DE10104327A1 - 11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
11beta-Halogensteroide, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft 11beta-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel I, wobei R·11· Halogen ist, X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH¶2¶-C=C darstellt und die anderen Reste die in den Ansprüchen angegebene Bedeutung haben, ferner die Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln sowie 11beta-Halogensteroide enthaltende pharmazeutische Präparate. DOLLAR F1
Description
Die Erfindung betrifft 11β-Halogensteroide, deren Herstellung und Ver
wendung zur Herstellung von Arzneimitteln, 11β-Halogensteroide enthal
tende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung bestimmter
11β-Halogensteroidderivate als Bestandteibvon Verbindungen mit an
drogener Wirkung.
Zur Therapie des Klimakterium virile und zur Entwicklung der männlichen
Sexualorgane sowie zur männlichen Fertilitätskontrolle werden Androge
ne, insbesondere Testosteron, eingesetzt. Außerdem besitzen diese Hor
mone auch partielle anabole Wirkkomponenten, die unter anderem das
Muskelwachstum fördern.
Das Klimakterium virile ist durch einen altersbedingten Rückgang der
körpereigenen Androgenproduktion gekennzeichnet, so daß zu deren
Behandlung ein Hormonersatz durchgeführt wird (HRT: hormone repla
cement therapy). Die LH-RH-Gabe zur männlichen Fertilitätskontrolle führt
neben einer Verminderung der Spermatogenese auch zur Ausschüttung
von LH und zur Absenkung von Testosteronspiegeln und Libido, die durch
Verabreichung von Testosteron-Arzneimitteln ausgeglichen werden
(D. E. Cummings et al., "Prostate-Sparing Effects of the Potent Androgen
7α-Methyl-19-Nortestosterone: A Potential Alternative to Testosterone for
Androgene Replacement and Male Contraception", Journal of Clinical
Endocrinology and Metabolism, Vol. 83, Nr. 12, Seiten 4212-4219 (1998)).
Bei einer Behandlung mit Testosteron hat sich gezeigt, daß sich Neben
wirkungen einstellen, insbesondere eine Vergrößerung der Prostata
durch numerische Zunahme der Zellen und Drüsen des Stromas (BPH:
benigne Prostatahyperplasie). Bei dem durch 5α-Reduktase vermittelten
Metabolismus von Testosteron entsteht Dihydrotestosteron (DHT), das
unter anderem zum Auftreten der BPH führen kann (Cummings et al.,
ibid.; WO 99/13883 A1). Die Inhibition der 5α-Reduktase wird daher zur
Behandlung der BPH in der Klinik eingesetzt (Finasteride).
Der schnelle Metabolismus des androgenen Steroids Testosteron im Kör
per des Menschen führt ferner nicht nur zur Bildung des unerwünschten
DHT, sondern auch dazu, daß eine orale Gabe hoher Dosen erforderlich
ist, um den gewünschten Wirkspiegel von Testosteron zu erreichen. Daher
sind alternative Darreichungsformen, wie i. m.-Injektionen oder große
Pflaster, nötig.
Zum Ersatz des Testosterons in den erwähnten Indikationsbereichen wur
de 7α-Methyl-19-nortestosteron (MeNT) vorgeschlagen, das zum einen
eine höhere biologische Wirksamkeit als Testosteron aufweist, da es eine
höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren hat. Zum anderen
widersteht es wegen einer sterischen Hinderung durch die 7α-Methyl
gruppe vermutlich der Metabolisierung durch 5α-Reduktase (Cummings
et al., ibid., WO 99/13883 A1, WO 99/13812 A1, US-A-5,342,834).
Beim Metabolismus von Testosteron wird ferner ein geringer Teil dieser
Verbindung durch Aromatisierung des Ringes A des Steroidsystems zu
Estradiol umgesetzt, insbesondere im Gehirn, in der Leber und im Fettgewebe.
Estradiol ist hinsichtlich der Gesamtwirkung des Testosterons
und seiner Metaboliten maßgeblich für das geschlechtsspezifische Ver
halten und die Gonadotropin-Regulation verantwortlich. Daher ist des
sen Wirkung ebenso wie die des Testosterons für den erwachsenen Mann
als günstig anzusehen (Cummings et al., ibid.).
Allerdings hat sich herausgestellt, daß die Pharmakokinetik von Testoste
ron nicht befriedigend ist. Insbesondere wird Testosteron bei oraler Dar
reichung schnell wieder ausgeschieden, so daß die Wirksamkeit und
Wirkdauer von damit hergestellten Arzneimitteln unbefriedigend ist. Da
her wurden auch andere Testosteron-Derivate synthetisiert. Derartige De
rivate sind unter anderem in US-A-5,952,319 beschrieben, insbesondere
7α-,11β-Dimethylderivate von 19-Nortestosteron, nämlich 7α,11β-Dimethyl-
17β-hydroxyestr-4-en-3-on, 7α,11β-Dimethyl-17β-heptanoyloxyestr-4-en-3-
on, 7α,11β-Dimethyl-17β-[[(2-cyclopentylethyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-
on, 7α,11β-Dimethyl-17β-(phenylacetyloxy]-estr-4-en-3-on und 7α,11β-
Dimethyl-17β-[[(trans-4-[n-butyl]cyclohexyl)-carbonyl]-oxy]-estr-4-en-3-on.
Die genannten Derivate weisen wie MeNT die vorgenannten Vorteile auf
einschließlich einer verbesserten Pharmakokinetik, d. h. deren Wirksamkeit
und Wirkdauer sind gegenüber Testosteron verbessert. Diese Derivate
sind allerdings nur über einen aufwendigen Syntheseweg herstellbar.
Von daher liegt der Erfindung das Problem zugrunde, Derivate des Testo
sterons zu finden, die gegenüber einer Reduktion mittels 5α-Reduktase
nicht empfindlich sind, die auch eine verbesserte Pharmakokinetik auf
weisen und die zugleich leicht herstellbar sind.
Das der vorliegenden Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst
durch 11β-Halogensteroide nach Anspruch 1, durch die Verwendung
von 11-β-Halogensteroiden als Bestandteil von Verbindungen mit andro
gener Wirkung nach Anspruch 9, ferner durch ein Verfahren zur Herstel
lung dieser Verbindungen nach Anspruch 10, eine Verwendung dieser
Steroide zur Herstellung von Arzneimitteln nach Anspruch 11 sowie durch
pharmazeutische Präparate nach Anspruch 12. Bevorzugte Ausführungs
formen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide als Bestandteil von Verbin
dungen mit androgener Wirkung haben folgende Grundstruktur:
wobei X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder
CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind,
R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist; in den üb
rigen Positionen am Ringgerüst können dementsprechend beliebi
ge andere Substituenten einschließlich Wasserstoff vorhanden sein.
Damit betrifft die Erfindung grundsätzlich folgende zwei Grundstrukturen,
nämlich 11β-Halogen-estr-5(10)-en-3-one:
sowie 11β-Halogen-estr-4-en-3-one:
Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen androgenen Steroide fol
gende allgemeine Formel auf:
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Al kinylengruppen oder deren fluorierte, insbesondere zumindest in Teilen des C-Gerüstes perfluorierte Derivate, darstellen und gleich oder verschieden sein können und R einen CH3- oder CF3-Rest dar stellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder auch die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alke nyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Al kinylengruppen oder deren fluorierte, insbesondere zumindest in Teilen des C-Gerüstes perfluorierte Derivate, darstellen und gleich oder verschieden sein können und R einen CH3- oder CF3-Rest dar stellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder auch die unter R7 angegebenen Bedeutungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 eine Methyl- oder Ethylgruppe ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alke nyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
Vorzugsweise ist die R11-Gruppe Fluor. Alternativ kann es sich dabei aber
auch um Chlor, Brom oder Iod handeln.
Insbesondere kann die R6-Gruppe Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluor
methyl sein. Bevorzugt steht R6 für Wasserstoff.
Die R7-Gruppe kann insbesondere Methyl, Ethyl oder Fluormethyl sein.
Bevorzugt ist R7 Methyl.
Besonders günstig ist es, wenn R1 Wasserstoff ist, so daß es sich um ein 19-
Nortestosteron-Derivat handelt. Grundsätzlich kann R1 aber auch Methyl,
Ethyl, Propyl oder Butyl oder ein fluoriertes, insbesondere perflouriertes
Derivat dieser Reste sein.
R13 kann Methyl oder Ethyl sein. Insbesondere ist R13 Methyl.
R17 ist vorzugsweise Wasserstoff oder C(O)-R18, wobei R18 ein gerad- oder
verzweigtkettiger Alkylrest ist. Wenn der Substituent R18 in der Gruppie
rung C(O)-R18 für R17 ein Alkyl ist, kann es sich hierbei insbesondere um
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Un
decyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl, Heptade
cyl und Octadecyl handeln, wobei sowohl die unverzweigten als auch
die verzweigten Derivate, also insbesondere Isopropyl, Isobutyl, tert.-Bu
tyl, Isopentyl, terk-Pentyl und Neopentyl, in Betracht kommen. Falls es
sich bei R18 um Alkenyl handelt, kann dieses insbesondere Ethenyl sowie
1- oder 2-Propenyl sein. Falls es sich bei R18 um Alkinyl handelt, kann die
ses insbesondere Ethinyl sowie 1- oder 2-Propinyl sein.
Falls R18 durch die Gruppierung T-U-V repräsentiert ist, kann es sich hierbei
um über die Methylengruppe an die CO-Gruppe gebundenes Methy
lencyclohexyl oder um über die Ethylengruppe in 1- oder 2-Stellung an
die CO-Gruppe gebundenes Ethylencyclohexyl handeln.
Als Arylreste im C(O)-R18-Substituenten können insbesondere Phenyl und
1-Naphthyl oder 2-Naphthyl in Betracht kommen. Desgleichen kann es
sich bei den Aralkylresten insbesondere um Benzyl, Phenylethyl, Phenyl
propyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl handeln.
Aryl im C(O)-R18-Substituenten kann gleichfalls Heteroaryl bedeuten. Bei
spiele für Heteroarylreste sind insbesondere 2-, 3- und 4-Pyridinyl, 2- und
3-Furyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Pyrrolyl, 2-, 4- und 5-Imidazolyl, Pyrida
zinyl, 2-, 4- und 5-Pyrimidinyl sowie 2- und 4-Pyridazinyl.
Falls R18 mit einer Gruppe NR19R20 zusätzlich substituiert ist, kann es sich
hierbei um eine Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylami
no-, Cyclohexylamino-, Dicyclohexylamino-, Phenylamino-, Diphenylami
no-, Benzylamino- oder Dibenzylaminogruppe handeln. In diesem Falle
sind auch die entsprechenden physiologisch verträglichen Additionssal
ze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen. Als physio
logisch verträgliche Additionssalze mit anorganischen Säuren kommen
insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Citrate, Oxa
late, Tartrate und Methansulfonate in Betracht.
Insbesondere sind die folgenden 11β-Halogensteroide bevorzugt:
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
Die genannten 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel I sind
insbesondere geeignet zur Herstellung von Arzneimitteln.
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Präparate, die neben
mindestens einem der vorgenannten 11β-Halogensteroide mindestens
einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Bei den erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroiden der allgemeinen
Formel I handelt es sich um Verbindungen mit stark androgener Wirkung
ohne die genannten Nebenwirkungen (insbesondere benigne Prosta
tahyperplasie), die leicht synthetisierbar sind, wobei es sich gezeigt hat,
daß die 11β-Halogensteroide nicht nur zur männlichen HRT eingesetzt
werden, sondern sich auch ohne zusätzliche Verabreichung von weite
ren Wirkstoffen als wirksame männliche Kontrazeptiva eignen, wenn eine
ausreichende Dosierung vorgenommen wird, um den Blutspiegel von LH,
von im Körper produziertem Testosteron sowie von FSH (follikelstimulieren
des Hormon) genügend abzusenken. Dies liegt daran, daß die erfin
dungsgemäßen 11β-Halogensteroide die Ausschüttung von LH und FSH
inhibieren. LH stimuliert die Leydig-Zellen, so daß Testosteron sezerniert
wird. Wird der Blutspiegel von LH niedrig gehalten, sinkt auch die kör
pereigene Testosteronausschüttung. Testosteron wird für die Spermato
genese benötigt, während FSH die Keimzellen stimuliert. Daher sind für
eine wirksame Spermatogenese ausreichend hohe FSH- und LH-Blutspie
gel erforderlich, wobei ein ausreichend hoher LH-Blutspiegel zu der für
die Spermatogenese erforderlichen Testosteron-Ausschüttung führt.
Indem eine Behandlung ausschließlich mit den 11β-Halogensteroiden
ohne zusätzliche Wirkstoffe zur Sterilisation bereits zur wirksamen männli
chen Kontrazeption führen kann, kann die Verabreichung eines hierfür
geeigneten Arzneimittels wesentlich vereinfacht und die Kosten der Be
handlung deutlich gesenkt werden.
Überdies inhibieren die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide wirk
sam 5α-Reduktase und die Steroid-11-Hydroxylase [CYP11B(P450c11),
G. Zhang, W. L. Miller, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,
Vol. 81, Seiten 3254-3256 (1996)], so daß beispielsweise selektiv die Sti
mulation der Prostata vermieden wird und diese Verbindungen eine
verbesserte Pharmakokinetik aufweisen. Die Inhibition der 11-Hydroxylase
führt zu einer verminderten Desaktivierung der androgenen Verbindun
gen und zu deren verringerter Ausscheidung aus dem menschlichen
Körper. Dadurch sind die Wirksamkeit und Wirkdauer dieser Verbindun
gen gegenüber bekannten Verbindungen insbesondere nach oraler
Applikation verbessert.
Aus den vorstehenden Gründen eignen sich diese Verbindungen be
sonders zur Anwendung in der männlichen Fertilitätskontrolle sowie zur
Androgenersatztherapie mit verminderter Neigung zur 5α-Reduktion bei
gleichzeitig erhaltener Aromatisierbarkeit zu estrogenen Steroiden und
günstigem Einfluß auf Serumlipide und das Zentralnervensystem.
Die androgene Wirkung und die Feststellung, daß die genannten Ne
benwirkungen nicht auftreten, wurden in-vivo an Ratten ermittelt. Zur
Durchführung der Untersuchungen wird auf WO 99/13883 A1 Bezug ge
nommen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. die erfindungsgemäßen
pharmazeutischen Präparate, die diese Verbindungen enthalten, eignen
sich hervorragend zur Behandlung von nicht-sterilen männlichen Perso
nen sowie grundsätzlich auch von männlichen Säugetieren, wobei eine
Behandlung zur Kontrazeption dazu führt, daß die zu behandelnden
männlichen Personen nur vorübergehend steril werden. Nach Beendi
gung der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen bzw. den
pharmazeutischen Präparaten wird der ursprüngliche Zustand wieder
hergestellt, so daß die zuvor behandelte männliche Person nicht mehr
steril ist und die Spermatogenese wieder im ursprünglichen Umfange
stattfindet. Um den Zustand der vorübergehenden Sterilität über einen
gewünschten Zeitraum konstant zu erreichen, ist die Verabreichung des
Wirkstoffes bzw. des Präparats kontinuierlich durchzuführen, wobei die
Verabreichung je nach der Anwendungsform täglich, in einem kürzeren
oder auch in einem größeren Zeitabstand periodisch zu wiederholen ist.
Nach Beendigung der einmaligen oder wiederholten Verabreichung
des Wirkstoffes oder des Präparats wird der nicht-sterile Zustand der
männlichen Person gegebenenfalls nicht sofort sondern erst langsam
wiederhergestellt, wobei die hierfür erforderliche Zeitspanne von ver
schiedenen Faktoren, beispielsweise von der Dosierung, der Körperkon
stitution der behandelten Person und der parallelen Gabe anderer Arz
neimittel, abhängt.
Falls der Zweck der Behandlung in der Kontrazeption besteht, muß die
Dosierung der 11β-Halogensteroide so hoch eingestellt werden, daß die
Blutspiegel von LH und FSH jeweils höchstens 2,5 I. E./ml (I. E.: Internatio
nale Einheiten), insbesondere höchstens 1,0 I. E./ml, und von Testosteron
höchstens 10 nmol/l, insbesondere höchstens 3 nmol/l, betragen. Falls
die erfindungsgemäßen Verbindungen zur HRT eingesetzt werden sollen,
ohne daß eine Kontrazeption erreicht werden soll, wird die Dosierung
niedriger angesetzt. Für diesen Fall werden Wirkspiegel angestrebt, die
Blutspiegel für LH und FSH von jeweils mehr als 2,5 I. E./ml und für Testo
steron von mehr als 10 nmol/l ermöglichen.
Die zur Einstellung des Blutspiegels von LH, FSH und Testosteron benötig
ten Dosierungen der erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide hängen
von einer Vielzahl von Faktoren ab und müssen daher anwendungsspe
zifisch bestimmt werden. Zunächst ist die Dosierung natürlich von der Art
der Therapie abhängig. Falls die Verbindungen zur männlichen Kontra
zeption eingesetzt werden sollen, müssen wesentlich höhere Dosen ge
geben werden als bei einem Einsatz zur HRT. Ferner richtet sich die Do
sierung auch nach der Art des 11β-Halogensteroids und dessen Biover
fügbarkeit. Ferner ist die Art der Anwendung wesentlich für die zu appli
zierende Menge. Schließlich hängt die Dosierung auch von der Körper
konstitution der zu behandelnden Person und von weiteren Faktoren ab,
beispielsweise dem Umstand, ob parallel weitere Arzneimittel gegeben
werden.
Die Verbindungen können oral und parenteral, beispielsweise i. p. (intra
peritoneal), i. v. (intravenös), i. m. (intramuskulär) oder perkutan, verab
reicht werden. Die Verbindungen können auch in das Gewebe implan
tiert werden. Die zu verabreichende Menge der Verbindungen kann in
nerhalb eines weiten Bereiches schwanken, soweit eine wirksame Men
ge appliziert wird. In Abhängigkeit von dem zu behandelnden Zustand
und der Art der Darreichung kann die Menge der verabreichten Verbin
dung in einem weiten Bereich variieren. Beim Menschen liegt die tägli
che Dosis im Bereich von 0,1 bis 100 mg. Die bevorzugte tägliche Dosie
rung beim Menschen beträgt 0,1 bis 10 mg. Die Dauer der Behandlung
hängt von dem zu erreichenden Zweck ab.
Zur Anwendung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees, Cremes,
Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten,
beispielsweise zur i. p.-, i. v.-, i. m.- oder perkutanen Injektion, usw. in Frage,
wobei die einzelnen Darreichungsformen die erfindungsgemäßen Ver
bindungen je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in
kurzer Zeit an den Körper abgeben.
Zur oralen Verabreichung werden Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees
und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als
pharmazeutische Präparate eingesetzt. In diesem Falle können die Arz
neimittel in der Weise formuliert sein, daß sie die Wirkstoffe entweder in
kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwir
kung aufweisen, so daß eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von
Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können ne
ben dem 11β-Halogensteroid einen oder mehrere pharmazeutisch ver
trägliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheo
logie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln,
Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke,
Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum,
Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
Insbesondere können die erfindungsgemäßen 11β-Halogensteroide
auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabrei
chung bestimmt ist und die neben dem aktiven 11β-Halogensteroid als
folgende Bestandteile einen pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder
eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz
und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenak
tive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermisch
bares Lösungsmittel enthält. Hierzu wird außerdem auf WO-A-97/21440
verwiesen.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit des Steroids zu erreichen, können die
Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu
werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Deri
vaten umgesetzt (PCT/EP 95/02656).
Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten
eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, daß die er
findungsgemäßen Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge
zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthal
ten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel,
oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Ver
dünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die erfindungs
gemäßen Steroide durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutz
mittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den
erfindungsgemäßen Steroiden können auch andere Wirkstoffe in dem
Arzneimittel enthalten sein.
Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physio
logisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als
Verdünnungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines
Lösungsvermittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier-
oder Emulgiermittels verwendet. Beispiele für verwendete Öle sind Oli
venöl, Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Se
samöl. Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger
flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Ver
bindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häu
fig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe,
Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatz
stoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit
den 11β-Halogensteroiden können auch andere Wirkstoffe verabreicht
werden.
Die 11β-Halogensteroide lassen sich so in Form einer Depotinjektion oder
eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, anwenden, die so
formuliert sein können, daß eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht
wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispiels
weise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Im
plantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbau
bare Polymere enthalten oder synthetische Silikone, beispielsweise Sili
konkautschuk. Die 11β-Halogensteroide können ferner zur perkutanen
Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Es gibt verschiedene Wege zur Synthese der erfindungsgemäßen 11β-
Halogensteroide. Nachfolgend werden zwei dieser Wege exemplarisch
dargestellt:
Ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel B, D
Ausgehend von einer Verbindung mit der allgemeinen Formel B, D
wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine
nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die oben an
gegebene Bedeutung hat,
wird zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6-Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-M oder R7-M'X gebildet, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
wird zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6-Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-M oder R7-M'X gebildet, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung
mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in
11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und
danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert:
Zur Synthese wird in einer ersten Ausführungsform von Verbindung A aus
gegangen, beispielsweise von 11β-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3,17-dion
(J. de Flines et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Vol. 82, Seiten 129 ff. (1963)):
Für 11α-Hydroxy-19-norandrost-4-en-3,17-dion sind R11 = OH und R13 =
Methyl.
Die Verbindung A (mit R11 = OH) wird in einer ersten Reaktion mit einem
Halodehydroxylierungsreagenz, beispielsweise Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder Thionylbromid, Phosphorpenta
chlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid, Triphenylphosphin/Tetra
chlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylaminoschwefeltrifluorid oder vorzugsweise
Nonaflylfluorid/1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen zum Holo-nor
androstendion umgesetzt. Es bildet sich das 11β-Halogen-norandrost-4-
en-3,17-dion gemäß vorstehender allgemeiner Formel A' (R11 = Halogen).
Anschließend wird eine Δ6-Doppelbindung eingeführt, beispielsweise in
dem das 3-Keto-Δ4-System unter Protonenkatalyse zuerst in den 3,5-Dien-
3-ol-ether A" überführt wird:
wobei Hal = F, Cl, Br, I, und die Verbindung A" dann beispielsweise durch
Bromierung/Dehydrobromierung, insbesondere mit N-Bromsuccinimid
oder 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin und Pyridinbehandlung oder
Lithiumbromid/Lithiumcarbonat-Behandlung, in das Δ4,6-Keton mit der
allgemeinen Formel B überführt wird.
Durch kupferkatalysierte 1,6-Addition eines metallierten Alkyls, beispiels
weise Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, wird B dann in 7-
Stellung zur Verbindung B' alkyliert:
Im nächsten Schritt wird das entstandene 7α-Alkyl-11β-hologen-noran
drost-4-en-3,17-dion B' bei tiefen Temperaturen beispielsweise in THF oder
Diethylether mit Notriumborhydrid behandelt, wobei das 17-Keton selek
tiv reduziert wird. Dabei entsteht das erfindungsgemäße 7α-Alkyl-11β-
hologen-17β-hydroxy-norandrost-4-en-3-on I:
Gegebenenfalls wird dann die Hydroxygruppe in 17-Stellung mit Acylan
hydriden oder Acylchloriden verestert, beispielsweise mit Acetyl-, Buta
noyl- oder Enontoylchlorid, in Gegenwart von geeigneten Basen, wie z. B.
Pyridin. Dabei entstehen die entsprechenden erfindungsgemäßen Ester
I':
Zur Darstellung der alternativen 11β-Halogensteroide I", nämlich der 7α-
Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxy-norandrost-5(10)-en-3-one, wird die Δ4-3-
Keton-Gruppe der Verbindung I zunächst ketalisiert, wobei Gemische
der Δ5- und der Δ5(10)-doppelbindungsisomeren Ketale C entstehen:
Diese Gemische werden vorsichtig deketalisiert und die Isomeren ge
trennt, wobei die erfindungsgemäßen 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxy
norandrost-5(10)-en-3-one I" isoliert werden:
Auf einem alternativen Syntheseweg können die Verbindungen der For
mel I, ausgehend von 11α-Acetoxy-19-norandrosta-4,6-dien-3,17-dion D
(CAS: 228570-21-6):
wobei R13 = Methyl ist, durch kupferkatalysierte 1,6-Addition eines Metall
alkyls, wie z. B. Methylmagnesiumbromid oder Methyllithium, beispielswei
se in THF oder Diethylether bei tiefen Temperaturen zu Verbindungen mit
der allgemeinen Formel E umgesetzt werden:
Anschließend werden die Verbindungen E verseift, beispielsweise mit ei
ner methanolischen KOH-Lösung, wobei die 11β-Hydroxyderivate F ent
stehen:
Diese werden danach mit Halodehydroxylierungsreagentien, beispiels
weise Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodwasserstoffsäure, Thionylchlorid oder
-bromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, N-Chlorsuccinimid,
Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, HF/Pyridin oder Diethylamino
schwefeltrifluorid oder vorzugsweise Nonaflylchlorid/1,5-Diazabicyclo-
[5.4.0]undecen zum 7α-Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3,17-
dion umgesetzt, das danach bei tiefen Temperaturen beispielsweise in
THF oder Diethylether selektiv mit Natriumborhydrid in 17-Stellung zum 7α-
Alkyl-11β-halogen-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on I reduziert wird.
Mit den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert:
Zu 5,0 g 11β-Hydroxy-estr-4-en-3,17-dion (A) [J. de Flines et al., Recl. Trav.
Chim. Pays-Bas, Vol. 82, Seiten 129 ff., (1963)) in 100 ml Toluol und 7,3 ml
1,8-Diazabicycio[5.4.0]undec-7-en wurden bei 0°C 4,6 ml Perfluorbutan-
1-sulfonsäurefluorid getropft. Nach 30 min wurde die Lösung mit Essig
ester verdünnt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
getrocknet. Danach wurde im Vakuum eingeengt. Nach Chromatogra
phieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-
Gradienten wurden 3,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') vom Schmelz
punkt 173-174°C erhalten.
7,8 g 11β-Fluor-estr-4-en-3,17-dion (A') wurden in 40 ml 2,2-Dimethoxypro
pan mit 780 mg Pyridinium-toluol-4-sulfonat 5 h lang bei 80°C gerührt. An
schließend wurden 1,5 ml Triethylamin zugesetzt. Danach wurde mit Es
sigester verdünnt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Nach Kristallisieren aus Methanol wurden 5,3 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-
3,5-dien-17-on (A") vom Schmelzpunkt 173°C erhalten.
Zu 5,0 g 11β-Fluor-3-methoxy-estra-3,5-dien-17-on (A") in 50 ml DMF wur
den bei 0°C nacheinander 5 ml einer 10 Gew.-%igen Natriumacetatlö
sung und portionsweise 2,5 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin gege
ben. Nach 30 min wurden 2,3 g Natriumsulfit und anschließend 2,5 g
Lithiumbromid und 2,0 g Lithiumcarbonat zugegeben und 2 h lang bei
100°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis-Wasser eingerührt. Das
ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisie
ren aus Essigester wurden 3,6 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (8) vom
Schmelzpunkt 198°C erhalten.
Zu einer Lösung von 2 g 11β-Fluor-estra-4,6-dien-3,17-dion (B) in 36 ml Te
trahydrofuran wurden bei Raumtemperatur 68,7 mg Kupfer-I-chlorid ge
geben. Die Lösung wurde anschließend 10 min lang gerührt, bevor die
Reaktionsmischung auf -15°C abgekühlt wurde. Danach wurde mit
427 mg Aluminiumchlorid versetzt, 30 min lang bei dieser Temperatur
gerührt, mit 4,63 ml Methylmagnesiumbromidlösung tropfenweise ver
setzt und weitere 5 h lang bei -10°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung bei -10°C mit 4n-Salzsäu
re versetzt, 1,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben,
dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vaku
um eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert.
Es wurde 1,0 g reines 11β-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (B') vom
Schmelzpunkt 101,4°C erhalten ([α]D 20 = +135,8° (c = 0,525% in Chloro
form)). Aus einer späteren Fraktion wurden 0,17 g des isomeren 11β-Fluor-
7β-methylestr-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 84,8°C erhalten ([α]D 20 =
+93,7° (c = 0,525% in Chloroform)).
Eine Lösung von 500 mg 11ß-Fluor-7α-methylestr-4-en-3,17-dion(B') in
10 ml Tetrahydrofuran, 5,8 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei
-55°C mit 175,6 mg Natriumborhydrid 2,5 h lang gerührt. Nach Zugabe
von weiteren 351,2 mg Natriumborhydrid wurden weitere 1,5 h lang bei
-55°C gerührt, dann auf Eiswasser gegeben, dreimal mit Essigester extra
hiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Danach wurde an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromato
graphiert. Es wurden 230 mg reines 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-
en-3-on (1) vom Schmelzpunkt 126,7°C erhalten ([α]D 20 = +79,9° (c = 0,53%
in Chloroform)).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, urm höhere
Homologe der 7α-Methylgruppe und deren Derivate in das Steroid
grundgerüst einzuführen, indem in Syntheseschritt d) die entsprechende
Alkylmagnesiumbromidlösung anstelle von Methylmagnesiumbromidlö
sung bzw. deren entsprechenden Derivate eingesetzt werden. So kön
nen beispielsweise auch 7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on und
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on hergestellt werden.
Eine Lösung von 220 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methylestr-4-en-3-on (I)
in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 1,09 ml Pyridin wurde bei 0°C mit 1,09 ml
Heptanoylchlorid tropfenweise versetzt und 1 h lang gerührt. Dann wur
de mit Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt, dreimal mit Essigester
extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vaku
um eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert.
Es wurden 210 mg reines 11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methylestr-4-en-
3-on (I') als Schaum erhalten ([α]D 20 = +40,8° (c = 0,56% in Chloroform)).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um höhere
Homologe der 17β-Heptanoylgruppe einzuführen, indem das entspre
chende Alkanoylchlorid anstelle von Heptanoylchlorid eingesetzt wird.
So kann beispielsweise auch 11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy
estr-4-en-3-on hergestellt werden.
Zu einer Lösung von 500 mg 11β-Fluor 17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-
on (I) in 6,35 ml Dichlormethan wurden 3,63 ml Ethylenglykol sowie
1,82 ml Trimethylorthoformiat und 23,6 ml para-Toluolsulfonsäurehydrat
gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 h lang bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde mit Natriumcarbonatlösung versetzt, mit Essigester
verdünnt, neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum
eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es
wurden 170 mg 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7α-methylestr-5(10)-en-17β-ol (C),
das Anteile des Doppelbindungsisomeren 3-Ethylendioxy-11β-fluor-7αmethylestr-5-en-17β-ol
(C) enthielt, erhalten.
Eine Lösung von 170 mg des unter 3a) erhaltenen Produktes (C) in 22,5 ml
Methanol wurde mit 300 mg Oxalsäure und 3 ml Wasser 24 h lang bei
Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Natriumhydrogencarbonatlö
sung versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit
Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 62,7 mg reines 11β-Fluor-
17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on (I") erhalten. Kristallisieren aus
Hexan ergab 47,6 mg der Verbindung I" vom Schmelzpunkt 169,9°C
([α]D 20 = +134,4° (c = 0,56% Chloroform)).
Eine Lösung von 20 g 11α-Acetoxy-estra-4,6-dien-3,17-dion (D) in 500 ml
Tetrahydrofuran, 20 ml 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon
und 20 ml Trimethylchlorsilan wurden innerhalb von 1 h bei -30°C in eine
vorbereitete Lösung von 20 g Kupfer-I-iodid in 200 ml Tetrahydrofuran
und 70 ml Methylmagnesiumbromid eingetropft. Es wurde 1 h lang bei
-20°C gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung dann bei -20°C mit 20 ml
Eisessig versetzt, 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegeben,
dreimal mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet, im
Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester chromatogra
phiert. Es wurden 12,8 g reines 11α-Acetoxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion
(E) vom Schmelzpunkt 182,7°C erhalten ([α]D 20 = +24,7° (c = 0,525% in
Chloroform)).
Eine Lösung von 1 g 11α-Acetoxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (E) in
20 ml einer 0,2 molaren methanolischen Kaliumhydroxidlösung wurde bei
Raumtemperatur 3 h lang gerührt. Dann wurde auf Wasser gegeben,
dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und aus Diethylether/Aceton umkri
stallisiert. Es wurden 878 mg reines 11α-Hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3,17-
dion (F) vom Schmelzpunkt 202,3°C erhalten ([α]D 20 = +44,8° (c = 0,5% in
Chloroform)).
Eine Lösung von 800 mg 11α-Hydroxy-7α-methylestr-4-en-3,17-dion (F) in
8 ml Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1,21 ml Hexchloraceton und
764 mg Triphenylphosphin versetzt und bei Raumtemperatur 4 h lang
gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan verdünnt, neutral gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel
mit Hexan/Essigester chromatographiert. Es wurden 430 mg reines 11β-
Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') vom Schmelzpunkt 215,1°C er
halten ([α]D 20 = +182,7° (c = 0,5% in Chloroform)).
Eine Lösung von 380 mg 11β-Chlor-7α-methyl-estr-4-en-3,17-dion (F') in
7,6 ml Tetrahydrofuran, 4,4 ml Ethanol und 1,15 ml Wasser wurde bei
-55°C portionsweise mit 596 mg Natriumborhydrid versetzt und 7 h lang
bei -55°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Eiswasser gegeben,
dreimal mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum eingeengt und an Kieselgel mit Hexan/Essigester
chromatographiert. Es wurden 130 mg reines 11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-
methyl-estr-4-en-3-on (I) erhalten ([α]D 20 = +136,9° (in Chloroform), FD =
183,2°C).
Die vorstehende Synthese kann auch abgewandelt werden, um die 11β-
Brom- und 11β-Iod-Derivate herzustellen, indem ein Bromierungs- bzw.
Iodierungsmittel eingesetzt wird. So können beispielsweise auch 11β-
Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on und 17β-Hydroxy-11β-iod-7α-
methyl-estr-4-en-3-on hergestellt werden.
Claims (12)
1. 11β-Halogensteroide mit der allgemeinen Formel:
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C = C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R7 angegebenen Bedeu tungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 Methyl oder Ethyl ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei
R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Al kenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alki nylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C = C darstellt,
R1 α- und β-ständig sein kann und für Wasserstoff, R oder über P an die Ringgrundstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei P und Q gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C8-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alkinylengruppen oder deren fluorierte Derivate darstellen und gleich oder verschieden sein können und wobei R einen CH3- oder CF3-Rest darstellt, mit der Maßgabe, daß an Z kein Substituent R1 vorhanden ist, wenn X-Y-Z die Gruppe CH2-C=C darstellt,
R6 ein Wasserstoffatom ist oder die unter R7 angegebenen Bedeu tungen haben kann,
R7 für R oder über P an die Ringgrundsstruktur gebundenes P-Q-R steht, wobei diese Gruppen die vorerwähnten Bedeutungen ha ben,
R11 ein Halogen darstellt,
R13 Methyl oder Ethyl ist und
R17' Wasserstoff ist oder für C(O)-R18 steht, wobei
R18 ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Al kenyl-, -Alkinylrest oder ein Arylrest ist, oder für über P an die C(O)-Gruppe gebundenes T-U-V steht, wobei T und U gerad- oder verzweigtkettige C1- bis C18-Alkylen-, -Alkenylen-, -Alki nylengruppen, alicyclische C3- bis C12-Gruppen oder Aryl gruppen darstellen und gleich oder verschieden sind, und V ein gerad- oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinyl- oder ein Arylrest ist oder
R18 eine der vorerwähnten Bedeutungen hat und zusätzlich mit einer oder mehreren Gruppen NR19R20 oder einer oder mehreren Gruppen SOxR21 substituiert ist, wobei x = 0,1 oder 2 und R19, R20 und R21 jeweils Wasserstoff oder über T an N, S gebundenes T-U-V mit der vorerwähnten Bedeutung sind, mit der Maßgabe, daß außerdem die physiologisch verträg lichen Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren einbezogen sind.
2. 11β-Halogensteroide nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß
R11 Fluor ist.
3. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch
gekennzeichnet, daß R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Fluormethyl ist.
4. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch ge
kennzeichnet, daß R7 Methyl, Ethyl oder Fluormethyl ist.
5. 11β-Halogensteroide noch einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch ge
kennzeichnet, daß R1 Wasserstoff ist.
6. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß R13 Methyl ist.
7. 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch ge
kennzeichnet, daß R17' Wasserstoff oder C(O)-R18 ist, wobei R18 ein gerad-
oder verzweigtkettiger C1- bis C18-Alkylrest ist.
8. 11β-Halogensteroide der allgemeinen Formel I, nämlich
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Chlor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Brom-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
17β-Hydroxy-11β-iod-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
7α-Ethyl-11β-fluor-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-(fluormethyl)-17β-hydroxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-heptanoyloxy-7α-methyl-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-7α-methyl-17β-undecanoyloxy-estr-4-en-3-on,
11β-Fluor-17β-hydroxy-7α-methyl-estr-5(10)-en-3-on.
9. Verwendung des Strukturteils der allgemeinen Formel
als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung,
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind, R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist.
als Bestandteil von Verbindungen mit androgener Wirkung,
worin
X-Y-Z eine Gruppe mit einer der beiden Strukturen CH=C-C oder CH2-C=C darstellt, die übrigen Bindungen im Ring A gesättigt sind, R7 und R13 nicht Wasserstoff sind und R11 ein Halogen ist.
10. Verfahren zur Herstellung von 11β-Halogensteroiden gemäß einem
der Ansprüche 1 bis 9, bei dem, ausgehend von einer Verbindung mit
der allgemeinen Formel B, D
wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die vorge nannte Bedeutung hat,
zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6- Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-MX oder R7-M gebildet wird, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel 1 redu ziert wird:
wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine wobei R11 entweder eine Hydroxylgruppe, ein Halogen oder eine nukleophile Austrittsgruppe darstellen kann und R13 die vorge nannte Bedeutung hat,
zunächst eine Verbindung mit der allgemeinen Formel B', E durch 1,6- Addition eines metallierten Alkyls mit der allgemeinen Formel R7-MX oder R7-M gebildet wird, wobei M ein Alkalimetall, M' ein Erdalkalimetall, X ein Halogenatom sind und R7 die vorgenannte Bedeutung hat:
und diese Verbindung danach entweder selektiv zu einer Verbindung mit der allgemeinen Formel I reduziert oder, falls R11 nicht Halogen ist, in 11-Stellung mit einem Halogenierungsmittel nukleophil substituiert und danach selektiv zu der Verbindung mit der allgemeinen Formel 1 redu ziert wird:
11. Verwendung der 11β-Halogensteroide nach einem der Ansprüche 1
bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln.
12. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens ein 11β-
Halogensteroid nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie mindestens ei
nen pharmazeutisch verträglichen Träger.
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