A5 (de) | Verfahren zur herstellung trisubstituierter 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine. | |
| DE60102473T2 (de) | Indolochinazolinone | |
| CH630912A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,2-dihydronaphthalinderivaten. | |
| DE2305092C2 (de) | ||
| DE69720021T2 (de) | 1,4-disubstituierte piperazine | |
| DD201903A5 (de) | Verfahren zur herstellung von derivaten des thienopyridonons | |
| DE2635516B2 (de) | Neue Derivate des Thiazole [3,4-b] isochinoline, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen | |
| DE68903484T2 (de) | 2-imino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol-derivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die sie enthalten. | |
| DE3784835T2 (de) | Chinoxalinon-derivate. | |
| EP0254955B1 (de) | Substituierte Pyrido-[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE69610104T2 (de) | Kondensierte thiazol-derivate, mit 5-ht-rezeptor affinität | |
| DE69513679T2 (de) | 6-polyfluoralkoxy und 6-polyfluoralkyl-2-amino benzothiazole-derivate | |
| DE2821584C2 (de) | ||
| EP0539803A1 (de) | Triazaspirodecanon-Methyl-Chromane zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
| DE69219801T2 (de) | 9-Aminotetrahydroakridinederivate und verwandte Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel | |
| DE69101145T2 (de) | (alkylthio-3-propyl)-3-benzothiazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| DD154816B3 (de) | Verfahren zur herstellung neuer pyridine | |
| DE68927967T2 (de) | 9-R-azazyklische Erythromycin-Antibiotika | |
| DE69808922T2 (de) | Thiazolobenzoheterocyclen, ihre herstellung und diese enthaltende phatrmazeutische zubereitungen | |
| EP0328913B1 (de) | Neue basisch substituierte 5-Halogen-Thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69009604T2 (de) | 2-Alkyliminobenzothiazoline, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel. | |
| DE2934746A1 (de) | Oxoimidazolinalkansaeuren, deren salze und ester sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2106038C3 (de) | 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| DE69218205T2 (de) | 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND SIE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL | |
| DE2916577A1 (de) | Neue derivate des isochinolins, ihre herstellung und die sie enthaltenden pharmazeutischen zusammensetzungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |